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非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer,NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，约占肺癌总数的80%-85%，其中约66%的患者在确诊时已处于晚期。由于肿瘤进展快和侵袭性强的特点，晚期NSCLC患者的预后较差。肺癌靶向治疗的问世改善了驱动基因阳性晚期NSCLC患者的预后，但其对于驱动基因阴性NSCLC患者的获益有限，化疗目前依旧是最有效的治疗手段之一，但采用传统化疗方案的患者中位总生存期（overall survival，OS）大约只有11至12个月。 在驱动基因阴性NSCLC的治疗中取得了突破性的进展，免疫单药、免疫联合化疗和双免疫联合用药临床试验取得的可观疗效，极大改变了驱动基因阴性NSCLC的治疗模式，为患者带来了生存获益。 01 试验标题 一项评估 WSD0922-FU 联合奥希替尼治疗局部晚期或转移性非小细胞肺腺癌受试者的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的 Ⅰ/Ⅱ 期研究 试验分期：Ⅰ/Ⅱ期  登  记  号：CTR20253499 申 办 方：杭州威瑞宝生物医药有限公司 02 适 应 症 第三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼等）耐药后且C797S突变的非小细胞肺腺癌多线 03 研究用药 实验组：WSD0922-FU联合奥希替尼 药物介绍：WSD0922-FU片是威尚生物自主研发的一款口服、可穿透中枢神经系统（CNS）、保留野生型、ATP非竞争性、可逆的第四代EGFR/EGFRvIII靶向抑制剂，拟开发适应症为非小细胞肺癌神经中枢转移及脑部肿瘤。该药针对EGFR及其多种突变体（包括EGFRvIII）具有抑制作用；其能够特异性地结合并抑制EGFR及其突变体，阻断EGFR/EGFR突变体介导的信号传导，导致EGFR/EGFR突变体表达的非小细胞肺癌和高级别星形细胞瘤 (HGA) 细胞死亡。 04 入选重点 ✅爬坡：必须使用过3代EGFR-TKI进展（可以合并其他一代、二代）的非小腺癌，受试者必须通过血浆样本或组织活检样本确认C797S突变阳性状态✅一线已经开始化疗的过程中发现EGFR敏感基因突变的受试者，中断化疗后使用过三代TKI治疗史符合方案的❌既往接受过≥4线针对晚期NSCLC系统药物治疗；活动性脑转； 05 入选标准 特定于具有C797S突变的非小细胞肺腺癌 （NSCLC）剂量递增的入选标准1.既往使用第三代 EGFR TKI（奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼或贝福替尼等）持续治疗时影像学疾病进展。所有受试者都必须在参加研究之前记录到最后一次治疗的影像学疾病进展。2.已知与EGFR TKI敏感性相关的EGFR突变检测（自初诊 NSCLC后的任何时间的Del19或 L858R检测结果）。3.受试者必须通过血浆样本或组织活检样本确认C797S突变阳性状态，这些样本是在最近的治疗方案中记录到疾病进展后采集的（实验室使用下一代测序 （NGS）评估的结果）。4．愿意提供首次用药前的血液样本和/或组织样本的受试者，可以是组织活检样本或在最近的治疗方案中记录到疾病进展后采集的组织存档样本。特定于未经治疗且EGFR敏感突变（Del19或L858R）的非小细胞肺腺癌剂量递增阶段回填队列的入选标准1.已知与EGFR TKI敏感性相关的EGFR突变检测（初诊NSCLC后的任何时间的 Del19或 L858R检测结果）。2.初诊为局部晚期或转移性NSCLC以来未接受过系统性药物治疗。特定于非小细胞肺腺癌 （NSCLC）不伴脑转移初治队列（队列 A）的入选标准1.已知与EGFR TKI敏感性相关的EGFR突变检测（初诊NSCLC后的任何时间的 Del19或L858R检测结果）。2.受试者必须在脑实质中无脑转移肿瘤病灶。3.初诊为局部晚期或转移性NSCLC以来未接受过系统性药物治疗。特定于非小细胞肺腺癌 （NSCLC）脑转移剂量扩展队列（队列 B）的入选标准1.已知与 EGFR TKI敏感性相关的 EGFR突变检测（初诊 NSCLC后的任何时间的 Del19或 L858R检测结果）。2.受试者必须在脑实质中至少有一个可测量的脑转移肿瘤病灶。3.初诊为局部晚期或转移性 NSCLC以来未接受过系统性药物治疗。剂量递增和剂量扩展队列通用的入选标准：1.在任何特定于研究的程序、采样和分析之前提供签署并注明日期的书面知情同意书。