Chondrosarcoma

撰文 | 殷丹妮   //   • vorasidenib同时靶向IDH1、IDH2两个突变位点，通过双重抑制来解决胶质瘤的耐药； • 规避传统治疗10%概率出现的超突变进展至高级别胶质瘤； • 目前已启动一项一线治疗研究、两项联合用药研究； • 施维雅目标是在2030年实现肿瘤业务营收不低于30亿欧元。 首个针对IDH突变低级别胶质瘤的小分子靶向药物出现了。 2024年8月，FDA批准Voranigo®（vorasidenib）上市。这款可穿透血脑屏障、同时针对IDH1和IDH2突变的双重抑制剂，给IDH突变型低级别胶质瘤患者带来治疗新希望。 vorasidenib的获批是施维雅围绕IDH布局肿瘤业务的重要节点之一。进一步的规划，除了在IDH中拓展适应症的一线治疗、或是联合PD-1治疗高级别肿瘤，施维雅还借力AI技术、及外部合作持续开发创新靶点药物。结合已上市肿瘤产品的销售业绩，施维雅在肿瘤领域形成了早期创新发现、临床拓展以及持续商业化的完整布局。 面对中国市场，8月31日vorasidenib桥接研究在北京正式启动。该研究由江涛院士牵头，首都医科大学附属北京天坛医院担任组长单位,针对患有IDH1或IDH2突变的残留或复发2级胶质瘤的亚洲受试者进行3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。 这项研究的启动，标志着中国在胶质瘤治疗领域的新进展，对于提升国内临床研究水平、推动新药研发具有重要意义。 全球首个IDH1/2抑制剂 vorasidenib会给IDH突变型低级别胶质瘤整体的未来治疗策略带来革命性变化，复旦大学附属华山医院吴劲松教授这样认为。 为什么如此评价，首先看疾病的未满足需求。脑胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤，病死率极高，且缺乏有效的药物治疗。异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变是脑胶质瘤中常见突变类型，通常发生在疾病早期。vorasidenib针对的就是早期、低级别胶质瘤中的IDH突变型患者，低级别脑胶质瘤约占脑胶质瘤的30%，其中近70%的低级别脑胶质瘤发生IDH突变，患者群体大。 该类患者目前的标准治疗是手术后采用放疗联合化疗方式。放化疗的副作用除了已知的急慢性相关毒性外，有文献报道，IDH突变低级别胶质瘤如果采用替莫唑胺化疗，可能诱发超突变进展至高级别胶质瘤，虽然概率只有10%。 而vorasidenib治疗能规避这10%的概率，且不会引发放化疗副作用。不仅如此，vorasidenib在IDH突变胶质瘤中还有两方面的治疗优势。 其一vorasidenib是全球首款同时针对IDH1、IDH2两个突变位点的抑制剂，几乎覆盖了所有IDH突变型低级别胶质瘤。且有数据表明，单一靶向IDH1或IDH2突变，两者突变易互相转化导致耐药，双重的抑制剂能解决耐药问题。 其二vorasidenib的分子设计使其可透过血脑屏障，其血脑屏障渗透率高于另一款IDH1抑制剂ivosidenib，增加了中枢神经系统的血药浓度，以及提高药物治疗有效性。 突破一线可能性 施维雅首席商务官Arjun H. Prasad认为，vorasidenib前所未有地改善了脑胶质瘤的疾病无进展生存期。从其3期关键研究INDIGO的结果看确实如此。 这项全球、随机、双盲、安慰剂对照研究，于2020年1月入组首例患者，对象为仅接受手术治疗且出现残留或复发的IDH1/2突变2级胶质瘤患者，共招募331例受试者。研究在2023年3月的第二阶段期中分析时成功达到了主要疗效终点及关键次要终点，共耗时约3年时间。 来源|medscape 具体数据看，vorasidenib的主要终点中位无进展生存期（PFS）达到27.7个月，而安慰剂组为11.1个月。关键次要终点至下一次干预时间（TTNI）具备统计学显著性，vorasidenib组的中位TTNI尚未达到，而安慰剂组为17.8个月。其他数据，vorasidenib组每6个月的肿瘤体积平均减少2.5%，而安慰剂组每6个月的肿瘤体积平均增加13.9%。 