Muscular Dystrophy, Emery-Dreifuss

THURSDAY, Sept. 12, 2024 -- The overall second primary malignancy (SPM) point estimate was 5.8 percent for patients receiving chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy, according to a study published online Sept. 11 in Clinical Cancer Research . Tobias Tix, from LMU Klinikum in Munich, and colleagues conducted a systematic review to delineate the frequency and subtypes of SPMs following CAR T-cell therapy in lymphoma and myeloma. A total of 326 SPMs were identified across 5,517 patients from 18 clinical trials and seven real-world studies. The researchers found that the overall SPM point estimate was 5.8 percent with a median follow-up of 21.7 months. There were associations for SPM estimates with treatment setting (clinical trials > real-world settings), follow-up duration, and number of previous treatment lines. In a meta-regression model, these associations were confirmed as independent study-level risk factors for SPM. The risk for SPM was similar with either treatment strategy in a subgroup meta-analysis of four trials that randomly assigned patients to CAR T-cell therapy versus standard of care. In an analysis of SPM subtypes, the most common were hematologic malignancies, followed by solid tumors and nonmelanoma skin cancers (37, 27, and 16 percent, respectively). A small minority of events were T-cell malignancies (1.5 percent). "By understanding the factors contributing to SPM development and implementing effective monitoring strategies, health care providers can optimize patient outcomes and ensure the long-term safety of CAR T-cell therapies," the authors write. Several authors disclosed ties to the pharmaceutical industry.

引言自体抗B细胞成熟抗原(BCMA)嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法LCAR-B38M已在全球多个国家被批准用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤。LEGEND-2是LCAR-B38M的首个人体试验，并产生了深度和持久的治疗反应。2024年4月24日，上海交通大学陈赛娟、糜坚青、西安交通大学赵万红及何爱丽共同通讯在 Journal of Hematology & Oncology（IF 29）在线发表题为“Long-term remission and survival in patients with relapsed or refractory multiple myeloma after treatment with LCAR-B38M CAR T cells: 5-year follow-up of the LEGEND-2 trial”的研究论文，该研究进行了一项LEGEND-2试验的5年随访，报告了LCAR-B38M CAR-T细胞治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者的长期缓解和生存结果。74名参与者入组，平均随访65.4个月。5年无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)分别为21.0%和49.1%，随着时间的推移，生存曲线逐渐趋于平缓。完全缓解(CR)患者的PFS和OS较长，5年生存率分别为28.4%和65.7%。12例患者(16.2%)没有复发，与基线高危细胞遗传学异常无关，所有患者均恢复了正常的体液免疫。