Brentuximab Vedotin

竺宝琳 普华资本 投资副总裁 除了比较成熟的ADC、FDC、RDC外，随着偶联技术和对分子类型认知的提升，有望实现突破性发展的领域有蛋白降解偶联药物和抗体-核苷偶联药物等。当然除了科学性考量外还需要考虑市场情况和竞争优势，但下一代“ADC”仍然有很大的机会出现。 文丨竺宝琳 2023年3月，辉瑞以430亿美元并购Seagen；4月初，映恩生物成为继荣昌生物、科伦药业之后又一个获得超亿美元首付款的国内ADC创新药企。回顾过去几年，ADC在全球市场交易持续火热，该领域何以吸引巨头重金下场，除了ADC自身各组分迭代优化外，下一个“ADC”在何方？ 01. ADC交易回顾 ADC的交易数量和交易方式： 自2018年以来，ADC相关资产的交易量增长了三倍多，授权模式和共同开发模式占比最高。 ADC不同临床阶段的交易数量： ADC交易经常在产品开发生命周期的早期达成。可见人们对早期的技术/资产有明显的兴趣，特别是在发现阶段，涉及单抗选择、优化链接子和毒素选取等方面。 ADC与其他不同分子形式平均交易首付款和里程碑付款对比： 虽然ADC的交易频率低于某些分子形式，但ADC获得的交易价值最高。平均而言，所有阶段的首付款为8.51亿美元 (基于42项已披露的交易)，其中5项交易的首付款为10亿美元。在评估总交易金额中位值时，ADC的总体价值为8.48亿美元，比多/双特异性抗体的中位值5.12亿美元高出3亿美元。 ADC不同临床阶段的交易规模： ADC的交易版图中最引人注目的是各个开发阶段的整体交易价值。虽然从临床前到3期临床的整体交易价值也在持续增加（从临床前的约25亿美元到3期临床的约40亿美元），但首付款显著增加（从临床前的5200万美元到I期临床的5.2亿美元），这表明了通过临床数据实现的成药性风险消除价值。 02. 为何是ADC? ADC 药物自开发至今已有接近 100 多年历史，其首次真正尝试源于 1958 年，Mathe 将抗鼠白细胞免疫球蛋白与甲氨蝶呤偶联用于白血病的治疗。但这次尝试以失败告终，直到 2000 年第一款 ADC 药物 -吉妥珠单抗才正式上市；2011 年第二款 ADC 药物维布妥昔单抗上市，自此之后的 11 年接连上市了 10多款药物。总体来说，ADC 药物从 2011 年开始才真正意义上进入了发展的快车道。不同于大多数前沿疗法叫好不叫座，近5年来ADC凭借颠覆性的临床疗效及广覆盖的适应应用，正在释放巨大商业价值。DS-8201在2019年底以末线疗法上市以来，不断往前线和Her2低表达攻克，商业上气势如虹，2022年全球销售额12.6亿美元，《Nature》预计其 2026年销售额将达到62亿美元。 (一）结构决定性质 抗体偶联药物（ADC，Antibody Drug Conjugate）由三部份组成，分别是能够对癌细胞靶向的单克隆抗体、高生物活性的小分子药物以及能够将单抗和小分子药物连接的连接子。 抗体与癌细胞表面抗原结合后介导ADC通过内吞作用进入细胞，经内体运输进入溶酶体，在溶酶体中ADC的连接子或抗体部分降解，并释放细胞毒性小分子药物杀死肿瘤细胞。 ADC药物研发核心在于抗体、连接子、小分子毒素、偶联技术等四大基本要素。 1.1抗体方面涉及靶标选择和抗体类型选择 靶标（Target）选择： 理想的靶点可以获得更低的非特异性毒副作用以及更好的治疗指数。通常可选择的靶抗原有在肿瘤组织表达的特异性抗原（TSA）和在肿瘤组织中高表达而在正常组织中低表达的肿瘤相关抗原（TAA）。除了特异性表达要求外，这些这些靶点还需要有介导内吞作用，从而实现小分子药物在胞内起效。研究发现，ADC 活性与细胞表面的抗原数量相关，至少需要 10 4的表面抗原才能确保致死剂量的细胞毒性药物被递送到细胞内部实现ADC药物的起效，但DS-8201在her2低表达适应症的临床成功也给未来靶点选择拓宽了思路。 ADC有丰富的靶点选择空间： −   已成药的抗体靶点（如Her2）； −   靶部位高表达可内吞且机理较清晰的尚未成药靶点（如叶酸受体-α/FR-α）； −   机理尚未完全验证的未成药靶点 15款上市的ADC药物对应11个靶点，分别为CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、TissueFactor和FRα。 据药智网和医药魔方数据库统计在研的425款ADC药物中较为热门的靶点包括HER2、EGFR、CLDN18.2、TROP2、c-Met、CD19、PSMA、Muc1、BCMA和PDL1，大多数为验证成熟的靶点。 更进一步待验证的ADC靶点有： 注：由义翘神州公开资料整理 抗体（Antibody）选择： 抗体可变区选择和靶点高度相关，本身要求其满足高特异性、强靶点结合能力；恒定区选择要求低免疫原性、低交叉反应活性，以达到肿瘤细胞对ADC药物更高效的摄入和ADC药物在血清中更长的半衰期。 −  ADC中抗体来源选择经历了大致四个阶段，即鼠源、嵌合体、人源化以及全人源抗体。由于鼠源、嵌合体抗体在不同程度上受到高免疫排异、低效性以及较短的循环半衰期影响，随着抗体和基因工程技术的发展，人源化以及全人源抗体成为ADC药物设计中的第一选择，现在绝大多数临床和临床前研究都采用后两种抗体。 −  除了抗体来源外，人的抗体还有多种亚型，其中IgG1在血清中丰富最高，也能够较好地平衡长半衰期和强免疫激活的关系，是被研究和采用最多的ADC抗体。除IgG1之外，IgG4由于较低的免疫激活效应也经常被采用在一些对免疫原性反应要求较高的ADC药物设计中。IgG1和IgG4都具有12个链内二硫键和4个链间二硫键，其中链间二硫键具有较高反应活性常被作为连接子反应位点。但是由于IgG4具有较高的Fab段交换性质会引起脱靶效应，所以在ADC药物设计在使用IgG4抗体时还需采取S228P 位点变异的策略来降低Fab段交换。 −  此外由于抗体本身具有某些信号作用，如抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬（ADCP）和补体依赖性细胞毒性（CDC）也应被慎重考虑。ADCC和ADCP会介导免疫系统参与杀伤肿瘤细胞过程，对最终ADC的治疗效果产生影响，因此在设计ADC药物时必须对抗体的ADCC、ADCP效应有充分的研究。 1.2小分子毒素（Payloads）的选择： 毒素分子是 ADC 药物研发成功的关键因素，直接决定对靶细胞的杀伤效果。  早期ADC药物研究一般选择包括阿霉素在内的传统小分子化疗药物，但是注射入体内的抗体仅仅只有很小的一部分聚集在实体瘤组织中，且单个抗体偶联小分子药物数量有限，导致那些半数抑制浓度（IC50）在微摩尔级别的小分子药物并不能达到很好的治疗效果。现在在选择小分子药物时往往要求小分子药物IC50值低至纳摩尔级别乃至皮摩尔级别。这些小分子药物主要包括两类，即微管蛋白抑制剂和DNA 损伤剂。另外，毒性分子必须具有可偶联的合适的功能基团，强大的细胞毒性，具有疏水性，且在生理条件下要非常稳定。 除需要较低的IC50值以外，通常还要求小分子药物有以下属性：1)在与抗体偶联后不易引起ADC药物发生聚集以保证在体内拥有较长的循环时间；2)本身以及构成ADC药物后较低的免疫原性；3)在水溶液、血液中足够稳定且具有合适的反应位点；4）通过连接子与抗体偶联，偶联后仍然能够保证其生物活性；5）可以通过相对经济的过程合成。 1.3连接子（Linker）的选择： 尽管根据肿瘤细胞的类型选择特异性抗体和 payloads 很重要，但就药代动力学，药理学和治疗窗口来说，连接子能够对最终获得ADC药物的毒性、稳定性、特异性等性质产生巨大影响，通过选择合适的 linker 来约束抗体和 payloads 是成功构建 ADC 的关键。理想的 linker 必须满足以下条件：1）linker 需要在血液循环系统中稳定存在，当定位到肿瘤细胞内或附近时能快速释放活性 payloads，linker 的不稳定性会导致 payloads 的过早释放，造成对正常组织细胞的损伤；2）ADC 一旦被内化到靶肿瘤组织中，linker 需要具有被快速裂解并释放毒性分子的能力；3）亲疏水性也是 linker 考虑的一个重要特性，疏水性连接基团和疏水性 payloads 通常会导致 ADC 小分子的聚集，从而引起免疫原性。 连接子大体上可以分为第一代ADC药物采用的不可裂解型和第二、三代ADC药物采用较多的可裂解型。 不可裂解型： 不可裂解型连接子主要包括马来酰型以及含硫醇己酰胺型连接子，通过形成酰胺键以及硫醚键将小分子药物与抗体偶联。 不可裂解型连接子能够保证ADC药物在体内循环中保持较高的稳定性，经抗体-抗原介导进入细胞后通过内体运输进入溶酶体，然后抗体在溶酶体中各种生物酶的作用下裂解释放小分子药物进而产生细胞毒性。但通常采用不可裂解型连接子的ADC药物一般针对性靶向具有高抗原表达肿瘤细胞而很少影响周边低抗原表达的肿瘤细胞，这是由于ADC药物在溶酶体中酶解后的小分子药物通常带有具有电荷的氨基酸残留物，这些带电氨基酸-小分子复合物不能够进出细胞膜进而通过旁观者效应杀伤周围肿瘤细胞。 可裂解型： 可裂解型连接子利用其在血液系统和肿瘤细胞的环境差异，主要分为pH敏感型（腙类、碳酸酯类）、酶敏感型（多肽类、β-葡萄糖醛酸苷类）以及可还原型（二硫键），分别利用进入肿瘤组织酸性内体（PH=5.0-6.0）或溶酶体（PH=4.8）中较低的pH值、肿瘤细胞内蛋白酶、肿瘤细胞内较高的还原性来裂解连接子。