CD-30 positive Lymphoma

来源：药渡 撰文：睿睿李   编辑：哦呼 NK细胞是先天免疫系统的一部分，NK细胞通过激活和抑制其表面与环境（包括靶细胞）相互作用的受体来调节其活性。这种平衡使NK细胞能够识别并杀死异常细胞，同时抑制对正常组织的细胞毒性反应，从而提供一组免疫效应细胞来防御癌症和病毒感染的细胞。 在过去的十年里，细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中显示出巨大的前景，在各种B细胞驱动的自身免疫性疾病中也得到了许多研究。 近日，生物科技公司Artiva Biotherapeutics（Nasdaq：ARTV）宣布了首次公开募股定价。Artiva致力于为患有毁灭性自身免疫性疾病和癌症的患者开发有效、安全、可及的细胞疗法。所有普通股股份均由Artiva发行。在扣除承销折扣和佣金以及Artiva应付的估计发行费用之前，Artiva从此次发行中获得的总收益预计约为1.67亿美元。 PART.01 自身免疫性疾病疗法的研发进展 免疫系统的一大重要角色就是攻击病原体，但知道何时退出攻击状态也尤为重要。如果免疫细胞将人体自身组织视为威胁，它们就会攻击正常的细胞从而造成伤害。自身免疫性疾病的特征是免疫耐受丧失、高度慢性、高发病率、高死亡率。 50多年来，研究人员一直在尝试驯服自身免疫性疾病（例如1型糖尿病、狼疮和多发性硬化症）。大多数已批准的疗法都抑制的是整个免疫反应，并且传统的免疫抑制或靶向疾病调节疗法（DMT）通常需要反复给药。这虽然可以在一定程度上缓解症状，但会增加人们感染的风险甚至引发癌症。 免疫学家一直希望能够找到恢复免疫系统忽略体内抗原的方法，同时适当地攻击那些不属于体内的抗原。也有研究人员试图有选择性地清除有问题的细胞，或者引入经过设计的针对这些细胞的抑制性免疫细胞。 近年来，新型细胞疗法，包括间充质基质细胞（MSC）、嵌合抗原受体T细胞（CART）和调节性T细胞（Treg），已成功应用于治疗自身免疫性疾病。 NK细胞可以自然地与抗体协同工作，不失为细胞治疗中的新秀。抗体首先与患病细胞上的靶标结合，然后通过细胞表面受体CD16与NK细胞结合，CD16与抗体结合以产生ADCC（抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用，antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）反应。 与CAR-T细胞疗法和其他细胞疗法中使用的T细胞相比，NK细胞往往更具有优势，因为它们可以用作同种异体疗法。也就是说，来自同一个供体的NK细胞可以给一个或多个患者使用，而不需要进行基因编辑或其他基因操作。 不过，NK细胞治疗领域最大的技术挑战之一是大规模可扩展的“工业化”制造工艺。大规模可扩展意味着能够生产足够的产品，每年治疗数万名患者，换句话说，需要数百万亿个NK细胞。工业化意味着产品具有良好的特性，具有批次间和供体间一致性，可以高效生产。 PART.02 Artiva的管线特色和前景 AlloNK®（别称AB-101）是Artiva公司一个尖端的研发项目，它是一种同种异体、即用型、非转基因、冷冻保存的NK细胞治疗候选药物，可以增强单克隆抗体的抗体依赖性细胞毒性作用，从而驱动B细胞耗竭。AlloNK目前正在进行系统性红斑狼疮的临床试验，适用于患有或不患有狼疮肾炎的患者。 AlloNK也在进行一项研究者发起的针对多种自身免疫适应症的篮子试验（Basket Trial）。此外，研究人员也在评估将其用于治疗非霍奇金淋巴瘤，以及与Affimed的先天细胞接合剂Acimtamig联合治疗复发/难治性CD30阳性淋巴瘤患者。 图1. AlloNK疗法示意图（图源：公开资料整理） 针对B细胞导向的自体CAR T细胞疗法的研究表明，狼疮等自身免疫性疾病中B细胞的深度耗竭会导致“免疫重置（immune reset）”和完全持久的反应。NK细胞与抗体结合的疗法则可以克服自体CAR-T疗法的诸多固有缺点： 1. 自体CAR-T需要定制化处理，需要进行基因工程，不能实现“即用”。 2. 与CAR-T疗法相比，NK细胞疗法的不良反应发生率和严重程度更低，例如细胞因子释放综合征和神经毒性更低。 3. 作为一种非转基因细胞治疗候选药物，AlloNK没有显示出继发性恶性肿瘤的潜在风险。而在CAR的细胞疗法中却观察到了这种风险。 早在今年2月22日，美国FDA就授予了AlloNK快速通道资格（Fast Track Designation, FTD），用于联合利妥昔单抗或奥比努珠单抗治疗狼疮性肾炎。Artiva之前已获得FDA对AlloNK与利妥昔单抗联合治疗狼疮性肾炎的新药临床研究申请（IND）的批准，这标志着同种异体即用型NK细胞疗法在自身免疫性疾病中的首次IND批准。 