主要目的：第一部分：研究替拉扎明经肝动脉注射后再行肝动脉栓塞在中国肝细胞癌病人的外周血药代动力学特征。第二部分：比较病人TATE/TACE治疗后，其无肿瘤进展生存期的差别，来评价经肝动脉注射替拉扎明后再行肝动脉栓塞治疗方法(TATE)是否优于传统的肝动脉化疗栓塞治疗方法（TACE）。次要目的：第一部分: 1．评估替拉扎明对原发性肝癌的有效性。 2．评估经肝动脉注射替拉扎明后再行肝动脉栓塞(TATE) 的安全性。第二部分: 1．关键的次要目的包括比较TATE/TACE治疗后病人的肿瘤完全缓解的比率和肿瘤完全缓解所持续的时间和总生存期。 2．比较TATE 和TACE的安全性特征。

开始日期2021-04-06

申办/合作机构

昆翎（天津）医药发展有限公司

[+2]

NCT03145558

/ Terminated临床2期

TATE Versus TACE, an Open-label Randomized Study Comparing TransArterial Tirapazamine Embolization Versus TransArterial ChemoEmbolization in Intermediate Stage Hepatocellular Carcinoma

An open label randomized study to compare TATE versus TACE in patients with intermediate stage Hepatocellular carcinoma who are not suitable for surgical resection or radiofrequency ablation. The primary endpoint is Progression Free Survival. Secondary endpoints including CR rate, Time to embolization failure, Duration of CR, OS, ORR, local control rate, time to local recurrence and duration to local recurrence. The study treatment is to compare Tirapazamine versus doxorubicin when combined with trans-arterial embolization. Study plans to enroll 134 patients in 1:1 randomization for TATE or TACE. MRI will be used to assess efficacy using a central radiological review for the final analysis.

开始日期2017-12-05

申办/合作机构

Teclison Ltd.初创企业

100 项与替拉扎明相关的临床结果

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100 项与替拉扎明相关的转化医学

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100 项与替拉扎明相关的专利（医药）

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1,277

项与替拉扎明相关的文献（医药）

2025-01-08·ACS Applied Materials & Interfaces

Transferrin Protein Corona-Targeted Codelivery of Tirapazamine and IR820 Facilitates Efficient PDT-Induced Hypoxic Chemotherapy on 4T1 Breast Cancer

Article

作者: Jin, Mingji ; Wang, Nuoya ; Liu, Yanhong ; Wu, Hao ; Wang, Shuangqing ; Jin, Wenyu ; Gao, Zhonggao ; Zeng, Bowen ; Huang, Wei ; Chen, Liqing

Protein corona (PC) formation confers novel biological properties to the original nanomaterial, impeding its uptake and targeting efficacy in cells and tissues. Although many studies discussing PC formation have focused on inert proteins that may inhibit the function of nanomaterials, some functional plasma proteins with intrinsic targeting capabilities can also be adsorbed to the surface of nanomaterials, with active ligand properties to improve the targeting ability. In this approach, nanomaterials are surface-engineered to promote the adsorption of specific functional plasma proteins that are directly targeted to transport nanomaterials to the target site. In this study, T₁₀ peptide-modified liposomes were employed to construct an in situ transferrin (Tf) PC-mediated liposome carrying a hypoxia-sensitive chemotherapy drug (tirapazamine, TPZ) and a photosensitizer (indocyanine green, IR820). The water-soluble drug TPZ was encapsulated in mesoporous silica nanoparticles (MSNs) and coated with IR820 (IR)-loaded liposome. Lipid-coated MSNs can inhibit aggregation in the body and significantly reduce the rapid release of water-soluble drugs, resulting in improved system stability and sustained release. Upon entering the in vivo circulation, T₁₀ bound specifically to Tf in plasma to form an in situ Tf liposome-PC complex with enhanced targeting efficacy compared to traditional ligand-modified active-targeting strategies. However, large-sized PC particles faced challenges in penetrating deep into tumor tissues. IR could kill tumors through photodynamic therapy (PDT) and elicit complementary antitumor effects with the hypoxia-sensitive drug TPZ. This study demonstrates the novel design of in situ PC-mediated multifunctional liposomes for hypoxia-activated chemotherapy combined with PDT, a promising approach to cancer therapy.

