KRAS mutant pancreatic ductal adenocarcinoma

欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）作为最具影响力的肿瘤学平台之一，旨在传播最新的前沿数据，了解肿瘤学的最佳实践和最新进展。在刚刚结束的2024 ESMO大会上，有三款癌症疫苗闪亮登场，其中也包括一款我国自研的癌症疫苗，“通过打一针唤醒免疫系统，杀伤癌细胞”的美好愿景将不再是天方夜谭，让我们一睹为快！ 一、四款癌症疫苗惊艳亮相2024 ESMO大会 （一）IO102-IO103疫苗：第一款针对IDO和PD-L1免疫调节疫苗，近半数黑色素瘤患者完全缓解 2024 ESMO大会公布的数据显示，IO102-IO103癌症疫苗达到了针对晚期头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）2期试验的主要终点，该疫苗与派姆单抗联用，客观缓解率（ORR）达到44.4%。 IO102-IO103疫苗实际上是两种疫苗的组合，每种疫苗都能激发并训练患者体内特定的T细胞 ，其中，IO102可诱导免疫细胞，攻击细胞内的IDO（酶吲哚胺-2,3-双加氧酶）；IO103可引导免疫细胞，攻击细胞膜内嵌入的PD-L1（蛋白质程序性死亡配体1），从而使免疫细胞能够识别并“记住”特定的癌细胞，最终杀死肿瘤微环境中的肿瘤细胞和免疫抑制细胞。它也是 首创针对IDO和PD-L1免疫调节疫苗。 PD-1抑制剂是治疗转移性黑色素瘤（MM）的有效方法，然而超过50%的患者会因耐药，而出现病情进展。近期公布的3期IOB-013/KN-D18阶段性临床试验数据显示，IO102-IO103癌症疫苗联合 帕博利珠单抗（中国首个获批上市的PD-1抑制剂） ，治疗晚期黑色素瘤的疗效良好，3期试验正在进行中。此前公布的1/2期临床试验（NCT03047928）结果也很惊艳，该研究共入组30例转移性黑色素瘤（MM）患者，入组接受IO102-IO103癌症疫苗+纳武单抗（nivolumab）治疗。 结果显示：经研究者审核， 客观缓解率（ORR）高达80% （CI，62.7%~90.5%），其中 43%的患者达到完全缓解，37%的患者达到部分缓解（PR）。中位无进展生存期（PFS）长达26个月 （CI，15.4~69个月），详见下图。 ▲图源“Nat Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 下图展示了一位患者（患者MM42）在IO102-IO103癌症疫苗治疗前、治疗后（回输9次后）的PET-CT图像中靶病变的FDG代谢变化。 ▲图源“Nat Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （二）我国自研WGc-043疫苗，治疗血液肿瘤和实体瘤的“全能选手”，疾病控制率近60% WGc-043是由我国WestGene生物制药公司研发的一款针对EBV阳性癌症的治疗性mRNA疫苗。EBV病毒感染人体后，可导致肺癌、宫颈癌、胃癌、肝癌、食道癌、鼻咽癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤，这些都是WGc-043疫苗的潜在适应症，此外，该疫苗还可治疗血液肿瘤，目前处于T细胞淋巴瘤的I期。 WGc-043癌症疫苗是首个在中国和美国都获得新药IND批准的针对EBV相关肿瘤的mRNA治疗疫苗 ，具有里程碑似的重要意义！ 在2024年ESMO大会上，中国专家以口头会议形式，报告了WGc-043治疗NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）的Ⅰ期数据，这是一种罕见且具有侵袭性的血液肿瘤，通常与EBV感染有关。本次研究共入组7例标准治疗失败的EBV阳性复发或难治性NK/T细胞例淋巴瘤（NKTCL）患者，以肌肉注射方式给予WGc-043治疗后。 结果显示： 疾病控制率（DCR）高达57.14%，客观缓解率（ORR）达到42.86% ，其中， 3例患者达到部分缓解（PR），1例患者维持病情稳定（SD） ，详见下表。综上，WGc-043癌症疫苗在NKTCL患者中，表现出良好的有效性和安全性。 ▲数据源自“ESMO”，全球肿瘤医生网医学部整理汇总 （三）ELI-002疫苗：暴击KRAS阳性胰腺癌/结直肠癌，完全缓解率高达24%！ ELI-002疫苗为一种 针对KRAS阳性实体瘤的治疗性疫苗 ，由一种类似于“信号塔”的AMP-mKRAS-肽组成，可引导机体免疫系统，精准识别并及时摧毁携带KRAS突变的癌细胞，可用于治疗KRAS突变的胰腺导管腺癌（93%）、结直肠癌（50%）等。既往研究发现，在MRD（微小残留病灶）环境中，将肿瘤切除后，再注射ELI-002疫苗，可诱导功能性肿瘤定向KRAS突变特异性T细胞扩增，增加抗肿瘤活性的潜力，从而减少肿瘤生物标志物，并延迟复发。在本次ESMO大会上，再次提及了ELI-002疫苗，肯定了其在治疗难治性KRAS突变肿瘤中的疗效，可诱导高强度的T细胞反应，既可降低肿瘤标志物水平，还可降低复发及死亡风险，对84%的微小残留病（MRD）阳性复发患者均有免疫原性。 在《自然医学》杂志上发表的最新文章中，报告了ELI-002疫苗的1期AMPLIFY-201临床研究（NCT05726864）结果。该研究共入组25例KRAS高复发风险的实体瘤患者（包括5例结直肠癌、20例胰腺癌），既往接受过手术、放化疗等治疗。入组接受ELI-002疫苗单一辅助治疗后，结果显示： 从第1剂疫苗接种日期起， 中位总生存期（OS）及中位无复发生存期（RFS）均为16.33个月 （详见下图）。在治疗第6个月时，77%的患者出现了肿瘤标志物减少，其中 24%（6例）的患者获得了完全缓解（CR），这也意味着这6例患者的癌症奇迹般被清除了！ ▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （四）mRNA-4359癌症疫苗暴击晚期肺癌、黑色素瘤等，半数患者达到病情稳定 mRNA-4359癌症疫苗是由Moderna（莫德纳）公司研发的 一款针对晚期肺癌、黑色素瘤、其他实体瘤的mRNA疫苗。 其工作原理是激活患者的免疫系统，在血液中产生能够识别两种目标蛋白质（PD-L1、IDO1）的免疫细胞，并动员免疫系统来摧毁它们。在2024年ESCO大会上，公布了mRNA-4359癌症疫苗的第一阶段试验结果，这也是 该疗法的首次人体研究。 本次入组的16例可评估疗效的晚期实体瘤患者，在接受mRNA-4359癌症疫苗单药治疗后。结果显示， 50%的患者达到病情稳定（SD） ，这也意味着 这些患者原有肿瘤未继续增大，也未出现新的肿瘤，病情稳定最长持续41周。 这项评估mRNA癌症免疫疗法的研究，有望为晚期癌症患者开发新的治疗方法迈出重要的第一步——英国首席研究员Debashis Sarker博士。 二、小编寄语 癌症疫苗经过数十年的发展，已从早期研究阶段，逐渐走向了临床，除了已获批上市的“古巴肺癌疫苗”外，还有200多款在研的癌症疫苗，矛头直指结直肠癌、胰腺癌、头颈癌、黑色素瘤、肺癌等多款癌种。 近年来，我国也紧跟世界脚步，相继开展了多款癌症疫苗的临床研发，比如上文提到的成功杀入2024 ESMO大会的WGc-043疫苗，就是我国自研的一款同时针对血液肿瘤和实体瘤的“全能突破性癌症疫苗”！好消息是，目前我国有多款在研癌症疫苗，正在招募恶性肿瘤患者，包括但不限于肺癌、结直肠癌、肝癌、宫颈癌、食管癌、头颈癌等癌种！对此感兴趣的患者，可将近期病理报告、治疗经历等资料，提交至 全球肿瘤医生网医学部 ，进行初步评估或了解详细的入排标准！ 三、参考资料 [1]Kjeldsen JW,et al.A phase 1/2 trial of an immune-modulatory vaccine against IDO/PD-L1 in combination with nivolumab in metastatic melanoma. Nat Med. 2021 Dec;27(12):2212-2223. doi: 10.1038/s41591-021-01544-x. Epub 2021 Dec 9. Erratum in: Nat Med. 2022 Apr;28(4):871. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8904254/ [2]Pant S,et al.Lymph-node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: the phase 1 AMPLIFY-201 trial[J].Nature medicine,2024:1-12. https://www.nature.com/articles/s41591-023-02760-3 [3]https://www.fiercebiotech.com/biotech/esmo-io-biotechs-vaccine-and-keytruda-combo-hit-primary-endpoint-phase-2-squamous-cell [4]https://www.onclive.com/view/phase-3-trial-of-first-line-io102-io103-pembrolizumab-to-continue-in-advanced-melanoma [5]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2024/an-exploratory-study-to-assess-the-safety-immunogenicity-and-preliminary-anti-tumor-activity-of-the-ebv-mrna-vaccine-wgc-043-injection-in-patie [6]https://www.esmo.org/oncology-news/proof-of-concept-for-the-safety-and-immunogenicity-of-lymph-node-targeting-kras-mutation-specific-amphiphile-vaccine-and-promising-signal-of-clinical-activity [7]https://www.kcl.ac.uk/news/mrna-cancer-vaccine-potential-advanced-stage-cancer-patients-in-phase-1-trial [8]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2024/first-in-human-phase-i-ii-monotherapy-dose-escalation-study-of-mrna-4359-an-mrna-encoded-pd-l1-ido1-antigen-specific-therapy-in-advanced-refra [9]https://www.kcl.ac.uk/news/mrna-cancer-vaccine-potential-advanced-stage-cancer-patients-in-phase-1-trial 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

该研究开发了一种免疫疗法方法，通过脂质纳米颗粒共封装的STING和TLR4先天性免疫激动剂与衰老诱导RAS靶向疗法结合，可以通过衰老相关分泌表型（SASP）重塑PDAC的免疫抑制性肿瘤微环境。 马萨诸塞大学的研究人员在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Nanoparticle delivery of innate immune agonists combined with senescence-inducing agents promotes T cell control of pancreatic cancer 的研究论文。 该研究表明，使用纳米颗粒递送先天性免疫激动剂（STING激动剂、TLR4激动剂）联合衰老诱导剂（MEK抑制剂、CDK4/6抑制剂），能够促进T细胞控制胰腺癌，产生了强大的T细胞驱动和I型干扰素介导的肿瘤消退和长期生存。 此前的研究表明，RAS靶向疗法不仅可以通过上调肿瘤细胞的MHC-I分子来增加抗原呈递，还可以诱导细胞衰老和随后的衰老相关分泌表型（SASP），包括能够以动态方式重塑免疫抑制性TME的血管生成和炎症因子。 在KRAS突变的肺腺癌模型中，靶向下游KRAS信号通路的丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制剂曲美替尼（Trametinib，简称T）和细胞周期素依赖性激酶4/（CDK4/6）抑制剂帕柏西利（Palbociclib，简称P）的联合治疗可诱导促炎性的衰老相关分泌表型（SASP），导致NK细胞介导的肺肿瘤消退。相比之下，在KRAS突变的胰腺导管腺癌（PDAC）模型中，使用相同的T/P治疗方案治疗可诱导促血管生成的SASP，促进血管重塑和内皮细胞激活，从而增加化疗药物的递送、细胞毒性T淋巴细胞转运和抗PD-1免疫检查点疗法的疗效。 这些针对特定器官的免疫反应的差异似乎是由宿主微环境决定的。