同时，施维雅正在进一步挖掘vorasidenib的潜力。 目前已启动一线治疗4级星形细胞瘤的2期临床、联合PD-1抑制剂pembrolizumab的1期临床、以及联合替莫唑胺治疗IDH1或IDH2突变脑胶质瘤的1b/2期临床研究。对vorasidenib的临床布局，可以看出施维雅对产品朝一线拓展以及联合用药方面的规划。 INDIGO研究针对的是低级别胶质瘤患者，而高级别（III/IV级）脑胶质瘤的治疗，才是真正的行业痛点，预后差的大多数是高级别患者。往一线的高级别患者拓展，也是vorasidenib自证疗效实力的方式之一。 与PD-1的联合治疗，吴劲松在解读时表示，IDH突变会造成肿瘤微环境的免疫抑制，免疫检查点抑制剂难以发挥疗效，而IDH抑制剂可以阻断这些效应，使微环境从“冷”变“热”，对肿瘤发挥协同免疫抑制作用。 同时，与pembrolizumab联合的1期研究已有部分结果公布，在7例复发或进展增强型IDH1突变的2/3级星形细胞瘤患者中，使用探索剂量是安全且可耐受。 从临床结果看，vorasidenib已在脑胶质瘤中达到了预期疗效结果，再结合疾病需求、分子设计，即印证了上述吴劲松的观点，vorasidenib将革新IDH突变型低级别胶质瘤的治疗策略，给该类患者带来治疗的新希望。 此外，针对vorasidenib的中国市场，施维雅也已开始布局。施维雅中国总经理Manuel RUIZ表示，vorasidenib在美国批准是一个重要里程碑，施维雅正在尽快将这一创新产品带入中国。 2024年6月，vorasidenib的3期临床试验方案在中国获得批准。同月，施维雅与艾德生物达成战略合作伙伴关系，艾德生物将开发vorasidenib的伴随诊断试剂，助力其在中国大陆的注册和商业化。 “同时面对中国脑胶质瘤患者对vorasidenib的迫切治疗需求，施维雅正积极与海南博鳌乐城、北京天竺、大湾区等具备优先准入的试点区域、或地方监管机构合作，尽可能在正式批准前，提早进入部分地区惠及有迫切需求的患者。” Manuel RUIZ说。 领跑全球IDH研发 在如今靶点内卷的时代，IDH抑制剂领域犹如一片蓝海。在这片蓝海赛道中，施维雅可谓遥遥领先，不仅拥有IDH1/2抑制剂Voranigo（vorasidenib），还有已上市的IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib）、IDH2抑制剂Idhifa（enasidenib）。 疾病范畴覆盖胆管癌、脑胶质瘤等实体瘤，以及急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）等血液肿瘤，已获批6个适应症。 相比下，IDH赛道中其他产品，除了已上市的Rezlidhia（olutasidenib），仅有和黄医药的HMPL-306和正大天晴的TQB-3454处在3期临床阶段。可见未来施维雅在IDH赛道中，不论是双突变还是单突变，还将领跑相当长一段路程。 面对IDH这一蓝海，施维雅还在乘胜追击。 对于ivosidenib的临床拓展，施维雅在IDH1突变的胆管癌一线及二线、软骨肉瘤一线及二线、急性髓系白血病（AML）一线、以及骨髓增生异常综合征（MDS）的一线治疗中，均有临床试验正在进行中。 未来，施维雅将如何持续押注肿瘤，值得期待。目前，施维雅管线中的其他肿瘤在研产品覆盖到MET、TIM3、CD73、PD-L1/4-1BB、NKG2A、MAT2A等多个靶点，适应症拓展至非小细胞肺癌等实体瘤。 来源|施维雅官网 施维雅进军肿瘤领域是自2018年收购Shire肿瘤业务开始，后又通过收购Agios Pharmaceuticals、丹麦Symphogen公司持续公司在肿瘤领域的管线。其中vorasidenib是2020年收购Agios Pharmaceuticals所获得，也是施维雅专注肿瘤业务的标志性事件之一。 而后，施维雅不断通过外部合作模式拓展其早期临床管线，包括与GNS合作开发多发性骨髓瘤药物，与Oncodesign合作探索胰腺癌治疗新靶点、与Gustave Roussy签署肿瘤学合作框架协议。