2025-01-01·COLLOIDS AND SURFACES B-BIOINTERFACES

Development of a sequential release nanomaterial for co-delivery of hypoxia-induced tirapazamine and HIF-1α siRNA in cancer therapy

Article

作者: Liu, Zhiwei ; Jiao, Tifeng ; Cui, Zutong ; Li, Kun ; Liang, Wenming ; Li, Jian ; Zhang, Xin ; Shi, Ming ; Bai, Zhimin ; Wang, Jidong

Unlike traditional drug carriers, sequential drug delivery systems can release different drugs in order, with the first released drug providing a prerequisite for the later released drug to maximize its function, thereby achieving stronger anti-tumor effects. Herein we constructed a temporal sequential system designated TPZ@MSN/HIF-1α siRNA@PDA@GOx (MTRPG) in which mesoporous silica nanoparticles were used as cores to load hypoxia induced chemotherapy drug tirapazamine (TPZ) and gene targeted nucleic acid drug HIF-1α siRNA, polydopamine (PDA) as acid -responsive coating as well as to realize photothermal therapy, and glucose oxidase (GOx) as the outermost layer to achieve starvation therapy and construct a deepened hypoxia to activate TPZ. Through in vitro and in vivo experiments, we demonstrated that the first released glucose oxidase catalyzed the oxidation of glucose, achieving starvation treatment while reducing the acidic environment and further exacerbating hypoxia in tumor cells. The reduced acidic conditions enabled the degradation of PDA, resulting in the release of loaded HIF-1α siRNA and TPZ. At the same time, PDA could also exert photothermal therapy under 808 nm near-infrared (808 nm NIR) laser irradiation. The later released hypoxia induced chemotherapy drug TPZ amplifies its anti-tumor activity under intensified hypoxia conditions. Meanwhile, the released HIF-1α siRNA interfered with the up-regulated HIF-1α induced by the deepened hypoxia condition, which caused hypoxia tolerance in tumors, reduced its expression activity, and achieved synergistic killing of tumor cells with chemotherapy. This work provides an effective multimodal synergistic therapy strategy to promote tumor therapeutic index, which may possess a promising future in clinical application.

2025-01-01·Advanced Healthcare Materials

Genetically Engineered Bacteria as A Living Bioreactor for Monitoring and Elevating Hypoxia‐Activated Prodrug Tumor Therapy

Article

作者: Chen, Qian ; Chen, Linfu ; Chen, Qiufang ; Zhang, Hongwei ; Zhou, Jun

Abstract:

Tirapazamine (TPZ), an antitumor prodrug, can be activated in hypoxic environment. It specifically targets the hypoxic microenvironment of tumors and produces toxic free radicals. However, due to the tumor is not completely hypoxic, TPZ often fails to effectively treat the entire tumor tissue, resulting in suboptimal therapeutic outcomes. Herein, a low pathogenic Escherichia coli TOP10 is utilized to selectively colonize tumor tissues, disrupt blood vessels, and induce thrombus formation, leading to the expansion of hypoxic region and improving the therapeutic effect of TPZ. Additionally, a thermosensitive hydrogel is constructed by Pluronic F‐127 (F127), which undergoes gelation in situ at the tumor site, resulting in sustained release of TPZ. To monitor the therapeutic process, it is genetically modified TOP10 by integrating the bioluminescent system luxCDABE (TOP10‐Lux). The bioluminescent signal is associated with tumor hypoxia enhancement and thrombus formation, which is beneficial for therapeutic monitoring with bioluminescence imaging. In the murine colon cancer model, the TOP10‐Lux combined with TPZ‐loaded F127 hydrogel effectively suppressed tumor growth, and the treatment process is efficiently monitored. Together, this work employs genetically modified TOP10‐Lux to enhance the therapeutic efficacy of TPZ and monitor the treatment process, providing an effective strategy for bacteria‐based tumor‐targeted chemotherapy and treatment monitoring.