持续的CR与几个预后基线指标密切相关，包括良好的运动状态、免疫球蛋白G亚型、无髓外疾病，以及环磷酰胺和氟达拉滨联合预处理策略。62例(83.8%)患有进行性疾病(PD)和/或死亡；然而，61.1%的PD患者对后续治疗反应良好，其中，以蛋白酶体抑制剂为基础的治疗方案获益最多。在安全性方面，非PD组和PD/Death组之间血液学和肝功能恢复无显著差异。第二原发恶性肿瘤发生率低(5.4%)，无严重病毒感染。新冠病毒检测呈阳性的患者只是出现了自限性症状。此外，一个持续缓解的病例的可持续CAR-T群体被描绘出来，它富含惰性增殖和低细胞毒性CD4/CD8双阴性功能性T淋巴细胞。这些数据代表了迄今为止BCMA重定向CAR-T细胞治疗的最长随访，表明LCAR-B38M治疗晚期骨髓瘤的长期缓解和生存结果。LCAR-B38M(也被称为ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel))在治疗复发和难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的关键试验CARTITUDE-1和CARTIFAN-1中证明了其深度和持久的疗效和可控的安全性。根据这些试验的结果，一些国家和地区，如美国、欧洲联盟、日本、韩国，在经过三到四条先前的治疗线后，已经批准LCAR-B38M用于RRMM的销售许可。CARTITUDE-2队列B研究(NCT04133636)报道了一线治疗后早期复发患者的总缓解率(ORR)为100%。随着LCAR-B38M使用的增加，CAR-T暴露患者的长期生存受到越来越多的关注。需要后续信息对产品质量进行全面评价，明确方案优化方向。与此同时，由于CAR-T细胞作为骨髓瘤治疗的一种范式转变而出现，这种创新的方式是否能治愈骨髓瘤还没有得到明确的证明。LCAR-B38M的I期首次人体试验，LEGEND-2研究(NCT03090659, ChiCTRONH-17012285)，于7年前由中国的四个医疗中心启动。在中位4年随访中，中位无进展生存期(PFS)为18个月，中位总生存期(OS)尚未达到。LCAR-B38M的长期疗效（Credit: Journal of Hematology & Oncology）该研究报告了在对74名参与LEGEND-2试验的参与者进行了5年观察后的最新疗效和安全性结果，这是迄今为止CAR-T细胞治疗作为单一药物治疗骨髓瘤的最长随访。该研究中SPM均为实体瘤，发病率为5.4%。这一发病率低于最近一项大型成人患者队列分析的统计结果，该结果显示，CAR-T商业化后5年第二实体瘤的估计发病率为15.2%，中位发病时间为2.2年。在年轻患者中，经CD19重定向CAR-T治疗后的实体瘤发生率相对较低(约1%)，到SPM出现的中位时间为3.2年。65岁以上的年龄是CAR-T治疗后SPM发生的独立危险因素，与性别、既往治疗方式和CAR结构无关，这意味着肿瘤发生中与年龄相关的基因组不稳定性。因此，晚年发病的患者，如CLL和MM，更容易发生体细胞突变，这是合理的。在该研究中，在老年MM和CLL中发现的获得性TET2突变促进了CAR-T扩增。事实上，该研究中的4例MM患者分别在73岁、68岁、63岁和52岁时发生SPM，这与年龄是SPM的关键危险因素相一致。在早期治疗中使用CAR-T，减少基因毒性暴露，并监测SPM是有必要的。在该研究中，在中位5年的随访中，16.2%的LEGEND-2参与者有持久的反应，并且仍然保持无复发。最长的缓解期为6.4年。1例达到5年深度缓解的患者循环中持续存在LCARB38M。最新和新的报道有力地证明了LCAR-B38M在晚期骨髓瘤中的有效抗肿瘤作用。LCAR-B38M作为单药治疗在一组强化预处理的RRMM患者中获得了长期缓解，16%的研究人群在>5年后仍无复发。MM患者预后改善方面的这一进展有可能重塑抗骨髓瘤治疗领域，并提高部分患者治愈的可能性。原文链接https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-024-01530-z责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

作为以科研进展为核心驱动力的行业，创新药领域在经历了一段时间的起伏后，正逐步迎来洗礼与回归——那些能产出优秀数据、积极推进临床进展的企业终将穿越迷雾，重新走上正轨。 作为以科研进展为核心驱动力的行业，创新药领域在经历了一段时间的起伏后，正逐步迎来洗礼与回归——那些能产出优秀数据、积极推进临床进展的企业终将穿越迷雾，重新走上正轨。 在刚刚结束的ASCO、EHA年会上，亘喜生物连续公布自体FasTCAR-T GC012F（BCMA/CD19）及健康供者来源异体CAR-T GC007g的最新临床数据；5月中旬，亘喜还曾宣布进军自免领域，GC012F有望针对系统性红斑狼疮（SLE）“大展身手”。 值得一提的是，GC012F针对两个不同适应症的两项长期临床研究成果，分别入选了ASCO和EHA的口头报告，难能可贵。强劲的有效性以及一如既往优异的安全性表现，让这款产品大获赞誉。 乘风破浪，强劲疗效深入且持久 极高的ORR，让CAR-T疗法从诞生伊始就一鸣惊人；而进一步探索疗效的深入和持久，是以亘喜生物为代表的CAR-T行业革新者不断精益求精的方向。具体来看，ASCO期间，GC012F治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）和B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的长期随访数据对以上探索进行了有力的验证。 针对r/r MM，GC012F延续了强势表现，总体应答率（ORR）高达93.1%，这意味着绝大部分患者对治疗有积极响应; 非常好的部分缓解（VGPR）及更佳的疗效也高达89.7%。 