Hepatic artery embolism

对于人体来说，肿瘤犹如野心勃勃的侵略者，不仅可以让正常细胞“叛变”成为癌细胞，还总是一门心思扩张“领土”，想要从最初生长、发病的部位(原发部位)扩散到身体的其他部位。 这些癌细胞离开原发部位，穿越血管壁或淋巴管壁，随着血流到达远处器官或通过淋巴系统进入淋巴结。 其实，大多数癌细胞在一开始侵略其他组织器官时，就已经被人体的防御系统所打败，但仍有一些“漏网之鱼”会在这些组织器官中存活下来，加之转移部位的细胞组成、免疫状态及供血状况等也会随之改变，变成适合癌细胞生存的环境，最终使得癌细胞开始生长，形成新的肿瘤，这就是肿瘤转移。 转移性肿瘤患者的5年生存率远低于局部肿瘤患者，超过90%的肿瘤相关死亡是由肿瘤转移引起的。 图 源：John E. Niederhuber等著,孙燕主译. 临床肿瘤学 第5版(上卷) 癌细胞的转移和扩散，与其自身特性有关，相比于正常细胞，具有如下特征： 1. 无限增殖 在适宜条件下，癌细胞能无限增殖，成为“不死”的永生细胞。 正常细胞都具有一定的最高分裂次数，如人的细胞一生只能分裂50～60次。 然而，癌细胞的分裂次数却没有上限。 2. 接触抑制现象丧失 正常细胞生长相互接触后，其运动和分裂活动都会停顿下来。 癌细胞则不同，其分裂和增殖并不因细胞相互接触而终止。 3. 癌细胞间粘着性减弱 癌细胞与其同源正常组织相比，细胞间的粘着性降低，因此癌细胞在体内容易分散和转移。 在正常细胞外被中的纤粘连蛋白是一种细胞外粘着糖蛋白，它增强了细胞与细胞外基质间的粘着。癌细胞的纤连粘蛋白显著减少或缺失，钙粘蛋白合成发生障碍，从而破坏了细胞与基质之间和细胞与细胞之间的粘着，因此癌细胞具有易于浸润组织和转移的属性。 癌症之所以可怕，就是因为它具有极强的侵袭性、转移性，尤其发生复发转移后，死亡率非常之高。 一旦肿瘤扩散，就很难控制。随着靶向治疗、免疫治疗等新型肿瘤疗法的出现，转移性肿瘤的治疗也取得了长足的进展。 仁济医院CAR-T细胞联合局部治疗晚期肝癌 2例患者获长期无瘤生存 2023年9月，上海交通大学医学院附属仁济医院翟博主任团队在Cancer Communications发表了题为“ Combined local therapy and CAR-GPC3 T-cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a proof-of-concept treatment strategy”的长期随访数据。 2015年5月，仁济医院肿瘤介入科启动全球首个CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）治疗肝细胞癌的临床研究，入组患者中1例已经出现下腔静脉癌栓（ⅢA期），1例下腔静脉癌栓合并腹膜后淋巴结转移（ⅢB期），预期试验结局很不乐观。然而，通过局部联合CAR-T细胞治疗后，2者均获得了长期无瘤生存。 患者1 确诊肝癌后接受2次肝动脉栓塞化疗和1次微波消融术，术后1个月复查，提示肿瘤快速进展且下腔静脉癌栓形成（图1）。针对肝内肿瘤和癌栓分别进行二次微波消融和伽马刀放疗后入组CAR-T细胞治疗试验，半年后甲胎蛋白逐步降至正常、影像学未见明显活性肿瘤，迄今无瘤生存超过8年（2015,7-2023,8）（图2）。 患者2 肝癌切除术后出现肝内多发转移瘤，进行多次TACE和微波消融后依然无法控制肿瘤新生，且先后发生腹膜后淋巴结转移和下腔静脉癌栓（图3-6）。通过微波消融和伽马刀控制肝内肿瘤、癌栓及转移性淋巴结，同时联合CAR-T细胞治疗，目前无瘤生存超过7年（2016,7-2023,8)（图7-9）。随访期间，两例患者除口服抗乙肝病毒药物，未行其他任何抗肿瘤治疗。 上海细胞治疗团队新型CAR-T疗法 治疗晚期难治性卵巢癌 2020年2月18日，Journal for ImmunoTherapy of Cancer（IF 10.25）杂志上发布了关于上海细胞治疗团队采取CAR-T自分泌PD-1抗体用于实体肿瘤治疗的研究成果。 临床数据显示，一名晚期难治性卵巢癌患者采用该细胞治疗后，无进展生存5个月，生存达17个月。 接受治疗的是一名54岁的晚期卵巢浆液性腺癌女性患者，患者首先接受紫杉醇联合顺铂化疗，共8次。后经吉西他滨加奥沙利铂四个周期治疗，使疾病稳定。然而到2017年8月，肝部出现新小病变，但2018年3月病变扩大，随接受阿帕替尼治疗后疾病再次稳定。 