项与替拉扎明相关的新闻（医药）

2024-02-07

·生物探索

Natl Sci Rev | 中国科学院汤朝晖团队通过在替拉扎明衍生物中引入尿素以增强抗癌治疗

引言替拉扎明(Tirapazamine，TPZ)凭借其优异的抗癌潜力已被批准进行多项临床试验。然而，作为一种典型的缺氧激活前药(HAPs)，由于患者肿瘤缺氧水平不足，TPZ在联合治疗时在III期临床试验中并未表现出生存优势。2024年2月5日，中国科学院长春应用化学研究所汤朝晖团队在National Science Review（IF 20.7）在线发表题为“Introducing urea into the tirapazamine derivatives to enhance anti-cancer therapy”的研究论文，该研究发现在替拉扎明衍生物中引入尿素以增强抗癌治疗。该研究为了提高TPZ的治疗效果，首先引入尿素合成了一系列含尿素的TPZ衍生物。所有含尿素TPZ衍生物在保持低氧选择性的同时，其低氧细胞毒性均比TPZ高9.51~30.85倍。其中TPZP的细胞毒性比TPZ高20倍，但保持相似的低氧细胞毒性比(HCR)。为了高效地将TPZP输送到肿瘤中并减少其对健康组织的副作用，进一步将TPZP制备成具有纤维蛋白靶向能力的纳米药物FT11-TPZP-NPs。CA4-NPs是一种血管破坏剂，可增加肿瘤内的纤维蛋白水平，加剧肿瘤缺氧。FT11-TPZP-NPs通过与CA4-NPs结合，在缺氧加重的肿瘤中大量富集，并充分激活杀死肿瘤细胞。单次给药后，FT11-TPZP-NPs + CA4-NPs对初始体积约为480 mm3的CT26肿瘤模型的抑制率高达98.1%，其中4/6肿瘤完全消除，发挥了显著的抗肿瘤作用。该研究为提高TPZ和其他HAPs在抗癌治疗中的疗效提供了新的策略。缺氧是实体肿瘤的共同特征，被认为是肿瘤治疗的最佳靶点之一。作为生物还原活化药物，缺氧激活前药(hypoxia activated prodrugs, HAPs)可以在缺氧条件下选择性活化成高细胞毒性物质，杀死实体肿瘤中的缺氧细胞。TPZ是一种典型的HAP，对缺氧肿瘤细胞具有选择性的高细胞毒性，而对正常组织具有较低的细胞毒性。人们普遍认为，TPZ的低氧选择性是由于TPZ最初的单电子还原过程形成TPZ自由基阴离子。TPZ自由基阴离子可以被分子氧氧化为TPZ，从而阻止随后TPZ衍生的自由基的形成，从而诱导DNA损伤。截至目前，美国食品和药物管理局(FDA)已批准了约17项与TPZ相关的临床试验。虽然TPZ在早期临床研究中显示出令人鼓舞的结果，但III期临床试验未能提高总生存率。随后的一项临床试验表明，TPZ有限的临床活性是由于患者的肿瘤缺氧程度不足以有效激活足够浓度的TPZ。因此，可以通过选择性提高肿瘤缺氧水平激活足够浓度的TPZ来增强TPZ的治疗效果。另一种方法是增加TPZ对肿瘤细胞的细胞毒性。有多种途径可以增加肿瘤中的缺氧水平。例如，声动力疗法(SDT)或光动力疗法(PDT)可以通过增加肿瘤中的氧气消耗来增加缺氧水平。另一方面，经导管肝动脉栓塞(TACE)可引起肿瘤内血管闭塞，导致缺氧增加。然而，SDT, PDT和TACE，作为本地这些疗法并不适合治疗有转移性病变的肿瘤。肿瘤血管为肿瘤的生长提供必需的氧气和营养。血管破坏剂(VDAs)可以有效关闭已形成的肿瘤血管，导致实体肿瘤的氧气和营养供应显著减少。VDAs不仅会导致肿瘤细胞继发性坏死，还会引发凝血级联反应，增加肿瘤中的缺氧水平。研究人员以一种具有代表性的VDA—combretastatin A4 (CA4)为基础，开发了一种纳米VDA，称为CA4- NPs。CA4-NPs可以选择性地破坏肿瘤血管，导致治疗肿瘤内出血和缺氧增加。出血引发了凝血级联反应。一开始，血小板在出血部位迅速形成一个不稳定的塞，以实现初步止血。然后，凝血因子的激活引发连锁反应，将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，纤维蛋白进一步交联，稳定凝块，减少失血过多。也就是说，给药CA4-NPs不仅会加剧肿瘤缺氧，还会导致肿瘤内纤维蛋白的显著积累。FT11-TPZP-NPs的合成及理化表征（Credit: National Science Review）该研究开发了具有高缺氧细胞毒性和肿瘤富集能力的TPZ衍生物，充分发挥其抗癌治疗作用。首先发现TPZ的含尿素衍生物比TPZ具有更高的细胞毒性，同时保持相似的HCR。合成了具有纤维蛋白靶向能力的纳米药物FT11-TPZP-NPs。通过与CA4-NPs联合治疗，FT11-TPZP-NPs在肿瘤部位实现了高效富集和有效活化。对于初始体积约为480 mm3的肿瘤，单剂量联合治疗的TSR可达98.1%，肿瘤清除率达4/6。此外，联合用药可显著抑制肿瘤转移。该研究为提高TPZ和HAPs的治疗效果提供了新的策略。原文链接https://doi.org/10.1093/nsr/nwae038责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