特别是最近发现，在PDAC的肿瘤微环境中普遍存在的成纤维细胞有助于抑制T/P治疗后的促炎性SASP因子，并增强NK细胞和CD8+T细胞的免疫反应。 针对PDAC的肿瘤微环境驱动的免疫抑制机制导致激活了干扰素调节因子（IRF）的表达和下游干扰素信号通路，这表明激活干扰素信号通路可能是激活PDAC中细胞毒T淋巴细胞活性的一种方法。 STING（干扰素基因刺激因子）通路是I型干扰素产生的主要调节因子，现已成为一种重要的先天免疫通路，可增强抗肿瘤NK细胞和T细胞免疫。在体外和小鼠体内的临床前研究中，给予cGAMP和其他合成的STING激动剂已被证明可以刺激抗原呈递的树突状细胞，重编程免疫抑制性巨噬细胞，减少抑制性的调节性T细胞（Treg）的数量，并增加CD8+T细胞的激活，从而产生抗肿瘤效果。 虽然STING激动剂作为潜在的免疫疗法具有很大的潜力，但由于以下原因，其临床开发受到了限制： 1、由于细胞摄取量有限和血浆半衰期较短，STING激动剂的药代动力学特性和生物利用度不佳； 2、系统性给药时可能出现的不良毒性和免疫抑制效应； 3、包括胰腺在内的一些肿瘤部位难以进行肿瘤内注射。 为了克服这些局限性，研究团队设计了基于脂质的纳米颗粒，使STING激动剂能够在全身范围内被递送，并由于其较小的尺寸和“隐形”表面涂层而优先沉积和被肿瘤周围的“渗漏”区域内的抗原呈递细胞摄取，从而延长了循环时间。利用纳米颗粒可以作为多种免疫刺激剂载体的事实，研究团队不仅将STING激动剂环二鸟苷单磷酸（cdGMP）装载到纳米颗粒中，还将Toll样受体4（TLR4）激动剂单磷酸脂质A（MPLA）装载到纳米颗粒中，以进一步刺激Ⅰ型干扰素（IFN）反应。 研究团队在黑色素瘤和三阴性乳腺癌模型中证明，在纳米颗粒中系统性共递送STING和TLR4激动剂，可使它们进入甚至血管化不良的肿瘤微环境（TME）中，并导致比仅携带单一激动剂的纳米颗粒更高的干扰素β（IFN-β）产生。在这些肿瘤模型中，免疫-纳米颗粒疗法导致了强大的先天性免疫反应（抗原呈递细胞和自然杀伤细胞）和适应性免疫反应（细胞毒性T淋巴细胞），抑制了肿瘤生长，延长了生存时间，这种治疗效果无法通过直接递送激动剂或抗PD-1单抗治疗实现。 研究团队推测，将T/P疗法与免疫-纳米颗粒疗法结合起来，可以协调免疫细胞、肿瘤细胞和肿瘤微环境中的血管之间的免疫抑制网络，从而产生持久的抗肿瘤T细胞反应。 在这项研究中，研究团队使用同基因移植和原发性PDAC小鼠模型，发现联合治疗导致肿瘤微环境中多种细胞类型对免疫-纳米颗粒的摄取增加，激活了I型干扰素和与SASP相关的细胞因子和趋化因子，并上调了肿瘤细胞和抗原呈递细胞上的抗原呈递，最终导致持续的IFN-α和IFN-β受体亚基1（IFNAR）依赖的、由CD8+T细胞介导的抗PDAC免疫反应。 总的来说，该研究开发了一种免疫疗法方法，通过脂质纳米颗粒共封装的STING和TLR4先天性免疫激动剂与衰老诱导RAS靶向疗法结合，可以通过衰老相关分泌表型（SASP）重塑PDAC的免疫抑制性肿瘤微环境。将该联合疗法应用于PDAC小鼠模型，能够增强PDAC肿瘤微环境中多种细胞类型对纳米颗粒的摄取，诱导I型干扰素和其他促炎信号通路，增加肿瘤细胞和抗原呈递细胞的抗原呈递，并随后激活先天性免疫反应和适应性免疫反应。 这种双管齐下的治疗策略产生了强大的T细胞驱动和I型干扰素介导的肿瘤消退和长期生存。因此，将局部免疫激动剂递送与系统性肿瘤靶向治疗相结合，可以协调I型干扰素驱动的先天性免疫反应和适应性免疫反应，产生持久的抗肿瘤效果，以对抗胰腺导管腺癌（PDAC）。

近日，我国癌症疫苗研发领域又有重大进展。2024年5月10日，由我国威斯津生物自主研发的一款 针对EBV阳性肿瘤的新型mRNA疫苗——WGc-043的新药IND，获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准 ， 这是EB病毒相关mRNA治疗性癌症疫苗的首次获批！ WGc-043疫苗在成功闯美后，其新药IND又在 2024年8月6日，获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准。 至此， WGc-043成为了在中美都获得IND批准的EBV相关癌症mRNA疫苗！ 一旦顺利上市，将为晚期EB病毒阳性实体瘤和血液系统恶性肿瘤患者，提供新的治疗希望与选择。 ▲截图源自“NMPA” 一、WGc-043疫苗剑指EBV阳性肿瘤，疾病控制率高达66.67％！ EB病毒（EBV）感染人体后，持续存在并扩散，可导致多种恶性肿瘤（如 肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、宫颈癌、鼻咽癌 等）的发生和转移，给癌症的治疗带来了巨大挑战，这些都是WGc-043疫苗的潜在适应症。传统的癌症疗法往往成功率有限且副作用显著。因此，迫切需要开发更安全、更有效的治疗方法。 ▲截图源自“PR Newswire” WGc-043疫苗具有 适用性广、疗效显著、毒性低 等优势，现已完成治疗鼻咽癌和自然杀伤T细胞淋巴瘤（NKTL）的研究者启动试验（NCT05714748），结果同步发表在《临床肿瘤学杂志》中。 本次研究共入组12例年龄≥18岁的 EBV阳性复发性或转移性鼻咽癌 患者，这些患者ECOG体能状态为0-1，预期生存期＞3个月，至少有1个可测量的病变，且无自身免疫性疾病。入组后按照三个不同剂量（25μg、50μg、100μg），分别接受WGc-043疫苗回输治疗。结果显示如下： 1、疾病控制率（DCR）高达 66.67％ ，客观缓解率（ORR）为 16.67% 。其中 2例患者获得部分缓解（PR），5例患者病情稳定（SD） ，凸显了WGc-043的潜在临床疗效。 2、66.7%的患者在治疗后，产生了针对EBV相关抗原的强烈特异性免疫反应； 91.7%的患者在治疗后，血浆EBV DNA水平显著降低 。 ▲图源“JCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 综上，WGc-043疫苗在治疗EBV相关癌症方面，可诱导特异性免疫反应，并实现显著的疾病控制。 二、癌症疫苗多点开花，痛击多款致命癌种 （一）ELI-002疫苗：剑指KRAS阳性胰腺癌/结直肠癌，完全缓解达24%！ ELI-002疫苗为一种针对KRAS阳性实体瘤的治疗性疫苗，由一种类似于“信号塔”的AMP-mKRAS-肽组成，可引导机体免疫系统，精准追踪并及时摧毁携带KRAS突变的癌细胞，可用于KRAS突变的胰腺导管腺癌、结直肠癌的治疗。 ELI-002疫苗的1期AMPLIFY-201临床研究（NCT05726864），共纳入25例mKRAS高复发风险的 胰腺癌 （20例）、 结直肠癌 （5例）患者。入组患者中位年龄为61.0岁（范围37~77岁），既往接受过化疗、放疗（28%）、手术治疗。入组接受ELI-002疫苗单一辅助治疗后，结果显示如下： 1、 肿瘤标记物 ：治疗6个月时， 77%（n=23）的患者出现肿瘤标志物减少 ，其中 6位（24%）患者奇迹般的获得了完全缓解（CR） ，这也意味着 这6例患者的癌症被清除了 ！ 2、 中位RFS和OS ：入组的25例患者，从第1剂疫苗接种日期起，中位无复发生存期（RFS）和中位总生存期（OS）均为 16.33个月 （详见下图）。 ▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 综上，ELI-002疫苗回输后，产生了强烈的T细胞应答，不仅显著降低了肿瘤标志物水平，还降低了复发及死亡的风险，且未见严重不良反应。 （二）GNOS-PV02疫苗联合派姆单抗：晚期肝细胞癌疾病控制率高达54.2%！ GNOS-PV02是一种可编码40多种的特异性新抗原的个性化癌症DNA疫苗，主要用于晚期肝细胞癌的治疗。一项关于“GNOS-PV02联合派姆单抗治疗的Ib/IIa期（GT-30试验）临床研究（NCT04251117）”，共入组24例中位年龄为66.5岁的转移性或不可切除肝细胞癌患者，给予GNOS-PV02疫苗治疗后，结果显示： 1、 客观缓解率（ORR） ：根据实体瘤评价标准RECIST1.1，入组患者的客观缓解率（ORR）达到 29.2% （7/24）。其中， 6例达到病情稳定（SD），5例获得部分缓解（PR） ，还有 2例患者幸运地获得了完全缓解（CR） 。 ▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 疾病控制率（DCR） ： 疾病控制率（DCR）高达54.2% （13/24）！其中值得一提的是，一位患有原发性肝癌，伴2处肺转移的患者，在接受GNOS-PV02治疗后达到部分缓解（PR），后因肿瘤缩小而实现继发性可切除性，并在第一次治疗剂量后 18.2个月内无肿瘤 。 （三）Cimavax-EGF：5年生存率从0飙升到23%！ 大名鼎鼎的古巴肺癌疫苗（CIMAvax-EGF）是一款针对晚期肺癌（尤其是非小细胞肺癌）的治疗性疫苗，其抗癌原理是通过阻断癌细胞生长所必须的养料——EGF（表皮生长因子），而将癌细胞“活活饿死”。 