Brentuximab Vedotin

抗体偶联药物（Antibody-drug conjugate, ADC）是癌症靶向治疗的领先领域，通常由针对肿瘤相关抗原（TAA）的特异性抗体通过化学连接子与强效细胞毒性药物（称为“载荷”或“弹头”）而偶联而成。在过去的二十年里，全球ADC临床试验景观显著扩大，已有超过430种ADC进入临床研究。这种增长主要归因于抗体技术和偶联方法的重大进步，实现例更精准的药物输送，以及针对重要癌症生物学特性的更有效载荷。2026 年的《Physiological Reviews》上一篇题为《Antibody-drug conjugate design and mechanisms of action for cancer treatment:state of the art and beyond》的综述从ADC作用机制、新兴抗原靶点、连接子和偶联化学、载荷、ADC与免疫检查点抑制剂联合治疗以及抗体Fc工程等多个维度进行例系统讨论。由于篇幅有限，本文为此综述的上篇。 引言 世界卫生组织（WHO）下属癌症机构国际癌症研究结构(IARC)发布的最新数据显示，2022年全球新增癌症病例达2000万例，癌症相关死亡病理达970万例，直观体现癌症对全球健康的冲击。终身患癌率达1/5，男性死于癌症比例约1/9、女性约1/12。五大常见癌症类型分别是肺癌（占新增病例总数的12.4%）、乳腺癌（11.6%）、结直肠癌（9.6%）、前列腺癌（7.3%）和胃癌（4.9%）。常见的癌症治疗方法包括手术、化疗、放疗，以及免疫疗法、靶向治疗等较新的治疗手段。ADCs是增长最快的靶向癌症治疗药物类别之一。ADC通过化学连接子将单克隆抗体（mAb）——即对癌细胞表面肿瘤相关抗原（TAA）具有特异性和亲和力的特性——与具有强大杀伤细胞活性的细胞毒性药物（通常称为“有效载荷”或“弹头”）结合在一起。 图1.(A) ADC基本构成：抗体药物偶联物（ADC）由抗体、连接子和载荷三部分组成，其中抗体与载荷通过连接子实现偶联。(B）载荷偶联位点：载荷可偶联在抗体的不同位置，包括赖氨酸位点、还原半胱氨酸位点（二硫键偶联）以及其他位点特异性偶联位置。图片来自Biorender.com。 “魔法子弹”理论由保罗·埃尔利希于1907年提出，旨在精准靶向病原体或癌细胞而不损伤健康细胞。20世纪40年代，化疗药物出现但缺乏靶向性，导致全身毒性。1957年，首个ADC实例诞生，将甲氨蝶呤与抗体结合。1975年，杂交瘤技术推动单克隆抗体生产，促进ADC发展。1983年启动首个ADC临床试验，使用鼠源抗体。1986年，首个单克隆抗体获批但因免疫原性被撤回。1988年，人源化单克隆抗体出现以降低免疫反应。1993年，BR96-多柔比星ADC在小鼠模型中显示治愈效果。1997年和1998年，利妥昔单抗和曲妥珠单抗分别获批用于血液癌和实体瘤，这些里程碑深刻影响了ADC发展。 图2.抗体药物偶联物（ADC）研发与监管获批的简要历程。(A) ADC研发历程：从概念提出到早期临床试验，再到首个肿瘤领域获批药物。图片来源：Eduard Blum，采用CC-BY 4.0许可协议发布。(B) 美国食品药品监督管理局（FDA）批准或撤回ADC药物的时间线。本图由Biorender.com制作。 辉瑞的吉妥珠单抗奥唑米星是首个ADC，于2000年获FDA加速批准，但因疗效不显著和毒性高被撤回。其设计存在非特异性偶联和连接子不稳定等缺陷，导致高毒性。2017年，FDA基于新给药方案重新批准该药。ADC技术持续发展，如曲妥珠单抗德鲁替康获批用于HER2低表达乳腺癌，扩大了受益群体，ADC已成为癌症治疗的重要方式。本文综述从多视角探讨ADC研发趋势，回顾已获批药物和新兴靶点，探讨设计演进与未来方向，包括生物标志物、AI和精准医学的应用，以提供个性化治疗方案。 ADC药物研发及监管审批格局 全球抗体药物偶联物（ADC）临床试验领域增长显著，过去二十年间超430项试验。大型制药企业加强战略合作，收购、授权交易和生产扩张印证此趋势。2024年全球ADC市场规模约77亿美元，预计2035年将突破230亿美元。FDA已批准14款ADC，全球共16款（其中2款由中国NMPA批准）。约240款ADC处于临床开发，24款进入III期试验。乳腺癌是ADC疗法核心领域，占近半市场份额，源于三款HER2阳性乳腺癌ADC和一款TNBC ADC的成功。ADC研发增长归因于新技术投入、下一代疗法研究、提高临床成功率及扩展至肿瘤学以外领域。 图3. 已获批抗体药物偶联物（ADCs）及处于活跃临床试验阶段药物的概述。(A)全球已有16款抗体药物偶联物（ADCs）获批上市（其中14款由美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2款由中国国家药品监督管理局（NMPA）批准）。(B) 有24款抗体药物偶联物处于III期临床试验阶段，针对12种不同的肿瘤相关抗原（TAAs）。 根据ADC数据库（ADCdb），文献综述识别出超过6570种抗体偶联药物（ADC），包括360种已获批或处于临床试验的ADC、500种有临床前测试信息的ADC、800种有体内测试数据的ADC、1800种有细胞系数据的ADC，以及3000种无生物学数据的ADC。