2023-05-22

·信狐药迅

博锐生物泽贝妥单抗获批上市，诺未科技基因治疗药NWRD06获批临床 | 新获批（5.15-5.21）

每周药品注册受理数据，分门别类呈现，一目了然。（5.15-5.21）新药上市申请药品名称企业名称分类受理号人凝血酶原复合物广东双林生物制药有限公司3.4CXSS2200022和乐布韦片南京圣和药业股份有限公司1CXHS2000042四价流感病毒亚单位疫苗江苏中慧元通生物科技股份有限公司1.4CXSS2200023四价流感病毒裂解疫苗深圳赛诺菲巴斯德生物制品有限公司3.3CXSS2200012泽贝妥单抗注射液浙江博锐生物制药有限公司1CXSS2200001新药临床申请药品名称企业名称分类受理号APG-2575片苏州亚盛药业有限公司1CXHL23002711CXHL2300272BRL-186616片厦门市博瑞来医药科技有限公司1CXHL23002671CXHL2300268HDM1002片杭州中美华东制药有限公司1CXHL23002751CXHL23002761CXHL2300277HRS-1893片山东盛迪医药有限公司1CXHL23002491CXHL23002511CXHL2300252HS-20117注射液上海翰森生物医药科技有限公司1CXSL2300179HY-078020片合肥医工医药股份有限公司1CXHL23002731CXHL2300274NWRD06裸质粒DNA注射液诺未科技(台州)有限公司1CXSL2300150QLS1103片齐鲁制药有限公司1CXHL23002911CXHL2300292S086片深圳信立泰药业股份有限公司1CXHL2300248TAP-1502喷雾剂上海泽德曼医药科技有限公司2.2CXHL2300250TY-2699a胶囊浙江同源康医药股份有限公司1CXHL23002781CXHL2300279TY-302胶囊1CXHL23002841CXHL2300285WXSH0102片辰欣药业股份有限公司1CXHL23002631CXHL2300264个性化树突状细胞注射液中生康元生物科技(北京)有限公司1CXSL2300141人脐带间充质干细胞注射液苏州拓华生物科技有限公司1CXSL2300152冻干b型流感嗜血杆菌结合疫苗兰州生物制品研究所有限责任公司3.3CXSL2300151吸入用吡非尼酮溶液浙江金华康恩贝生物制药有限公司2.2CXHL23002812.2CXHL2300282复方果糖电解质注射液上海致真生物科技有限公司2.3CXHL2300245孟鲁司特钠凝胶艾缇亚(上海)制药有限公司2.2;2.4CXHL23002382.2CXHL2300239替拉扎明注射液杭州瑞臻医药有限公司1CXHL2300300氟维司群注射液正大天晴药业集团股份有限公司2.4CXHL23003012.4CXHL2300302注射用BA1202山东博安生物技术股份有限公司1CXSL2300175注射用多西他赛(白蛋白结合型)石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司2.4CXHL2300283注射用重组葡激酶通化康缘玉金药业有限公司2.2CXSL2300157仿制药申请药品名称企业名称分类受理号丙戊酸钠口服溶液四川科瑞德制药股份有限公司4CYHS2101446利丙双卡因乳膏四川海思科制药有限公司4CYHS2100163利那洛肽胶囊深圳翰宇药业股份有限公司4CYHL2300023厄贝沙坦片江西施美药业股份有限公司4CYHS2200285咪达唑仑鼻用喷雾剂江苏恩华药业股份有限公司3CYHL2300030培唑帕尼片石药集团欧意药业有限公司4CYHS2200235奥拉帕利片齐鲁制药(海南)有限公司4CYHS21019434CYHS2101942奥美沙坦酯氢氯噻嗪片吉林省德商药业股份有限公司4CYHS2102287小儿法罗培南钠颗粒济川药业集团有限公司4CYHS2102053左乙拉西坦口服溶液山东朗诺制药有限公司4CYHS2101299曲氟尿苷替匹嘧啶片国药一心制