Ciliary Motility Disorders

01 哮喘/COPD市场潜力巨大 数百亿销售规模的市场，活力澎湃的赛道 哮喘/COPD是我国生活常见的呼吸系统疾病，哮喘患者超5300万人。成人患病率4.2%，儿童患病率3.07%，儿童患者约760万人[1]。据统计，约30%的城市儿童哮喘未能得到及时诊断，有20%以上的儿童哮喘未达到良好控制[2]，临床存在着巨大未被满足的需求。 指南数据显示，我国20岁及以上成年人的慢阻肺患病率为8.6%，40岁及以上则高达13.7%，估算我国慢阻肺患者人数近1亿人[3]。 根据药融云医院市场全终端数据显示，虽然受疫情、集采等外部因素影响，哮喘/COPD用药市场虽有波动，但总体持续增长，在200亿元以上的市场规模下复合增长率11.7%，多个重磅产品集采后2023年同比增长仍然高达24%，由此看出，哮喘/COPD领域巨大的市场规模和长期用药的临床需求，带来了澎湃市场活力的用药领域。 02 吸入糖皮质激素（ICS）一枝独秀 黄金领域中的黄金品类，聚焦成长力的ICS 哮喘/COPD临床用药市场中， TOP1 品类为吸入用糖皮质激素（ICS），23年销售额52亿元，占比高达21%；其中销售保持一枝独秀的是吸入用布地奈德混悬液，但其已在2021年进入国家集采，销售价格下降明显。而氟替卡松2018年进入中国市场，产品销售增长迅速，已成为该领域的一匹黑马。 03 ICS已被临床广泛应用和认可 权威指南一致推荐，ICS为哮喘基础抗炎用药 《全球哮喘防治创议（GINA）》、《支气管哮喘防治指南（2020版）》、《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年）》等等国内外哮喘指南皆推荐ICS作为哮喘的经典抗炎药物。ICS局部抗炎作用强，药物直接作用于呼吸道，所需剂量较小，全身性不良反应较少。还可以有效控制气道炎症、降低气道高反应性、减轻哮喘症状、改善肺功能、提高生活质量、减少哮喘发作的频率和减轻发作时的严重程度，降低病死率。 04 后布地奈德时代荟萃竞争力的产品 氟替卡松：蓬勃发展的大空间代理品种 臣邦医药的臣可舒®丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液是国内最新通过国家一致性评价的ICS，不仅具有ICS优良的抗炎作用特点，更具独特的竞争优势。 臣可舒®是与布地奈德同剂型同品类的ICS 2023年吸入用布地奈德混悬液全国医院终端销售超40亿元，年销售超10亿支。虽已进入集采，但其销售额和销量均呈暴增趋势，且临床仍未被满足，各个厂家都有不同程度供应紧张现象。 臣可舒®抗炎活性拔群 糖皮质激素具有广泛的抗炎作用，已知它对炎症发生相关的化学介质和细胞因子的生成具有抑制作用。目前已确认呼吸道炎症是导致支气管哮喘的主要原因，糖皮质激素之所以能有效治疗哮喘，是因为糖皮质激素有显著的抗炎作用。[4] 臣可舒®丙酸氟替卡松是糖皮质激素受体的特异激动剂，因此在呼吸道局部给药时，能发挥较强的抗炎作用。所以抗炎作用的大小直接关系哮喘的控制情况，相比于布地奈德雾化吸入用混悬液具有更强的抗炎作用，可以更好地控制哮喘的急性发作和缓解期的有效控制。[5] 臣可舒®全身不良反应轻微 臣可舒®丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液肝脏口服吸收生物利用度低，肝脏首过代谢率高，进入全身血液循环的量非常小，可以有效避免糖皮质激素诸如骨质疏松、生长迟缓、心血管疾病、消化系统疾病等全身性的不良反应。[6] 尤其各种临床研究显示氟替卡松因其更强的抗炎活性，可以以半数剂量发挥出与布地奈德相同甚至更好的哮喘控制或肺功能改善。这尤其对于雾化用混悬剂的主要适用人群——幼儿和儿童来说，更加有意义，可以很好解决患者家属对于患儿生长发育迟缓和身高的忧虑。[7] 臣可舒®是操作代理氟替卡松的不二选择 臣可舒®丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液是上海臣邦医药集团下属企业、上海市高新技术企业——上海新黄河制药有限公司的重磅吸入产品。