Cockayne Syndrome

学以致用 侃侃而言 Drug Discovery Today, 2024, Oct. 10 DOI：10.1016/j.drudis.2024.104205 分子胶降解剂（MGDs）是靶向蛋白降解剂疗法的一种，同时又具有小分子疗法一致的物化特性，因此特别让人瞩目。 近日，Drug Discovery Today刊载了一篇重要评述，以细胞周期蛋白K和锌指蛋白IKZF2为例，深入探讨了MGDs的发现、发展。并重点介绍了MGDs的设计规则、生物学分析、和治疗应用。此外，文中还对分子胶的“化学空间”进行了探讨，并概述了推动该领域创新的合作努力。 主要内容 (1)分子胶发现：发现方法、案例探究 (2)分子胶格局：临床候选、靶点格局、疾病领域 (3)分子胶空间：物化特性空间、计算模型 (4)分子胶布局：制药合作伙伴 (5)相关分享回顾 01 分子胶发现 案例探究、发现方法 生物分子活性的调节是由它们彼此邻近达至某种平衡，进而相互作用所控制的。这种相互作用对于从细胞生成到有效细胞功能、维持和最终程序性细胞凋亡所必需的复杂过程的无缝进展至关重要。而协调的核心是生物分子邻近相互作用，其中蛋白质的多聚、蛋白质-底物复合物的形成等就是邻近性塑造生物功能中关键作用的重要实例证明。 分子胶是低分子量化合物，有助于增强两种蛋白质之间的相互作用，用于促进蛋白质-连接酶相互作用导致的泛素化和随后的靶蛋白降解，称之为“分子胶降解剂”（MGDs）。 如下图a是分子胶驱动的蛋白质降解示意图。图b中的沙利度胺类似物，主要用于与CRBN结合并招募新的底物进行泛素化和降解而作为分子胶发挥作用。 EARLY R&D 最初的最初分子胶之概念由来 最初，是围绕环孢菌素A（CsA）和FK506等免疫抑制剂分子机制的好奇心引发了分子胶的发现。CsA与亲环蛋白和钙调神经磷酸酶的结合，以及FK506与FKBP12和钙调神经元蛋白的结合，为小分子充当“分子胶”的概念奠定了基础。 “分子胶”一词，非常贴切的捕捉到了，用以增强邻近相互作用蛋白对之间的结合亲和力的化合物的本质。2007年，以生长素激素充当分子胶，增强植物连接酶转运抑制剂反应1（TIR1）与其底物的相互作用的发现，进一步阐明了分子胶降解剂的概念。 而早在1980年，Rose、Herschko、Ciechanover等人就提出了蛋白质泛素化的概念，并为他们赢得了2004年的诺贝奖。他们的工作改变了传统对细胞内蛋白质降解和调节过程的理解，为治疗癌症和神经退行性疾病铺平了道路。 在过去的几十年中，泛素化驱动的蛋白质降解在创新疗法中得到了应用，如蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）和分子胶，这得益于沙利度胺及其类似物作用机制的阐明。2010年，发现CRBN作为沙利度胺的分子靶标，引发了靶向蛋白降解（TPD）的革命；2013年，沙利度胺作为分子胶的能力也被揭示了出来。 沙利度胺及其类似物可以招募CBRN和其一系列底物邻近、增强结合、泛素化、及底物降解。这些化合物也被称为“免疫调节酰亚胺药物”（IMiDs），可以抑制炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNFα），并招募新底物蛋白质。而这些蛋白质并非CBRN的天然底物，不会与CRBN发生强烈的相互作用，这也凸显了MGDs在增强结合亲和力和随后泛素化中的关键作用。 目前蛋白质组质谱分析表明，CRBN有40多种新底物，而一种G-loop的特定环，对CRBN识别新底物至关重要。而除了CRBN，其它连接酶也被用于发现靶向各种蛋白质的MGDs。关键的突破是鉴定了一种含羟脯氨酸的缺氧诱导因子-α（HIFα）肽作为von Hippel-Lindau连接酶（VHL）的底物，这导致了一种在基于VHL的PROTACs中广泛使用的小分子的开发。此后更是有更多的E3连接酶被发现、应用。 