采用这一类型连接子的ADC药物在通过抗体靶向定位肿瘤细胞，在肿瘤区域富集并利用肿瘤细胞特殊的微环境的刺激使连接子断裂释放小分子药物，从而产生抑制细胞增殖和杀伤细胞的效果。与不可裂解型连接子相比对肿瘤细胞内吞的依赖性较低，有利于ADC的旁杀伤效应。 可见，选择何种类型的 linker 与靶标选择密切相关。在具有可切割 linker 的 ADC 药物中，靶标为 B 细胞抗原(CD19，CD20，CD21，CD22，CD79B，CD180) 的，被证实在体内非常有效。相反，带有不可切割 linker 的 ADC 药物中，被证实在体内内吞并快速转运到溶酶体的靶标如CD22，CD79b有效。 1.4偶联技术 偶联方法可分为化学偶联和酶偶联，也可分为定点偶联和非定点偶联。 化学偶联包括：赖氨酸酰胺偶联、半胱氨酸偶联、引入非天然氨基酸偶联。 赖氨酸酰胺偶联： 赖氨酸残基上的氨基可以与含有活性羧酸酯的连接子以酰胺键连接，进一步实现与药物偶联。由于抗体表面赖氨酸残基数量众多，该方法得到的ADC中将包含不同DAR和多种偶联部位的偶联物，优化后得到的最佳均值DAR为3.5-4，实际分布为0-7，均一性差。同时，一些赖氨酸残基在抗原抗体相互作用中很重要，该方法会降低抗体的亲和性。 半胱氨酸偶联包括： 1）传统半胱氨酸偶联：一般情况下，抗体中半胱氨酸残基链间和链内都有巯基，以二硫键形式存在，链间的二硫键对抗体性质基本没有影响，可以采用温和的还原方法使其断裂，得到游离巯基。在IgG1中，有4个链间二硫键和12个链内二硫键，可以将链间二硫键选择还原为2、4、6或8个二硫键，进一步进行偶联。由于可偶联部位少，该方法优于赖氨酸酰胺偶联，但均一性仍有待提升； 2）工程化突变半胱氨酸偶联（Thiomab技术）：通过定点诱变，在单抗中人工引入半胱氨酸残基用于偶联。这样得到的ADC的DAR均值为1.9，抗体均一性大于90%，体内外都有活性； 3）半胱氨酸二硫键重架桥偶联：利用二溴马来酰亚胺等试剂，可以在还原后的链间巯基之间形成重架桥，实现定点偶联，得到的DAR主要为4； 4）芳基钯高选择性偶联：利用芳基钯进行高选择性偶联，得到的DAR主要为4.4。该方法不需要连接子，产物对酸、碱、氧化稳定，但是用到钯催化剂，需要考虑毒性、价格、钯残留等问题。 第一种方法为非定点偶联，后三种方法为定点偶联。 插入非天然氨基酸偶联： 引入非天然氨基酸，利用其上的特征官能团进行偶联，方法包括： 1）通过一种特殊的密码子-tRNA合成酶可以在蛋白质中引入含有羰基的p-乙酰基苯丙胺残基，利用该羰基与烷氧胺生成肟，进一步与药物偶联； 2）引入含有叠氮基团的非天然氨基酸残基，如p-叠氮甲基苯丙胺等可以与炔基通过叠氮-炔环化反应连接，通过改变炔的结构，该反应在铜催化条件存在与否的情况下都可以进行。 插入非天然氨基酸偶联属于定点偶联技术，得到的ADC具有较好的均一性，但该方法需要特殊的技术，且这些非天然氨基酸的免疫原性未知，需要考虑安全性。 酶偶联包括： 转肽酶催化转肽反应偶联、细菌谷氨酰胺转氨酶催化转氨反应偶联、N-聚糖工程偶联、甲酰甘氨酸生成酶催化反应偶联等。 (二） 技术迭代助力临床优效 从ADC药物发展至今，从技术迭代的角度看，可以分为三代。 2.1 同靶点HER2-ADC的对比 ADC的三要素抗体、连接子、载荷，每一项都是影响最终药物安全性和有效性的关键。无论是罗氏的Kadcyla（T-DM1）、第一三共的Enhertu （DS-8201）还是荣昌生物的RC48，都在各自的系统中，做到了三要素的平衡。 Kadcyla 作为先行者，开拓了ADC治疗实体瘤领域。而Enhertu和RC48，作为后来者不仅是致敬T-DM1，也通过自身技术的积累和更新，升级HER-2 ADC，挑战T-DM1的治疗效果。 靶点选择： HER2在肿瘤细胞的表达量较正常细胞有100倍以上的差异，且HER2已经有成熟抗体药物，使其成为ADC治疗实体瘤一个较为理想的靶点。三家药企都选择了HER2作为ADC药物开发的靶点。这样在验证ADC平台时可避免生物学机理不清晰的挑战。 抗体： T-DM1凭借曲妥珠单抗强内吞活性，将DM1递送至细胞内发挥肿瘤细胞的杀伤作用。DS-8201，与T-DM1同样使用了曲妥珠单抗，其亮点是独特的linker-payload系统大大增强了其药效。RC48, 使用了自主研发新型抗体-Disitamab，与曲妥珠单抗具有不同HER2表位，对HER2具有高度选择性。Disitamab具有更高的亲和力，EC50 为6.4pM, 曲妥珠单抗的EC50为20.1pM。 Linker： T-DM1使用MCC的不可裂解 linker。而DS-8201和RC48 则采用GGFG 和VC的可裂解linker，可裂解 linker有利于ADC的旁杀伤效应。减小ADC药物的疏水性有利于减少ADC体内清除，增强ADC药效。DAR值也直接关联着ADC的药效。而增加DAR值和减少疏水性存在一定的矛盾，因此，linker的亲水性就显得十分重要。DS-8201通过优化筛选上百种linker，建立起自其独特的linker-payload系统，使得DAR值可以高达8，且仍然保持较好的亲水性。独有的linker技术贡献了第一三共ADC成功的关键。 载荷： 由于肿瘤细胞表面上抗原的数量有限（平均每个细胞表面约 5,000 至 106的抗原），而且大多数临床阶段的 ADC 药物平均 DAR 为 3.5 至 4，所以 ADC 药物传递到肿瘤细胞内的很少。这也被认为 ADC 中偶联常规细胞毒性药物如甲氨蝶呤、紫杉醇和蒽环类抗生素等临床失败的主要原因之一。T-DM1采用了低通透性DM1毒素，而随着科学研究深入，第一三共研发了高通透性的DXd毒素，荣昌生物使用了较好的MMAE毒素，两者都比DM1 具有更高的膜通透性。毒素释放后，可穿透相邻细胞产生旁杀效应。从荣昌招股书中动物实验发现，3.3mg/kg RC48对靶细胞的旁观者效应明显强于10mg/kg T-DM1。此外，有研究表明不可裂解linker和细胞膜低通透性的DM1毒素，导致T-DM1在溶酶体中的大量积累，使得长时间的药物暴露，是造成T-DM1耐药的一个重要原因。 2.2  ADC成功的必然性和偶然性 必然性： 生物学确定性。肿瘤治疗的终极目标是选择性杀死肿瘤细胞而不损伤正常细胞。化疗药物这么多年之所以一直能够占据肿瘤治疗的一线疗法，正式因为其确切几乎无差别的杀伤效果，但也伴随着耐药和显著副作用问题。ADC药物从科学性上最简单的逻辑就是将化疗药物或比化疗药物毒性更大的毒素靶向递送到肿瘤细胞，没有生物学和科学性疑问。如果能够精准递送，则必然成功。 偶然性： 技术创新性。由于ADC涉及抗体、毒素、连接子、偶联方式等多个关键因素，哪一个团队能够在某一方面形成突破或迭代进化有很大的不确定。随着抗体技术日渐成熟，DS-8201通过对毒素、连接子的筛选，创新偶联方式，形成了对Her2靶点的重大突破。但其也仍面临间质性肺炎发生率较高的问题，未来还有新的ADC产品有机会在药物连接设计，甚至抗体全新靶点选择上实现新的迭代。 03. 下一个"ADC"? 跨国药企纷纷重金押注ADC赛道，势头不亚于早些年的PD-1，过去几年全球科学家也在寻找下一个PD-1，但是肿瘤免疫治疗领域的TIGIT、TGFβ、偏向性IL-2纷纷折戟。那有下一个“ADC”么？ 对比肿瘤免疫治疗（IO）赛道和ADC，从生物学确定性和技术创新看有很大的不同。IO赛道的创新药研发可能更侧重基础生物学的突破，新靶点、新机理、新通路，但是ADC领域目前看到主要突破在分子设计和偶联技术，其构成有确定机理的靶点以及确定起效的载荷，相比IO在科学性上的风险更小，对技术可实现性要求更高。 从ADC的结构出发探索可成药的分子结构，就配体、连接子和载荷方向做了可能的延伸： 除了 抗体+linker+小分子毒素 的ADC设计外，通过排列组合，我们还可以看到：抗体片段偶联药物（FDC）、多肽偶联药物（PDC）、小分子偶联药物（SMDC）、核素偶联药物（RDC）、抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）、抗体降解偶联药物（ADeC）、抗体细胞偶联药物（ACC）、病毒样药物偶联物（VDC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）、抗体生物聚合物偶联物（ABC）等。 从配体类型分类： 抗体片段偶联药物（FDC）和ADC的主要差别在于将全长的抗体换成抗体片段，主要依托于新的抗体工程技术发展，更小的抗体结构在肿瘤渗透上可能也有更好的疗效，同时由于结构缩小连接位点的选择也可能更为受限，药物代谢上可能与全长抗体也有区别。 多肽偶联药物（Peptide-Drug Conjugates，PDC）主要是将靶头从ADC的抗体换成归巢肽，相比于目前ADC 药物，PDC 药物具有分子量小、肿瘤穿透性强、免疫原性低、利用固相合成法可大规模合成、生产成本较低、相对较好的药代动力学等特点。但目前多肽药物主要为内源性多肽的衍生物，如奥曲肽、GLP-1、胰岛素等，如何开发高亲和力的靶向多肽可能比ADC中的抗体要做更多的研究。 小分子偶联药物（Small molecule-drug conjugates，SMDC）采取小分子定向，小分子之间的定点偶联技术可以实现相对准确的药物抗体比（DAR）。