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点击“蓝字”关注我们 编者按 无论是发病率、住院率还是死亡率，心力衰竭（HF，简称“心衰”）均呈持续上升趋势。同时，糖尿病患者的心衰风险显著增加，构成临床管理的重要难点。在京医论坛-第十四届北京老年内分泌研讨会上，华中科技大学同济医学院附属协和医院曾天舒教授围绕“糖尿病患者的心衰负担及其管理”主题，进行了深入且精彩的分享。 曾天舒 教授 教授、主任医师、博士研究生导师 华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科主任 兼任 中国医师协会内分泌代谢科医师分会副会长；中国生物物理学会临床罕见代谢病分会会长；中华医学会内分泌学分会委员、基础学组副组长；中国康复医学会糖尿病预防与康复专业委员会副主任委员中国民族卫生协会内分泌代谢分会副主任委员湖北省医学会糖尿病学分会主任委员；中国肥胖联盟（COF）常务理事中国老年学和老年医学学会老年病学分会常务委员、代谢病专委会主任委员；中国微循环学会基层慢病管理专委会常务委员；湖北省医师协会内分泌代谢科医师分会副主委湖北省医院管理学会临床营养管理专委会副主委；湖北省医学会内科学分会常务委员Current Medical Science，临床内科杂志，临床心血管病杂志编委；中华内分泌代谢杂志通讯编委。中华医学会医学伦理学分会科研伦理学组成员武汉市医学伦理委员会副主任委员湖北省医学伦理委员会委员 我国HF疾病负担大，早期预防是关键 全球范围内，HF患者数量众多，其中亚洲HF患病率与西方国家相当（1%~1.3%）。在我国，HF患病率呈持续上升趋势：据估计，我国≥35岁HF患者约890万[1]；2012~2015年，≥35岁、55~64岁、65~74岁及≥75岁人群HF患病率分别为1.3%、1.6%、2.1%和3.2%，过去15年间，HF总患病率增长了44%[2]；仅我国北方地区，射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患病率达3.5%[3]。 尽管我国HF患者药物达标率有所提升，但仍低于指南要求。2022年数据显示，患者出院后1、3个月及1年时，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂/血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARNI/ACEI/ARB）达标率分别为21.3%、23.6%和25.2%，β受体阻滞剂达标率分别为22.9%、24.9%和23.9%[4]。 与此同时，HF的病死率居高不下。患者住院后30天、1年及5年病死率分别为10.4%、22%和42.3%[5]。且随着住院次数增加，患者生存期明显缩短：住院1次为2.6年，4次仅1.3年[6]。其生存率与多种恶性肿瘤相当——男性HF患者1年生存率为86.4%，与前列腺癌（93.1%）相近；女性为83.4%，介于乳腺癌（95.2%）与结直肠癌（78.7%）之间[7]。 作为所有心血管疾病（CVD）的终末阶段，HF背后存在着一个庞大的“高危后备军”。其中，我国糖尿病患者已超过1.4亿，高血压患者达2.5亿，冠心病患者有1100万[8]，均为HF的高发人群。此外，不健康生活方式、感染、肺部疾病、贫血、肥胖、肾病、睡眠呼吸障碍、药物不良反应及甲状腺功能异常等，也可能诱发HF。 HF的疾病进展具有渐进性特征，因此关注早期预防是其有效防控的关键。2018年中国《中国心力衰竭诊断和治疗指南》（简称《心衰指南2018》）将HF分为ABCD四期，明确HF存在疾病起始、进展早于首次症状出现的特点[9]。临床证据显示，控制HF危险因素、治疗无症状的左心室收缩功能异常，有助于延缓甚至防治HF的发生[10]。从HF分期来看，防控可分为预防和治疗两个阶段，其中预防阶段（A期、B期）的干预尤为重要：A期治疗目标是控制HF危险因素，B期治疗目标为减少心肌损害、延缓心室重构，进而预防HF症状出现[11,12]。 