与积极响应并行的是，深入的缓解及持久的疗效。82.8%的患者达到MRD阴性条件下的严格完全缓解（MRD- sCR），且患者100%达到了MRD-状态。 MRD即微小残留病灶，指癌症患者在治疗中或治疗后，体内残留的恶性肿瘤细胞含量或许微乎其微，但仍有可能会引起患者癌症复发。 与此同时，GC012F还有持续缓解时间长的特点。数据截止日时的中位随访时间为30.7个月，中位无进展生存期（mPFS）长达38个月。 尤其是上文提及的达到MRD阴性（也就是深度应答）的患者，在临床试验中表现出了更显著的PFS获益。MRD- sCR的群体（总体占比82.8%）中，34%的患者能维持该状态超12个月，带来的积极结果是：患者36个月时的无进展生存率有可能达到100%。 更需要关注的是，GC012F的临床数据是基于平均接受过5线治疗、三重暴露于MM标准治疗手段的患者群体中取得的。其中，90%患者都属于高危群体，83%患者对最后一次治疗手段“没有应答”，导致疾病再度进展，因此治疗难度极大。 但GC012F依然展现出了持久应答疗效，这进一步说明了其强悍的“战斗力”，为日后向MM前线疗法迈进奠定良好的基础。 来到EHA会场，同样是口头报告形式，GC012F在B-NHL领域也再次脱颖而出。相较于传统单靶点疗法，CD19/BCMA双靶点设计，能更有助于提升疗效，降低抗原逃逸造成的复发概率。 针对既往接受过重度治疗，且呈现高肿瘤负荷的9例B-NHL患者，GC012F交出的临床数据答卷：治疗3个月后，ORR达到100%，CR率为78%；到六个月时，CR率仍维持在67%。 需要补充说明的是，如果进一步分型的话，以上患者均属于DLBCL——临床上非常棘手的一种B-NHL亚型。这凸显了GC012F的价值所在。 此外，亘喜生物管线中与GC012F一样优秀的还有GC007g。EHA2023上，亘喜生物首次公布了GC007g治疗不符合自体CAR-T疗法条件的r/r B-ALL患者1期长期随访数据。 该研究显示，GC007g治疗起效很快，在完成回输后的第28天，100%的患者达到MRD- CR/CRi；同时，GC007g还具有长效潜力，中位随访时间为445天时，仍处于CR/CRi的患者比例达到78%。1年无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的比率分别为76.2%和85.7%。 保驾护航，安全性一如既往 CAR-T疗法之间的角逐，不仅涉及到治疗效果竞争，还包括安全性比拼。在展现极高疗效的同时，已上市的CAR-T疗法一直为安全性所困。 由于CAR-T细胞对肿瘤细胞的清除过程中，伴随着大量细胞因子的释放，会引发体内免疫系统被强烈激活，由此极易引发细胞因子释放综合征(CRS)。 与此同时，如果出现脑部CRS或者CAR-T细胞在脑脊液中异常扩增等情形，还容易引发免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。 CRS、ICANS是CAR-T细胞疗法最容易出现的毒副作用反应，一旦得不到控制，都可能危及患者生命。 虽然临床发现及时、尽早干预可以避免悲剧的发生，但难点在于如何保证发现及时、尽早干预，因为这对医护条件要求极高。 也正因此，CAR-T疗法的安全性，是影响商业化前景的关键要素之一。 一方面，安全性直接决定了疗法能否向前线挺进，甚至成为一线用药的关键要素。因为成为一线用药的核心要素是在OS数据层面展现优效性，而毒副作用最终会拉低患者的OS数据，影响与现有疗法PK的结果。 另一方面，安全性问题也将影响疗法能否在美国门诊使用。在美国，肿瘤患者的用药涉及到门诊治疗和住院治疗。相比住院治疗，门诊治疗更方便，能够触达的患者也会更多。 一旦CAR-T疗法涉及到3级以上的CRS或ICANS等毒副作用，医生往往会建议住院给药，这将影响其可覆盖的患者群体。 显而易见，只有安全性更高的CAR-T疗法，才能增加患者覆盖力度，实现价值升维。这也是众多药企努力的方向。 可以肯定的一点是，在药企的努力下，CAR-T疗法的安全性会逐步提升。以亘喜生物为例，得益于其技术平台优势，旗下CAR-T疗法均展现了差异化的安全性优势。 例如，GC012F在实现突出治疗效果的同时，安全性一贯以来具有差异化优势。 接受GC012F治疗的r/r MM患者中，只有7%的患者出现3级以上的CRS，而任何情况的ICANS均没有发生；在B-NHL患者中，也是只有1名患者出现3级以上的CRS，无任何ICANS发生。 更需强调的是，在GC012F- r/r MM的研究中均未观察到第二原发性恶性肿瘤（SPM），这也进一步明确了其安全性优势；此前在其他r/r MM CAR-T疗法研究中，出现了SPM的情况，虽不能与接受的CAR-T疗法形成直接关联，也带来一些隐忧。 而接受GC007g治疗患者，仅出现了1级至3级的CRS，观察到的aGvHD也是处于可控范围，两者均在标准治疗后恢复。 ---------------------------------- 最后，在疗效“乘风破浪”、安全性“保驾护航”的同时，亘喜独特的FasTCAR次日生产技术平台，还在工艺上进行了全面的革新：大幅提升生产速度以及品效一致性。 在真实世界中，预计5%-6%的患者因CAR-T产品不符合放行标准或制备周期延迟而错过治疗窗口期。FasTCAR针对性的革新行业痛点，减少繁琐复杂的体外扩增环节，只需22-36个小时（传统工艺需达数周）就能完成生产。并且，这是在保证疗效和安全性非常出色的前提下。 由此可见，全面兼顾治疗效果与安全性，同时又能快速、经济地惠及患者的FasTCAR-T GC012F在两大国际学术舞台上全面展示了新一代自体CAR-T的巨大价值；更重要的是，随着针对SLE的临床启动 —— 已经布局了4项适应症，横跨血液肿瘤及自身免疫性疾病领域的GC012F，有望在接下来的几年全面解锁更为广阔的临床应用潜力。