公司高度重视产品生命周期管理，拥有丰富的市场推广团队，全力配合全国和地区专家的建立和维护，深度支持产品的进院工作和产品上量工作。 公司秉持“为优良药品可惠及更多患者而致力”的企业使命，志在成为中国干粉吸入制剂的领导者。公司后续肺部给药产品在陆续研发中，已有二联、三联吸入闭合制剂产品上市规划，可以在目前医药市场环境下，与臣邦医药通力合作，在未来、在肺部给药领域共襄盛举。 [1] 第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查[J].中华儿科杂志,2013年 [2] 支气管哮喘防治指南（2020年) [3] 中国慢性阻塞性肺疾病基层诊疗与管理指南（2024年） [4] 吸入丙酸氟替卡松对支气管哮喘患者肾上腺功能影响的 meta 分析 国际呼吸杂志,2009年 [5] 丙酸氟替卡松雾化吸入对支气管哮喘患儿炎症介质及肺功能的影响 医疗装备,2019年 [6] Comparison of the systemic effects of fluticasone propionate and budesonide given by dry powder inhaler in healthy and asthmatic subjects Thorax 2001年[7] A comparison of the relative growth velocities with budesonide and fluticasone propionate in children with asthma Respiratory Medicine 2006年 臣可舒®招商热线 刘：15797671458   【商 品 名】臣可舒® 【通 用 名】丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液 【医    保】医保乙类 【规    格】2ml：0.5mg 【适 应 症】4~16岁儿童及青少年轻度至中度哮喘急性发作的治疗。 【批准文号】国药准字H20243929 【生产企业】上海新黄河制药有限公司 END 声明：此篇文章受众仅为医药、医疗等健康产业专业伙伴，仅供医学药学专业人士使用，不针对普通消费大众。

导读：脂质纳米颗粒 （LNP） 在商业疫苗、临床阶段疫苗/治疗药物中被开发用作 RNA 治疗的非病毒递送载体。然而，基于LNP递送的RNA疗法具有肝脏趋向性，限制了其广泛的临床应用。 鉴于RNA在蛋白替代和基因编辑的应用潜质，其在遗传性肺病治疗方面的应用备注期待，如囊性纤维化、纤毛运动障碍和α -1抗胰蛋白酶缺乏症等。尽管RNA-LNP在全身给药后能够通过血流到达肺内腔，但在脾脏或肝脏中的脱靶转染会增加不良反应的风险。因此，肺靶向RNA递送策略的开发至关重要。 本期文章菌菌汇总了肺靶向LNP的开发进展，包括两个主要方向：① 全身给药条件下增强LNP的特异性递送，如使用基于永久性阳离子脂质的5组分LNP、含多尾可电离磷脂 （iPhos）的4组分LNP、含酰胺系列可电离脂质的4组分LNP；② 雾化给药条件下增强LNP-RNA的稳定性，如改善PEG脂质占比、添加赋形剂等策略。 01 永久性阳离子脂质-LNP 2020年，得克萨斯大学西南医学中心Daniel J. Siegwart课题组在Nature子刊Nat Nanotechnol（影响因子38.1）发表了肝外靶向SORT LNP的开发策略。通过在常规四组分LNP中添加补充成分（称为 SORT 分子）可以精准改变体内 RNA 递送位置。研究人员证实了，利用SORT 分子的百分比和生物物理特性，能够工程化设计LNP，实现RNA的特异性递送。 研究人员选择了一种永久性阳离子脂质1,2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷 （DOTAP）用于SORT LNP的开发【永久性阳离子脂质定义为带正电荷、且不解离或pKa＞8的阳离子脂质】。