心力衰竭：一种未被充分重视的糖尿病并发症 根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2024》（简称《心衰指南2024》）推荐[13]，干预危险因素是HF预防的第一步。高血压、血脂异常、糖代谢异常、利钠肽升高的人群，以及存在糖尿病、肥胖、吸烟饮酒等情况的人群，均易引发CVD，进而可能发展为HF。 糖尿病会引发高血糖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症，进而产生一系列有害影响，推动糖尿病HF发展。这些有害影响涉及炎症、血脂异常、内皮功能障碍，可引发冠状动脉疾病和缺血性心肌病；同时，还会导致心肌细胞肥大/左心室肥大，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），带来纤维化，影响钙调控、脂肪酸利用及形成晚期糖基化终末产物（AGEs），最终造成自主神经功能障碍，共同导致糖尿病心肌病。上述病理改变，加上冠状动脉疾病、缺血性心肌病等，共同导致糖尿病HF的发生。 从数据来看，与非糖尿病男性和女性相比，糖尿病男性和女性的年龄校正HF相对风险分别为2.20和5.37，且糖尿病患者（无论男性还是女性）每100患者年的HF发生率，都远高于非糖尿病患者。一项研究选取2个社区中至少存在1个HF危险因素（高血压、肥胖或T2DM）的982例患者，分为T2DM组（n=431）和非T2DM组（n=551），通过超声心动图评估有HF风险但无症状的两组患者心肌收缩和舒张参数变化。随访2年余发现，与非T2DM组相比，T2DM组的整体纵向应变（GLS）显著减少；在T2DM组和非T2DM组中，左室充盈压力都有所增加，但两组间无差异[14]。这表明即使没有症状，糖尿病患者的左心室功能和心室充盈压力也在隐匿性恶化。 2022年，美国糖尿病协会（ADA）发布《心力衰竭：一种未被重视的糖尿病并发症》[15]。该报告指出，HF是糖尿病常见并发症，糖尿病HF患病率高达22%；同时，HF是糖尿病患者最常见的心血管疾病首发症状，且糖尿病与HF互为独立高危因素，因此强调要重视糖尿病患者HF问题。 2024年，欧洲心力衰竭协会（HFA）/欧洲心脏病学会（ESC）心肌病和心包疾病工作组联合发布《2024 HFA-ESC临床共识声明：糖尿病心肌病》，对糖尿病心肌病新旧定义进行了对比[16]。原定义为在不伴有冠心病、高血压和/或肥胖的情况下，发生的与糖尿病相关的心肌结构/功能异常，但该定义临床应用受限，因为只有极少数糖尿病患者不伴其他因素出现这种情况；新定义则认为，在糖尿病存在的情况下出现的心肌收缩和（或）舒张功能障碍，且糖尿病很少是心肌功能障碍的唯一原因，通常与肥胖、高血压、慢性肾病或动脉硬化疾病共同作用导致心肌损害。 糖尿病患者的HF预防与筛查 《心衰指南2024》细化了HF诊断流程，HF的诊断和评估依赖于病史、体格检查、实验室检查、心脏影像学和功能检查。其中，血浆利钠肽检测推荐用于HF筛查、诊断和鉴别诊断，以及病情严重程度及预后评估。出院前的血浆利钠肽检测有助于评估HF患者出院后的心血管事件风险。对于强烈怀疑为HF时，仍然需要进行超声心动图来判断心脏结构和（或）功能异常（图1）。 图1. HF的诊断流程和分类标准 HF分为四个阶段，与纽约心脏协会（NYHA）心功能分级存在对照关系： 阶段A：HF高危人群，无心脏结构或功能异常及HF症状/体征，患病人群包括高血压、冠心病等患者，无NYHA心功能分级； 阶段B：已发展为器质性心脏病，但无HF症状/体征，患病人群有左心室肥厚等，对应NYHA心功能分级Ⅰ级； 阶段C：有器质性心脏病，既往或目前有HF症状/体征，患病人群为器质性心脏病伴运动耐量下降等，对应NYHA心功能分级Ⅰ~Ⅳ级； 阶段D：器质性心脏病不断进展，经积极内科治疗休息时仍有症状且需特殊干预，患病人群为因HF反复住院等，对应NYHA心功能分级Ⅳ级。 不同分期的HF患者特点和管理目标存在差异：A期（有HF风险）患者无症状、体征，管理目标是控制危险因素，预防症状性HF，降低死亡率；B期（HF前期）同样无症状、体征，因此A~B期管理重点是建议养成健康生活习惯，如保持规律体育活动、正常体重和健康饮食，并依据临床实践指南控制血压[17]。 