SMDC由纯小分子构成容易控制成本；理论上不会具有免疫原性，安全性控制更容易实现；分子量相较于ADC要低很多，从而在实体瘤中能够具有更好的细胞通透性以及更好的体外和体内稳定性。同时，也要考虑到SMDC的小分子配体选择并没有ADC抗体那样直接，筛选合适配体的难度较大。此外分子量小有优势也需要考虑半衰期和口服给药可实现性。 从广义上看蛋白降解靶向联合体（PROTAC）也属于SMDC，通过小分子实现靶向将E3连接酶带到靶标实现目标分子的降解。但是PROTAC要求linker是不可断裂的，SMDC的linker是可裂解的。从可裂解的角度看，小分子前药设计也可以归入SMDC，但前药可能不一定要求有可靶向性的配体。 同理核酸适配体偶联物（ApDC）、DNA嵌合体偶联物（如DNA嵌合体靶向水解，DENTAC）、病毒样颗粒偶联物（VDC）等主要将抗体变换为全新的配体成分。从筛选难度上看，也许抗体是最容易获得和做靶点差异化选择的配体。 从载荷类型分类： 核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）是利用抗体（Antibody-radionuclide Conjugate，ARC）或小分子（包括多肽，Peptide-radionuclide Conjugate，PRC）介导的靶向定位作用将细胞毒/成像因子（放射性核素放射性同位素，Radionuclide radioisotope）精准定位至靶位置，避免全身暴露的潜在危害。不同之处是，RDC载荷是放射性核素，既可用于诊断也能实现治疗功能；组成上与ADC也略有差异，需要添加螯合毒素的特定官能团结构。代表药物有诺华的镥177氧奥曲肽、177Lu-PSMA-617等。 抗体-免疫刺激偶联物（Immune stimulating antibody conjugate，ISAC）和抗体-免疫调节偶联物（Immune modulating antibody conjugate，IMAC）主要是将免疫激动剂或免疫抑制剂连接到抗体上，实现起效成分的靶向释放。这两类有效成分由于其下游效应细胞在体内分布广，如果不能实现有效靶向的话一方面会限制其使用剂量影响疗效，另外一方面会因为全身分布导致靶毒性，故通过抗体实现靶向是比较理想的方式。涉及此类机制的药物主要包括Toll样受体激动剂（TLR）类ISAC药物BDC-1001；STING激动剂ISAC药物XMT-2056，Treg细胞调节IMAC药物ADCT-301等。 抗体-降解剂偶联物（Antibody degrader Conjugate，ADeC），它的技术原理是将蛋白降解剂如分子胶或Protac作为payload，兼具抗体的肿瘤特异性和PROTAC分子在催化剂量下对低表达的适用性。代表药物是有Orum Therapeutics开发的ORM-5029。与降解剂相反的药物设计有蛋白稳定剂，DUBTACs也是类似Protac的双功能性分子，它们的一端是与致病蛋白相结合的化合物，通过连接子与能够募集去泛素化酶（DUB）的化合物连接在一起。去泛素化酶能够去除即将被降解的蛋白表面的泛素链，从而防止它们的降解并稳定蛋白水平。2022年这个领域Stablix 、Vicinitas等多家靶蛋白稳定的公司完成早期融资，但尚未看到抗体-稳定剂偶联物（Antibody stabilizer Conjugate，ASC）相关公司。 抗体-寡核苷酸偶联物（Antibody oligonucleotide Conjugate，AOC）和 抗体-siRNA偶联物（Antibody-siRNA conjugates, AsiRC）的设计是将寡核苷酸或siRNA连接到抗体上。目前RNA类药物面临着肝外靶向性不足的问题，通过抗体实现组织靶向也许是核酸递送的突破方向。相比于ADC携带的毒素，核酸片段的分子量要大很多，其电负性对药物设计也有非常不同的要求。目前代表药物是由Avidity 开发的AOC-1001。Avidity是研发AOC的先驱，该设计结合了单克隆抗体的组织选择性和基于寡核苷酸治疗方法的精确性，从而克服了阻碍寡核苷酸传递的障碍并实现疾病的遗传驱动因素靶向，用于治疗罕见的肌肉疾病和其他严重疾病。率先进入临床的AOC-1001由3部分组成：靶向转铁蛋白受体1的全长单抗、linker、靶向DMPK mRNA的siRNA，适应症为强直性肌营养不良症1型。 抗体-生物聚合物偶联物（Antibody-biopolymer Conjugate，ABC）由抗体与生物多聚物通过连接子偶联得到。代表药物是由Kodiak 开发的KSI-301。公司采用800kDa分支状磷酸胆碱多聚物为生物多聚物，该多聚物可以与水结合，与抗体通过不可裂解连接子定点偶联，在抗体外形成一层水屏障，避免其受到非特异性相互作用干扰直达靶点。该平台被设计用于VEGF靶点，提高药物在眼组织内的持续时间，以此提高疗效、减少注射次数，目前正被开发用于治疗视网膜血管疾病和预防糖尿性眼病患者的视力丧失。2022年2月，Kodiak Sciences公布湿性年龄相关黄斑变性KSI-301首个注册临床试验DAZZLE 数据，显示视力矫正较阿柏西普未显示非劣，未达到临床终点；公司分析认为，此次失败的一个重要原因是方案用药间隔过长。 抗体-细胞偶联物（Antibody-cell Conjugate，ACC）与CAR-T的作用类似，更偏向于细胞治疗，抗体起到为细胞疗法提供靶向的作用，如CAR-NK，CAR-血小板等。但抗体细胞偶联药物通过化学反应偶联，不需要基因改造，免疫细胞仍保留天然的激活信号系统，抗体仅起到靶向作用。代表药物有Acepodia公司开发的ACE1702。 将上述排列组合所得创新平台，根据以下几点考虑，以生物学确定性和技术成熟度为横纵坐标作图： 1.抗体偶联药物（ADC）和抗体片段偶联药物（FDC）相比其他偶联平台相似度最高，随着抗体工程的演进都有比较好的技术成熟度； 2.多肽偶联药物（PDC）、小分子偶联药物（SMDC）和核酸适配体偶联药物（ApDC）由于理想配体筛选难度较抗体更大，故参与企业数量比ADC少，技术成熟度相对较低，同靶点比ADC作出优效的科学性确定性也许要弱一些，但如果找到合适的靶点也有差异化的发展机会； 3.抗体偶联免疫激活剂（ISAC）从技术层面看与ADC有比较相似的设计方法，但目前激活剂单药成药难点比较大，载荷的生物学机理还有很多尚未研究清楚； 4.核素偶联药物（RDC）目前基于多肽和小分子的靶向基础已经有一些药物上市，相对技术成熟度和科学确定性比较高。由于核素管控要求更高，开发企业需要克服的相应技术难点，较ADC的技术普及性稍低； 5.蛋白降解体系的偶联药物有单纯的Protac、以及抗体介导的ADeC和DNA嵌合体介导的DNEtac，这些都依托体内的泛素降解体系，生物学机理已经有相对比较多的研究，但在药物分子结构设计和起效过程中体内三元复合物形成上还有很多技术问题待克服。目前Pretac已有相关分子进入临床研究阶段，其他尚处于临床前； 6.蛋白稳定剂与蛋白降解剂的作用机理相反，抑制泛素降解体系，与体内天然的泛素化系统运作相反，相比降解剂在基础生物学和分子设计上还都有更多要研究的，目前一些企业尚处于临床前阶段； 7.抗体偶联核酸（AOC）解决了目前核酸药物靶向性的核心难题，与ADC相比在连接上会有一些区别和待探索技术。生物学确定性上由于载荷涉及核酸全新序列设计，但这些序列的设计可参考基因组学，类似其他高开发成功率的RNA药物，在生物学成熟度上会有一些挑战但相对可控。 8. 病毒样药物偶联物（VDC）和抗体生物聚合物偶联物（ABC）在药物分子更大，结构更复杂，整体生物学确定性和目前的技术发展都还更早期些。 注：1.在坐标中将ADC定位生物学确定性、技术成熟度最高，将新靶点的成熟分子形式（如抗体、小分子）定位生物学确定性最低、技术成熟度最高。2.不同色块对应有较大不同的技术平台，相同色块指相应平台在技术路径或实际应用上有比较好的可替换性。 上图中我们可以看到除了比较成熟的ADC、FDC、RDC外，随着偶联技术和对分子类型认知的提升，有望实现突破性发展的领域有蛋白降解偶联药物和抗体-核苷偶联药物等。当然除了科学性考量外还需要考虑市场情况和竞争优势，但下一代“ADC”仍然有很大的机会出现。 参考文献： 1.A Payday For Payloads: The Transactional Landscape Of ADCs. 2.Site-selective modification strategies in antibody–drug conjugates. 3.Cleavable linkers in antibody–drug conjugates. 4.Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates. 5. Antibody–Drug Conjugates for Cancer Therapy. 6.Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. 7.Characterization of antibody-drug conjugates by mass spectrometry: advances and future trends. 8.Antibody–drug conjugates in solid tumors: a look into novel targets. 9.荣昌生物制药招股书。 10. HER2-ADC的迭代进阶。 11.Antibody–Drug Conjugates: A Comprehensive Review. 12.Antibody–Drug Conjugates (ADCs) for Personalized Treatment of Solid Tumors: A Review. 13.Collaboration on trastuzumab deruxtecan Investor conference call presentation. 14.Avidity、Stablix、Vicinitas、Kodiak、Acepodia等官网. 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