药有限公司4CYHS22011574CYHS2201158替格瑞洛片山东凤凰制药股份有限公司4CYHS2102192山西德元堂药业有限公司4CYHS21016474CYHS2101648枸橼酸托法替布缓释片宜昌人福药业有限责任公司4CYHS2102177格列齐特缓释片华润双鹤利民药业(济南)有限公司4CYHS2102206沙格列汀二甲双胍缓释片(I)北京福元医药股份有限公司4CYHS2200071沙格列汀二甲双胍缓释片(III)4CYHS2200072注射用培美曲塞二钠江苏诚康药业有限公司4CYHS21002174CYHS2100216注射用头孢西酮钠吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司6CYHS12001756CYHS1200174注射用贝林司他瑞阳制药股份有限公司3CYHL2300029瑞舒伐他汀钙片云鹏医药集团有限公司4CYHS2102181甲磺酸伊马替尼片上海创诺制药有限公司4CYHS1700689盐酸多巴胺注射液湖北神州华瑞医药有限公司3CYHS21022783CYHS2102277盐酸帕罗西汀肠溶缓释片华益泰康药业股份有限公司4CYHS21012584CYHS2101259盐酸美金刚片海南涛生医药科技研究院有限公司4CYHS2101465盐酸西那卡塞片石家庄四药有限公司4CYHS2102153硫酸特布他林雾化吸入用溶液天津金耀药业有限公司4CYHS2101736碘帕醇注射液成都倍特药业股份有限公司4CYHS2101482磷酸奥司他韦胶囊浙江领创优品药业有限公司4CYHS2102014缬沙坦氨氯地平片(I)山东新华制药股份有限公司4CYHS2102233脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11)注射液瑞阳制药股份有限公司4CYHS2101636铝碳酸镁咀嚼片青岛百洋制药有限公司4CYHS2102090马来酸甲麦角新碱注射液远大生命科学(武汉)有限公司3CYHL2300028进口申请药品名称企业名称分类受理号AZD3427注射用浓溶液AstraZeneca AB1JXSL2300044AZD95921JXSL2300048AZD9833片ASTRAZENECA AB1JXHL2300035DS-1062aDaiichi Sankyo, Inc.1JXSL2300051elranatamabPfizer Inc.1JXSL2300049KM-001乳膏Kamari Pharma Ltd.1JXHL23000391JXHL2300040Milvexian片Janssen Research & Development, LLC1JXHL2300041丁苯那嗪片深圳市康哲生物科技有限公司5.2JYHS21000305.2JYHS2100029佩索利单抗注射液Boehringer Ingelheim International GmbH2.2JXSL23000412.2JXSL2300042去氧孕烯炔雌醇片匈牙利吉瑞大药厂5.2JYHS2100033吡仑帕奈口服混悬液Eisai Europe Limited5.1JXHS2200040盐酸纳呋拉啡口崩片Toray Industries, Inc.5.1JXHL2300036艾曲泊帕乙醇胺片Hetero Labs Limited, Unit-V5.2JYHS22000705.2JYHS2200071非奈利酮片Bayer AG2.4JXHS22000132.4JXHS2200014骨化二醇缓释胶囊EirGen Pharma Limited5.1JXHL2300033中药相关申请药品名称企业名称分类受理号小儿复方没食子软膏新奇康药业股份有限公司1.1CXZL2300015苏黄止咳颗粒北京东方运嘉科技发展有限公司2.2CXZL2300012注：灰色字体部分结论为不批准或收到通知件；不包含原料药、医用氧、注射用水、氯化钠或葡萄糖注射液等申请，不包含再注册、一次性进口、技术转移、复审申请。