这些研究涵盖1160多种抗体、510种连接子、440种载荷和320种抗原靶点。 在ADCdb收录的数百种肿瘤相关抗原（TAA）中，12种用于FDA批准的ADC癌症治疗：针对实体瘤的包括HER2、Trop-2、TF、Nectin-4、FRα和c-MET；针对血液系统恶性肿瘤的包括CD19、CD22、CD30、CD33、CD79b和CD269。研发中最热门的ADC靶点是HER2、DLL3和B7-H3。乳腺癌、肺癌和胃癌是ADC研究中占比最高的癌症类型。在已获批和临床试验的ADC中，HER2、Trop-2和Claudin-18.2是最常见靶点，而肺癌和乳腺癌是最常靶向的疾病。 图3. 已获批抗体药物偶联物（ADCs）及处于活跃临床试验阶段药物的概述。(C) 针对前10大靶点的抗体药物偶联物（ADC）数量，以及(D) 针对前10大适应症的ADC数量（包括已获批、处于临床试验阶段和研发阶段的ADC）。(E) 针对前10大靶点的ADC数量，以及(F) 针对前10大适应症的ADC数量（仅统计已获批和处于活跃临床试验阶段的ADC）。 对ADC载荷的分层分析发现56种类型，大多为微管破坏剂（33.8%）、DNA损伤剂（21.4%）、TOP1i（21.4%）或TOP2i（1.8%）。其他载荷包括RNA聚合酶II抑制剂（5.4%）、DHFR抑制剂（1.8%）、免疫刺激剂（5.4%）、糖皮质激素受体抑制剂（5.4%）和蛋白质合成抑(制剂（3.6%）（图3G）。连接子化学创新旨在提高血浆稳定性、肿瘤部位释放和降低脱靶毒性。32种连接子在临床开发中，分不可裂解型（20%）和可裂解型（80%），可裂解型又分蛋白酶裂解型（60%）、谷胱甘肽裂解型（10%）和酸裂解型（10%）（图3H）。 图3. 已获批抗体药物偶联物（ADCs）及处于活跃临床试验阶段药物的概述。(G) 基于靶点抑制的载荷分类，以及(H)已获批抗体药物偶联物（ADC）和处于活跃临床试验阶段ADC的连接子类型。图片来源Biorender.com ADC作用机制概述 抗体药物偶联物（ADC）利用抗体特异性，选择性递送强效有效载荷至癌细胞，避免伤害健康细胞和全身暴露，从而可能减少传统化疗的副作用。ADC的组分特性影响其药代动力学、稳定性、组织滞留性、内化作用、有效载荷释放及抗肿瘤效力。 1. 从循环系统到肿瘤细胞 ADC靶向肿瘤过程复杂。静脉注射后，ADC全身循环，聚集于TAA过度表达的肿瘤部位。肿瘤微环境（TME）血管通透性高、结构异常、细胞密度高、淋巴引流低，导致高通透性和滞留效应（EPR效应），使物质从血管渗出。ADC通过对流和扩散穿过细胞外空间到达癌细胞，高亲和力ADC滞留于肿瘤表面，实现选择性递送。 2. 肿瘤部位的载荷释放机制 ADC通过与TAA结合内化至癌细胞。复合物进入晚期内体，与溶酶体融合，在酶和低pH环境下连接子裂解，释放有效载荷杀死癌细胞，实现精准靶向杀伤（见图4）。 图4. 抗体偶联药物(ADC)的细胞结合、内化以及载荷释放机制。(1）抗体药物偶联物（ADCs）通过一系列连续步骤发挥作用，首先与细胞表面抗原特异性结合，进而触发抗体药物偶联物的内化。（2）抗体药物偶联物/受体复合物通过网格蛋白/小窝介导的内吞作用进入癌细胞。（3）进入细胞的内吞物质形成早期内体。（4）内化的分子可以转化为循环内体并回到细胞膜，或者（5）转化为晚期内体。（6）晚期内体随后与溶酶体融合，抗体药物偶联物随之发生溶酶体降解。（7）特定酶或低pH条件会触发连接子裂解并释放有效载荷。（8）有效载荷可通过多种机制发挥强大的细胞毒性作用，例如损伤DNA或（9）抑制微管动力学。（10）由于游离的有效载荷从濒死癌细胞中扩散出来，目标癌细胞周围的癌细胞或正常细胞可能通过旁观者杀伤效应被杀死。图由Biorender.com制作。 除典型载荷释放模式外，其他机制也可能发挥作用。根据连接子类型和肿瘤微环境条件，载荷可在不同位置释放，如溶酶体内、细胞质中或细胞膜外。最常见的是溶酶体内释放：ADC通过受体介导的内吞作用进入细胞，经内体转运至溶酶体；其中pH敏感型或蛋白酶可裂解连接子可在酸性环境或被组织蛋白酶等降解，从而释放载荷。不可裂解连接子则需ADC完全降解后才释放药物，以提高稳定性。 其次，部分连接子设计用于在细胞质内释放载荷，例如基于二硫键的巯基敏感型连接子可被谷胱甘肽还原裂解，利用肿瘤细胞内谷胱甘肽水平较高的特点，减少系统毒性。 最后，非内化ADC可通过细胞外可裂解连接子直接作用于肿瘤微环境，靶向血管、细胞外基质或基质抗原，或利用肿瘤细胞死亡释放的胞内物质在细胞外空间释放载荷。 3.ADC药物诱导肿瘤细胞死亡 抗体药物偶联物（ADC）的细胞毒性作用主要由载荷机制决定。载荷释放后，可通过抑制微管动态、造成DNA损伤、干扰DNA复制/修复或RNA剪接、抑制细胞周期或诱导凋亡等方式发挥毒性。ADC的抗体部分（如曲妥珠单抗）能直接影响致癌信号通路（如HER2下游的PI3K/AKT和Ras/ERK），诱导细胞死亡，并通过Fc区激活免疫反应（如ADCC、ADCP、CDC）。