《中国糖尿病防治指南（2024版）》（简称《糖尿病指南2024版》）指出[18]，糖尿病患者常伴有高血压、血脂紊乱等CVD重要危险因素，应至少每年评估CVD危险因素（图2）。CVD风险筛查时，依据患者症状和心脏结构异常分类，有相关症状或心脏结构异常者建议做冠状动脉疾病筛查、HF风险评估，糖尿病病程较长者筛查外周动脉疾病（PAD）；CVD风险评估方面，糖尿病确诊后至少每年评估，内容含心血管病史、年龄等，要评估短期（10年）和长期（15~30年或终生）风险，对CVD总体风险的评估分层是预防和治疗的基础，评估模型有中国缺血性CVD风险评估模型、Framingham风险评估模型及最新的China-PAR模型。 图2. CVD的风险筛查和评估 有研究将1374例A期HF（如高血压、糖尿病等）患者随机分干预组和对照组，干预组对B型利钠肽（BNP）≥50 pg/ml的患者行心超检测并转介心血管专业医师治疗，结果显示该筛查联合跨学科干预可显著降低患者左室功能异常和HF发生率。基于此，2024年ADA指南推荐对A/B期HF人群进行BNP筛查并开展跨学科管理以预防HF；同时指南也推荐通过检测利钠肽水平对成人糖尿病患者进行无症状HF筛查，以延缓其进展到有症状的HF阶段[19]。 《心衰指南2024》更新强调，控制HF危险因素可延缓或预防其发生。高血压患者要控压，血脂异常和冠心病需调脂、使用他汀类药物；糖尿病患者需控糖，合并CVD等可用SGLT-2抑制剂；还要控制肥胖等其他危险因素、戒烟限酒；此外，利钠肽筛查高危人群，检测利钠肽水平并进行生活方式干预也至关重要（表1）。 表1. 控制HF危险因素有助于延缓或预防HF发生 糖尿病合并HF患者的管理亟待加强 《糖尿病指南2024版》推荐：伴HF的T2DM患者，应首选有HF获益证据的SGLT-2抑制剂。《心衰指南2024》推荐：HF合并糖尿病患者的血糖控制目标与无心衰患者相同。鉴于不同降糖药物对心衰的影响不同，应用时应个体化。指南推荐在合并CVD或心血管高危因素的糖尿病患者中使用SGLT-2抑制剂以降低HF住院风险。 《心衰指南2024》进一步明确了“新四联”方案在慢性射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）治疗中的核心地位[13]（图3）。推荐以ARNI/ACEI/ARB、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）及SGLT-2抑制剂为基础的“四联”联合治疗方案；同时强调为实现最大治疗获益，各类药物应逐步滴定至目标剂量或最大耐受剂量，并在治疗过程中密切监测患者的症状、体征、血压、心率、肾功能等临床参数；对于接受“新四联”治疗后仍存在症状或特定指征的患者，可根据个体化情况进一步联合伊伐布雷定、维立西呱、地高辛等药物，或考虑器械治疗以优化预后。 图3. 慢性HFrEF患者的治疗流程 《心衰指南2024》新增了针对HFrEF治疗起始或期间肾功能指标变化时的用药调整内容[13]。当使用ACEI/ARB、ARNI或SGLT-2抑制剂时，肾小球滤过压降低可能导致血清肌酐短暂增加，但坚持用药能改善预后、降低肾功能恶化速度。此时需评估肾动脉狭窄等因素，并根据血清肌酐增长、估算肾小球滤过率（eGFR）降低等肾脏功能指标，对ACEI/ARB/ARNI、MRA、SGLT-2抑制剂等有循证证据的HFrEF治疗药物进行相应调整，明确不同指标区间下，药物是继续使用、调整剂量还是停用等（表2）。 表2. HFrEF治疗起始或期间肾功能指标变化时用药的调整 根据2023年《美国心脏病学会杂志》（JACC）关于HFpEF的科学声明[20]：GLP-1受体激动剂、GLP-1/GIP双受体激动剂等改善代谢的新型药物在HFpEF领域的探索已成为研究热点。目前，多款药物的多项临床研究正在进行中，有望为改善代谢药物用于HFpEF的安全性和潜在疗效提供重要证据。 结语 HF已成为威胁我国人群健康的主要慢病之一，其高患病率、高复发率、高死亡率的“三高”特征，使其防治刻不容缓。从“疾病终末期管理”向“早期预防、危险因素干预、跨学科综合防控”转变，是未来HF管理的必然趋势。