疫苗基因疗法上市批准

2023-04-25

·生物谷

包小平团队开发CAR-中性粒细胞递药系统，用于治疗致命脑肿瘤

这项研究开发了一种仿生CAR-中性粒细胞递药系统，并证明了其可作为一种安全、有效和通用的药物递送平台，可用于治疗胶质母细胞瘤和其他毁灭性疾病。胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性原发性脑肿瘤（之一），具有死亡率高、生存期短、预后差、复发率高的特点。在过去的几十年里，针对胶质母细胞瘤（GBM）的治疗效果几乎没有取得什么突破性进展，患者5年生存率仅为5%左右。在胶质母细胞瘤的治疗中，手术和化疗药物的治疗效果主要受到精细脑结构、血脑屏障（BBB）或血脑肿瘤屏障（BBTB）的阻碍。特别是，将治疗脑肿瘤的药物给药到中枢神经系统（CNS）非常具有挑战性。已发表的数百项研究显示，给药的纳米颗粒剂量被递送到实体瘤的比例不足1%，而被递送到脑肿瘤中的不足0.8%。中性粒细胞（Neutrophils）具有向炎症部位迁移、穿越血脑屏障/血脑肿瘤屏障和浸润实体瘤的天然能力，因此可用于增强对脑肿瘤的靶向药物递送，以提高治疗效果。然而，在中性粒细胞/化疗给药之前，需要侵入性手术切除肿瘤或肿瘤微环境启动来诱导中性粒细胞募集的额外炎症，这导致炎性手术边缘以外肿瘤部位的中性粒细胞募集有限。此外，中性粒细胞递送的化疗药物主要富集于脾脏，而不富集于脑肿瘤部位。中性粒细胞寿命短且易在体外凋亡，在患者术前大量提取中性粒细胞用于药物递送可能导致其中性粒细胞减少，这些障碍是的使用人类中性粒细胞进行药物递送的可行性及安全性难以捉摸。因此，迫切需要一种安全有效的人中性粒细胞介导的仿生给药系统。 2023年4月20日，普渡大学包小平团队等在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为：CAR-neutrophil mediated delivery of tumor-microenvironment responsive nanodrugs for glioblastoma chemo-immunotherapy 的研究论文。研究团队使用CRISPR-Cas9介导的基因敲入对人类多能干细胞（hPSC）进行基因工程改造，以表达具有T细胞特异性CD3ζ或中性粒细胞特异性γ信号域的各种抗胶质母细胞瘤CAR结构，从而构建出具有最佳抗肿瘤活性的CAR-中性粒细胞（CAR-NE），其能够特异性且无创地递送和释放肿瘤微环境响应的纳米药物，以靶向胶质母细胞瘤，而无需在肿瘤部位诱导额外的炎症。这种化学免疫联合疗法在肿瘤小鼠模型中表现出优越的特异性抗胶质母细胞瘤活性，减少药物脱靶递送并延长了肿瘤小鼠寿命。总的来说，该研究开发的仿生CAR-中性粒细胞给药系统是一种安全、有效和通用的药物递送平台，为胶质母细胞瘤等毁灭性疾病带来了新的潜在治疗手段。嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞（CAR-T）或自然杀伤细胞（CAR-NK）具有显著的抗肿瘤活性，但它们在实体瘤中的疗效仍然有限，部分原因是它们相对较低的递送和肿瘤穿透能力。生理性血脑屏障（BBB）和血脑肿瘤屏障（BBTB）的存在进一步阻碍了这些新兴细胞疗法对胶质母细胞瘤（GBM）的疗效。中性粒细胞对各种癌症具有先天免疫和可塑性，但其作为药物递送细胞载体的应用研究较少。在这项研究中，包小平团队等认为CAR-中性粒细胞（CAR-NE）可能在胶质母细胞瘤的治疗中产生良好的效果。原代中性粒细胞寿命较短，对基因组编辑具有抗性，这限制了它们在CAR修饰的免疫治疗中的应用。人类多能干细胞（hPSC）更容易进行基因组编辑，然后再大量分化为中性粒细胞，从而为免疫治疗提供大量的高质量CAR-中性粒细胞来源。在这项工作中，研究团队设计和筛选了四种具有T细胞或中性粒细胞特异性信号域的抗胶质母细胞瘤的氯离子通道毒素（CLTX）-CAR结构，通过CRISPR-Cas9介导的同源重组将它们敲入hPSC的AAVS1安全港位点，并鉴定了一种优化的CAR，其由36个氨基酸的胶质母细胞瘤靶向CLTX肽，CD4跨膜结构域和CD3ζ胞内结构域组成，用于中性粒细胞介导的肿瘤杀伤。由此产生的稳定表达CAR的hPSC分化为CAR-中性粒细胞，其维持了抗肿瘤N1表型，并在缺氧肿瘤微环境下表现出增强的抗胶质母细胞瘤活性。接下来，研究团队合成了一种具有粗糙表面的可生物降解介孔有机二氧化硅纳米颗粒（R-SiO2），并用于将化疗药物替拉扎明（TPZ）或替莫唑胺（TMZ）和JNJ-64619187装载到hPSC分化而来的CAR-中性粒细胞中，这些中性粒细胞不受纳米负载的伤害，并保留幼稚中性粒细胞固有的生物生理特性。 CAR-中性粒细胞装载含有化疗药物的SiO2纳米颗粒，显示出优越的抗胶质母细胞瘤活性，这可能是由于CAR增强的直接细胞溶解和化疗介导的肿瘤杀伤的结合。在原位胶质母细胞瘤异种移植模型中，hPSC分化而来的CAR-中性粒细胞精确有效地将负载替拉扎明（TPZ）的SiO2纳米颗粒递送到脑肿瘤中，而无需侵入性手术切除以扩大炎症，并显著抑制了脑肿瘤生长，延长动物存活时间，这代表了一种靶向和有效的化学-免疫联合治疗。值得注意的是，通过对硅含量的检测表明，20%的纳米药物通过CAR-中性粒细胞递送到了脑肿瘤中，这远超常规纳米药物通过循环系统的不足1%的脑肿瘤递送效率。总的来说，这项研究开发了一种仿生CAR-中性粒细胞递药系统，并证明了其可作为一种安全、有效和通用的药物递送平台，可用于治疗胶质母细胞瘤和其他毁灭性疾病。