结果显示，不含DOTAP的LNP-RNA主要富集在肝脏中；随着 LNP中DOTAP 摩尔比例的增加，产生的目的蛋白表达位置逐渐从肝脏移动到脾脏、然后到肺部，且DOTAP摩尔比为50%时最适合用于肺部递送。 此外，研究还通过CRISPR/Cas系统证明，由50% DOTAP组成的SORT LNP能够精准将Cas9 mRNA/gRNA递送至肺部并实现靶基因的编辑，同时55%DOTAP组成的SORT LNP能够将Cas9蛋白-gRNA复合物（RNP）递送至肺部并实现基因编辑。 此外，研究还评估了另外两种永久性阳离子脂质DDAB或EPC，将其掺入LNP中的表达谱DOTAP。 图示 含永久性阳离子脂质的SORT LNP平台 02 多尾可电离磷脂（iPhos）-LNP 除阳离子脂质外，磷脂也是LNP的重要组分。LNP中最常用的磷脂是 1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱 （DSPC）和 1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺 （DOPE）。二者均拥有1 个在生物体中恒定不可逆的两性离子和两个疏水尾巴，缺乏可操纵的化学手柄。 2021年，Siegwart课题组继续在Nature Materials（影响因子37.2）期刊发表了一种保留四组分LNP的RNA靶向递送策略，他们筛选得到一种性能最佳的多尾可电离磷脂 （iPhos）9A1P9，其特征为包含一个可电离胺、一个磷酸基团和三个疏水尾部。与DOPE 和 DSPC 相比，iPhos 9A1P9的体内功效高出 40 ~ 965 倍。 此外，结合上述研究中使用的永久性阳离子脂质，配制得到肺特异性9A1P9-DDAB iPLNP，9A1P9-DDAB iPLNP 有效转染~34% 的所有内皮细胞、~20% 的所有上皮细胞和 ~13% 的免疫细胞，且能够递送Cas mRNA/gRNA至肺部并诱导肺部特异性基因编辑。 图示 基于多尾可电离磷脂 （iPLNP）的LNP 组分 03 酰胺系列可电离脂质-LNP 2022年，塔夫茨大学生物医学工程系研发人员在PNAS发表了一种新的肺靶向LNP开发策略。 LNP中可电离脂质是一种尾部含酯键的连接物，他们发现，将可电离阳离子脂质尾部的酯键替换为酰胺键（类脂分子113-N16B），能够将mRNA的递送位置从肝脏转移至肺部。 肺淋巴管平滑肌瘤病 （LAM）是一种罕见的遗传性肺病，其特征是由结节性硬化症复合体 1 或 2（Tsc1 或 Tsc2）基因的失活突变引起的异常 mTORC1 过度活跃。研究人员借助LAM 临床前模型，表明了113-N16B LNP成功将小鼠Tsc2 mRNA递送至肺部，并恢复其生物学功能，在减轻肿瘤负荷方面取得了显著的治疗效果。 这项研究表明，通过将LNP中脂质接头的酯键（ O 系列）更改为酰胺键（ N 系列），成功将 mRNA的递送谱从肝脏转移到肺，并在临床前模型中验证了其治疗肺部疾病的潜力。 图示 酰胺系列可电离脂质-LNP 04 LNP-RNA雾化稳定性改善 RNA-LNP的吸入给药是直接递送到肺部的有效途径。然而，雾化器产生的强大剪切力易影响RNA-LNP药物的稳定性和递送效率。因此，吸入给药的重点是优化吸入装置与纳米颗粒的相容性或抵抗剪切力。 Lokugamage等人报告了较高的PEG脂质占比，能够保护LNP免受雾化作用干扰，有利于mRNA在肺中的高效递送和表达。也有研究表明，优化PEG脂质的摩尔浓度和甾醇结构可以稳定雾化的mRNA-LNP，从而促进囊性纤维化肺中mRNA的表达。还有报道称，研究人员通过在雾化过程中添加赋形剂、优化LNP配方，从而增加电荷来抵抗雾化过程中LNP的聚集。 近期，上海交大章雪晴教授作为通讯作者在Nature Communications发表最新研究，他们提出了“LOOP”平台，用于开发具有卓越抗剪切力和高表达的 LNP。经LOOP平台优化的LNP具有高辅助脂质占比、酸性透析缓冲液和赋形剂辅助雾化缓冲液，在肺部表现出卓越的稳定性和增强的 mRNA 表达。这一递送平台能够将编码 IL-11 单链片段可变 （scFv） 的 mRNA有效递送至雄性小鼠的肺部，抑制肺部纤维化。