（来源：东海研究）证券分析师：杜永宏，执业证书编号：S0630522040001赖菲虹，执业证书编号：S0630525050001邮箱：lfhong@longone.com.cn// 报告摘要 //公司具备差异化的前沿竞争力，研发底蕴深厚：迪哲医药是一家专注于恶性肿瘤等疾病领域创新疗法的前沿生物医药企业，于2017年由原阿斯利康原创新中心核心团队创立，于2021年正式上市。依托于行业领先的转化科学和新药分子设计与筛选技术平台，公司已建立了7款具备全球竞争力的产品管线，其中2款已上市，2款进入临床Ⅱ期。舒沃哲于2024年迎来首个完整的商业化年份，2024年-2025年H1实现营业收入3.60亿元/3.55亿元，同比增长294.24%/74.40%，考虑到两款核心产品的巨大商业潜力，我们认为公司有望在2027年前后达到盈亏平衡。舒沃替尼已在中美两地上市，或改变EGFR Exon20ins突变NSCLC治疗格局：公司核心产品舒沃哲是首个且唯一在中美均获得突破性疗法认定的国产创新药，也是全球首个且唯一经FDA获批上市的 EGFR exon20ins NSCLC国产创新药，具有绝对的领先意义。EGFR Exon20ins突变是中国NSCLC患者中发生率位居第三的突变，在临床中具有重要意义。传统的第三代EGFR-TKI对EGFR ex20ins患者基本失效，疗效甚至差于EGFR野生型患者。舒沃哲已于2023年8月在中国获批上市，并已纳入医保。2025年7月用于二线及以上治疗EGFR Exon20ins NSCLC的适应症获美国FDA批准上市。目前，舒沃哲1L治疗该适应症的全球III期注册临床研究（WU-KONG28）已在2025年H1完成患者入组，非头对头研究比较显示，舒沃哲1L治疗EGFR Exon20ins NSCLC的ORR、mPFS和OS数据均较埃万妥单抗有更好的表现，安全性方面也未发现新的警戒信号，有望重塑Exon20ins突变NSCLC的1L治疗格局。戈利昔替尼获FDA快速通道认定，填补r/r PTCL近10年无新药上市空白：公司另一核心产品戈利昔替尼是全球首个且唯一作用于JAK/STAT通路的PTCL新机制治疗药物，公司另辟蹊径开创了JAK抑制剂治疗血液瘤的独特赛道，CSCO指南推荐的PTCL治疗方案以早期上市药品为主，戈利昔替尼是2020年后唯二获批并入选的药物。于2024年6月获NMPA批准用于治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL），填补了该领域近十年无创新药上市的临床空白。戈利昔替尼已获得美国FDA的“快速通道认定”，并被纳入中国《CSCO淋巴瘤诊疗指南》并获得高级别推荐，其独特的临床价值和先发优势有望重塑PTCL的治疗标准。探索创新机制&解决耐药难题，早期管线彰显源头创新能力：公司另有5款极具潜力的产品管线处于临床早期。DZD8586是全球首创LYN/BTK双靶点抑制剂，在2025年ASCO年会上公布的最新I/II期临床研究数据显示，DZD8586治疗r/r CLL/SLL的ORR高达84.2%，已获得FDA快速通道认定，预计将成为公司的又一FIC/BIC产品。DZD6008是公司开发的第四代高选择性EGFR TKI，有望填补第三代TKI耐药后无药可用的空白，极具临床和商业化价值。TIAN-SHAN2研究数据显示，接受DZD6008治疗后，83.3%的患者靶病灶肿瘤缩小。此外DZD6008具备卓越的血脑屏障穿透能力，在基线存在脑转移的患者中也观察到了持久的疗效反应，为这类预后较差的患者带来了新希望。投资建议：公司研发能力和商业化能力均十分优秀，已有两款产品进入商业化阶段，核心产品舒沃替尼顺利实现出海，后续临床阶段的在研管线展示出了极高潜力。我们预测公司2025-2027年实现营收7.00、12.25、23.14亿元，归母净利润-6.44、-3.15、2.55亿元，首次覆盖，给予“买入”评级。风险提示：研发和上市进展不及预期风险，市场竞争加剧风险，药品降价超预期风险等。// 正文 //1.迪哲医药：具备源头创新能力的前沿biotech1.1 差异化的转化科学技术平台引领公司迅速发展迪哲医药是一家专注于恶性肿瘤等疾病领域创新疗法的前沿创新型生物医药企业。公司于2017年由先进制造和阿斯利康出资成立，同时创始人张小林博士及其带领的阿斯利康原创新中心核心团队大部分成员作为管理团队和出资方整体加入。公司于2021年12月登陆科创板，凭借独特技术平台和高效商业化能力，迅速成长为具备差异化竞争力的行业标杆型企业。目前公司已建立行业领先的转化科学技术和一体化药物研发平台，2款创新药产品已正式上市，多款产品处于临床阶段。1.2 管理层专业背景深厚，阿斯利康&先进制造为前两大股东公司管理团队均具有深厚的跨国MNC从业背景，兼具科研创新与商业化能力。核心技术成员多数来自于阿斯利康原创新中心，已稳定共事十余年。公司创始人兼董事长张小林博士为哈佛大学医学院癌症中心分子遗传学博士后，曾任阿斯利康全球项目负责人、研发总监等，并建立阿斯利康中国研发中心，领导了阿斯利康全球肿瘤转化医学、亚洲及新兴市场创新药物研发项目。首席医学官杨振帆博士拥有近10年的一线临床工作经历、10余年的转化医学及新药研发管理经验，曾历任阿斯利康亚洲及新兴市场创新研发中心医学和药物研发项目负责人，生物及临床医学副总裁。首席商务官吴清漪女士曾任百济神州大中华区首席商务官，并历任赛诺菲中国特药事业部总经理、阿斯利康中国糖尿病业务部执行总监、肿瘤业务部的区域市场总监和销售总监等。先进制造和阿斯利康为公司前两大股东，公司无控股股东和实际控制人。截止2025年年上半年，先进制造产业投资基金和阿斯利康并列公司前两大股东，各自均持股23.71%。公司创始人张小林及其一致行动人ZYTZ、无锡迪喆合计持有公司14.82%股份。副总经理,首席医学官杨振帆持有公司1.00%股份。1.3 研发投入保持高增，研发人员不断扩充迪哲医药以研发创新为立身之本，始终保持高研发投入，2019-2024年研发费用从4.21亿元增长至7.24亿元。公司研发人员从2020年的120人增长到2024年的267人，其中博士学历研发人员从2020年的36人增长到2024年的54人，占研发人员比重保持在20%左右，与作为新锐biotech的企业性质吻合。1.4 现金储备丰富，研发和商业化活动无忧财务方面，随着舒沃哲于2024年迎来首个完整的商业化年份，公司于2024年-2025年H1实现营业收入3.60亿元/3.55亿元，同比增长294.24%/74.40%，考虑到两款核心产品的巨大商业潜力，我们认为公司有望在2027年前后达到盈亏平衡。2025年4月公司定向增发募资17.73亿元人民币，截至2025年H1，公司账上货币资金12.45亿元，交易性金融资产10.06亿元，折合现金及等价物22.51亿元，我们预计公司的现金储备足以在公司实现净利润转正之前支持公司的研发和商业化活动。2.公司研发管线分析公司依托于行业领先的转化科学和新药分子设计与筛选技术平台，已建立了七款具备全球竞争力的产品管线，其中两大核心产品舒沃哲和高瑞哲均已在中国获批上市并纳入国家医保目录。舒沃哲（舒沃替尼）在中美均获得突破性疗法认定，并已分别于2023年8月和2025年7月在中美两地上市，并于国内上市当年即纳入国家医保。高瑞哲（戈利昔替尼）是全球首个且唯一针对外周T 细胞淋巴瘤（PTCL）的高选择性口服JAK1 抑制剂，于2024年6月上市，打破了PTCL全球五年无创新药的困局；戈利昔替尼于2024年已获《CSCO淋巴瘤诊疗指南（2025版）》I级推荐，于2022年获美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道认定（Fast Track Designation），是目前首个且唯一获得该认定的针对外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的国内创新药。除已上市的2款重磅产品外，公司另有5款极具潜力的产品管线处于临床早期。DZD8586是全球首创LYN/BTK双靶点抑制剂，在2025年ASCO年会上公布的最新I/II期临床研究数据显示，DZD8586治疗r/r CLL/SLL的ORR高达84.2%，已获得FDA快速通道认定，预计将成为公司的又一FIC/BIC产品。