抗体效应功能对ADC疗效的贡献尚未完全阐明，但ADC对免疫疗法无应答的冷肿瘤（如乳腺癌、前列腺癌）可能仍有效。肿瘤异质性导致靶抗原表达不均，影响ADC内化，但ADC可通过旁观者杀伤效应，在载荷释放后扩散到周围抗原低表达/阴性细胞，促进死亡。小分子载荷（如DXd）因体积小、膜通透性好，能更深渗透肿瘤组织，杀伤更多癌细胞。 4.ADC的代谢与清除 抗体药物偶联物（ADC）可从肿瘤微环境（TME）内部和外部清除。在肿瘤部位，ADC通过靶点介导的沉积和清除机制作用。TME外，抗体部分决定血清半衰期，受FcRn保护免于降解。循环中ADC被内皮细胞内化，经FcRn结合后释放。ADC血浆清除缓慢，半衰期2-4周，清除降解主要在脾脏和肝脏。ADC与靶点亲和力影响微分布和清除率。偶联方法影响ADC的稳定性、滞留时间和效果；定点偶联可提高血浆稳定性和肿瘤摄取率。高DAR增加疏水性，导致血浆清除率升高。连接子-载荷设计不佳可能导致载荷提前释放和毒性。连接子工程策略如添加PEG链，旨在降低血浆清除率并提高肿瘤聚集。 表1. 美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于癌症治疗的抗体药物偶联物（ADCs） 美国FDA批准的肿瘤治疗用抗体偶联药物(ADCs)时间线汇总 过去二十年，ADC领域进展促使FDA批准了14款ADC药物，NMPA额外批准了两款：靶向HER2的维迪西妥单抗（爱地希®）和靶向Trop-2的戈沙妥珠单抗（佳泰莱®）。下文将按时间顺序总结这些FDA获批药物的关键临床结果，重点关注德曲妥珠单抗，因其创新设计在多癌种中疗效显著，包括HER2低表达肿瘤。 1.Mylotarg®（吉妥珠单抗奥唑米星） 吉妥珠单抗奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicin，商品名Mylotarg®）于2000年获FDA加速批准上市，用于治疗CD33阳性急性髓系白血病（AML）。该药是靶向CD33的抗体药物偶联物（ADC）。II期研究显示总缓解率30%，但后续III期试验未证明其优于标准治疗，且毒性更高，导致2010年撤回。后续采用低剂量分割给药与化疗联合的III期试验显著改善无复发生存率和总生存期，促使FDA于2017年重新批准该药用于AML治疗。 2.Adcetris®（维布妥昔单抗） Brentuximab vedotin（维布妥昔单抗）于2011年获批上市，商品名Adcetris，是一种靶向CD30的抗体药物偶联物（ADC），通过连接子与MMAE偶联（DAR为4）。其主要适应症包括复发/难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）。II期研究显示，58名患者中97%肿瘤缩小，86%客观缓解，超半数完全缓解。III期ALCANZA研究证实，对CD30阳性皮肤型ALCL，试验组客观缓解率54.7%、完全缓解率17.2%、中位无进展生存期16.7个月，均优于对照组。不良事件可控，神经病变多可消退。因此，2018年进一步批准用于先前未经治疗的ALCL及其他CD30阳性外周T细胞淋巴瘤。 第二项适应症为复发/难治性霍奇金淋巴瘤。II期研究中，102名患者75%应答，34%完全缓解，中位缓解持续时间20.5个月。儿童癌症证据来自III期AHOD1331试验，587名高危患者中，联合化疗组3年无事件生存率92.1%，高于标准治疗组82.5%。近期II期AMC-085试验针对HIV相关霍奇金淋巴瘤，41名患者90%完成治疗，全部完全缓解，2年无进展生存率87%，总生存率92%。 总体而言，该药临床活性高，耐受良好。常见高级别不良事件包括外周感觉神经病变、中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症，均可控。 3.Kadcyla®(曲妥珠单抗恩坦辛) 曲妥珠单抗恩坦辛（T-DM1）于2013年获批上市，商品名Kadcyla®，是一种由靶向HER2的单抗与微管蛋白抑制剂DM1偶联而成的抗体药物偶联物（ADC），药物抗体比率（DAR）为3.5。乳腺癌是女性最常见癌症，HER2扩增见于约20%的病例，与不良预后相关。曲妥珠单抗于1998年获批，通过抑制HER2下游通路治疗HER2阳性乳腺癌，但可能产生耐药性。2013年，帕妥珠单抗基于CLEOPATRA研究获批用于新辅助治疗。同年，T-DM1基于EMILIA试验获批用于HER2阳性转移性乳腺癌，成为首个治疗实体瘤的ADC。在EMILIA试验中，T-DM1组的客观缓解率和总生存期优于拉帕替尼联合卡培他滨组，且治疗相关不良事件更低。2019年，基于KATHERINE试验，T-DM1适应症扩展至早期HER2阳性乳腺癌的辅助治疗，显著降低残留浸润性疾病或死亡率。然而，T-DM1可能引起心脏毒性，心脏事件发生率约3.37%，多与左心室射血分数降低有关，停药后可缓解。心脏毒性源于抗HER2治疗破坏心肌细胞的保护信号通路。 4.Besponsa®（奥英妥珠单抗） 伊珠单抗奥唑米星（Besponsa®）于2017年获批，是一种靶向CD22的ADC药物，用于治疗难治性/复发性B-ALL。