此外在MNC竞相拥抱AI的当下，施维雅也不例外，分别与人工智能公司Aqemia、Owkin合作开发创新靶点的小分子药物，并建立了自己的AI平台Patrimony，并利用平台开发出几个创新靶点药物。 已上市的肿瘤产品已给施维雅带来持续的销售业绩。2022~2023财报显示，公司的肿瘤药物收入突破10亿欧元，同比上涨26.7%。肿瘤收入占整个公司收入比例上升至20%，上一年的收入占比为17.4%。 施维雅曾在2022年发布2030集团发展目标，在2030年实现肿瘤业务营收不低于30亿欧元。相信随着vorasidenib的获批，以及围绕IDH展开的肿瘤业务，同时并借力AI技术不断开发创新肿瘤产品，施维雅在肿瘤领域的持续规划将助其实现目标。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2195期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

*仅供医学专业人士阅读参考 我真是服了！ 抗癌药杀伤癌细胞的方式，又有了新高度。 近日，由哈佛医学院附属麻省总医院Nabeel Bardeesy和Robert T. Manguso领衔的研究团队，在顶级期刊《科学》发表一篇出人意料的研究成果。 他们发现，已经获批上市的IDH1抑制剂竟然有一种超级独特抗癌方式：IDH1抑制剂会“唤醒”癌细胞中沉睡的古老内源性逆转录病毒，并激活癌细胞中识别病毒的免疫通路，制造一种癌细胞被病毒感染的假象，进而激活抗病毒免疫反应，召集T细胞趁机将癌细胞消灭掉[1]。 据了解，这也是目前获批的抗癌药中，第一个有如此“诡异”抗癌技能的药物。 ▲ 论文首页截图 异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）是一种代谢相关基因，很多癌症中都会发现它们突变的身影。 例如，80%以上的低级别胶质瘤（LGG）、约40%的软骨肉瘤、27%左右的肝内胆管细胞癌（ICC）和约12%的急性髓性白血病，此外还有黑色素瘤和前列腺癌等。 这个IDH蛋白酶突变之后，会导致代谢产物发生变化，产生一种名为R-2HG的物质。这个R-2HG会抑制很多酶的活性，例如组蛋白、DNA或RNA去甲基化酶，还有各种代谢酶等。因此，IDH1发生突变的肿瘤，往往有两个特征：表观遗传学改变和T细胞排斥（冷肿瘤）。 鉴于IDH1突变的这种促癌特性，科学家们就研发出了IDH1抑制剂。大量研究已经表明，IDH1抑制剂可以抑制肿瘤的生长，并改善肿瘤微环境，提升杀伤性T细胞水平。尽管如此，IDH1突变促癌以及IDH1抑制剂抗癌的机制仍没有得到很好地阐述。 2022年，Bardeesy和Manguso团队在Cancer Discovery上发表的一项研究成果表明，IDH1突变会导致癌细胞对杀伤性细胞产生的IFNγ不敏感，因此逃避了免疫细胞的杀伤；而IDH1抑制剂不仅会恢复癌细胞对IFNγ的敏感性，还可以促进杀伤性T细胞对肿瘤的浸润[2]。遗憾的是，这个研究没有搞清楚IDH1抑制剂为何会招募杀伤性T细胞。 为了解开上述谜团，Bardeesy/Manguso团队分析了IDH1抑制剂处理小鼠肿瘤模型后，肿瘤中发生的变化。他们注意到，在治疗后的第三天，杀伤性T细胞就浸润肿瘤了，而且此时肿瘤细胞的增殖能力开始下降。 ▲ 随着时间推移，CD8阳性T细胞浸润增加，癌细胞增殖减弱 随后的转录组分析发现，IDH1抑制剂处理不仅能恢复癌细胞对外源IFNγ的敏感性，还会通过肿瘤细胞内在机制促进I型IFN通路（IFNα和IFNβ）和特异性抗病毒基因的上调表达。 好好的抗癌药，怎么会激活癌细胞内抗病毒的信号通路呢？会不会是病毒相关信号招募了杀伤性细胞，将存在IDH1突变的冷肿瘤变成热肿瘤？要解开这些问题，还是得从激活这个信号通路的分子展开。 要知道，核DNA损伤、线粒体DNA泄露和转座子（TEs）的转录，都会激活I型IFN通路。不过，Bardeesy/Manguso团队的研究却发现，激活I型IFN通路的，不是核DNA和线粒体DNA，就剩下转座子了。 转座子占哺乳动物基因组的30%至48%，包括LINE、SINE、DNA转座子和内源性逆转录病毒（ERV）家族。分析结果显示，IDH1抑制剂处理会导致IDH1突变癌细胞中ERV的表达发生显著的变化，其他三类转座子受到的影响比较小。 ▲ ERV家族被活捉 在正常情况下，ERV是处于沉默状态的，这主要归功于组蛋白和DNA的甲基化。不过，Bardeesy/Manguso团队发现，IDH1抑制剂处理之后，IDH1突变癌细胞的全局DNA甲基化水平下降了约40%。 后续分析表明，ERV的甲基化水平确实受IDH1抑制剂的调节，而IFNγ不会影响ERV的甲基化水平。这说明，ERV的转录激活是IDH1抑制剂激发的，而不是免疫细胞释放的IFNγ激发的。 尤其值得注意的是，肿瘤细胞的甲基化水平在IDH1抑制剂处理的一天后就发生了显著下降。至于背后的机制，是IDH1抑制剂导致R-2HG水平降低，进而导致DNA去甲基化酶TET2活性恢复正常。 ▲ ERV甲基化水平的变化 进一步的研究发现，IDH1抑制剂带来的ERV去甲基化，会增加ERV逆转录形成的双链DNA（dsDNA）水平，dsDNA被cGAS感知，进而激活抗病毒免疫反应。 实验做到这里，整个通路其实已经基本打通了。不过，Bardeesy/Manguso团队突然想到，IDH1突变的肿瘤往往是免疫冷肿瘤，那么会不会感知病毒的先天免疫信号通路也存在缺陷呢。 对比分析之后，他们发现，与IDH1没有发生突变的癌细胞相比，IDH1发生突变的癌细胞中感知dsDNA的cGAS水平更低；而IDH1抑制剂可以提升cGAS的水平。甲基化分析发现，IDH1突变癌细胞中cGAS编码基因Cgas启动子的甲基化水平确实过高；而IDH1抑制剂处理显著降低了IDH1突变癌细胞中Cgas启动子的甲基化水平，几乎恢复了正常肝脏中观察到的低甲基化状态。 不难看出，IDH1突变的癌细胞甚至通过表观遗传学手段，关闭了它的病毒感染报警系统。如此看来，它们真是不想引起任何免疫细胞的注意。 ▲ 甲基化水平的变化（IDH1抑制剂：AG120/艾伏尼布） 在研究的最后，Bardeesy/Manguso团队分析了人类相关癌细胞是不是也存在类似的现象。 他们发现，在人肝内胆管细胞癌、胶质瘤、黑色素瘤和前列腺癌中，都可以观察到IDH1突变与cGAS编码基因甲基化之间强烈相关。而IDH1抑制剂处理人肝内胆管细胞癌细胞，也会导致cGAS和STING编码基因的去甲基化。 基于人癌细胞的研究还发现，IDH1抑制剂处理可以导致转座子的去甲基化，广泛上调转座子水平，进而导致癌细胞中dsDNA水平增加，最终诱导cGAS-STING信号转导，释放抗病毒信号，招募CD8阳性T细胞进入肿瘤，发挥抗肿瘤作用。 机制示意图 总的来说，Bardeesy/Manguso团队这项研究表明，IDH1突变的癌细胞为了降低对免疫细胞的吸引力，竟然通过表观遗传的方式关闭了病毒感知系统，这是此类癌症免疫逃逸的重要手段之一。 更有意思的是，他们还发现IDH1抑制剂为了召集免疫细胞攻击癌细胞，竟然激活了沉睡在癌细胞基因组中的古老病毒，并解除了癌细胞对病毒识别系统的抑制，激活癌细胞抗病毒免疫反应信号，招募大量CD8阳性T细胞进入肿瘤，发挥抗肿瘤作用。 这些发现不仅揭示了IDH1突变促癌的机制，也为开发更好的抗癌药提供了新思路。 参考文献： [1].Wu MJ, Kondo H, Kammula AV, et al. Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity. Science. 2024;385(6705):eadl6173. doi:10.1126/science.adl6173 [2].Wu MJ, Shi L, Dubrot J, et al. Mutant IDH Inhibits IFNγ-TET2 Signaling to Promote Immunoevasion and Tumor Maintenance in Cholangiocarcinoma. Cancer Discov. 2022;12(3):812-835. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1077 本文作者丨BioTalker