DZD6008是公司开发的第四代高选择性EGFR TKI，有望填补第三代TKI耐药后无药可用的空白，极具临床和商业化价值。TIAN-SHAN2研究数据显示，接受DZD6008治疗后，83.3%的患者靶病灶肿瘤缩小；此外DZD6008具备卓越的血脑屏障穿透能力，在基线存在脑转移的患者中也观察到了持久的疗效反应，为这类预后较差的患者带来了新希望。DZD1516是一款高选择性HER2 TKI，具备完全穿透血脑屏障的能力，约50%的晚期HER2阳性乳腺癌患者会发生CNS转移，DZD1516可满足HER2阳性乳腺癌脑转移治疗这一紧迫临床需求。DZD2269是一款全球创新型高选择性腺苷A2a受体（A2aR）拮抗剂，在健康受试者中开展的I期临床试验提示DZD2269具备良好的安全性及耐受性，并支持DZD2269在肿瘤领域进一步进行临床开发。2.1 舒沃哲：中美两地上市FIC国产创新药舒沃哲（通用名：舒沃替尼片）是迪哲医药自主研发的针对Exon20ins突变型晚期NSCLC的第三代EGFR-TKI，分别于2023年11月和2025年7月获得中国NMPA和美国FDA批准上市，用于携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变（Exon20ins）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。舒沃哲独特的分子设计使其具备了突破难治性靶点的能力，是首个且唯一在中美均获得突破性疗法认定的国产创新药，也是全球首个且唯一经FDA获批上市的 EGFR exon20ins NSCLC EGFR-TKI。目前舒沃哲对比含铂化疗一线治疗携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变（Exon20ins）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的全球多中心III期临床试验（悟空28，WU-KONG28），已于2025年6月完成患者入组，我们预计公司将于2026年同时向FDA和CDE递交舒沃替尼一线治疗NSCLC的NDA申请。2.1.1 EGFR-TKI市场规模巨大，第三代TKI占据主导地位肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中EGFR是NSCLC最常见的驱动基因突变类型。EGFR是跨膜酪氨酸激酶受体，正常状态下受配体调控，参与细胞正常的增殖、分化和凋亡。突变导致其持续激活，无需配体结合即可触发下游信号通路（如RAS/RAF/MAPK、PI3K/AKT），促进肿瘤细胞异常增殖和抗凋亡。EGFR TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）通过竞争性结合EGFR酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点，阻断其自磷酸化，从而抑制下游信号通路的激活，从而诱导肿瘤细胞凋亡与周期停滞。EGFR-TKI国内市场规模已超过200亿元，第三代TKI市场份额高达88%。EGFR-TKI经过快速迭代，目前已发展至第三代，第三代EGFR TKI已成为晚期EGFR突变NSCLC 的标准一线治疗，并已成长为百亿级的市场。根据中康CMH的监测数据，2024年我国EGFR-TKI市场销售规模已达到204.4亿元，同比增长19.47%。其中以奥希替尼、阿美替尼为代表的第三代EGFR-TKI占据了88%的市场份额，销售额高达179.9亿元。EGFR Exon20ins突变是中国NSCLC患者中发生率位居第三的突变。根据Frost&Sullivian的预测，2024-2030年全球EGFR exon20ins的发病人数将以2.7%的年复合增长率增长至8.60万人，我国将以2.7%的年复合增长率同步增长至4.17万人；因此，针对EGFR Exon20ins突变开发相应药物在非小细胞肺癌（NSCLC）中具有重要临床意义和市场价值。2.1.2 传统 EGFR-TKI疗效不佳，舒沃替尼重塑Exon20ins突变治疗格局EGFR exon20in是第三常见突变，在临床中具有重要意义。根据文献报道，NSCLC中EGFR突变率在亚洲、欧洲、美国分别为38%、14%、24%。常见的EGFR 突变包括 19 号外显子缺失（19del，约占EGFR突变的45%）和21号外显子点突变（L858R，约占EGFR 突变的40%），以上这些突变共同构成了 EGFR突变的80%至90%。外显子插入（ex20ins）突变是NSCLC中第三常见的突变，仅次于19del 和 L858R，约占所有EGFR突变的5%-10%。EGFR Exon20ins（exon20插入突变）于EGFR蛋白的α-C螺旋（E762–M766）和磷酸结合环（P-loop, A767–V774）区域，导致药物结合口袋缩小，形成空间位阻，阻碍传统EGFR-TKI与靶点结合，导致一至三代EGFR-TKI对患者失效。EGFR ex20ins患者对传统EGFR-TKI几乎原发耐药，疗效甚至差于EGFR野生型患者。根据《EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识（2023版）》，与常见EGFR突变NSCLC患者相比，EGFR ex20ins突变NSCLC患者的真实世界无进展生存期（rwPFS）和真实世界总生存期（real world overall survival, rwOS）均大幅缩短（2.9个月vs 10.5个月，16.2个月vs 25.5个月）。EGFR ex20ins突变NSCLC患者的预后较EGFR常见突变患者更差。阿美替尼、奥希替尼等已上市的第三代EGFR TKI以针对Ex19del/L858R突变/T790M突变为主，因此传统EGFR-TKI用于 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 患者预后相对较差，一项纳入23项真实世界研究的系统综述及 Meta 分析显示，对于EGFR ex20ins突变NSCLC患者，传统 EGFR-TKIs、化疗及免疫治疗作为一线治疗时， ORR分别为6.8%、25.7%和14.0%，PFS分别为3.0个月（n = 174）、5.6个月（n = 455）和4.3个月（n = 50），均不超过6个月。舒沃替尼在全球范围内属于EGFR Exon20ins突变治疗的第一梯队。截止2025年7月，全球范围内专门针对该类型突变的药物中，除强生的EGFR/Met双靶点抗体埃万妥单抗已上市，还有鞍石药业的安达替尼和艾力斯的伏美替尼处于申报上市阶段，以及再鼎医药和日本大鹏药品工业合作的zipalertinib进入了全球多中心临床Ⅲ期阶段（武田制药的赛莫博替尼由于Ⅲ期确证性试验Exclaim-2未达到临床终点而撤市）。舒沃哲是首个通过FDA批准上市的针对EGFR ex20ins突变的NSCLC治疗药物，是全球范围内的First-in-Class药物，具有绝对的领先意义。舒沃替尼改写二线治疗标准，一线治疗潜力或重塑全球治疗格局。从疗效上来看，对包括近环端、远环端和C-螺旋的Exon20ins突变亚型，舒沃替尼均有高效抑制作用（ORR>50%），覆盖全球40+%非亚裔患者，显著优于竞品。具有远环型EGFR Exon 20ins突变的患者对舒沃替尼的敏感性远高于埃万妥单抗（54% VS 25%）。23%~39%的 EGFR Ex20ins 突变型晚期 NSCLC 患者在治疗初期就出现脑转移，而未经治疗的肺癌脑转移患者中位生存期短。舒沃替尼对初治脑转移患者的ORR高达57.1%，而埃万妥单抗在临床试验中排除了处于活动期的脑转移患者。从非头对头比较来看，舒沃替尼1L治疗EGFR Exon20ins NSCLC经确认的ORR和mPFS均超过了埃万妥单抗在PAPILLON 试验中的表现（78.6%vs73%，12.4个月vs 11.4个月），WU-KONG15试验则显示舒沃替尼相比埃万妥单抗实现了更长的OS。安全性方面，舒沃替尼也未发现新的警戒信号。舒沃替尼因不良反应停药占比为5.9%，低于埃万妥单抗的7%，且后者易引起严重的输液不良反应（42%），作为口服试剂，舒沃替尼在便利性、患者依从性上表现更优。目前舒沃替尼片对比含铂化疗1L治疗exon20ins NSCLC的全球多中心Ⅲ期临床研究"悟空28"（WU-KONG28）已完成全部患者入组，我们认为舒沃替尼“Best in Class”潜力将进一步得到确认，有望重塑NSCLC全球治疗格局。目前国内尚无其他一线治疗局部晚期或转移性EGFR ex20ins突变NSCLC的药物上市，艾力斯的伏美替尼和鞍石药业的安达替尼正处于申报上市阶段。舒沃哲已于2023年8月在中国获批上市，并已纳入2024年国家医保。2025年7月，其用于二线及以上治疗EGFR Exon20ins NSCLC的适应症获美国FDA批准上市。此外，舒沃哲1L治疗相同适应症的全球III期注册临床研究（WU-KONG28）已在2025年上半年完成患者入组，正在全球多个国家和地区推进。自从2023年8月份上市后销售额快速放量，创下单季度销售额近1亿元的记录。