免疫疗法细胞疗法基因疗法临床研究

100 项与替拉扎明相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D06167	替拉扎明	-	DB04858

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肝细胞癌	临床3期	中国	浙江瑞臻医药有限公司	2024-09-26
宫颈癌	临床3期	美国	SRI International	2014-07-28
头颈部鳞状细胞癌	临床3期	美国	Sanofi	2005-04-01
头颈部鳞状细胞癌	临床3期	阿根廷	Sanofi	2005-04-01
头颈部鳞状细胞癌	临床3期	澳大利亚	Sanofi	2005-04-01
头颈部鳞状细胞癌	临床3期	加拿大	Sanofi	2005-04-01
头颈部鳞状细胞癌	临床3期	智利	Sanofi	2005-04-01
头颈部鳞状细胞癌	临床3期	法国	Sanofi	2005-04-01
头颈部鳞状细胞癌	临床3期	德国	Sanofi	2005-04-01
头颈部鳞状细胞癌	临床3期	中国香港	Sanofi	2005-04-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02174549 (GlobeNewswire) 人工标引	临床1/2期	肝癌	17	Tirapazamine	簾網範構鹹糧鏇壓觸願(鏇糧憲蓋選範膚鏇鹽膚) = 鹽廠鬱襯廠觸艱獵網積觸繭艱膚鏇願廠膚鬱餘 (範憲構醖憲範衊衊簾蓋 ) 更多	积极	2022-06-21
NCT02174549 (Pubmed) 人工标引	临床1期	不可切除的肝细胞癌	27	Tirapazamine	艱構鏇淵範網鑰窪淵廠(夢網襯網積獵製觸願繭) = hypertension and transient elevation of AST/ALT in 70.4% 窪壓膚製憲鑰艱獵選醖 (蓋艱鬱選觸簾蓋遞願簾 ) 更多	积极	2021-05-17
NCT00262821 (CTgov)	临床3期	腺鳞癌 \| 宫颈鳞状细胞癌 \| 子宫颈腺癌	402	Cisplatin (Concurrent Cisplatin and Radiation)	築網網遞淵鹹鏇鬱餘夢(窪憲積鏇鬱淵窪夢鹹淵) = 製窪鹹夢窪鹽範鑰鹽齋簾繭鑰齋製艱觸遞遞鏇 (膚遞淵積鹽糧願觸顧觸, 蓋製鏇艱構遞齋廠壓選 ~ 艱願顧範衊糧範齋鹽夢) 更多	-	2017-07-02
NCT00262821 (CTgov)	临床3期	腺鳞癌 \| 宫颈鳞状细胞癌 \| 子宫颈腺癌	402	Tirapazamine+Cisplatin (Concurrent Cisplatin, Tirapazamine and Radiation)	築網網遞淵鹹鏇鬱餘夢(窪憲積鏇鬱淵窪夢鹹淵) = 鬱憲願鏇齋積醖艱艱憲簾繭鑰齋製艱觸遞遞鏇 (膚遞淵積鹽糧願觸顧觸, 壓蓋簾獵餘鹹積獵膚鹽 ~ 構窪蓋築衊廠鏇夢蓋艱) 更多	-	2017-07-02