Artiva的产品线还包括针对实体癌和血液癌的CAR-NK候选药物。作为通过与单克隆抗体或NK接合剂结合靶向NK细胞的替代方案，可以添加针对特定靶抗原的嵌合抗原受体（CAR）直接靶向NK细胞。这需要对NK细胞进行基因改造来实现，此外还可以添加细胞因子转基因，进一步增强这些CAR-NK细胞的活性和持久性。 图2. Artiva的细胞治疗管线（图源：公开资料整理） Artiva构建了一个完善而强大的工业化生产平台，目前已经支持了超过35个临床规模批次的细胞生产。这个平台基于预选的脐带血、专有的工程饲养细胞和精心挑选的培养基，实现了强劲的细胞扩增，且不会耗竭。在这些生产批次中，细胞显示出批次间和供体间的高度一致性，这对任何同种异体即用型产品都是必不可少的。 图3. Artiva的生产平台（图源：公开资料整理） 编者按： 在自身免疫性疾病疗法研发领域，创新型细胞疗法的理论基础和临床经验不断发展，不断汇集富有成效的多学科合作。同时，科学研究对于阐明疾病中功能失调免疫系统的临床改善和控制机制，以及考虑短期毒性和长期风险都非常重要。像Artiva这样具有坚实研发积累和强劲生产能力的创新型公司会继续获得资本的青睐。 参考来源： 1. NK Cell Therapies: How Artiva Biotherapeutics Leverages Its "Manufacturing First" Approach. April 24, 2024 2. https://www.artivabio.com/ 3. Greco, Raffaella, et al. "Innovative cellular therapies for autoimmune diseases: expert-based position statement and clinical practice recommendations from the EBMT practice harmonization and guidelines committee." EClinicalMedicine 69 (2024). *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 后修美乐时代艾伯维战略：抬升后浪+深耕炎症性肠病 疾病控制率近90%，RMC-6236能否实现对KRAS的“通杀”？ 药包材GMP新规引领行业迈向高质量发展大考 点击下方关注，聚焦医药创新一手资讯

一些在正常组织中表达有限，而在肿瘤细胞中过度表达的抗原是发展免疫治疗的极佳候选者。CD30是肿瘤坏死因子受体家族的成员，表达在一小部分活化的T和B淋巴细胞上，并在各种淋巴瘤亚型中过度表达。CD30在经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中表达最高。然而，由于表达水平的差异，其他肿瘤类型的特定截断点并不是普遍确定的。尽管CD30作为一种治疗靶点是可行的，但用“裸露的”抗CD30抗体进行的初步临床试验结果令人失望。随后开发的抗体-药物结合物（ADC）布妥昔单抗维多丁，由人源化的抗CD30单抗通过可切割的连接子连接到抗有丝分裂药单甲基尿苷E上，被证明是有效的。CD30靶向治疗经典霍奇金淋巴瘤（cHL）Brentuximab vedotin（维布妥昔单抗，BV）的发展更新了cHL患者的治疗方法。自最初批准以来，治疗适应症已经扩大。国家综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南推荐BV联合阿霉素、长春碱和达卡巴嗪作为III-IV期疾病的主要治疗选择，以及作为高剂量治疗和自体干细胞移植（ASCT）后的单药维持治疗，用于复发风险高的难治性疾病。欧洲肿瘤医学学会指南推荐BV作为危险因素较差的患者在大剂量化疗和ASCT后的巩固治疗，以及在大剂量化疗和ASCT前尽可能的挽救治疗。对于>60岁的老年人，NCCN推荐BV联合达卡巴嗪作为III-IV期疾病的主要治疗选择。NCCN儿童HL指南推荐BV联合苯达莫司汀、吉西他滨或尼沃单抗作为复发/难治性cHL患者的再诱导治疗选择，对于一些高危儿童患者，也可用于移植后的维持治疗。表1 维布妥昔单抗（BV）在美国和欧洲的适应症维布妥昔单抗（BV）用于经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的治疗推荐BV联合达卡巴嗪作为cHL的主要治疗是基于III期ECHELON-1研究的数据。对于因年龄、虚弱或合并症而未接受常规化疗的患者，BV单药治疗已被证明是可耐受的，但活性有限，表明有必要研究在该患者群体中与其他药物联合使用。大多数有限期HL患者可以通过标准治疗治愈，但由于晚期放疗相关并发症（如恶性肿瘤）的风险增加，一些患者的寿命缩短。