我们认为舒沃替尼将凭借中美两地率先上市的先发优势以及优异的临床数据，持续表现出超预期的商业化落地。2.2 高瑞哲：高选择性JAK1抑制剂，显著改善长期生存指标高瑞哲（戈利昔替尼）是迪哲医药与阿斯利康共同开发的高选择性JAK1抑制剂，公司于创立初期将临床前化合物从阿斯利康引进后，通过自有技术平台完成了作用机制验证、临床前研究及临床试验推进。戈利昔替尼于2024年6月获中国国家药监局附条件批准上市，用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL），并于上市后半年即纳入新版国家医保目录。2.2.1 戈利昔替尼是公司首创用于治疗PTCL的高选择性JAK1抑制剂戈利昔替尼作为高选择性JAK1抑制剂，其作用机制为通过靶向抑制JAK/STAT信号通路，阻断肿瘤细胞的异常增殖和存活信号传导。细胞因子（如干扰素、白介素）与质膜受体特异性结合，诱导各自结合的JAK激酶发生交叉磷酸化，从而得到活化。活化的JAK激酶进而激活并磷酸化STAT蛋白，导致磷酸化的STAT蛋白从受体上解离，并形成二聚体。STAT蛋白二聚体进入细胞核内，与特定的DNA序列结合，从而调控特定基因的表达。JAK-STAT通路的异常激活与多种疾病相关，包括多种自身免疫性疾病、血液瘤与实体瘤、炎症性疾病和血液病。JAK抑制剂的主流临床应用方向是自身免疫性疾病，在肿瘤领域的应用是蓝海市场。JAK抑制剂在肿瘤领域的应用有待开拓，截止2025年7月，全球获批的16款JAK抑制剂中仅有4款已获批肿瘤领域适应症（骨髓纤维化）。戈利昔替尼是全球首个且唯一作用于JAK/STAT通路的PTCL新机制治疗药物，公司另辟蹊径，避开JAK1治疗自免领域的红海竞争，开创了JAK抑制剂治疗血液瘤的独特赛道。2.2.2 r/r PTCL现有治疗手段预后较差，存在未满足的临床需求PTCL长期生存指标鲜有改善，超过一半患者将进展至r/r PTCL。外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是起源于成熟T细胞或NK细胞的高度异质性侵袭性淋巴瘤，属于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种，占NHL整体的15%–25%。PTCL—线治疗常采用以CHOP或CHOP样方案(如CHOEP)为基础的化疗方案，治疗总体缓解率（ORR）为 70%~80%，尽管新药及其联合治疗已经显著提升了反映近期疗效的ORR和CR，但在长期生存指标如5年-10年的PFS和OS上，尚未观察到显著的改善。根据一项2023年发表在Haematologica上的研究，在上述方案的治疗背景下，除了间变大细胞淋巴瘤激酶阳性（ALK+）的间变大细胞淋巴瘤（ALCL）5年生存率可超过70%以外，其它类型5年OS率均不超过45%，且50%~70%的患者将复发或进展到复发/难治型外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）。r/r PTCL患者预后差，缺乏有效治疗方案。r/r PTCL指经一线治疗（如CHOP方案）后疾病进展或无效的患者，预后极差，对于一线化疗后的复发难治型患者（r/r PTCL），目前尚无标准的巩固治疗方案，常规化疗挽救性治疗对于r/r PTCL的疗效较差，中位生存时间仅约6.5月，即使进行自体造血干细胞移植，其2年无进展生存率也仅为21%。根据一项针对633名r/r PTCL患者的研究，难治性患者和复发性患者的中位生存期（SAR）分别为5个月和11个月，3年总生存率仅为 21%和 28%，难治性患者中62%在接受挽救性治疗后未能达到至少部分缓解的疗效，因此不符合接受移植的条件。FDA 针对r/r PTCL批准了众多针对r/r PTCL的二线治疗单药方案，虽然部分方案的ORR有较好表现，但DOR/OS/PFS等长期生存指标均不理想。《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南》针对初治患者的治疗方案以维布妥昔单抗（CD30 +MMEA ADC）+CHP和CHOP类方案+ISRT为主，针对复发/难治性患者的推荐治疗方案则以西达本胺（HDAC抑制剂）、维布妥昔单抗、普拉曲沙（叶酸代谢抑制剂）和苯达莫司汀（双功能基烷化剂）为主。推荐治疗方案以早期获批药品为主，于2020年及之后上市的药品只有普拉曲沙（2020年8月国内获批上市）和维布妥昔单抗（2011年即在美国获批上市，2020年5月在国内获批上市）。高瑞哲于2024年4月入选最新发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南（2025版）》 ，作为2A类在复发/难治型患者的Ⅱ级治疗中推荐，并于2025年最新版指南中升级为Ⅰ级推荐。根据药智网药品市场全终端分析系统的统计，在所有指南推荐方案单药中，西达本胺占据主要份额，2024年销售金额达4.96亿元人民币。2.2.3 戈利昔替尼治疗r/r PTCL的中长期生存指标彰显优势戈利昔替尼对JAK1的选择性比JAK家族其他成员高200–400倍，降低泛JAK抑制导致的副作用风险。针对1L治疗后缓解的中国PTCL患者临床Ⅱ期研究（JACKPOT8 Part B）的试验结果显示ORR为44.3%（39/88），完全缓解率（CRR）为23.9%（21/88），中位随访12.5个月，中位缓解持续时间为20.7个月；中位随访11.9个月，中位无进展生存时间（PFS）为5.6个月；随访至2024年2月，中位总生存期（mOS）达24.3个月。≥3级治疗中出现的不良事件（TEAE）发生率为69.2%，最常见的≥3级药物相关的TEAE均为血液学不良反应。临床Ⅱ期研究JACKPOT26的最新2年随访数据已入选EHA大会，并同时获ICML大会口头报告。该研究旨在评估高瑞哲用于经一线系统性治疗后缓解的PTCL维持治疗的安全性和有效性。结果显示，针对经一线治疗后的PTCL患者，戈利昔替尼不仅可有效维持疗效并加深肿瘤缓解，且在长期生存指标上表现出了显著改善：入组部分缓解（PR）患者的队列中，完全缓解率（CRR）为50.0%，中位缓解持续时间（DoR）为23.9个月，中位无进展生存期（PFS）为17.4个月，其中最长PFS达35.9个月，且患者仍在持续缓解中。安全性方面，TEAEs大多是可逆的且临床可控，未报告导致死亡的药物相关TEAEs。基于JACKPOT8这一全球关键性注册临床试验研究结果，戈利昔替尼于2024年6月18日经NMPA批准上市，适用于治疗既往至少接受过一线系统性治疗的R/R PTCL成年患者。同时基于JACKPOT26研究，中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会推荐单药戈利昔替尼可考虑用于一线治疗缓解后PTCL成年患者的维持治疗。同时在针对多种血液瘤和实体瘤的一系列临床研究中，戈利昔替尼都显示出了令人鼓舞的抗肿瘤疗效和良好的安全性，具备适应症进一步拓展的潜力。单药治疗复发/难治惰性T/NK细胞淋巴瘤（T-LGLL队列）的初步结果，以及联合CHOP方案1L治疗PTCL的临床Ⅰ/Ⅱ期结果在2025年EHA和ICHL大会上公布。联合PD-1单抗用于经PD-1治疗晚期NSCLC的1b期研究在2025年世界肺癌大会（WCLC）上公布；我们预期戈利昔替尼将以r/r PTCL为锚点，在血液瘤和实体瘤领域持续深耕发力。2.3 DZD8586：全球首创双靶点抑制剂，克服BTK耐药难题DZD8586是公司自主研发的小分子药物，是全球首款能同时阻断BTK依赖性和非依赖性BCR信号通路的LYN/BTK双靶点抑制剂。DZD8586对其他TEC家族激酶（TEC、ITK、TXK和BMX）具有高选择性，可同时阻断BTK依赖性和非依赖性BCR信号通路，有效抑制多种B-NHL亚型细胞及肿瘤动物模型的生长。目前DZD8586在多种B-NHL亚型中显示了令人鼓舞的疗效，针对经治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）的最新临床数据均已在2025 ASCO大会上报告。我国NHL流行病学负担极高，且呈现不断加重趋势。B细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL)是一种具有高度异质性且病情发展迅速、恶性程度较高的血液系统恶性肿瘤。我国具有较严重的NHL流行病学负担，且呈加重趋势。GBD 2019数据显示，我国NHL新发病例和致死病例分别占全球的20.1%和17.4%。根据中国疾控中心王黎君等在《Aging (Albany NY).》上发表的研究结果，在1990年-2019年间我国NHL的DALY（伤残调整寿命年）数量和年龄标化DALY分别增加了100.9%和15.6%，每10万人的ASIR（年龄标化发病率）和ASMR（年龄标化死亡率）分别增加了14.2%和21.9%。布鲁顿酪氨酸激酶 (Bruton’s tyrosine kinase, BTK)在B细胞受体 (B-cell receptor, BCR)信号通路中扮演了关键角色，BTK磷酸化后激活下游通路，从而促进B细胞增殖、存活及迁移。在B细胞淋巴瘤中，BCR通路异常持续激活，导致BTK依赖性肿瘤细胞存活和增殖。