CD22在B-ALL中过表达，靶向它可减少长期免疫缺陷。 II期研究显示，该药客观缓解率约60%，每周给药副作用更低，使40%患者能进行干细胞移植。III期试验中，ADC组完全缓解率80.7%，高于化疗组的29.4%，且生存期更长，但肝脏不良事件更常见。 FDA因此批准该药作为复发或blinatumomab治疗失败患者的首选方案。其他试验证实，低剂量治疗安全有效，生存率较高。 5.Enhertu®（德曲妥珠单抗） 德曲妥珠单抗（T-DXd）于2019年获批上市，商品名Enhertu®，由靶向HER2的单抗通过可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂DXd偶联，药物抗体比率（DAR）为8。在它问世前，晚期HER2阳性乳腺癌一线标准治疗为THP方案（紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗），二线为曲妥珠单抗恩坦辛，治疗选择有限。德曲妥珠单抗革新了乳腺癌治疗，其高DAR和DXd载荷的渗透性可产生旁观者杀伤效应，显著增强疗效。 基于II期DESTINY-Breast01研究，该药加速获批用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌，推荐剂量5.4mg/kg每3周一次，客观缓解率（ORR）达60.9%，中位缓解持续时间（DOR）14.8个月，无进展生存期（PFS）16.4个月。常见3/4级不良事件包括中性粒细胞减少、贫血和恶心，严重间质性肺病发生率为13.6%。后续III期试验证实其优越性：DESTINY-Breast02中PFS为17.8个月（对照方案6.9个月）；DESTINY-Breast03中12个月PFS率为75.8%（恩美曲妥珠单抗为34.1%），缓解率79.7%（恩美曲妥珠单抗34.2%），显示可克服对恩美曲妥珠单抗的耐药。 德曲妥珠单抗是首个获批用于多肿瘤类型的抗HER2抗体药物偶联物（ADC）。2024年，它获批用于胃癌、结直肠癌、HER2突变型非小细胞肺癌等晚期HER2阳性癌症，基于DESTINY-PanTumor02试验，总ORR为37.1%，PFS 6.9个月，总生存期（OS）13.4个月；HER2高表达患者ORR提升至61.3%，PFS 11.9个月，OS 21.1个月。针对HER2低表达乳腺癌的III期DESTINY-Breast04试验显示，德曲妥珠单抗比化疗更有效，PFS（9.9个月 vs 5.1个月）和OS（23.4个月 vs 16.8个月）更长，且高级别不良事件发生率更低。 DESTINY-Breast07和09试验证实，德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性肿瘤有显著临床获益。DESTINY-Breast09中，该联合方案对比标准THP方案，PFS延长至40.7个月（vs 26.9个月），ORR达85.1%（vs 78.6%），安全性相似。基于此，美国FDA于2025年12月批准该联合方案用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的一线治疗。 6.Polivy®（泊洛妥珠单抗） 泊洛妥珠单抗（Polivy®）于2019年获批，是一种靶向CD79b的ADC药物，用于治疗不适合移植的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。该肿瘤高表达CD79b，患者治疗选择有限且预后差。II期临床试验显示，泊洛妥珠单抗联合苯达莫司汀和利妥昔单抗相比仅用后两者，显著延长无进展生存期（9.5 vs 3.7个月）和总生存期（12.4 vs 4.7个月），但导致重度中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的发生率更高；多数1/2级不良事件可缓解。III期试验中，2年无进展生存率试验组为76.7%，高于对照组的70.2%，但总生存率无显著差异（88.7% vs 88.6%）。34%患者出现严重不良事件，如发热性中性粒细胞减少症和肺炎。推荐剂量为每21天1.8mg/kg，联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松使用。 7.Padcev®（恩诺单抗） 恩诺单抗（Enfortumab vedotin）于2019年获批上市，商品名Padcev®，是一种靶向Nectin-4的ADC药物，DAR为3.8。Nectin-4是一种跨膜受体，在多种实体瘤中高表达。III期EV-301试验纳入608例既往接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1治疗的尿路上皮癌患者，给药方案为每28天周期第1、8、15天1.25 mg/kg。与化疗相比，恩诺单抗显著延长PFS（5.6 vs 3.7个月）和OS（12.9 vs 9.0个月），高级别TrAEs发生率相近。2023年，FDA加速批准恩诺单抗联合帕博利珠单抗用于无法接受顺铂化疗的尿路上皮癌患者。