2.年龄≥18岁的男性或女性。3.非小细胞肺腺癌的组织学或细胞学确认诊断。4.局部晚期或转移性 NSCLC，不适合根治性手术或放疗。5.体能状态：东部肿瘤合作组 （ECOG） 0-1分。6.最低预期寿命为 12周及以上的受试者。7.至少一个可测量靶病灶，之前未接受过放疗，并且在研究期间未选择进行活检，可以在基线时准确测量为最长直径≥ 10毫米（淋巴结除外，其短径≥15毫米）使用计算机断层扫描 （CT）或磁共振成像 （MRI）进行准确重复测量。如果仅存在一个可测量的病灶，只要之前没有接受过放疗，就可以使用，并且在进行穿刺活检至少 14天后进行基线肿瘤评估扫描。8.女性必须使用高效的避孕措施，如果有生育能力，则必须在首次给药开始前7天内血或尿妊娠试验检测为阴性，或者必须在筛选时满足以下标准之一，证明没有生育能力：• 绝经后定义为 50岁或以上并且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少12个月；• 如果 50岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12个月或更长时间，并且LH和 FSH水平在该机构的绝经后范围内，则被视为绝经后；• 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术但未进行输卵管结扎术的不可逆手术绝育的记录；9.男性受试者必须愿意使用物理避孕措施，即避孕套。10. 允许受试者每天稳定服用不超过 2 mg的地塞米松（或等效类固醇）。在治疗的第 1周期期间不应调整类固醇剂量。 06 排除标准 适用于具有C797S突变的非小细胞肺腺癌 （NSCLC）剂量递增的排除标准：1a.使用以下任何一项进行治疗：• 既往接受过 ≥4 线针对晚期 NSCLC系统药物治疗；一线已经开始化疗的过程中发现 EGFR敏感基因突变的受试者，中断化疗后使用过三代TKI治疗是符合方案的（允许新辅助和辅助化疗终止治疗后6个月以上的复发或转移，但如果治疗后复发少于 6个月，则后续治疗将被视为二线治疗，而不是一线治疗）；• 在研究治疗药物首次给药前的5倍半衰期内接受过第三代 EGFR TKI治疗。• 在研究治疗药物首次给药前14天内，来自先前治疗方案或临床研究的任何研究药物或其他抗癌药物。• 4周内进行过大手术（不包括放置血管通路）。• 4周内对超过 30%的骨髓进行放疗或其它部位大范围放疗。• 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预研究的随访期间。• 目前正在接受（或无法在接受首次研究药物给药之前停止使用）已知是 CYP3A4强诱导剂的药物或草药补充剂（在至少 3周前）治疗的受试者（附录 II）。所有受试者必须尽量避免同时使用任何草药补充剂和/或对已知CYP3A4有影响的药物。适用于未经治疗且EGFR敏感突变（Del19或L858R）的非小细胞肺腺癌剂量递增回填队列及剂量扩展的排除标准：1b.使用以下任何一项进行治疗（队列 A及队列 B ）：• 在研究治疗药物首次给药前14天内，来自先前治疗方案或临床研究的任何研究药物或其他抗癌药物。• 4周内进行过大手术（不包括放置血管通路）。• 4周内对超过 30%的骨髓进行放疗或其它部位大范围放疗。• 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预研究的随访期间。• 目前正在接受（或无法在接受首次研究药物给药之前停止使用）已知是 CYP3A4强诱导剂的药物或草药补充剂（在至少 3周前）治疗的受试者（附录 II）。所有受试者必须尽量避免同时使用任何草药补充剂和/或对已知CYP3A4有影响的药物。适用于剂量递增和剂量扩展的通用排除标准：2.在开始研究治疗时，既往治疗所致的不良反应大于CTCAE 1级，脱发以及既往铂类治疗导致的 2级相关性神经病变除外。3.需要紧急神经外科或药物（例如甘露醇）干预的有症状的脑部并发症（如合并颅内出血、严重脑水肿、颅内压增高、脑疝等）。脑转移受试者允许使用抗惊厥药和皮质类固醇（只要每天不超过 2 mg地塞米松[或等效类固醇]）。需要放疗的脑转移受试者如果病情稳定且放疗在首次研究药物治疗 2周前已完成，或者未治疗的无症状脑转移瘤受试者，也可以参加研究。如下其他需要排除的中枢神经系统疾病的情景，包括但是不限于以下几种：• 排除已知活动性脑转移或有进展证据的受试者。活动性脑转移是指经增强MRI/CT诊断恶性肿瘤中枢神经系统（CNS）转移并排除脑脓肿、脑血管疾病等其他疾病，表现为新出现的头痛、呕吐、视力障碍、精神异常、语言障碍、单侧肢体感觉异常或无力、幻嗅、偏瘫或踉跄步态、耳鸣耳聋、癫痫发作等神经系统异常表现。