分子胶的发现多是基于偶然，合理性的设计面临着诸多挑战。首先就是靶标本身的确定，它是某种连接酶的新底物。其次，确定了新底物靶标后，在探索Hit和Lead的过程中，还需要一整套独特的结构研究、建模、生物测定、和数据分析等。 EARLY R&D 案例一细胞周期蛋白K降解剂 细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）参与多种细胞过程的调节，与细胞周期蛋白亚基形成复合物。CDK12-cyclin K就是这样一个参与基因表达调控的复合体。CR8是一种CDK12抑制剂，也诱导周期蛋白K降解，因此具有双重活性。 也有报道研究了DNA损伤结合蛋白1（DDB1)与CDK12结合的结构和生物物理特性，评估了90多种细胞周期蛋白K降解剂。发现强效、选择性CDK12抑制剂，可以将DDB1招募到CDK12！ 针对DDB1-CDK12界面对ZINC数据库进行虚拟筛选，鉴定出了一种CRK抑制剂（RGB-286147），该抑制能够有效地与两种蛋白结合。此外，还发现了两种蛋白间的最小粘合剂，化合物919278，如下图a，是三元复合物晶体结构。 EARLY R&D 案例二Helios降解剂 肿瘤细胞部署多种机制来抑制免疫系统的抗肿瘤反应，一种这样的机制是招募免疫抑制FOXP3+调节性T细胞。研究表明，主要在Treg细胞中表达的helios蛋白（IKZF2）的降解可以增强抗肿瘤免疫反应。 泊马度胺是IKZF1的选择性降解剂，虽然它在50 μM之前不会引起IKZF2水平的变化，但它确实会引起CRBN-IKZF2的参与。此外，泊马度胺结合的IKZF1的锌指-2结构域（ZNF2）与IKZF2的不同之处仅在于一个氨基酸：Q146→H141。 在泊马度胺存在下，全长IKZF2H141Q显示出与全长IKZF1相似的降解曲线。这确立了Q146在IKZF1中在使泊马度胺具有选择性方面发挥的关键作用，研究发现，选择IKZF1降解剂作为起始分子，可发现IKZF2降解的选择性分子胶。 以上两个案例表明MGDs的发现可以以结构为导向，并以典型的基于结构的药物发现方式进行。新底物（靶点）的发现，和Hit的鉴定也可以通过其它筛选来实现，但基于结构的方法可以帮助优化化合物的选择性。 EARLY R&D 分子胶筛选鉴定方法 如下图，分子胶的发现涉及生化、生物物理、和计算技术的结合。 先进的生物物理分析、计算策略、基于细胞的筛选在识别和表征潜在分子胶、加速新治疗剂发现和加深对蛋白质-蛋白质相互作用驱动的复杂细胞过程至关重要。随着研究和分析技术的发展，整合多学科方法将成为分子胶研究和药物开发的突破关键。 02 分子胶格局 临床候选、靶点格局、疾病领域 EARLY R&D 临床中的分子胶候选药物 目前有17种分子胶正在进行临床试验，如下表。 EARLY R&D 临床适应症分布和特定药物靶点 分子胶化合物在各种临床适应症中的靶点分布提供了对该领域当前研究和开发格局的洞察。在已确定的适应症中，分子胶化合物的靶点数量最多的是肿瘤学领域，主要集中在液体肿瘤，包括AML、白血病、骨髓增生性肿瘤（MPNs）和MM，以及实体肿瘤。 其它相关临床适应症及特定靶点分布见下图。 03 分子胶空间 物化特性、计算模型 EARLY R&D 分子胶物化特性空间 如下图，是分子胶存在于与口服药物相邻或略微重叠的物理化学空间中的描述。鉴于其低分子量和低数量的氢键供体（HBDs），MGDs可能是穿越血脑屏障的有前景的候选者，它们可能在未来解决中枢神经系统疾病。 EARLY R&D 计算模型 尽管没有具体的既定程序来设计和模拟分子胶，但涉及分子胶与POI结合的实验可以通过各种分子描述水平的计算机工具进行合理化或预测。基于结构的计算方法特别有吸引力，适合提供有价值的蛋白质-配体相互作用信息反过来，这些信息可以用来合理化和理解分子胶如何与不同的蛋白质结合，从而指导新分子胶的设计，如下图。 从药物设计的角度来看，计算模型可以解决分子胶设计的两个问题： (1) 蛋白质-蛋白质复合物或蛋白质-配体复合物或两者的计算机预测。这可以细分为两个步骤：（i）姿势预测和（ii）姿势排名 (2) 超大虚拟筛选，用于从大型化合物库中鉴定配体 04 分子胶布局 制药合作伙伴 近年来，生物制药领域的几家初创公司与大型制药公司达成了重大合作协议，反映了协同创新和战略投资的趋势。上表中列出了与初创公司合作开发分子胶的大型制药公司。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