EV-103试验显示，联合方案客观缓解率更高（64.5% vs 45.2%），12个月持续缓解率更高（65.4% vs 56.3%），常见重度不良反应包括斑丘疹、乏力、中性粒细胞减少。联合治疗可改善生活质量，减轻疼痛和失眠。目前多项试验正在探索该药用于其他Nectin-4高表达肿瘤，如头颈部鳞癌、三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌。 8.Trodelvy® (戈沙妥珠单抗) 戈沙妥珠单抗（Trodelvy®）于2020年获批，是一种靶向Trop-2的ADC药物，通过酸敏感连接子偶联SN-38载荷，DAR为7.6。Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在多种肿瘤中过度表达，尤其在TNBC和HR+/HER2-乳腺癌中显著。 该药物能将SN-38递送至肿瘤部位，避免SN-38的葡萄糖醛酸化，减少全身毒性。连接子在溶酶体酸性环境中释放SN-38，而肿瘤微环境pH较高，限制细胞外释放。SN-38可穿透细胞膜，产生旁观者效应。 戈沙妥珠单抗用于经多线治疗的转移性TNBC和HR+/HER2-乳腺癌患者。关键III期ASCENT试验显示，在TNBC患者中，ADC相比化疗显著改善PFS、OS和ORR，且疗效与Trop-2表达相关。III期TROPiCS-02试验在HR+/HER2-乳腺癌患者中，ADC也将疾病进展风险降低34%，改善PFS、OS和ORR，主要不良事件为中性粒细胞减少和腹泻。 基于II期试验，该药物于2021年获加速批准用于尿路上皮癌，但后续III期试验未达到主要终点，FDA于2024年撤销该适应症，不影响其他已获批适应症。 9.Blenrep®贝兰妥单抗马福多汀 贝兰妥单抗马福多汀（商品名 Blenrep®）于2020年获批上市，是一种靶向CD269（BCMA）的抗体药物偶联物（ADC）。CD269在多发性骨髓瘤细胞表面表达，是理想靶点。该药物通过去岩藻糖修饰增强作用，直接诱导肿瘤细胞凋亡并激活免疫细胞。 在DREAMM-1和DREAMM-2临床试验中，该药对复发/难治性多发性骨髓瘤患者显示客观缓解，支持其加速批准。但2022年，基于DREAMM-3试验结果，FDA要求撤销上市许可，因主要终点无进展生存期未达标准。 2025年10月，基于DREAMM-7联合疗法试验数据，该药重新获批。试验表明，联合疗法相比达雷妥尤单抗显著改善无进展生存期和总生存期，安全性可控。 10.Zynlonta®（朗妥昔单抗） 朗妥昔单抗于2021年获批上市，是一种靶向CD19的抗体药物偶联物（ADC），由人源化IgG1单克隆抗体通过可切割连接子与PBD二聚体有效载荷偶联而成。CD19在B细胞发育和多数B细胞恶性肿瘤中稳定表达，是ADC的理想靶点。 该药是继Polatuzumab vedotin后第二款用于复发/难治性大B细胞淋巴瘤的ADC，适用于两线及以上系统治疗失败的患者。II期LOTIS-2试验显示，其总生存率为48.3%，中位总生存期和中位无进展生存期分别为9.5个月和4.9个月，常见高级别不良反应包括中性粒细胞减少、血小板减少和γ-谷氨酰转移酶升高，安全性可控。部分患者达到持续完全缓解。 对于CAR-T治疗失败的患者，朗妥昔单抗作为后续治疗显示出显著疗效。研究显示，在CAR-T后使用该药，客观缓解率可达73%-78%，12个月无进展生存率和总生存率也较高，表明其为这类患者提供了有效选择。 11.Tivdak® (替索妥单抗维多汀) Tisotumab vedotin（商品名Tivdak®）是一种靶向组织因子（TF）的抗体药物偶联物（ADC），由人源化IgG1单克隆抗体与MMAE通过可切割连接子偶联而成。TF在宫颈癌中高表达，促进肿瘤血管新生和转移。 复发性或转移性宫颈癌预后较差，一线标准治疗为铂类化疗联合贝伐珠单抗，二线可使用帕博利珠单抗，但毒性和耐药性仍是挑战。 2021年II期InnovaTV 204研究显示，Tisotumab vedotin在102例患者中客观缓解率（ORR）为24%，79%患者靶病灶缩小，6个月无进展生存率30%，6个月和12个月总生存率分别为79%和51%。3/4级治疗相关不良事件发生率为28%。FDA据此加速批准其用于既往治疗的复发性/转移性宫颈癌。 InnovaTV 205研究纳入142例患者，探索Tisotumab vedotin联合贝伐珠单抗、卡铂或帕博利珠单抗。一线ADC联合卡铂ORR为54.5%，联合帕博利珠单抗为40.6%；二线/三线联合帕博利珠单抗ORR为35.3%。重度不良事件发生率低于15%。 III期InnovaTV 301研究纳入502例患者，比较Tisotumab vedotin与单药化疗。ADC组ORR为17.8%，化疗组为5.2%；中位总生存期（11.5个月 vs 9.5个月）和无进展生存期（4.2个月 vs 2.9个月）显著延长，死亡风险降低30%。ADC组重度治疗相关不良反应发生率较低（52% vs 62.3%）。基于此，FDA完全批准Tisotumab vedotin用于化疗后进展的复发/转移性宫颈癌，疗效优于传统化疗。 