糖尿病患者作为HF的重点高危人群，更应尽早纳入系统筛查与分期管理，推动“早识别、早干预、早获益”。随着指南的不断更新与新型药物的临床实践推进，我国HF防治体系正由“被动治疗”迈向“主动防控”，有望实现真正意义上的全周期心衰管理。 参考文献 （上下滑动可查看） 1. 国家心血管病医疗质量控制中心专家委员会心力衰竭专家工作组. 中国循环杂志,2021,36(03):221-238. 2. 中华医学会老年医学分会心血管疾病学组. 中华老年医学杂志,2021,40(5):550-561. 3. Epidemiology of heart failure. European Journal of Heart Failure 2020,22(8):1342-1356. 4. 杨杰孚, 等.中国HF中心联盟心力衰竭医疗质量报告（2022年）. 中华全科医师杂志 2023,22 5. 心力衰竭合理用药指南（第2版） 6. Lin AH et al. Mil Med 2017; 182:e1932-7. 7. Mamas MA et al. Eur J Heart Fail. 2017;19:1095-1104.8. 中国心血管病报告. 20199. 中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组.中华心血管病杂志2018 年10月第46 卷第10,760-789.10. Mahoto Kato. The Concept of Heart Failure: Chronic Diseases Accompanied by an Attack of Acute Exacerbation. Therapeutic Strategies for Heart Failure pp 1-1511. J Am Coll Cardiol. 2013 Oct 15;62(16):e147-239. 12. J Am Coll Cardiol. 2005 Sep 20;46(6):e1-82.13. 中华心血管病杂志，2024,52 (3):235-27514. JACC Cardiovasc Imaging. 2021 Feb;14(2):350-361.15. Rodica Pop-Busui, James L. Januzzi, et al. Heart Failure: An Underappreciated Complication of Diabetes. A Consensus Report of the American Diabetes Association[J]. Diabetes Care, 2022, 45:1670-1690.16. Eur J Heart Fail. 2024 Sep;26(9):1893 - 1903. doi: 10.1002/ejhf.3347. Epub 2024 Jun 19.17. Heidenreich PA, et al. J Am Coll Cardiol 2022,79:e263-e421.18. 中华医学会糖尿病学分会 . 中国糖尿病防治指南(2024 版)[J]. 中华糖尿病杂志, 2025, 17(1):16-139.19. Diabetes Care 2024;47(Suppl.1):S179-S21820. J Am Coll Cardiol, 2023. 81(18): p. 1810-1834. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

好文阅读： 摘要： 自1986年OKT3®获批以来，单克隆抗体（mAb）已成为现代治疗的基石。然而，其复杂的理化性质带来了挑战，特别是对于高浓度制剂和皮下给药。赋形剂的选择对于维持单克隆抗体的稳定性和疗效至关重要，但现有研究往往缺乏系统的跨来源分析。本研究整合了来自已上市产品和专利的数据，以调查配方趋势和辅料偏好。数据检索自Drugs@FDA数据库、CAS配方数据库和DerwentInnovation，截至2024年12月31日。提取的信息包括靶标、适应症、剂型、给药途径和制剂组成。使用比例测试评估制剂相关因素（例如抗体浓度、给药途径）与辅料选择之间的关联。