维布妥昔单抗（BV）治疗自体干细胞移植（ASCT）后复发/难治性霍奇金淋巴瘤（HL）在一项早期II期研究中，对自体干细胞移植后已经复发或难治性的患者进行BV单药治疗，75%的患者中出现了目的反应。最近的一项荟萃分析显示，ASCT后，BV治疗无论是作为单一疗法还是作为挽救性化疗方案的一部分都具有长期益处。关于同种异体干细胞移植后BV治疗的报道表明，BV可以短暂控制cHL。维布妥昔单抗（BV）治疗复发性/难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）BV作为复发/难治性cHL患者的二线单药治疗，是ASCT的有效桥梁。各种BV联合化疗方案已经在临床试验中被研究作为复发/难治性疾病患者的救助方案。BV联合免疫治疗药物的治疗方案也在复发/难治性环境中进行了评估，尽管目前的数据仅限于早期研究。免疫检查点抑制剂促进T细胞的再激活，可以靶向霍奇金细胞和里德-斯滕伯格细胞，并可能克服基因扩增引起的抗程序性细胞死亡-1途径紊乱的负面影响。BV通过破坏表达CD30的肿瘤细胞内的微管网络导致凋亡，同时还具有免疫调节活性，通过诱导免疫原性细胞死亡导致先天和适应性免疫细胞的激活。免疫细胞激活联合检查点阻断可能是一种很有前途的治疗cHL的方法。BV治疗cHL的实际数据已经证明了CD30靶向抗体药物共轭治疗的实用性和可行性，并不只是适用于临床试验。实际数据支持BV在成人难治性或复发性cHL中的有效性和安全性，以及BV联合苯达莫司汀在儿童、青少年和成人cHL中的应用，目前还缺乏实际使用BV作为自体干细胞移植后巩固治疗的数据。表2 维布妥昔单抗（BV）治疗cHL的真实数据抗CD30新疗法治疗复发性/难治性霍奇金淋巴瘤（cHL）BV的经验证明靶向CD30治疗复发/难治性cHL的益处，为开发新的基于CD30的治疗方法铺平了道路。一项针对CD30的初始I期研究表明，在6例复发或难治性cHL患者（其中5例先前接受过BV治疗）中，表达CD30特异性嵌合抗原受体（CAR-T）的T细胞具有良好的耐受性，但临床反应有限。在随后的I/II期研究中，CD30 CAR-T细胞联合淋巴细胞消耗化疗的疗效得到了改善。一项案例研究表明，在CAR-T细胞中添加第二个靶点，如CD19，也可能改善反应。因此，CAR-T细胞代表了复发/难治性cHL的一种重要的新治疗选择，可能在未来改善患者的预后。双特异性T细胞接合物是临床开发中的另一种新型基于CD30的治疗方法。CD30/CD16非特异性抗体AFM13是一类天然细胞接合器，与天然免疫细胞上的CD16A和cHL细胞上的CD30结合，导致天然免疫细胞在靠近肿瘤细胞的地方激活，促进抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。在一期研究中证实了AFM13的活性，然而，随后的一项II期研究仅显示出适度的活性。AFM13与细胞因子激活的成人血液或脐带血自然杀伤（NK）细胞联合治疗在临床前模型中也被认为是一种很有前景的组合。一种CD30/CD137双特异性抗体也被开发出来，与CD30一样，CD137也经常在cHL的恶性细胞上表达，约86%的cHL病例表达CD137的细胞。抗CD30治疗霍奇金淋巴瘤（cHL）的持续争议尽管有丰富的临床证据表明BV治疗cHL的作用，但仍存在一些问题。首先，BV联合免疫检查点抑制剂治疗复发/难治cHL具有很大的潜力，但这种联合是否比BV联合化疗或免疫检查点抑制剂联合化疗具有更大的优势还有待观察。成本效益评估，以确定所证明的效益是否证明BV和免疫检查点抑制剂治疗成本比化疗方案增加是合理的。其次，对于晚期cHL的一线治疗，需要进一步的数据来确定BV的最佳联合方案。最后，在复发/难治性cHL患者中，评估BV一线治疗后再治疗BV疗效随机对照试验数据仍然缺乏。CD30靶向治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）CD30在系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）细胞中一致表达，是sALCL诊断的一个既定组成部分。因此，BV联合环磷酰胺、阿霉素和泼尼松（CHP）可用于先前未治疗的sALCL，也可作为复发/难治性sALCL的单药。此外，最近的研究表明CD30在其他PTCL亚型中也有作用。CD30并不总是在所有PTCL细胞上普遍表达，但在未特异性非霍奇金淋巴肿瘤中患病率约为32-64%，在肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）中患病率为50-100%，在血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL）中患病率为46-80%。国际指南推荐BV作为sALCL二线治疗的首选。