2018年10月肿瘤复发时，经过免疫学检查评估，患者转移灶和原发灶均表达间皮素，符合入组条件，患者签署知情同意书后于2018年12月接受PD-1-meso CAR-T细胞首次治疗，2019年1月接受第二次输注。 图：患者接受治疗周期及影像学资料对比，可见治疗后肿瘤明显缩小 临床使用的CAR-T细胞原材料来源于患者自身的T细胞，在制备过程中使用的是非病毒载体制备技术。回输PD-1-meso CAR-T细胞后，患者血液不仅CAR-T细胞数量得到了扩增，而且自身的CD8+T细胞的活性也得到了增强，这表明回输进人体的CAR-T细胞已经开始动员身体内的免疫细胞围剿肿瘤细胞，从而发挥更好的抗肿瘤效果。 图：联合疗法的CAR-T细胞制备、回输和检测时间表、PD-1抗体以及体内细胞因子治疗前后变化 结 语 CAR-T细胞治疗等免疫细胞疗法可以精准靶向癌细胞，在肿瘤（尤其是淋巴瘤）的临床治疗上表现出良好的效果，是近年来受到广泛关注的一种肿瘤免疫治疗方法。 目前CAR-T在淋巴瘤中的应用趋于成熟，在实体瘤治疗方面也取得了不错的成绩。未来，希望每一个肿瘤患者可以得到科学有效的治疗，从而治愈癌症。 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 8000字 | 一文了解15家明星药企！ 简评2024年北京与上海支持创新药发展新政策的同与异 当ADC叩响 “痴呆症” 的大门 点击这里，发现价值信息！

近日，康方生物（9926.HK）宣布，公司自主研发的全球首创PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利联合仑伐替尼和经肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗不可根治、非转移性肝细胞癌（HCC）的Ⅲ期研究（AK104-308）已完成首例患者入组。 HCC是最常见的恶性肿瘤之一，国内年新发病例近40万。HCC起病隐匿，超过80%的HCC患者首诊时已处于中晚期，根治性切除率低，总体预后较差。 现阶段临床实践中，介入疗法TACE是中晚期uHCC的标准治疗方法，但由于肝癌的高度异质性，以及肝癌栓塞后带来的血管新生、肝功能损害等问题，实际肿瘤控制效果有限，肿瘤复发进展快，长期生存获益不佳，仍存在巨大未被满足的临床需求。 此前，已发表于第21届美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2024）的卡度尼利联合仑伐替尼和经肝动脉化疗栓塞（TACE）用于中晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）的II期临床研究显示，卡度尼利联合仑伐替尼和TACE治疗中晚期uHCC的肿瘤缓解率高，可有效控制肿瘤进展，给患者带来持久的生存获益。 基于卡度尼利联合仑伐替尼和TACE治疗中晚期uHCC的令人振奋的II期临床结果，康方生物推进该疗法治疗中晚期uHCC的本项III期临床研究。同时，卡度尼利单药用于肝细胞癌术后辅助治疗注册性III期临床研究也正在进行中。 卡度尼利针对HCC领域的联合疗法探索，有望成为早期和中晚期HCC患者全方位且高效的疾病解决方案。 目前，卡度尼利已获批用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。卡度尼利联合疗法一线治疗晚期胃癌和一线治疗晚期宫颈癌的上市申请（sNDA）均已被中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。随着更多大病种和一线大适应症的深入开发和获批上市，卡度尼利治疗方案将为更多患者带来更高效的新一代免疫治疗选择。 开坦尼®是康方生物自主研发的全球首创PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物，已于2022年6月获得国家药品监督管理局的批准，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。开坦尼®已被《中国临床肿瘤学会（CSCO）宫颈癌诊疗指南（2024）》、《妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南（2023版）》、卫健委《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022年版）》、《肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2023版)》、《中国食管癌放射治疗指南（2023版）》、《美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南2023.V1：中国版》、《基于PD-L1蛋白表达水平的胃癌免疫治疗专家共识（2023年版）》等临床指南重磅推荐。