• 排除癌性脑膜炎/软脑膜病[LMD]受试者；• 排除在首次研究药物给药前14天（2周）内出现癫痫发作的受试者；• 排除在首次研究药物开始前 ≤2周内更换抗癫痫药物（添加新的抗癫痫药物或增加剂量）的癫痫发作受试者。4.任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括高血压3级和活动性出血体质，研究者认为这些疾病使受试者不适合参加试验或会危及对方案的依从性，或活动性感染，包括乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒 （HIV）。不需要筛查慢性病。5.难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽药物或既往有过肠道切除术会妨碍WSD0922-FU和奥希替尼的充分吸收。6.符合下述任何标准的心脏疾病：• 平均静息校正 QT间期 （QTcF）> 470毫秒，采用同一天累计 3次心电图 （ECG）结果评估。静息心电图提示有心律、传导或形态的任何临床重要的异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞和二度心脏传导阻滞。• 患有任何增加 QTc延长风险或心律失常事件风险（如电解质异常）的因素的受试者，包括：⁃血清/血浆钾<正常下限 （LLN）；⁃血清/血浆镁<正常下限 （LLN）；⁃血清/血浆钙<正常下限 （LLN）；⁃心力衰竭、先天性长 QT综合征、长 QT综合征家族史、一级亲属 40岁以下不明原因的猝死或任何已知可延长 QT间期并导致尖端扭转型室性心动过速的伴随药物。7.既往有间质性肺病（ILD）病史、药物诱导的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎，或任何临床活动性间质性肺病的证据。8.以下任何实验室值证明骨髓储备或器官功能不足（首次给药前14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）：• 中性粒细胞绝对计数< 1.5 x 10^9/L• 血小板计数< 100 x 10^9/L• 血红蛋白< 10.0克/分升(100g/L)• 如果没有明显的肝转移，丙氨酸氨基转氨酶 （ALT）>2.5倍正常上限 （ULN），或者在存在肝转移的情况下> 5倍ULN。• 如果没有明显的肝转移，天冬氨酸氨基转氨酶 （AST）>2.5倍ULN ，或者在存在肝转移的情况下> 5倍ULN。• 如果没有肝转移，总胆红素>1.5倍ULN ，或者有证据显示为吉尔伯特综合征（非结合型高胆红素血症）或肝转移的情况下> 3倍ULN。• 估计肾小球滤过率 （eGFR）< 60 mL/min。9. WSD0922-FU和奥希替尼（或与 WSD0922-FU和奥希替尼具有相似化学结构或类别的药物）的过敏反应史。10.未使用有效节育方法的具有生殖能力的男性和女性，以及怀孕或哺乳或在进入研究前妊娠试验（尿液或血清）阳性的女性。11.研究者判断，如果受试者不能遵守任何研究程序、限制和要求，则受试者不适合参加研究。12.已知或确认为EGFR T790M、Met、BRAF、KRAS等旁路基因检测异常或 EGFR外显子 20插入突变等基因突变已有临床治疗方案或不适用于接受试验药物的受试者。13.已知的颅内出血，与肿瘤无关。14.受试者在首次研究药物给药前至少 2周内不得服用酶诱导抗惊厥药治疗。服用酶诱导抗惊厥药的受试者需要换用非酶诱导抗惊厥药。尚未评估与质子泵抑制剂 （PPI）、H2阻滞剂或抗酸剂的药物相互作用 （DDI），因此建议避免将这些药物与 WSD0922-FU一起服用。此外，以下被认为是本方案遗传研究中排除的标准：15.既往同种异体骨髓移植。16.在基因样本采集之日起 120天内输注非白细胞去除的全血。 07 患者权益 1.研究期间相关检查免费 2.研究药物免费使用 3.专家定期随访及相关检查 4.权威的医疗专家对疾病的指导 5.一定的交通补助 08 研究中心 上海市 09 报名资料 1.最近一次入院记录 2.最近一次出院记录 3.病理报告、免疫组化、基因报告 4.最后两次CT报告 5.最近一次血常规、血生化、乙肝五项检查报告（1个月内） 【医研新招募】目前有肺癌、肝癌、肾癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、妇瘤、泌尿肿瘤、血液肿瘤......等几乎涵盖所有癌种的临床试验正在招募患者！ 注：此项目为临床试验项目，具体开展时间、补助等详情，请以研究中心通知和知情同意书为准，更多项目请关注“医研新招募“公众号。