小分子BTK抑制剂可通过结合BTK的活性位点，阻断BCR信号通路的传导，从而抑制B细胞淋巴瘤细胞的存活和增殖。BTK抑制剂整体已达800亿元规模，新一代BTK抑制剂市场份额快速增长。目前全球共有6款BTK抑制剂上市，分别包括第一代抑制剂强生/艾伯维的伊布替尼（Ibrutinib），第二代抑制剂阿斯利康的阿卡替尼（Acalabrutinib）、百济神州的泽布替尼（Zanubrutinib）、诺诚健华的奥布替尼（Orelabrutinib）以及第三代抑制剂礼来的Pirtobrutinib（吡妥布替尼）和小野制药的Tirabrutinib（替拉鲁替尼）。近年来全球BTK抑制剂市场稳健增长，2024年5款BTK抑制剂药物合计销售额为875.11亿元人民币，同比增长15.57%。伊布替尼曾作为商业化表现最佳的BTK抑制剂，于2021年以97.77亿美元位列全球最畅销药物第七位，但随着百济神州的泽布替尼展现出Best in class潜力，伊布替尼的市场份额从2021年的86.40%下降至2024年的51.96%，泽布替尼的市场份额则从2021年的1.92%增长至2024年的21.52%（换算至人民币计算）。然而C481S, L528W等BTK激酶结构域的突变会导致不可逆共价结合型BTK抑制剂因无法结合相应位点而失效，同时旁路激活和PI3K、NFκB等信号通路的代偿性激活亦导致耐药的发生。目前针对耐药问题，主流的研发方向包括非共价BTK抑制剂、多靶点抑制剂以及BTK降解剂（如BTK Protac）。多靶点抑制剂可在抑制BTK活性的同时抑制其他可能的代偿性激活通路，从而克服旁路激活耐药，是极具潜力的研究方向。DZD8586是全球首创、可完全穿透血脑屏障的非共价LYN/BTK双靶点抑制剂，通过靶向BTK和LYN同时阻断BTK依赖性和非依赖性BCR信号通路，从而克服对共价和非共价BTK抑制剂产生的耐药性。针对既往接受过共价或非共价BTK抑制剂及BTK降解剂治疗的CLL/SLL患者的I/II期临床研究汇总分析，已于2025美国临床肿瘤学会（ASCO）首次口头报告，进一步亚组分析结果将在ICML口头报告。研究数据显示，DZD8586客观缓解率（ORR）高达84.2%，显著高于礼来的吡托布鲁替尼（非头对头比较）。与此同时，DZD8586安全性可控，临床上未观察到药物相关出血、房颤或重大心脏风险，安全性远高于吡妥布替尼（严重不良反应56%），和Nurix Therapeutics的NX-5948相仿。我们预计该产品将顺利推进到关键临床阶段乃至上市。DZD8586已获得FDA“快速通道认定”（“FastTrack Designation”），用于既往接受过至少两线治疗（BTK抑制剂和BCL-2抑制剂）的r/r CLL/SLL，客观上佐证了该产品具备极高的临床价值和商业化前景。2.4 DZD6008：全新EGFR TKI，克服三代TKI耐药难题DZD6008是公司自主研发的高选择性、可完全穿透血脑屏障的第四代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。DZD6008在已有的临床试验中，完全验证了该分子的设计理念，在三代EGFR TKI和多线治疗失败及脑转移的患者中显示出优异的安全性和有效性。三代 EGFR - TKI可克服部分一、二代TKI耐药突变，且对脑转移病灶控制良好，已成为EGFR突变患者的标准一线治疗。然而，三代 EGFR - TKI仍面临耐药问题，同时耐药机制变得更为复杂。第三代EGFR-TKI耐药后可进行再次活检明确耐药机制，对此类患者相关治疗策略推荐选用先前EGFR-TKI联合耐药分子对应靶向药物治疗。但无明确耐药机制的患者比例仍高达30%-50%。若耐药机制尚未明确，临床上通常会采取化疗联合抗VEGF治疗或联合IO治疗作为应对策略，但这些方法的疗效不尽如人意。DZD6008作为第四代EGFR-TKI可有效突破第三代EGFR-TKI的耐药瓶颈，填补第三代TKI耐药后无药可用的空白，并通过优化分子结构，显著提升血脑屏障穿透能力，有效克服脑转移这一导致治疗失败的重大阻碍。DZD6008的临床前研究和I/II期首次人体研究（TIAN-SHAN2）的早期临床积极数据，已在2025年ASCO大会上报告（摘要编号：8616）。临床研究显示，DZD6008对于EGFR敏感突变（L858R/del19）、耐药双突变（T790M/C797S和L858R/del19）以及三重突变（C797X 、 T790M和L858R/del19）具有强效且相似的抑制作用，对野生型EGFR抑制具有超过50倍的高选择性。DZD6008单药在既往接受过多线治疗的EGFR突变NSCLC患者的I/II期临床研究结果令人鼓舞。截至2025年3月31日，在12例既往经过充分治疗（中位4.5线，范围2-8线）、携带不同EGFR突变类型的晚期NSCLC患者中，DZD6008单药治疗表现出令人鼓舞并持久的抗肿瘤活性，且耐受性良好。在接受DZD6008治疗后，10例患者（83.3%）显示靶病灶肿瘤缩小。在起始剂量20 mg及更高剂量组，携带多种不同EGFR突变类型的患者中均观察到肿瘤部分缓解（PR）。此外，与临床前数据一致，DZD6008在患者体内表现出优异的血脑屏障穿透性，脑脊液中药物浓度与游离血浆药物浓度比值超过1，在基线存在脑转移的患者中也证实了其持久的疗效反应。现有针对第三代TKI耐药的疗法ORR最高为69.50%，从以上DZD6008的临床早期表现来看，我们预期DZD6008将在关键临床阶段展现出突破性疗效。3.盈利预测和投资建议迪哲医药凭借深厚的源头创新实力，已成功跨越了从研发到商业化的关键门槛，并构建起一条具备全球竞争力的产品管线，展现出强大的成长潜力和清晰的盈利路径。公司核心产品已进入商业化放量快车道，营收高增长与亏损持续收窄验证了公司商业模式的成功。公司的主力产品舒沃替尼（商品名：舒沃哲？）和戈利昔替尼（商品名：高瑞哲？）分别针对肺癌和血液瘤领域高度未满足的临床需求，自2024年起被纳入国家医保目录后，销售实现了迅猛增长。公司2024年营收同比增长294.24%，2025年H1营收继续保持74.40%的高增速，且收入全部来源于商业化产品，标志着公司已具备了稳定的自我造血能力。在收入大幅提升的同时，通过“提质增效”的管理，公司的销售费用率显著优化，净亏损同比持续收窄，盈利拐点可期。里程碑式“出海”样本打开公司成长天花板。2025年7月，舒沃替尼获得美国FDA批准上市，成为中国首个独立研发成功出海的全球首创新药，具有里程碑式的意义。“出海”成功标志着公司的创新价值获得全球最高标准认可，为公司业绩增长打开了天花板。此举不仅证明了公司产品的差异化竞争优势达到了国际水平，更意味着公司开始接入欧美市场更强的支付体系，海外市场有望成为公司业绩增长的第二曲线。公司管理层强调，将坚持在自身具备优势的小分子药物设计领域构建高技术壁垒，不盲目追逐行业热点，这种聚焦主航道的战略定力有助于其在全球竞争中形成差异化优势公司的核心竞争力在于其“全球新”的源头创新能力，这不仅体现在已上市产品上，更体现在后续早期管线提供了持续的接力动力。迪哲医药的研发团队源自跨国药企的完整建制，拥有丰富的全球创新药研发经验。这种能力使得公司能够挑战EGFR Exon20ins等传统意义上的“难成药”靶点，并成功研发出舒沃替尼这样的全球首创药物。更重要的是，公司的研发管线呈现出良好的梯队布局。在肺癌领域，用于克服第三代EGFR TKI耐药并具有卓越入脑活性的DZD6008已展现出巨大潜力。在血液瘤领域，全球首创的LYN/BTK双靶点抑制剂DZD8586有望解决BTK抑制剂耐药这一世界性难题，临床数据亮眼。这种“上市一批、临床一批、临床前一批”的接力模式，确保了公司发展的可持续性。综上所述，迪哲医药已经形成了“商业化产品快速放量提供现金流+前沿创新管线赋予高成长预期+重磅产品成功出海开拓全球市场”的良性发展格局。其投资逻辑不仅立足于国内医保市场带来的短期高增长，更在于其源头创新能力所支撑的长期全球价值。随着在研管线的逐步兑现和海外销售的贡献，公司有望稳步成长为全球性的生物制药企业。3.1 各产品销售收入预测3.1.1 舒沃替尼通过以下测算，我们预计舒沃替尼将于2033年达到销售峰值44.02亿元（风险调整后）。二线适应症：舒沃替尼二线治疗Exon20ins突变型晚期NSCLC已分别于2023年8月和2025年7月获NMPA和FDA批准上市。由于对一线治疗耐药并进展的患者非常常见，因此假设75%的患者需要二线治疗。一线适应症：舒沃替尼一线治疗关键EGFR exon20ins NSCLC的III期临床试验WU-KONG28已完成入组，覆盖16个国家和地区，旨在评估舒沃替尼单药对比含铂双药化疗（培美曲塞+顺铂/卡铂）一线治疗EGFR exon20ins NSCLC患者的疗效与安全。我们预计1L适应症将于2026年H1中美同时申报NDA，并于2027年初获批上市，获批概率为90%（中国）和80%（美国）。参考过往临床试验的结果，我们设定2L患者用药时间为8个月，1L患者用药时间为12个月。定价方面，舒沃替尼进入医保后的费用为22万元/年。美国定价方面，我们参考莫博赛替尼（Mobocertinib，商品名Exkivity）的定价，认为年费用为230万元人民币/年。考虑到竞品出现和谈判降价的可能性，认为每两年按照3%-15%的幅度降价，在国内的最终费用为11万元/年。