近日，葛兰素史克（GSK）宣布Blenrep（belantamab mafodotin）的上市申请已获得欧洲药品管理局（EMA）的受理，与硼替佐米/泊马度胺+地塞米松联合用于复发或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的二线治疗。 Blenrep曾在2020年通过FDA加速批准通道上市，单药用于r/r MM患者的后线治疗，成为首款获批上市BCMA ADC药物。但是，随后因明确验证性Ⅲ期临床DREAMM-3试验（Blenrep单药VS泊马度胺+地塞米松）失败，GSK在2022年11月启动该药在美国的撤市程序。本次GSK提交的是Blenrep联合疗法二线治疗r/r MM，有望让该药起死回生，重新叩开监管的大门。 GSK自2022年成功剥离健康消费部门（CHC）后，将目光聚焦生物医药四大核心治疗领域：传染性疾病、HIV、免疫学/呼吸系统疾病、肿瘤学等。其中前三个领域是GSK的优势和主要收入来源领域，而肿瘤学是GSK正在加码和增长最快的板块。根据GSK近日发布的2024半年报，上半年GSK总营收152.47亿英镑，其中肿瘤学产品销售额增长了一倍多，达到6.29亿英镑。 而肿瘤学，被GSK给予厚望的便是ADC，以及ADC与其PD-1抗体Jemperli（dostarlimab）的联用方案。目前在血液瘤领域，GSK已有BCMA ADC新药Blenrep，而在实体瘤领域，由于此前缺少布局，GSK选择license in方式快速组建实体瘤ADC管线，先后从Mersana、翰森制药引进HER2 ADC药物XMT-2056、B7-H4 ADC药物HS-20089和B7-H3 ADC药物HS-20093，为未来的实体瘤治疗管线增添了重要筹码。 首款BCMA ADC GSK预计销售峰值将达到30亿英镑 Blenrep是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的ADC，抗体采用协和发酵麒麟子公司BioWa的POTELLIGENT技术，通过去岩藻糖增强ADCC活性。ADC构建方面，采用非裂解linker偶联auristatin F毒素，Linker从Seagen授权引进。 2020年，Blenrep通过FDA加速批准通道上市，用于r/r MM患者的五线及以后治疗，紧接着，该适应症也获得了欧盟委员会（EC）有条件上市许可。 图片来源：GSK Blenrep的首次批准是基于一项开放标签、多中心的DREAMM-2临床研究，入组患者均为复发性或难治性，且之前接受过多种治疗方案的多发性骨髓瘤患者，每3周静脉注射一次Blenrep 2.5 mg/kg或3.4 mg/kg。 结果显示：Blenrep（2.5mg/kg，Q3W）单药治疗的总缓解率（ORR）为31%，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，但在病情缓解的应答患者中，有73%的患者DoR大于6个月。 虽然是后线治疗，但Blenrep上市五个月就为GSK带来4300万美元的收入，2022年Blenrep的全年销售额为1.43亿美元。 不幸的是，2022年11月，GSK宣布其验证性临床Ⅲ期DREAMM-3试验失败，未达到临床终点。这是一项“头对头”的优效性试验，研究对比了Blenrep单药与泊马度胺联合低剂量地塞米松（PomDex）的疗效。结果显示，Blenrep组比对照组的中位无进展生存期（mPFS）分别为11.2个月和 7个月，虽然Blenrep组更长，但不显著。同年12月，Blenrep撤出美国市场。 不过，GSK并没有停止这款药物的开发，其在欧盟的销售也仍旧继续。 在2024 ASCO大会上，GSK公布了DREAMM-7试验的最新临床数据。结果显示，相较于标准疗法，“Blenrep+硼替佐米+地塞米松”治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者，将PFS延长了近3倍（36.6个月 VS 13.4个月），疾病进展或死亡风险降低了60%。 另外，在DREAMM-8更新临床数据中，Blenrep+泊马度胺+地塞米松组相对于对照组也表现出显著意义的统计学及PFS获益。中位随访21.78个月时，Blenrep+泊马度胺+地塞米松组的12个月PFS率为71%，对照组为51%。 