CIMAvax-EGF的Ⅲ期临床研究，共入组405例一线化疗后的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，将其随机分为两组，即 对照组 （接受支持性治疗）、 CIMAvax-EGF疫苗接种组 。 结果显示：中位总生存期（OS）为 12.43个月 （疫苗接种组）vs 9.43个月 （对照组）。与对照组相比，古巴肺癌疫苗接种组患者的长期生存率明显更高，2年生存率分别为 37% （疫苗接种组）vs 20% （对照组）；5年生存率分别为 23% （疫苗接种组）vs 0% （对照组）。 图1 两例代表性患者在CIMAvax-EGF治疗前后的影像学变化 ▲图源“frontiers”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 基于3期的惊艳数据，2014年CIMAvax-EGF正式获得古巴国家药品和医疗器械控制中心（CECMED）的批准上市，之后陆续在 波斯尼亚、阿根廷、哥伦比亚、黑塞哥维那、秘鲁 等国获批使用，今年7月又在 白俄罗斯 获批上市。 （四）其他在研中的癌症疫苗汇总 ▲数据源自“”Vaccines，全球肿瘤医生网医学部整理汇总 三、小编寄语 癌症疫苗数十年的发展，已逐渐从早期基础研究走向了临床，目前全球在研的抗癌疫苗项目多达200余项，近年更是有古巴肺癌疫苗等佼佼者脱颖而出，在多国获批上市。目前我国也开展了多项癌症疫苗的临床试验，比如上文提到的WGc-043，就是我国自研的针对EB的mRNA疫苗。想寻求癌症疫苗帮助或想参加临床试验的患者，可将近期病理检查结果、治疗经历、住院小结等资料，提交至 全球肿瘤医生网医学部 ，进行初步评估。 四、参考资料 [1]Peng X, He X, Zhang W, et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of WGc-043 in subjects with EBV-positive cancers: Results from an investigator-initiated trial[J]. 2024. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.23_suppl.139 [2]Pant S,et al.Lymph-node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: the phase 1 AMPLIFY-201 trial[J].Nature medicine,2024:1-12. https://www.nature.com/articles/s41591-023-02760-3 [3]Yarchoan M,et al.Personalized neoantigen vaccine and pembrolizumab in advanced hepatocellular carcinoma: a phase 1/2 trial[J]. Nature medicine, 2024: 1-10. https://www.nature.com/articles/s41591-024-02894-y [4]Crombet Ramos T,et al.The Position of EGF Deprivation in the Management of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Front Oncol. 2021 Jun 15;11:639745. https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2021.639745/full [5]Hargrave A,et al.Recent Advances in Cancer Immunotherapy with a Focus on FDA-Approved Vaccines and Neoantigen-Based Vaccines. Vaccines (Basel). 2023 Oct 25;11(11):1633. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10675687/ 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权禁止转载。