12.Elahere®（米维妥昔单抗索拉坦辛） 2022年获批的米维妥昔单抗索拉坦辛（商品名Elahere®）是一种靶向叶酸受体α（FRα）的抗体偶联药物（ADC），由人源化IgG1单克隆抗体通过连接子与微管蛋白抑制剂DM4偶联而成，药物抗体比率为3.4。 FRα是一种在多种上皮源性肿瘤（如上皮性卵巢癌、三阴性乳腺癌、肺癌）中高表达的膜蛋白，而在正常组织中表达极低，是理想的ADC靶点。上皮性卵巢癌占卵巢恶性肿瘤的90%以上，常携带BRCA1/2等突变，具有高侵袭性。其一线标准治疗包括铂类化疗联合PARP抑制剂或贝伐珠单抗，但多数患者会产生耐药并复发，导致铂耐药复发患者预后差、治疗应答率低。 Ⅲ期FORWARD I试验在FRα阳性铂耐药卵巢癌患者中评估该ADC，与化疗相比，在FRα高表达亚组中显示临床获益：客观缓解率更高（24% vs 10%），CA-125应答率和生活质量改善更优。安全性方面，ADC组骨髓抑制等不良反应发生率更低。 基于Ⅱ期SORAYA试验结果，FDA于2022年11月加速批准该ADC用于铂耐药上皮性卵巢癌。该试验在FRα高表达患者中显示客观缓解率为32.4%，中位缓解持续时间6.9个月，且耐受性良好。既往接受过PARP抑制剂治疗的患者缓解率更高。Ⅱ期FORWARD II试验显示ADC联合贝伐珠单抗的客观缓解率达44%，中位缓解持续时间9.7个月，且在所有FRα表达水平患者中有效。 随后，FDA根据确证性Ⅲ期MIRASOL试验数据授予完全批准。该试验在FRα高表达铂耐药卵巢癌患者中对比ADC与化疗，结果显示ADC组中位无进展生存期更长（5.6个月 vs 4个月），客观缓解率更高（42.3% vs 15.9%），中位总生存期显著延长（16.5个月 vs 12.7个月），且严重不良事件发生率更低。 目前，Ⅲ期GLORIOSA试验正在评估该ADC联合贝伐珠单抗在FRα高表达卵巢癌患者中的疗效，以进一步明确其联合治疗的临床应用价值。 13.Datroway®(德达博妥单抗) Datopotamab deruxtecan于2025年获批上市，商品名Datroway®，由靶向Trop-2的人源化IgG1单克隆抗体通过可裂解连接子偶联DXd组成（药物抗体比4）。与同样靶向Trop-2的戈沙妥珠单抗相比，其搭载拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd，药物抗体比更低（4 vs 7.6），且连接子含四肽序列，提升了血液循环稳定性，半衰期更长，可每3周给药一次；而戈沙妥珠单抗稳定性较差，需更密集给药。 该药获批用于治疗不可切除/转移性HR+/HER2-乳腺癌。III期TROPION-Breast01研究显示，与化疗相比，虽总生存期未达统计学显著性，但将疾病进展或死亡风险降低37%，无进展生存期延长（6.9 vs 4.9个月），客观缓解率更高（36% vs 23%），且高级别治疗相关不良事件发生率更低（20.8% vs 44.7%）。 其他临床试验正在评估其用于三阴性乳腺癌和肺癌。III期TROPION-Breast02试验针对三阴性乳腺癌，I期TROPION-PanTumor01数据显示客观缓解率在HR+/HER2-组为26.8%，三阴性乳腺癌组为31.8%。在肺癌中，TROPION-PanTumor02和TROPION-Lung05试验显示客观缓解率分别为45.0%和35.8%，无进展生存期改善。 总之，这些结果令人鼓舞，有必要进一步评估该药在其他癌症类型中的疗效。14.Emrelis® （替利妥珠单抗维多汀） 替利妥珠单抗维多汀（商品名 Emrelis®）于2025年获批上市，是一种靶向c-MET的ADC，由人源化IgG1单抗通过可裂解连接子偶联MMAE制成，DAR为3.1。本品用于治疗c-MET过表达、EGFR野生型的局部晚期或转移性NSCLC。c-MET过表达在NSCLC中常见，与不良预后相关，其信号通路驱动肿瘤进展和耐药。 Ⅰ/Ⅰb期试验（NCT02099058）显示，联合厄洛替尼在42例c-MET阳性患者中，中位PFS为5.9个月，ORR为32.1%；c-MET高表达亚组ORR达52.6%。常见不良反应为神经病变。 Ⅱ期LUMINOSITY试验（NCT03539536）纳入172例既往治疗过的NSCLC患者，剂量1.9 mg/kg每2周一次。在c-MET高表达组，ORR为34.6%，中位DOR 9个月，中位OS 14.6个月；中等表达组ORR 22.9%，中位DOR 7.2个月，中位OS 14.2个月。中位PFS在高表达组略短（5.5个月 vs 6个月）。3级以上周围感觉神经病变发生率为7%。 目前，确证性Ⅲ期试验TeliMET NSCLC-01（NCT04928846）正在对比本品与多西他赛在经治NSCLC患者中的疗效。 未完待续...... 参考文献： [1].Anthony Cheung,et al. Antibody-drug conjugate design and mechanisms of action for cancer treatment: state of the art and beyond. Physiol Rev. 2026 Jul 1; 106(3):1681-1756. doi:10.1152/physrev.00039.2025. 免责声明 本文仅供医学专业人士学术交流使用，不构成任何诊疗建议或用药指导。文中所述研究数据来源于已公开发表的学术文献及官方新闻稿，相关内容可能存在更新延迟，请以原始出处及最新信息为准。药物使用请遵医嘱。 往期精选 塞普替尼辅助治疗早期 RET 融合阳性非小细胞肺癌：LIBRETTO-432 研究简报  ROS1阳性NSCLC：从基因组学到治疗决策 国产双抗改写肺鳞癌一线治疗格局 EGFR 突变型非小细胞肺癌治疗方案的演变趋势