开坦尼®是世界上第一个肿瘤免疫治疗双抗新药，也是中国的第一个双特异性抗体新药。 开坦尼®主要用于治疗胃癌、肝癌、肺癌、宫颈癌、胰腺癌、食管鳞癌等多种恶性肿瘤。相关临床研究数据显示，卡度尼利与PD-1单抗联合CTLA-4单抗的联合疗法相比，毒性显著降低，具有明显的安全性和疗效优势。目前，卡度尼利加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的新药上市申请，以及卡度尼利联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的新药上市许可申请，均已被CDE受理。 康方生物（9926.HK）是一家集研究、开发、生产及商业化全球首创或同类最佳创新生物新药于一体的领先企业。自2012年成立以来，公司打造了独有的端对端康方全方位新药研究开发平台（ACE Platform），建立了以Tetrabody双特异性抗体开发技术、抗体偶联（ADC）技术、mRNA技术及细胞治疗技术为核心的研发创新体系，国际化标准的GMP生产体系和运作模式先进的商业化体系，成为了在全球范围内具有竞争力的生物医药创新公司。 公司已开发了50个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新候选药物，23个候选药已进入临床（包括8个多特异性抗体），4个新药已在商业化销售，5个新药多个适应症的上市申请处于审评审批阶段。 2021年8月，公司自主研发的差异化PD-1单抗安尼可®获批上市；2022年6月，公司全球首创的PD-1/CTLA-4双抗开坦尼®获批上市，成为全球首个获批的肿瘤免疫治疗双抗新药，也是中国第一个双特异性抗体新药。2024年上半年，开坦尼®联合方案一线治疗晚期胃癌和一线治疗晚期宫颈癌的新药上市许可申请（sNDA）均已获受理。2024年5月，公司另一全球首创双抗新药依达方®获得中国国家药品监督管理局批准上市，成为全球首个获批的“肿瘤免疫+抗血管生成”机制双抗。2024年二季度，依达方®单药用于PD-L1阳性（PD-L1 TPS≥1%）的晚期非小细胞肺癌一线治疗的sNDA已经获得受理，并被CDE授予优先审评。此前，2022年12月，公司对外许可了依达方®部分海外权益，并以50多亿美金+销售提成的合作方案创下了彼时中国单药对外许可的最高交易金额纪录，创新产品国际化步伐提速。 康方生物期望通过高效及突破性的研发创新，开发国际首创及同类药物最佳疗法的新药，成为全球领先的生物制药企业。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

*仅供医学专业人士阅读参考相信大家前些年都听过“溶瘤病毒疗法”的进展，但要说哪种微生物最先被人类尝试用来抗击癌症，病毒还真得给细菌让让位置，毕竟真正的免疫治疗先驱——Coley毒素，不就是灭活的链球菌和沙门氏菌嘛。而近年来随着生物技术的快速发展，“溶瘤细菌疗法”也有希望从设想真正变为现实，但如何确保溶瘤细菌使用时的安全性，还真是个不小的难题。近日，苏州大学功能纳米与软物质研究院刘庄、彭睿团队与广西医科大学赵永祥团队在《自然·生物医学工程》期刊共同发表的最新研究成果，就提出了让溶瘤细菌疗法更安全的方案：研究者们开发了一种由多聚甲醛固定、具有二氧化锰（MnO2）涂层的“矿化溶瘤细菌”，在动物实验中单次注射，即可调节免疫抑制性肿瘤微环境、触发肿瘤特异性免疫反应和远端抗肿瘤应答（abscopal response），该疗法有望成为一种安全有效的局部免疫疗法[1]。论文首页截图与一些同类研究相似，研究者们开发矿化溶瘤细菌疗法仍是基于研究已较为深入的伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium）[2]，而二氧化锰就是“矿化涂层”了，选择它则是因为此前有研究发现，二氧化锰一方面可以减轻肿瘤微环境的乏氧状态，另一方面锰离子还有激活cGAS-STING通路，上调抗肿瘤免疫应答的功效[3-4]。