前言 由中华医学会、中华医学会血液学分会主办，湖北省医学会承办，华中科技大学同济医学院附属协和医院、苏州大学附属第一医院协办的中华医学会第十八次血液学学术会议于2024年9月20-22日在武汉国际会议中心举办。本次会议涵盖学科建设、青年创新、基础转化及临床研究的等多个学术论坛，并聚焦细胞治疗、中西医结合、罕见病以及血液危重症等新兴领域，展开深入探讨与交流。 近日，大会摘要内容已相继公布，重组人血小板生成素有多项临床研究入选。。 论文ID：294 标题 重组人血小板生成素治疗儿童和青少年慢性原发性免疫性血小板减少症的疗效与安全性：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验 作者 马静瑶，吴润晖等 单位 首都医科大学附属北京儿童医院等 目的 开展一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，评估重组人血小板生成素（rhTPO）治疗儿童和青少年慢性原发性免疫性血小板减少症（ITP）的疗效和安全性。 方法 纳入年龄6-17岁、确诊为ITP、对皮质类固醇治疗耐药或复发的患者。试验的第一部分为探索性分析，第二部分为主要分析，前者决定后者是否按年龄分层。第一部分的患者接受rhTPO治疗（分为6-11岁、12-17岁组；1:1）。第2部分的患者随机（3:1）接受rhTPO或安慰剂治疗，剂量均为300U/kg，每天一次，最长连续14天。 结果 共纳入68例患者[第一部分（12例），第二部分（56例）]。第一部分的总反应率（TRR）为50.0%（95%CI：21.09%-78.91%）。在第二部分中，全分析集（FAS）结果显示，rhTPO组和安慰剂组的总反应率分别为58.5%（95%CI：42.11%-73.68%）和13.3%（95%CI：1.66%-40.46%）。FAS和符合方案集（PPS）结果显示，rhTPO组与安慰剂组的TRR差异分别为45.2%（95%CI：22.33%-68.08%）和44.6%（95%CI：21.27%-67.85%）。研究结果表明，与安慰剂相比，rhTPO改善了慢性ITP儿童和青少年患者的TRR和出血表现。 论文ID：2686 标题 急性髓系白血病患者化疗后血小板减少的rhTPO的疗效分析及恢复预测模型构建 作者 焦长青，崔建玲，葛健   单位 安徽医科大学第一附属医院 目的 急性髓系白血病（AML）是一种恶性的血液系统肿瘤，多数患者接受的清髓化疗会进一步抑制骨髓原始细胞，导致血小板减少症。重组人血小板生成素（rhTPO）在国内广泛地用于促进化疗后的血小板恢复，本文基于本院的真实临床诊疗数据，进一步探讨rhTPO治疗AML化疗后血小板减少的临床效益和安全性。此外，基于患者的临床数据，建立预测AML患者化疗后血小板恢复速度的列线图模型，以指导临床提前用药。 方法 （1）为探究rhTPO的临床效益及安全性，回顾2016年至2022年5月在我院首次接受诱导化疗的347例AML患者（排除M3），根据是否接受rhTPO治疗分为实验组和对照组，统计并分析2组患者在诱导化疗后血小板计数的恢复水平、恢复速度和血小板输注量。为评估rhTPO对化疗的影响和生存的影响，统计诱导化疗缓解率和患者的生存情况及OS、PFS时间。为评估rhTPO的安全性，统计不良反应发生率。 （2）为建立预测AML患者化疗后血小板恢复速度的列线图模型，收集上述患者的性别、年龄、疾病分型、ECOG分、卡式评分、治疗方案、化疗前初始血小板水平和其他血常规指标等临床信息进行统计学分析。将惠者低血小板恢复速度作为结局变量，以患者的临床信息作为自变量，构建多因素回归模型。先采用单因素Logistics回归筛选变量，P<0.1进入多因素；将筛选的变量纳入多因素Logistics回归模型。后续对模型的区分布、校准度和临床应用效益进行了检验。 结果 （1）与对照组相比，使用rhTPO的实验组血小板恢复水平更高（99.0x109/L vs 5.50.0×109/L），差异具有统计学意义（p<0.001）。实验组与对照组在血小饭输注量、化疗缓解率、总生存期、无进展生存期和不良反应发生率等方面无显著性差异。 （2）多因素Logistics回归结果显示，rhTPO的使用、Hb、MPV、初始血小板水平和ASXL1基因突变是影响血小板饭复速度的独立风险因素。建立的列线图模型在训练集和验证集的AUC分別为0.789（95%C：0.723-0.846）和0.759（95%C1：0.67-0.848）；Hosmer-lemeshow拟合优度检验结果分别为P=0.978和Р=0.144。 研究表明，rhTPO有助于AML患者化疗后的血小板恢复，基于上述影响因素可建立列线图预测模型预测血小板恢复速度。 论文ID：3200 标题 重组人促血小板生成素联合海曲泊帕和环孢素治疗输血依赖性非重型再生障碍性贫血的疗效 作者 刘紫薇，韩冰等 单位 北京协和医院 目的 探究重组人促血小板生成素（rhTPO）联合海曲泊帕和环孢素（CsA）治疗输血依赖性非重型再生障碍性貧血（TD-NSAA）的疔效和安全性。 方法 单中心，回顾性研究，纳入2022年1月至2023年12月新诊断的TD-NSAA，应用rhTPO、海曲泊帕三药联合治疗的患者。其中rhTPO治疗方不案为15000U/日皮下注射，每月14天，共3个月。将同期仅接受海曲泊帕和CsA两药的TD-NSAA患者作为对照。分析两组血液学反应率、复发、克隆演变及不良反应。 结果 共纳入rhTPO+海曲泊帕+CsA三药联合治疗的TD-NSAA患者25例，中位年龄36（18-81）岁，中位随访时间6.3（3.0-18.8）月。纳入海曲泊帕+CSA两药治疗的TD-NSAA患者25例作对照组。治疗后随访1、2、3、6个月的总反应率（ORR）分别为36.0% vs 12.0%（p=0.047），52.0% vs 20.0%（p=0.018),76.0% vs 44.0% （p=0.021），88.2% Vs 69.6%（p=0.162）。三药联合组在治疗1至3个月期间的疗效显著优于双药组，6个月时的ORR无显著性差异。治疗后1、2、3个月的血小板反应率分别为32.0% vs 8.0%(p=0.034), 48.0% vs 20.0% （p=0.037），和52.0% vs 40.0%（p=0.395）。随访6个月后，三药组及双药组各有1例（4%）患者复发。两组均未观察到克隆演变。在安全性方面，三药组中3例患者出现不良反应，包括1例转氨酶升高和2例消化道症状，与双药组的安全性数据无显著性差异。研究表明，rhTPO、海曲泊帕和CsA三药联合治疗可改善TD-NSAA的早期血液学反应。 论文ID：4151 标题 IST联合海曲泊帕乙醇胺片及rhTPO治疗重型再生障碍性贫血近期疗效的前瞻单中心临床研究 作者 樊慧慧  单位 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液病研究所） 目的 评价初治重型再生障性贫血患者应用IST（ATG+CSA）联合海曲泊帕乙醇胺片及rhTPO治疗的近期疗效及安全性情况。 