针对复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的新型抗CD30疗法目前，研究新的抗CD30疗法治疗PTCL似乎是有限的。在临床前PTCL模型中，CD30 CAR-T细胞已被证明可以抑制肿瘤生长并增加肿瘤细胞溶解，并导致一名复发/难治性肠病相关T细胞淋巴瘤患者接受多线化疗、BV和ASCT治疗后持续缓解。CAR-T细胞治疗PTCL亚型的疗效有待进一步研究。一项评估CD30/CD16A双特异性抗体AFM13在CD30阳性PTCL患者中的有效性和安全性的II期研究正在进行中。外周T细胞淋巴瘤（PTCL）抗CD30治疗的持续争议由于BV在PTCL中的临床疗效低于cHL，因此存在许多悬而未决的问题。目前尚不清楚BV治疗是否适用于所有PTCL病例的前期治疗，特别是考虑到CD30在不同亚型中的表达差异。一些研究表明，对BV的反应可能发生在CD30表达低或检测不到（<10%）的患者中；目前正在进行的一项针对PTCL和CD30低表达（1-10%）患者的BV+环磷酰胺/阿霉素/强的松的II期试验中对这一点进行评估。CD30靶向治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）与PTCL一样，CD30在CTCL中的表达也因亚型而异。CD30在原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（C-ALCL）和大多数淋巴瘤样丘疹病中表达，约32%的经典M蕈样真菌病和59%的转化蕈样真菌病呈CD30阳性。罕见的CTCL亚型包括皮下泛膜炎样T细胞淋巴瘤、侵袭性表皮细胞毒性T细胞淋巴瘤和NK T细胞淋巴瘤等，也被证明不同程度地表达CD30。因此，BV在欧洲适用于既往接受过全身治疗的CD30阳性CTCL患者，在美国适用于既往接受过全身治疗的C-ALCL和CD30阳性蕈样真菌病患者。抗CD30治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的持续争议在目前讨论的3种类型淋巴瘤中，BV治疗CTCL的研究最少。虽然BV治疗蕈样真菌病和C-ALCL的益处已得到证实，但仍需要评估其与化疗联合治疗C-ALCL的价值，以及对其他亚型的进一步研究。此外，对于PTCL，还需要收集低CD30表达或无CD30表达的患者对BV的应答数据，以确定BV在CTCL亚型中的最佳作用。表3 CD30在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）亚型中的表达靶向CD30治疗其他淋巴瘤除了cHL、PTCL和CTCL外，还有其他肿瘤类型表达CD30，并可能受益于CD30靶向治疗。例如，一种表达CD30的肿瘤类型是移植后淋巴增生性疾病，这是一种罕见的移植并发症，其中高达70%的患者CD30阳性，提示BV在治疗该疾病中的潜在作用。一些CD30阳性B细胞特异性淋巴瘤也可能对BV治疗有反应。CD30在弥漫大B细胞淋巴瘤中的表达是可变的，根据临界值，CD30的表达频率高达60%，但出乎意料的是，一些研究表明BV治疗的反应与CD30表达无关。这导致了一种假设，即CD30阳性的细胞外囊泡可以将BV转运到CD30阴性的肿瘤细胞中。最后，原发性积液性淋巴瘤是一种罕见的侵袭性大B细胞淋巴瘤，常见于艾滋病毒感染者，在非艾滋病毒免疫功能低下人群中较少见，在一个病例报告中显示对BV治疗有反应。结论BV过去10年的数据表明，CD30是淋巴瘤治疗的一个非常有价值的治疗靶点,利用这一靶点可以改善一系列不同CD30阳性淋巴瘤患者的预后，BV现在是多种治疗环境中既定的护理标准。最近来自III期研究的长期数据证明了其益处的持久性，实际数据表明，临床试验中看到的益处可转化为临床实践，包括试验中未包括的肿瘤类型。然而，有几个问题仍未得到解答，包括新型BV联合方案的重要性，例如包括检查点抑制剂的方案。总的来说，BV治疗罕见淋巴瘤亚型、低CD30表达PTCL、高风险患者群体、早期疾病阶段以及与检查点抑制剂联合治疗的数据仍然需要更多。正在开发的新型抗CD30疗法有望在未来几年进一步改善CD30阳性淋巴瘤患者的预后。双特异性抗体和CAR-T细胞疗法在cHL的早期研究中显示出相当大的前景，并且随着持续的成功，可能会扩展到其他CD30阳性淋巴瘤类型。CAR-T细胞设计上的创新可以提高抗肿瘤活性，如结合针对膜近端表位或人类抗原识别域的可变片段，或使用记忆干细胞T细胞，可能有助于进一步提高治疗CD30阳性肿瘤的疗效。文献来源：Anti‑CD30 antibody–drug conjugate therapy in lymphoma: current knowledge, remaining controversies, and future perspectives识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场