TROG 02.02 (ASTRO2009)	临床3期	晚期头颈部鳞状细胞癌	861	Cisplatin	壓積鹹鹹範鬱廠衊鏇壓(憲窪顧構簾夢糧簾餘觸) = 艱襯壓憲鏇鹽鏇窪構廠糧鬱鏇憲衊鹽壓醖壓淵 (蓋製遞艱鏇繭觸鹹衊餘 )	不佳	2009-11-01
TROG 02.02 (ASTRO2009)	临床3期	晚期头颈部鳞状细胞癌	861	Cisplatin and Tirapazamine	壓積鹹鹹範鬱廠衊鏇壓(憲窪顧構簾夢糧簾餘觸) = 襯齋蓋鑰獵夢鏇蓋夢網糧鬱鏇憲衊鹽壓醖壓淵 (蓋製遞艱鏇繭觸鹹衊餘 )	不佳	2009-11-01
SWOG 0222 (ASCO2008)	临床2期	小细胞肺癌巩固	69	Tirapazamine (TPZ)/cisplatin/etoposide (PE) and concurrent thoracic radiotherapy (TRT)	簾衊鹽構遞蓋襯蓋築鏇(憲積顧蓋淵網鏇獵鬱齋) = 簾遞鏇繭醖積繭憲顧齋顧範夢構醖淵顧觸網餘 (構憲鬱鹹鏇觸鏇製範鹹 ) 更多	-	2008-05-20
ASCO2008	N/A	横纹肌肉瘤 \| 疾病进展	83	Tirapazamine (TPZ) + Cyclophosphamide (C) + Doxorubicin (D)	製願鹹簾簾願鏇簾選襯(繭遞繭鏇鏇獵齋廠廠構) = 選鑰顧觸鏇齋積觸構選醖鹽膚顧網襯範餘糧餘 (鹽願鹹夢衊築獵鹹廠壓 ) 更多	-	2008-05-20
ASCO2007	临床1期	局部晚期宫颈癌	11	Tirapazamine	壓壓構簾壓壓觸選選顧(夢憲鹹積遞齋憲淵憲繭) = 鏇憲膚網餘餘範襯夢構憲願鬱繭範窪糧願遞顧 (願艱鑰遞鹹鹽鏇齋積鹽 ) 更多	-	2007-06-20
NCT00002774 (Pubmed \| Cancer)	临床2期	头颈部鳞状细胞癌	63	TPZ arm	餘糧繭鏇鏇選蓋醖選齋(選簾願鬱衊鬱網壓艱艱) = 願鑰鹽鏇廠齋遞顧築蓋鹽選窪繭壓鬱製觸艱遞 (窪鏇範繭觸遞鹹鏇鹽築 ) 更多	-	2006-05-01
Pubmed \| Gynecol Oncol	临床2期	铂敏感性原发性腹膜癌	65	Tirapazamine plus cisplatin	鑰齋網築艱蓋鑰壓製願(鏇淵艱顧遞醖糧網窪構) = frequent constitutional (23%) grade 3 or 4 toxicity 壓夢簾淵繭夢獵願製夢 (襯遞築糧選齋窪夢膚鑰 ) 更多	积极	2006-03-01
Pubmed \| Int J Gynecol Cancer	N/A	复发性宫颈癌	56	Tirapazamine plus cisplatin	顧衊鏇鹽鹽獵襯蓋鹽繭(遞壓構淵膚醖構窪獵鬱) = three cases 夢鹽糧鏇餘淵遞襯齋淵 (蓋夢築憲遞窪顧願願繭 ) 更多	-	2006-01-01