宇宙大药厂“花钱买明天”的夙愿，正给它惹来一身麻烦。 6月22日，辉瑞公布了ADC药物西格伐他汀（sigvotatug vedotin）的三期临床数据，随后股价连跌五个交易日。这款靶向IB6的潜在FIC药物，在头对头较量中未能击败化疗老药多西他赛——关键终点失守，市场预期落空。 西格伐他汀曾被辉瑞寄予“下一代抗癌基石”的厚望，是辉瑞2023年12月收购“ADC鼻祖”Seagen时所得。这笔交易耗资430亿美元，辉瑞拿下了Seagen已上市的四款自研药物和数十个在研项目，是当年全球生物医药领域最昂贵、规模最大的一笔创新药收购案。 事实上，辉瑞近年的收购几乎无一顺遂。Seagen的管线喜忧参半、Biohaven的回扣风波、GBT的药物退市、Metsera的竞价纷争......先后约700亿美元买来的资产，却制造出新的麻烦和负担。这家曾经凭借立普妥和新冠疫苗登顶全球的制药巨头，似乎在并购的泥潭中越陷越深。 在西格伐他汀数据公布的几天前，辉瑞首席财务官戴夫·丹顿宣布即将离任。履职期间，他曾领导了对Seagen、Biohaven和Metsera的收购。离任消息传出后，市场用下跌3.5%为他“送行”。 令人唏嘘的是，三年前戴夫·丹顿履新之际，辉瑞正凭借新冠疫苗和特效药年入千亿美元，华尔街称他为“后疫情时代并购棋局的总操盘手”。如今，辉瑞股价较他上任时近乎腰斩。 辉瑞的超级重磅炸弹扫货计划为何频频失灵？曾经的宇宙大药厂，如今该往哪个方向前行？ 700亿美元，买来“一地鸡毛”？ 西格伐他汀的挫折，让辉瑞与Seagen这场430亿美元交易，再度蒙上一层阴霾。 Seagen成立于1998年，是全球ADC技术的先驱，在被收购前已手握Adcetris、Padcev、Tukysa和Tivdak四款已上市自研药物，并在全球拥有超过100件ADC相关专利。 对辉瑞而言，收购Seagen就是在ADC赛道快速崛起之际，用430亿美元买一张“船票”。收购完成后，辉瑞的肿瘤药物管线翻了一番，达到约60个在研项目。 彼时，辉瑞还高调宣布，到2030年Seagen的产品每年将贡献100亿美元的额外收入。不过2025年，Seagen仅为辉瑞肿瘤业务贡献了34.57亿美元销售收入。 具体到西格伐他汀，该药曾被视为辉瑞肿瘤管线中备受期待的增长催化剂。它靶向整合素β6（IB6）——一个在多种实体瘤中高表达的新兴靶点，旨在通过精准递送强效细胞毒性药物，实现对IB6阳性实体瘤的高效杀伤，同时限制对正常组织的毒副作用。 然而，西格伐他汀的三期临床SigVie-002研究浇灭了辉瑞的希望。该研究纳入703名局部晚期、不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，他们均接受过一种或多种先前治疗。 结果显示，在总体人群中，西格伐他汀与多西他赛相比在总体生存期（OS）的主要终点方面没有显著的统计学改善。在探索性分析中，更出现了一个更致命的问题：未观察到药物治疗应答与IB6表达水平之间存在明确关联，这意味着一个靶向药的疗效与靶点脱钩。 事实上回顾过去三年，这场430亿美元的豪赌，正变成一个越来越深的窟窿。 2024年3月，辉瑞正式完成收购仅三个月后，便取消了Seagen原定耗资3.5亿美元、占地27万平方英尺的新厂建造计划，理由是推进“35亿美元成本削减计划”。刚买完就砍产能，整合的难度初现端倪。 过去一年，辉瑞又先后终止了至少4个来自Seagen的管线，并多次计提资产减值： 2025年初，辉瑞计提29亿美元无形资产减值，其中Seagen的B7-H4 ADC药物Felmetatug vedotin的管线被终止，计提10亿美元资产减值；维迪西妥单抗计提2亿美元减值，该药物是中国首款原创ADC药物，由荣昌生物原研，Seagen此前获得其海外开发权益。 2025年11月，辉瑞在一轮总计砍掉11款候选药物的管线调整中，终止了Seagen旗下两款抗癌药研发，包括一款靶向CD228和4-1BB (CD137) 的双抗，以及一个靶向CD30的ADC药物。 2026年2月，辉瑞终止了维迪西妥单抗在膀胱癌治疗中的开发。 2026年3月，辉瑞再度终止了一款靶向CD228的ADC药物PF-08046031，该药的I期临床试验于2025年5月启动，终止原因是“商业考量”，而非安全性或疗效问题。 至此，430亿美元买来的ADC帝国，光环逐渐褪去。从工厂停工到管线砍伐，从资产减值到临床失败，辉瑞用真金白银换来的，不只是期待中的百亿收入的未来，也是一个越来越难以收拾的残局。 