研究者们首先用多聚甲醛固定（即灭活）伤寒沙门氏菌，再将固定后的伤寒沙门氏菌溶于水，并加入不同浓度的硫酸锰，随后再加入氢氧化钠，通过化学反应（化学方程式请自行脑补）得到二氧化锰，于是伤寒沙门氏菌表面就多了一层纳米级的二氧化锰致密微粒结构。矿化溶瘤细菌的制备过程初步的体外细胞实验显示，这种矿化溶瘤细菌相较裸细菌或二氧化锰纳米微粒，能更好地被树突状细胞等免疫细胞所摄取，且矿化溶瘤细菌能有效促进树突状细胞成熟、激活NK细胞，使巨噬细胞向有利抗癌免疫的M1型（M1-TAMs）极化，这都是因为矿化溶瘤细菌可激活多条TLR/NLR通路（如TLR2/4、NOD1等）和cGAS-STING通路，有效调动免疫应答。接下来，研究者们初步确定了最合适的矿化溶瘤细菌剂量（即二氧化锰和灭活伤寒沙门氏菌用量），并在小鼠实验中测试其疗效，发现单次静脉注射矿化溶瘤细菌，就能显著延长荷瘤小鼠（CT26结直肠癌细胞系）生存，并最终使2/3的小鼠实现了无复发治愈；将实验对象换为其它实体瘤，如乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌时，注射矿化溶瘤细菌同样疗效显著。矿化溶瘤细菌在多个实体瘤模型中均有强效抑癌作用对荷瘤小鼠的进一步分析显示，只有二氧化锰矿化涂层存在时，溶瘤细菌才能够被肿瘤微环境中的免疫细胞有效内吞，并长期保持在微环境内；而在矿化溶瘤细菌注射后仅1小时，微环境的乏氧状态即明显缓和，注射当天就可观察到淋巴结内树突状细胞被有效激活，随后以NK细胞为主的免疫细胞大军就开始涌入肿瘤，微环境内的巨噬细胞变为由M1型占主导，CD8+T细胞中功能为抗原呈递性的一类亚群明显扩增，而多种免疫抑制性细胞减少。注射矿化溶瘤细菌可调动多种免疫细胞而且，注射矿化溶瘤细菌带来的改变还不局限于肿瘤微环境内，它激活的系统性抗肿瘤免疫应答，能够同时抑制原发肿瘤和远处转移灶生长，联合PD-1抑制剂使用更能够实现协同增效，且矿化溶瘤细菌还能激活免疫记忆效应，帮助小鼠有效清除“再挑战”的肿瘤，它的安全性也相当好，即使按照此前治疗剂量的30倍注射给小鼠，也不会引发明显的急性毒性。注射矿化溶瘤细菌带来的系统性抗肿瘤免疫应答及其作用机制为进一步增强矿化溶瘤细菌的疗效，研究者们又对选用的鼠伤寒沙门氏菌菌株进行了调整，并在直接对照试验中证实：调整菌株后的矿化溶瘤细菌抑癌效果，明显优于卡介苗和已获批的溶瘤病毒疗法（Oncorine），且将实验动物换为更接近灵长类动物的树鼩（Tree Shrew）时，矿化溶瘤细菌仍然能够有效激活抗肿瘤免疫应答，使多种实体瘤完全消退。最后，研究者们还专门分析了矿化溶瘤细菌能否与介入治疗联合，用于不可切除肝癌的治疗：在兔子模型上的实验显示，把传统经皮肝动脉栓塞/栓塞化疗（TAE/TACE）的栓塞剂换成矿化溶瘤细菌，确实能取得更好的抑癌效果。对于肝癌等直接静脉注射较难给药的癌症而言，这种用法或许更适合矿化溶瘤细菌疗法一展身手。参考文献：[1]Wang C, Zhong L, Xu J, et al. Oncolytic mineralized bacteria as potent locally administered immunotherapeutics[J]. Nature Biomedical Engineering, 2024.[2]Zhou S, Gravekamp C, Bermudes D, et al. Tumour-targeting bacteria engineered to fight cancer[J]. Nature Reviews Cancer, 2018, 18(12): 727-743.[3]Yang G, Xu L, Chao Y, et al. Hollow MnO2 as a tumor-microenvironment-responsive biodegradable nano-platform for combination therapy favoring antitumor immune responses[J]. Nature Communications, 2017, 8: 902.[4]Lv M, Chen M, Zhang R, et al. Manganese is critical for antitumor immune responses via cGAS-STING and improves the efficacy of clinical immunotherapy[J]. Cell Research, 2020, 30(11): 966-979.本文作者丨谭硕