方法 本研究为一项单中心、单臂、前瞻性队列临床研究，计划入选来自本研究组单中心的2023年1月以后确诊的年龄在14-70岁之间的初治重型再生障碍性贫血患者，予以ATG+CSA的IST治疗，停ATG第一天开始联合rhTPO 15000U/d 90天及海曲泊帕乙醇胺片15mg/d 6个月，主要终点为观察研究方案治疗初治SAA 3个月的良好反应率、血制品输注量及安全性情况。 结果 试验组拟入组39例患者，目前纳入可评估IST治疗3月疗效的30例患者，对照组包括既往本中心IST联合rhTPO组及IST联合HPAG组两组，队列研究三组结果。本研究目前可评估30例患者血液学反应率为73.33%（22/30），良好血液学反应率为53.33%（16/30）。对照IST+rhTPO组33例患者血液学反应率为66.67%（22/33），良好血液学反应率为36.4%（12/33）；对照IST+HPAG组32例患者血液学反应率为46.9%（15/32），良好血液学反应率为21.9%。试验组血液学反应率、良好血液学反应率均明显高于IST+rhTPO组、IST+HPAG组（73.33%v66.67%v46.9%；53.33%v36.4%v21.9%）；入组30例患者随访期内均无骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征及急性髓系白血病等疾病转化发生。研究表明，rhTPO联合海曲泊帕乙醇胺片可协同作用于IST治疗的SAA患者，促进骨髓造血功能恢复。 论文ID：5121 标题 提高重组人血小板生成素剂量可以促进异基因造血干细胞移植后血小板植入：一项剂量探索性、对照研究 作者 冯丹，姜尔烈等 单位 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液病研究所） 目的 评估提高重组人血小板生成素（rhTPO）剂量对促进异基因造血干细胞移植后血小板植入的有效性和安全性。。 方法 共纳入57例患者（试验组：对照组=27：30），患者分别在移植后+1d开始接受22500U/d、15000U/d的rhTPO连续治疗直到血小板植入。 结果 接受22500U/d rhTPO治疗的试验组患者较对照组有显著更早的中位血小板植入时间（12天vs 13天，P=0.042，z=4.142）。并观测到试验组患者血小板稳定更早的达到30×109/L水平（13天vs 16天，z=3.936，P=0.047），有更早达到50×109/L、75×109/L、100×109/L水平的趋势（15天vs 20天、18天vs 22天、22.5天vs 28天）。两组患者均未发生血小板延迟植入，第21天试验组患者的血小板累积植入率为96.3%，对照组为83.33%；第60天植入率均为100.00%。试验组患者有更早的中位粒细胞植入时间（11天vs 12.5天，z=4.534，P=0.033）。两组患者在移植后1年均存活，1年无复发生存分别为40.74%和30.00%，无显著差异。两组患者急、慢性移植物抗宿主病的发生率无显著差异。对照组有1例患者发生左上肢肌间静脉血栓，试验组有1例患者发生右上肢PICC血栓，两组患者无发生血栓风险的差异。两组患者在包括出血事件在内的不良事件、临床症状异常等方面无显著差异。研究表明，使用较高剂量的重组人血小板生成素注射剂可以促进异基因造血干细胞移植后患者的血小板植入。 本次发布内容仅为研究摘要，期待后续全文的正式发布，以全面展示研究成果，敬请关注后续更多精彩内容。 参考资料：https://cmacsh2024.sciconf.cn/cn/web/abstract-search/21870