共分析了6119条专利记录和108种已上市的单克隆抗体产品（涵盖388种专利制剂和141种上市制剂）。比例测试显示抗体浓度与组氨酸（上市p=0.0017）和柠檬酸（上市p=0.0047）的使用之间存在显著关联。给药途径也影响赋形剂的选择，特别是透明质酸酶（上市p=0.0167；专利p=0.0056）。此外，冻干制剂在已上市（14.18%）和专利产品（14.69%）中所占比例相对较小，其中蔗糖成为主要的冻菌保护剂。本研究按时间、浓度和给药途径分析了已上市和专利制剂中的赋形剂使用情况。高浓度产品更常见于组氨酸、精氨酸和透明质酸酶，而低浓度产品则使用柠檬酸/磷酸、海藻糖和NaCl。静脉注射制剂通常使用磷酸盐/柠檬酸缓冲液，而组氨酸、精氨酸、透明质酸酶和蛋氨酸缓冲液则青睐皮下给药。冻干制剂始终含有蔗糖作为主要赋形剂，以减轻冷冻干燥应激。此外，表面活性剂对于防止表面诱导的聚集在各个配方中都是必不可少的。专利数据可以提供新兴配方策略的早期迹象，但需要进一步验证以确认其预测价值。 接上一篇…… 【NO.3】讨论 通过系统分析6119项mAb制剂相关专利和141种上市制剂，本研究描绘了抗体浓度、给药途径和时间演变的制剂趋势。2002年后，专利活动显著增加，反映出单克隆抗体制剂技术创新的加强。高浓度和SC制剂显示出明显的赋形剂偏好，凸显了制剂特有的挑战。此外，早期专利申请与后续产品组成之间的一致性凸显了专利数据在发出新兴配方策略信号方面的潜力。以下部分将探讨这些模式。 3.1 抗体浓度对制剂佐剂选择的影响 我们的分析表明，抗体浓度会影响专利和已上市的单克隆抗体制剂中的赋形剂选择。高浓度mAb制剂带来了特定的挑战，例如粘度升高、蛋白质-蛋白质相互作用增加以及聚集和溶解度限制的风险增加。因此，为了解决这些问题，优先选择能够降低粘度或稳定蛋白质结构的赋形剂。相反，在这种情况下具有不利特性的赋形剂的使用频率较低，从而导致明显的使用偏好。 结果，如图3（a）及图5（a），进一步表明组氨酸和精氨酸更常用于高浓度mAb制剂中，这可能是由于它们的物理化学益处。这一观察结果与先前证明这些赋形剂的稳定作用的实验研究一致。例如，组氨酸在5.0–7.0的pH范围内提供有效的缓冲能力，并且不会对单克隆抗体产生不稳定作用。此外，Saurabh等人进行的分子动力学模拟和接触自由能计算表明，组氨酸可以与蛋白质表面的疏水区域相互作用，从而减轻蛋白质-蛋白质相互作用并减少聚集。这些机制对于维持制剂稳定性和最大限度地降低与高浓度单克隆抗体产品相关的免疫原性风险特别有价值。盐酸精氨酸已被证明可以减少抗体分子之间的有吸引力的静电相互作用，从而抑制聚集和相分离，这是高浓度抗体制剂中的两个主要挑战。具体来说，Oki等报道了精氨酸在降低高浓度抗体制剂中的乳液浊度和抑制聚集方面优于其他氨基酸稳定剂。这些发现支持了HCAP中组氨酸使用的观察趋势。开发了一些不添加缓冲液的高浓度mAb制剂。例如，修美乐®最初采用柠檬酸盐-磷酸盐缓冲液配制为50mg/mL，但后来的高浓度版本（100mg/mL）省略了这些缓冲赋形剂。正如之前的研究所报道的那样，这种方法利用了浓缩抗体溶液的自我缓冲特性。然而，仅依赖抗体的缓冲能力可能会带来风险，包括pH稳定性降低和聚集增加。这些考虑因素可以解释为什么大多数已上市的产品和专利配方继续包含缓冲系统。有趣的是，我们没有在专利数据中发现无缓冲区案例。这可能反映了专利公开的性质，专利公开通常指定所包含的赋形剂，但很少强调没有成分。相比之下，FDA药物标签等监管文件要求完整披露所有配方成分，使其成为识别无缓冲液产品的更可靠来源。 与高浓度制剂相比，低浓度mAb制剂表现出对柠檬酸、磷酸、海藻糖和NaCl等赋形剂的明显偏好（图3（b，c）第5（b）及7（a）条).这种偏好可归因于它们在稀释环境中保持理化稳定性的能力，特别是当抗体的内在缓冲能力有限时。例如，柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液在弱酸性至中性pH值范围内特别有效，这与许多治疗性抗体的稳定性曲线密切相关。除了维持缓冲系统外，这些赋形剂通常还具有有效保持mAb制剂稳定性和抑制mAb聚集的能力。