该mRNA-LNP制剂在抑制成纤维细胞活化和细胞外基质沉积方面优于吸入和静脉注射IL-11 scFv（蛋白）。 05 总结 在各种mRNA递送载体系统中，脂质纳米颗粒（LNP）是临床上最先进的。然而目前mRNA/LNP 疗法的临床试验主要针对肝脏疾病，但mRNA疗法的潜力远不止于此。 为充分释放 mRNA/LNP 疗法的前景，目前的研究热点在LNP的肝外器官递送方面。本篇文章汇总了肺靶向LNP的开发进展，有望为肺部疾病的治愈提供可能。 参考文献  [1] Song D, Zhao Y, Wang Z, Xu Q. Tuning Lipid Nanoparticles for RNA Delivery to Extrahepatic Organs. Adv Mater. 2024 Sep 5:e2401445. doi: 10.1002/adma.202401445. [2] Cheng Q, Wei T, Farbiak L, Johnson LT, Dilliard SA, Siegwart DJ. Selective organ targeting (SORT) nanoparticles for tissue-specific mRNA delivery and CRISPR-Cas gene editing. Nat Nanotechnol. 2020 Apr;15(4):313-320. doi: 10.1038/s41565-020-0669-6. [3] Liu S, Cheng Q, Wei T, Yu X, Johnson LT, Farbiak L, Siegwart DJ. Membrane-destabilizing ionizable phospholipids for organ-selective mRNA delivery and CRISPR-Cas gene editing. Nat Mater. 2021 May;20(5):701-710. doi: 10.1038/s41563-020-00886-0. [4] Qiu M, Tang Y, Chen J, Muriph R, Ye Z, Huang C, Evans J, Henske EP, Xu Q. Lung-selective mRNA delivery of synthetic lipid nanoparticles for the treatment of pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Feb 22;119(8):e2116271119. doi: 10.1073/pnas.2116271119. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

9月27日，赛诺菲发布公告宣布，达必妥®（度普利尤单抗注射液)获得国家药监局批准，用于治疗血嗜酸性粒细胞升高且控制不佳的慢性阻塞性肺疾病成人患者。此次获批是基于两项里程碑式的Ⅲ期临床试验结果。 慢阻肺病是一种进展性、致命性的疾病，患者常面临持续性咳嗽、咳痰和呼吸困难等症状，严重损伤患者的肺部，容易造成肺功能受损甚至呼吸衰竭，十分影响患者的日常活动能力，也会导致焦虑、抑郁和睡眠障碍等。 此次达必妥®的获批主要是基于两项具有里程碑意义的IⅢ期临床试验BOREAS和NOTUS出色的临床数据,分别在40～80岁（BOREAS）和40～85岁(NOTUS)的中重度慢阻肺病成人吸烟者或既往吸烟者中评价了达必妥®的疗效和安全性。 研究显示，达必妥®(每两周一次)显著降低急性加重，改善了肺功能，并提升了与健康相关的生活质量。在疗效方面与安慰剂联合最佳标准吸入治疗(三联治疗，如果存在ICS禁忌，则允许使用二联支气管舒张剂）相比： 达必妥®组治疗52周，慢阻肺病中重度急性加重年化率分别降低了30%和34%； 在基线呼出气一氧化氮较高的患者中，达必妥®相对于安慰剂组的中重度急性加重年化率降低和肺功能改善有更好的效果； 在安全性方面，两项研究的安全性结果与达必妥®已获批适应症的已知安全性情况一致。