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 口服多肽类药物生物利用度差，通常需要注射，这降低了患者的依从性，特别是在需要长期治疗的慢性疾病中。口服给药是最方便、患者依从性最高的给药方式，因此，口服多肽制剂的开发一直是研究的热点。自1921年发现口服胰岛素制剂以来，多次尝试开发口服胰岛素制剂均未成功。近年，FDA批准了全球首个GLP-1降糖药Rybelsus（口服司美格鲁肽）上市，这是该领域的一个里程碑，为口服肽疗法的发展注入活力。  01   口服肽药物开发挑战 口服多肽想要顺利抵达系统循环，需在避免降解的条件下通过肠上皮细胞，然后分泌到淋巴系统或血液中，需要绕过多种结构和功能障碍。 肠道结构和对有效口服肽吸收的相关挑战图，doi: 10.1038/s41573-019-0053-0 1 蛋白酶降解 摄入的多肽制剂首先在唾液中遇到消化酶，包括淀粉酶和脂肪酶。进入胃肠后，在胃肠道内会受到胃酸破坏和酶降解。胃部酸性环境（pH1.2～3.0）和肠碱性环境（pH6.5～8.0）会引起pH诱导的多肽药物氧化、脱酰胺或水解，导致其失活。此外，胃肠道内的多种蛋白水解酶以及刷状缘膜中的蔗糖酶和数十种肽酶，也能导致多肽药物失活。 2. 胃肠黏液层 胃肠道表面有厚厚的黏液层，既是捕获较大分子和病原体的理化屏障，也可以作为润滑剂，促进营养物质吸收。但对于口服多肽药物来说，黏液内分子结构、所带电荷、共价分子数量影响了其扩散和吸收。 3. 细胞旁或跨细胞途径 口服肽药物穿过肠上皮的途径包括：细胞旁途径，穿过细胞周围和细胞间的细胞间隙或跨细胞途径：药物穿过细胞，从而进入邻近肠上皮基底外侧表面的血管间隙。 药物通过细胞旁途径充满挑战性。因为一系列复杂的分子屏障，包括紧密连接、黏性连接和桥粒，这些复合物形成致密的结构以维持上皮结构和完整性。它们只允许水、离子和溶质的必要流动，同时选择性地排除毒素、大分子和微生物。 同样，跨细胞途径也面临着挑战。一些细胞内途径促进多肽药物进入溶酶体途径被降解。口服肽吸收的其他挑战包括，消化道上皮细胞表面缺乏多肽转运受体，多肽直接穿过细胞膜的能力也较差。 4. 个体间的变异性 个体间变异性也是限制口服多肽发展的障碍。 胃肠道生理学：粘液状况，酶的分泌、胃排空和肠道蠕动控制。 胃肠道转运速度：决定上皮暴露于摄取的多肽药物的关键因素，可能受膳食摄入的大小、成分和时间以及年龄的影响。 某些疾病状态下：肠道动力的变化和吸收率的差异与糖尿病胰岛素等治疗药物的开发尤其相关。  02   解决策略 评估口服肽制剂的适宜性的关键考虑因素：肠粘膜吸收的程度、可检测的药效学活性的实现和全身生物利用度。如果生物利用度太低，生产的药品成本可能过高，商业开发可能不可行。 目前，促进口服肽吸收的多种策略正在被寻求，通常是联合使用，包括纳米颗粒、微针装置、自乳化药物递送系统、肽偶联和渗透增强剂。其中，渗透增强剂是改善口服肽吸收的最广泛测试的方法，因为与纳米技术或基于设备的系统相比，它们相对容易掺入制剂中。 针对胃肠道不同区域促进多肽药物吸收的改进策略图，doi: 10.1038/s41573-019-0053-0  03   口服多肽药物实例 当前全球成功上市的多肽药物采用了不同的口服策略，主要为：SNEDDS技术，结构优化，促渗剂的使用，以及肠溶技术的使用。 图源于同写意Biotech SNEDDS技术 环孢素A（CsA）是首个批准上市的口服多肽药物，口服制剂（Sandimmune/Neoral）采用自乳化SNEDDS技术。它是一种免疫抑制剂，用于预防移植排斥反应和治疗自身免疫性疾病。 CsA实现口服制剂的可能原因：环肽结构的天然优势；Me-Leu9和Me-Leu10两个相邻残基之间的酰胺键的构象在其中发挥了微妙但关键的作用。CsA中这个酰胺键的cis/trans构象平衡，其平衡取决于环境的亲水性。由此提出一个假说，CsA会介导由cis到trans构象的转化，前者利于口服吸收，而后者利于与受体的结合。而这恰好满足了口服多肽药物的两个关键条件。 CsA化学结构（红色酰胺键为Me-Leu9-Me-Leu10主链肽键），源于药渡 此外，2022年FDA批准上市的一款口服多肽—Voclosporin（商品名Lupkynis），在CsA的基础上进行结构优化，也使用了SNEDDS技术，口服生物利用度约为8%。