无独有偶，这种波折正在辉瑞近年来的几笔重磅收购中不断重现。 2022年5月，辉瑞以116亿美元收购Biohaven Pharmaceutical，获得偏头痛重磅产品Nurtec ODT，以及Biohaven研发管线中的多个项目。 然而收购仅四个月后，Biohaven宣布其开发的髓过氧化物酶（MPO）抑制剂verdiperstat在肌萎缩侧索硬化症（ALS）的HEALEY ALS平台试验中遭遇失败。这一失败意味着，Biohaven管线中除Nurtec ODT外最具想象空间的资产之一黯然失色。 更棘手的是另一场风波。2025年初，Biohaven被卷入一起由内部员工举报的医药回扣诉讼，涉案核心正是偏头痛重磅处方药Nurtec ODT。指控称，在被辉瑞收购前，Biohaven通过向医疗服务提供者支付回扣，诱使其开具Nurtec ODT处方，导致向联邦医疗保健计划提交虚假索赔。最终，辉瑞及Biohaven同意支付5975万美元和解金了结此事。 可以说，“花钱买明天”的策略，在Biohaven身上写下了同样难堪的结局。 同样在2022年，辉瑞以54亿美元收购Global Blood Therapeutics（GBT），获得镰状细胞病药物Oxbryta。彼时，Oxbryta被视为镰状细胞病治疗领域的变革性疗法，辉瑞寄望于借此切入罕见病市场。 这笔交易，很快也演变成一场“灾难”。2024年9月，辉瑞宣布从全球所有市场撤回Oxbryta，其在两项临床试验中出现患者死亡案例，尤其是在中风风险较高的患者群体中。 雪上加霜的是，GBT另一款核心管线药物inclacumab也在三期试验中折戟，甚至未能比安慰剂更有效地减少镰状细胞病的疼痛并发症。 两条核心管线，一死一伤，54亿美元几乎打了水漂。此次收购被外界广泛认为是辉瑞近年来最失败的一笔交易。 宇宙大药厂“自乱阵脚”？ 辉瑞的“焦急”，在业内看来毫不意外。 早在2022年，辉瑞凭借新冠疫苗Comirnaty和抗病毒药物Paxlovid风光无限，两款产品合计销售额当年逼近570亿美元，推动全年营收首次冲破千亿美元大关。 然而，一场突如其来、急速崩塌的业务衰退让辉瑞“乱了阵脚”。2025年，新冠业务收入已暴跌至约68亿美元，降幅高达88%。公司预计2026年将进一步萎缩至约50亿美元。 与此同时，辉瑞的多款王牌产品即将迎来专利到期。未来五年内，Eliquis、Prevnar 13、Ibrance、Xtandi将相继面临仿制药围剿。其中，抗凝药Eliquis在2025年贡献了79.61亿美元销售额，占辉瑞总营收的12.7%，该药的核心专利于2026年率先到期。 如今，辉瑞的营收从2022年的1003亿美元峰值，跌到了2025年的626亿美元，在三年间营收下滑了近40%。这种规模的业绩悬崖，放在任何一家企业身上都是致命的。 辉瑞如今的困境，与立普妥时期不同，新冠时期后的业绩断崖是迅猛的，还叠加着迫在眉睫的专利悬崖。这让辉瑞似乎变成一个激进的“赌徒”，企图通过大规模并购来填补未来的营收缺口。 当站在悬崖边上跳舞，每一个舞步都难免带着慌乱。如今辉瑞等到的，不是引进资产的“造血”，而是一场接一场的收购“滑铁卢”。 有业内人士分析，Biohaven的合规隐患在收购前早已埋下，辉瑞却在尽调中未能察觉。近6000万美元的和解金，对营收体量庞大的辉瑞而言不过是“九牛一毛”，但带来的隐性代价远不止于此。 一方面，这起回扣诉讼重创了辉瑞及Biohaven的企业声誉，彻底暴露其营销合规体系的重大漏洞，引发全球医药行业对其商业操守的广泛质疑；另一方面，该事件已触发美国监管层对辉瑞全线业务的从严审视，后续公司将面临更严苛的合规核查与营销管控，不仅大幅推高运营成本，更可能拖累多款核心产品的市场推广节奏。 Seagen的故事更不乐观。430亿美元，彼时全球生物医药领域规模最大的创新药收购案，如今在核心资产接连受挫、管线不断缩减的映照下，其真实价值已被严重质疑。 而2025年围绕Metsera的竞价战，更是把辉瑞的焦虑“明晃晃”地推到了台前。 辉瑞曾是口服GLP-1赛道最早的入局者之一，多次宣称“肥胖产品是公司应对80亿美元专利危机的潜力增长点”。然而其管线推进接连受挫，三款GLP-1激动剂的研发全部终止。 直到去年9月22日，辉瑞与Metsera达成初步协议，以每股70美元、总价约73亿美元的价格收购该公司，包括一款每月一次注射的GLP-1受体激动剂MET-097i。 一个月后，诺和诺德突然杀出，提出每股77.75美元、总价约90亿美元的竞购要约，要从辉瑞手里抢下Metsera。随后两家制药巨头展开多轮竞价，最终辉瑞将报价推至每股86.20美元、总价最高达100亿美元，才艰难守住交易。 辉瑞，似乎在以越来越疯狂的姿态买入资产，而反复抬高的价格与势在必得的攻势，让人不禁追问：这背后的驱动力，究竟是战略眼光，还是焦虑恐惧？ 从Seagen到Biohaven，从GBT到Metsera，辉瑞用四年时间、近千亿美元不断押注，却等来了一连串的临床失败、管线终止、合规丑闻和资产减值。 当“买买买”的逻辑一再失灵，当并购而来的资产一再受挫，辉瑞能否重新拾起它曾经引以为傲的东西，那个在立普妥时代眼光独到、在新冠时期果敢出击的自己？