渗透率方面，考虑到埃万妥单抗2021年5月已在美国上市，舒沃替尼面对的竞争更为激烈，在美国的渗透率增速低于国内。3.1.2 戈利昔替尼通过以下测算，我们预计戈利昔替尼将于2034年达到销售峰值24.55亿元（风险调整后）。由于PTCL是戈利昔替尼的主要适应症，我们对该适应症进行测算。戈利昔替尼已于2024年6月在国内上市，获批用于治疗r/r PTCL。考虑到戈利昔替尼已于2022年2月获FDA“快速通道认定”，我们预计公司将于2025年底向FDA提交2L治疗和1L维持治疗PTCL的NDA申请，并于2026年H2获批。参考EHA大会汇报的临床试验结果，我们设定1L维持治疗和2L治疗的用药时间分别为17个月和6个月。定价方面，戈利昔替尼进入医保后的费用约为19万元/年。美国定价方面，我们参考普拉曲沙（Mobocertinib，商品名Exkivity）的定价，认为年费用为400万元人民币/年。考虑到竞品出现和谈判降价的可能性，认为每两年按照3%-15%的幅度降价。假设戈利昔替尼在美国获批概率为60%。3.1.3 DZD8586我们预期DZD8586将在2025年H2在国内进入注册性临床，并于2028年在国内上市，暂时只考虑国内市场。目前DLBCL和CLL/SLL适应症的临床试验结果已在2024EHA上披露，暂时只针对该两种适应症进行测算。CLL/SLL：BTK抑制剂单药已成为CLL/SLL一线治疗的标准疗法，大约60%的患者在接受共价BTK抑制剂治疗后会出现继发性耐药，其中C481突变约占50%，可通过非共价BTK抑制剂的治疗得到缓解。其余突变如L528W突变出现对非共价BTK抑制剂交叉耐药的比例较高。针对非共价BTK抑制剂耐药的治疗如BTK降解剂尚处于探索阶段，因此我们假设接受共价BTK抑制剂未出现继发性耐药的患者渗透率最低，C481突变患者的渗透率其次，其余突变患者渗透率较高。根据当出现疾病进展或症状性疾病时，CLL/SLL患者才需要开始治疗。根据Michael Hallek等发表的综述，低风险、中风险和高风险患者5年累积治疗开始风险分别为8.4%、28.4%和61.2%，因此采用5年内非低风险的累积患者作为测算基数。参考BRUIN CLL-321（针对cBTKi经治R/R CLL/SLL患者的临床）的PFS，预计患者平均用药时间为14个月。DLBCL：大约50%至60%的DLBCL患者在接受一线治疗后能够实现并维持完全缓解；30% 至 40% 的患者会出现复发，10%的患者病情为难治性。根据发表在AJH上的研究，接受过≥2和≥3线全身治疗的患者中位总生存期仅为6.2 个月和5.1个月，考虑到r/r DLBCL治疗预后极差，且疗法价格昂贵的CAR-T已经进入二线治疗的标准方案，给出较高的渗透率。参考Tafasitamab与来那度胺联合方案治疗R/R DLBCL患者中位PFS为11.6个月, CD19×CD3双特异性抗体Blinatumomab针对一线标准治疗失败后的R/R DLBCL患者中位PFS为8.4个月，认为DZD8586治疗时间为10个月。定价方面，参考匹妥布替尼价格，假设年治疗费用48万元左右，上市后由于竞品出现等原因，每两年降价10%-20%。我们预计DZD8586将于2025年H2进入r/r CLL/SLL和r/r DLBCL的注册性临床试验，并于2028年获批上市，暂时只考虑国内市场。假设获批概率60%。3.1.4 DZD6008我们预期DZD6008于2028年获批上市用于EGFR-KTI耐药患者的治疗，并于2030年获批用于EGFR敏感突变NSCLC患者的1L治疗。第三代EGFR-TKI（如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等）已获CSCO指南推荐用于EGFR敏感突变患者的一线治疗，并列为T790M突变阳性患者的标准二线治疗，在临床上获得广泛应用。根据新康界CMH监测数据，第三代EGFR TKI的市场份额达88%。考虑第三代EGFR TKI的价格相对较高，故采用75%作为EGFR突变患者使用第三代TKI的比例。EGFR TIK的患者几乎都会发生耐药问题，其中30%-50%的患者无明确耐药机制，我们假设这部分患者的渗透率更高。参考AURA Ex（奥希替尼治疗经EGFR TKI治疗的T790M突变阳性晚期NSCLC患者）PFS为12.3个月，ASTRIS研究（奥希替尼后线复发/进展的T790M突变阳性晚期NSCLC患者）PFS为11.1个月，认为DZD6008 2L治疗时间为10个月，1L治疗时间为12个月。定价方面参考奥希替尼并给予第四代EGFR TKI一定溢价，认为上市后年费用为21万元/年，后续随着竞品上市阶梯式降价。我们预期DZD6008有望于2026年H2在国内进入注册性临床，并在2028年在国内上市，暂时只考虑国内市场。假设获批概率60%。3.2 盈利预测我们对公司的毛利率和三费费用率假设如下，预计公司将于2025-2027年实现营业收入7.00/12.25/23.14亿元（同比+94.55%/+74.89%/88.93%），归母净利润-6.44/-3.15/2.55亿元（同比+23.93%/+51.12%/181.03%）。毛利率：公司产品均为第一梯队具备FIC和BIC潜力新药，毛利率较高，参考2024年毛利率在97%以上，预计未来随着适应症拓展和新产品上市，毛利率有望维持在90%以上。 三费：研发费用方面，考虑到公司作为创新药企需保持较高的研发投入，2025-2028年之前有多款新产品和适应症申报上市，且需开展国际多中心临床试验，2028年之前研发费用率会保持在较高水平，随后随着研发体系的成熟，研发费用率将降低至16%。销售费用方面，销售渠道建设和学术推广会产生较高的费用，因此我们预计销售费用率将维持在25%左右；管理费用方面，随着公司运行机制的完善，我们预计管理费用率将随着公司运行模式的完善降低至14%。3.3 估值分析3.2.1 绝对估值法考虑到公司已上市的产品处于商业化初期，以及多款产品处于临床阶段，整体尚未实现盈利，我们采用绝对估值法中的DCF估值法对公司的目标市值进行预测，核心假设如下：以过去2年的沪深300和公司股票收益率为基数进行计算，得到β为1.16，无风险利率参考近6个月十年期国债利率，为1.70%；预期收益率参考万得创新药指数2019年至今平均年化收益率9.93%，根据CAPM模型计算得到股权资本成本Ke为11.22%；根据利息费用计算得到债务资本比重Wd和债务资本成本Kd分别为4.48%和2.93%；根据公司2024年报，公司所得税税率为15%。最终计算得到WACC为10.71%。保守假设过渡期增长率和永续增长率分别为1.50%和1.00%。通过DCF估值法得到公司价值402.45亿元，对应每股价值87.60元/股。敏感性分析如下表：3.3.2 相对估值法我们选取了业务模式类似的A股创新公司作为可比公司，包括诺诚健华-U、益方生物、泽璟制药。截至2025年10月28日，可比公司2024年的P/S平均值为52.27，迪哲医药2024年的P/S为44.45，略低于可比公司平均值。3.4 投资建议公司研发能力和商业化能力均十分优秀，已有两款产品进入商业化阶段，核心产品舒沃替尼顺利实现出海，后续临床阶段的在研管线展示出了极高潜力。我们预测公司2025-2027年实现营收7.00、12.25、23.14亿元，归母净利润-6.44、-3.15、2.55亿元，首次覆盖，给予“买入”评级。4.风险提示研发和上市进展不及预期风险：公司多款创新药及新适应症研发处于关键临床和递交NDA申请阶段，若审批结果不及预期，公司将面临收入不及预期等风险。市场竞争加剧风险：针对EGFR、JAK等靶点和肺癌、PTCL等适应症，或将有更多竞品获批上市，市场格局竞争加剧的风险药品降价超预期风险：国家医保谈判每年举行，美国亦采取“最惠国定价”行政令、《通胀削减法案》等措施试图降低处方药价格，可能给公司带来定价和利润的负面影响。// 报告信息 //证券研究报告：《迪哲医药-U（688192.SH）：全球化差异化布局的行业标杆——公司深度报告》对外发布时间：2025年10月29日报告发布机构：东海证券股份有限公司// 声明 //一、评级说明：1.市场指数评级：2.行业指数评级：3.公司股票评级：二、分析师声明：本报告署名分析师具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师，具备专业胜任能力，保证以专业严谨的研究方法和分析逻辑，采用合法合规的数据信息，审慎提出研究结论，独立、客观地出具本报告。本报告仅供“东海证券股份有限公司”客户、员工及经本公司许可的机构与个人阅读和参考。在任何情况下，本报告中的信息和意见均不构成对任何机构和个人的投资建议，任何形式的保证证券投资收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺均为无效，本公司亦不对任何人因使用本报告中的任何内容所引致的任何损失负任何责任。本公司客户如有任何疑问应当咨询独立财务顾问并独自进行投资判断。四、资质声明：东海证券股份有限公司是经中国证监会核准的合法证券经营机构，已经具备证券投资咨询业务资格。我们欢迎社会监督并提醒广大投资者，参与证券相关活动应当审慎选择具有相当资质的证券经营机构，注意防范非法证券活动。