Voclosporin是与CsA的化学结构非常相似，唯一不同之处是，用一个乙烯基替换了CsA 1位氨基酸残基侧链的甲基。  Voclosporin与CsA的化学结构对比图，源于网络 结构优化 醋酸去氨加压素（DDVAP）也是一种环肽，是精氨酸加压素的类似物。其稳定性通过化学修饰得到改善，对第一个氨基酸进行了脱氨，并将第八个氨基酸的L-精氨酸替换为D-精氨酸。DDVAP的口服生物利用度仅为0.1%左右，因为没有使用任何渗透增强技术。 肠溶技术+促渗剂 奥曲肽（Mycapssa）是一种环肽，已在市场上市售口服产品。它是内源性激素生长抑素的合成类似物，由于环状结构，在胃蛋白酶的SGF中具有比生长抑素更高的稳定。2020年6月，FDA批准了通过瞬时通透性增强剂（TPE）技术开发的奥曲肽缓释胶囊。然而，I期和II期临床药代动力学显示口服生物利用度仅为0.5%。TPE技术是一种肠溶衣制剂，可保护药物分子免受消化酶的破坏，并促进肠道分子对肠道内生物利用度有限的药物分子的肠道吸收。 促吸收剂 司美格鲁肽是当前最热门的口服多肽药物，是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物， 2019年口服片Rybelsus获批上市，用于治疗2型糖尿病。此外，还有另外两种剂型：Ozempic注射剂（针对2型糖尿病）、Wegovy注射剂（用于减重）。Rybelsus，在口服给药后能够保持很长的半衰期。 为延长体内的半衰期，三个关键位置进行了修饰： 1. 用α-氨基异丁酸取代第8位的丙氨酸，使司美格鲁肽不易被二肽酶-4水解； 2. 第26位的赖氨酸上连接了一个C18脂肪二酸侧链，并以谷氨酸作为连接头，增加白蛋白的亲和力，避免药物被肾脏快速清除； 3. 用精氨酸取代第34位的赖氨酸，避免C18脂肪酸链错位结合，提高侧链的稳定性。  司美格鲁肽结构修饰图，来源于网络 司美格鲁肽口服片的成功，得益于渗透促进剂SNAC（8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的应用。SNAC与司美格鲁肽简直是天作之合，口服吸收原理如下： 1. 司美格鲁肽片剂在溶解后，SNAC的缓冲效应升高了胃局部pH值，阻止胃蛋白酶对司美格鲁肽的降解，使局部肽浓度升高，借助浓度梯度穿透胃黏膜后吸收； 2. SNAC通过改变片剂溶解的溶液极性来促进司美格鲁肽的单体化，使其渗透性更强； 3. SNAC具有亲脂性，可有效地插入到胃上皮的细胞膜中，改变了胆固醇磷脂和蛋白质固有的完整性，可逆性地促进司美格鲁肽的跨膜吸收； 4. SNAC与司美格鲁肽C18脂肪二酸侧链契合，确保药物分子有效的膜插入及渗透。 借助SNAC独特的吸收促进作用，实现了司美格鲁肽经口服途径给药的历史性跨越，生物利用度提高约100倍。口服片的成功，大大激发了医药工作者的开发口服多肽类药物研究的一大热潮。但是司美格鲁肽片的生物利用度仍然很低。随着对新技术的研究更为深入，期待未来开发出更多的多肽口服制剂，并提高生物利用度。 Ref. 文章来源强耀科研服务微信公众号 [1] A new era for oral peptides: SNAC and the development of oral semaglutide for the treatment of type 2 diabetes. [2] Advances in oral peptide therapeutics. [3]药渡. 以司美格鲁肽等为例，浅析：化学改性在口服多肽制剂开发中的作用。 [4] Oral delivery of proteins and peptides: Challenges, status quo and future perspectives. [5]同写意Biotech. 盘点多肽的研究进展和多肽口服给药策略。 文章信息源于公众号医药速览，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读