海藻糖是一种广泛使用的稳定剂，通过与Fab区域形成氢键来抑制抗体聚集，正如Deepika等人的计算研究所证明的那样。他们确定了海藻糖与曲妥珠单抗（Tmab）的最佳重量比为0.2–2.4，对应于Tmab浓度为21mg/mL和55mM海藻糖的稳定制剂。该浓度范围与我们研究中定义的低浓度制剂一致，尽管需要使用额外的单克隆抗体进行进一步验证以确认其普遍适用性。在低浓度单克隆抗体制剂中，NaCl通常用于调节离子强度和渗透压，从而增强胶体和构象稳定性。此外，据报道，NaCl可以降低具有高负电荷Fv区域的抗体的粘度和聚集。然而，孤立的报告表明，在某些容易聚集的单克隆抗体中，NaCl可能会减少静电排斥力，最终促进自缔合并增加应激条件下的聚集。 除了机制研究外，观察到的赋形剂偏好还得到了已上市单克隆抗体产品的制剂分析的支持。例如，Ghosh等人在美国研究了46种高浓度抗体制剂产品。其中，组氨酸缓冲液用于27种产品制剂，而30种使用氨基酸的制剂中有6种使用了盐酸精氨酸。此外，Mieczkowski的2023年审查发现，过去三十年抗体制剂中NaCl的使用急剧下降，这与我们的结果一致（图8)。Mieczkowski进一步指出，随着时间的推移，制剂pH值呈下降趋势，其中在低浓度和静脉注射制剂中观察到最明显的下降。这一趋势与我们对已上市和专利配方的pH值变化的分析一致（图4).这种经验数据和市场趋势的融合为我们的统计结果提供了可信度。 3.2 给药途径对制剂佐剂选择的影响 给药途径成为赋形剂选择的另一个关键变量，SC和IV制剂表现出不同的成分模式。SC路线现在因以患者为中心的给药和家庭使用兼容性而受到青睐，但存在限制，例如注射量有限（≤2mL）和需要专门的赋形剂策略的高粘度条件。 我们的分析表明，SC制剂更倾向于使用赋形剂，例如rHuPH20、组氨酸和蛋氨酸（图3和图7)。选择这些赋形剂是为了解决SC给药带来的独特挑战，包括注射量有限、局部组织通透性以及对高蛋白质浓度和稳定性的需求。具体来说，rHuPH20通过暂时解聚细胞外基质中的透明质酸来促进SC注射大分子的分散和吸收。这种酶促降解显着降低了对散装流体流动的阻力，从而能够施用更大的进样体积或更高浓度的单克隆抗体，否则通过SC途径是不切实际的。该策略已应用于最近几种FDA批准的SC制剂中，包括Opdivo®Qvantig™（纳武单抗）和Tecentriq®Hybryza™（atezolizumab），这两种药物都含有rHu PH20。在将这些SC产品与静脉注射产品进行比较的头对头临床研究中，含rHu PH20的制剂显示出相当的功效，同时提供更高的生物利用度和更高的患者依从性。这些发现强调了rHu PH20在克服皮下注射生物递送中的体积和吸收障碍方面发挥着越来越大的作用，使其成为下一代抗体疗法配制中的关键赋形剂。 组氨酸因其有利的pKa（~6.0）而经常用作SCmAb制剂中的缓冲剂，从而能够维持这些制剂中通常首选的弱酸性pH条件。除了缓冲能力外，组氨酸还被报道通过多种机制有助于单克隆抗体的稳定。具体来说，它可以促进蛋白质分子之间的静电排斥，从而减少自缔合和降低溶液粘度——这都是确保注射器可性和最大限度地减少注射部位不适的关键因素。这些多功能作用使组氨酸成为开发稳定且患者友好的SCmAb制剂中特别有价值的赋形剂。磷酸在SC制剂中的使用已变得不那么普遍（图3).例如，最近对截至2023年1月上市抗体产品的分析发现，抗体制剂中磷酸的含量显着下降。这一趋势反映了对可以更好地适应SC给药的替代缓冲系统的配方偏好。蛋氨酸是一种牺牲抗氧化剂，通过氧化优先于治疗性蛋白质中的蛋氨酸残基来保持蛋白质的完整性。它被广泛用作mAb制剂中的稳定剂。我们的研究表明，蛋氨酸更常用于SC制剂（图7（f）).这主要是因为皮下注射需要高浓度的蛋白质溶液才能在小注射量内达到治疗剂量。与稀释的静脉注射制剂相比，这种浓缩体系更容易发生粘度增加、聚集和化学降解，氧化是主要的降解途径。虽然由于分子迁移率较高，较低浓度在直观上似乎更不稳定，但实际上，高浓度下的强烈分子间相互作用会加剧与氧化相关的不稳定性，这解释了对蛋氨酸作为抗氧化赋形剂的更大依赖。然而，目前缺乏系统研究来调查氧化在SC生物制药稳定性中的具体作用。未来的研究应探讨氧化降解是否是SC制剂稳定性的关键决定因素，这可以为优化这一日益重要的给药途径中的制剂策略提供有价值的见解。 与SC制剂中优先使用的赋形剂相比，某些传统缓冲液（如柠檬酸盐和磷酸盐）由于它们在皮下环境中的不利物理化学或生物效应而越来越被避免使用。柠檬酸盐缓冲液虽然被证明可有效维持pH值稳定性，但由于它们与注射部位疼痛和局部刺激有关，现在在SCmAb产品中不太受欢迎。这种不适被认为是由于柠檬酸盐的钙螯合特性及其激活皮下组织中与疼痛相关的感觉神经元的能力造成的。我们自己的数据集证实了这一趋势（图3（e）），显示静脉注射制剂中柠檬酸缓冲液的频率明显更高，其中直接全身给药可避免局部组织刺激。将等渗剂添加到蛋白质制剂中以产生适合静脉注射的溶液，因为非等渗溶液会导致注射部位的组织损伤或疼痛。NaCl是一种常见的等渗剂，经常用于静脉注射mAb制剂（图7），这与之前的报道一致。这一趋势反映了SC制剂科学日益复杂，通常选择赋形剂来平衡分子稳定性和临床可接受性。 3.3 其他配方分析 我们的分析表明，与液体制剂相比，冻干制剂所占的比例相对较小。这与Mieczkowski的研究结果一致，他报告称，从2021年到2023年1月，冻干产品仅占已批准抗体制剂的7%。液体制剂，特别是高浓度抗体，仍然是开发的主要焦点。同时，我们的研究结果强调了蔗糖在冻干制剂中的关键作用。它的频繁使用可归因于其双重功能：稳定抗体和在冷冻干燥过程中充当冻菌保护剂，这使得蔗糖成为冻干单克隆抗体制剂中最重要的赋形剂之一。 其他多元醇，如山梨糖醇和甘露醇，也常用作单克隆抗体制剂中的稳定剂（补充材料2）。它们主要通过促进优先水合作用来减少蛋白质聚集，并通过水介导的作用稳定蛋白质，包括增加水的表面张力或表面自由能，从而间接增强蛋白质的热稳定性。此外，Abbas报告说，多元醇还可以通过直接与蛋白质表面暴露的疏水斑块相互作用来减少有吸引力的分子间相互作用。 表面活性剂是单克隆抗体制剂中不可或缺的稳定剂，因为它们可以减少表面诱导的聚集，并保护蛋白质免受制造、储存和管理过程中遇到的机械应力的影响。这种广泛的依赖与之前的研究一致，这些研究报告称，超过95%的上市配方含有聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。尽管聚山梨醇酯80等表面活性剂的质量和不稳定性是该领域的热门话题，它们仍然广泛用于上市产品。 我们对专利和已上市的单克隆抗体制剂的综合分析表明，专利文献可以在产品发布之前反映新兴的制剂趋势。具体来说，在相应产品进入市场之前大约7.4年，在专利申请中一致观察到越来越多地采用SC递送途径、开发高浓度抗体制剂以及使用新型赋形剂（例如精氨酸、琥珀酸盐缓冲液）等趋势（图2、图9、10).这一观察结果与先前的研究一致，这些研究强调了专利作为创新早期指标的作用。例如，Wagner等人强调了研发密集型领域专利活动的预测价值，并将其与随后的商业化结果联系起来。同样，Zhang等人。得出的结论是，专利是金融市场的信号，强调了专利分析作为战略规划预测工具的价值。在生物制剂的背景下，专利披露的粒度进一步增强了这种实用性，专利披露通常提供有关赋形剂成分、浓度范围和给药途径的详细信息，这些技术属性在早期出版物或临床试验数据库中并不总是可见的。值得注意的是，尽管我们的综合分析总体上支持专利作为制剂创新的早期信号的作用，但玻璃体内给药案例似乎是一个例外。在这种情况下，公司可能会战略性地隐瞒配方细节，特别是辅料成分，以保护专有知识并降低仿制药竞争的风险。因此，此类信息可以作为商业秘密保存，而不是在专利数据库中披露，从而导致上市产品明显先于相应配方专利的情况。 重要的是，这项研究证明了结合专利和商业数据源的方法论优势。虽然市场数据反映了监管和临床限制下的最终配方决策，但专利文件提供了对配方假设、赋形剂功能和浓度范围的更早、更精细的见解。与单独使用任何一种来源相比，这种双源策略可以更系统、更及时地绘制配方趋势图。例如，一些赋形剂偏好，例如在弱酸性SC制剂中经常使用精氨酸（图5），首先在专利申请中披露，而其他的，如组氨酸在批准的SC产品中的优势（图3），从市场数据中更为明显。两个来源之间的不一致可能反映了战略专利起草、开发过程中的配方优化或披露要求的差异。这些差异不是限制，而是强调了两个数据源的互补性。此外，本研究还应用比例分析对辅料偏好进行定量检验，超越描述性统计，为配方策略提供理论支持。 单克隆抗体制剂中的赋形剂选择从根本上取决于环境，受浓度、给药途径、剂型和时间的相互作用的影响。高浓度和SC产品优先使用组氨酸、精氨酸、蛋氨酸（以及适用的rHu PH20）来减轻体积限制下的粘度、自缔合和氧化风险，而低浓度和静脉注射产品更常含有柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液、NaCl和海藻糖。冻干制剂虽然是少数，但始终依赖蔗糖（与其他多元醇）作为冻干保护剂，并且表面活性剂对界面应力仍然几乎通用。专利和标签之间的明显差异，例如专利中无缓冲公开的罕见性，反映了公开实践和开发优化，而不是真正的矛盾。 实际上，我们的数据支持风险主导的配方逻辑：将赋形剂机制与主要失效模式（粘度/自缔合、氧化、注射疼痛/体积限制、界面应力）保持一致，并使用跨来源的趋同证据证明选择的合理性。未来的工作应前瞻性地验证专利衍生的信号，并在临床相关压力下评估下一代赋形剂和表面活性剂系统，为配方设计和监管策略提供信息。尽管仍然存在某些挑战，例如专利文献固有的公布滞后，但本研究中使用的综合方法为理解辅料偏好提供了宝贵的理论支持。更重要的是，它为预测制剂趋势和为单克隆抗体开发中的赋形剂优化策略提供了一个实用的框架。 【NO.4】数据来源和方法 4.1.数据源 专利数据取自DerwentInnovation，这是一个综合数据库，提供来自77个司法管辖区的增强型全文专利信息，以及来自106个司法管辖区的书目数据，涵盖超过1.61亿份专利文献。对截至2024年12月31日已公布或授予的专利进行了系统检索。 通过对PubMed、Webof Science、CAS制剂数据库和公开行业新闻来源的系统搜索收集了上市产品数据，确定了截至2024年12月31日获准用于临床的单克隆抗体药物。相应的配方数据是从Drugs@FDA数据库中提取的，该数据库提供了FDA批准药物的详细监管和配方信息。 4.2.数据收集 提取以下数据：抗体靶标、抗体同种型和亚型（如果适用）、适应症、浓度（mg/mL）、剂型、给药途径和详细的制剂成分（缓冲液、表面活性剂、氨基酸稳定剂、非氨基酸稳定剂、粘度调节剂、螯合剂、抗氧化剂、补强性调节剂）以及pH值。最终提取的指标显示在图11。 图11 关键指标摘要 【NO.5】结论 本研究比较了已上市和专利制剂中的赋形剂使用模式，重点关注时间趋势、抗体浓度和给药途径。分析确定了不同条件下赋形剂使用的趋势。特别是，组氨酸缓冲液、精氨酸和透明质酸酶更常用于高浓度制剂，而柠檬酸、磷酸、海藻糖和氯化钠主要用于低浓度产品。在给药途径方面，磷酸盐和柠檬酸缓冲液在静脉注射制剂中更常见，而组氨酸缓冲液、精氨酸、透明质酸酶和蛋氨酸在SC制剂中更受欢迎。冻干制剂始终依赖蔗糖作为主要赋形剂来减轻冷冻干燥应激。此外，表面活性剂在整个配方中仍然是必不可少的，以防止表面诱导的聚集。此外，专利数据的分析可以提供配方策略的早期指标，有可能支持未来单克隆抗体产品开发中更有效的开发和筛选过程。 更多学习干货欢迎关注“艺药荟”知识星球！ 经典系列阅读推荐： 1好文阅读 2.FDA官方课程 3.《生物制药CMC法规合规性》阅读笔记 4.《生物制药质量源于设计QbD》阅读笔记 5.《干细胞生产：过程、实践和监管》阅读笔记 6.《生物制药工艺：工艺开发、设计和实施》阅读笔记 7.《抗体-药物偶联物》阅读笔记 8.《生物制药生产工艺验证》阅读笔记 9.《生物制药灌流细胞培养工艺：工艺开发、设计和放大生产》完整编译版 经典分享持续更新中……，敬请关注“梓树艺药荟“！ 邀您加入“艺药荟社群”交流学习! 备注：姓名+单位+方向 版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系梓树ZiShu（微信：Z07302256）。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表“梓树艺药荟”立场，亦不代表“梓树艺药荟”支持或反对文中观点。本文不作为治疗方案推荐。如需治疗指导，请前往正规医院就诊。