基于DREAMM-7和DREAMM-8临床试验的结果，2024年7月，GSK再次提交了Blenrep（belantamab mafodotin）的上市申请，并获得欧洲药品管理局（EMA）的受理，与硼替佐米/泊马度胺+地塞米松联用于复发或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的二线治疗。 如果获得批准，Blenrep联合疗法有望改变复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗格局。GSK也对Blenrep重返市场充满了信心，在其最近的投资者会议上，GSK提出了Blenrep的销量峰值可能会达到30亿英镑的豪言壮志。 图片来源：GSK官网 新机会 32亿美元布局B7-H3/H4靶向ADC 在实体瘤领域，GSK布局较晚，目前仅有2021年获批的PD-1抗体Jemperli（dostarlimab）和2018年收购TESARO公司所得的PARP抑制剂Zejula两个上市产品，适应症均为妇科肿瘤。 2022年，在看到ADC在实体瘤治疗领域的潜力后，GSK也开始大举买进ADC管线，先后从Mersana、翰森制药引进ADC管线，寻找新的突破点。 表1. GSK在ADC领域的license-in交易汇总 交易时间 交易企业 交易额 交易项目/在研阶段 2022年8月 Mersana 14.6亿美元 HER2/STING  ADC新药XMT-2056（临床Ⅰ期，试验已终止） 2023年10月 翰森制药 15.7亿美元 B7-H4 ADC药物HS-20089/GSK5733584（临床Ⅱ期） 2023年12月 翰森制药 17.1亿美元 B7-H3 ADC药物HS-20093/GSK5764227（临床Ⅲ期） 资料来源：博药根据企业公开信息整理 2022年8月，GSK 斥资 1 亿美元预付款，以及高达 13.6 亿美元的潜在付款，获得Mersana公司XMT-2056的共同开发和商业化权益。 XMT-2056 使用 Mersana 的Immunosynthen平台开发，旨在通过 STING 信号激活先天免疫系统。 不过，2023年3月，GSK宣布 XMT-2056 在临床Ⅰ期试验中，发生 5 级严重不良事件（SAE），一名患者死亡。目前，该试验已暂停。 2023年下半年，GSK再次出手，两次从中国药企翰森制药引进实体瘤ADC管线。 2023年10月，GSK与翰森制药就B7-H4靶向ADC新药HS-20089达成独家许可协议。根据协议，翰森制药收取8500万美元首付款，并有资格收取最多14.85亿美元的成功里程碑付款，及全球净销售额支付分级特许权使用费。GSK获得开发及商业化HS-20089全球独占许可权利（不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）。 2023年12月，GSK与翰森制药就B7-H3靶向ADC新药HS-20093达成独家许可协议。根据协议，翰森制药获得1.85亿美元首付款，并有资格获得最多15.25亿美元的成功里程碑付款，及全球净销售额支付分级特许权使用费。GSK获得开发、生产及商业化HS-20093全球独占许可权利（不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）。 B7家族是一组调控T细胞激活和分化的免疫调节配体，会在获得性免疫细胞、先天免疫细胞和多种癌症组织中表达。其中B7-H1即PD-L1，PD-1/L1通路已经在肿瘤免疫疗法当中发挥了重要作用，成为一类基石药物。与PD-L1一样，B7-H3 和B7-H4广泛表达于多种人类恶性肿瘤中，已成为免疫治疗药物开发的热门靶点。 HS-20089 B7-H4在妇科肿瘤中高表达，HS-20089是一种新型B7-H4靶向ADC，其有效载荷为拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）。根据翰森在ESMO 2023上公布的数据，HS-20089在三阴性乳腺癌（TNBC）患者中显示出33.3%（剂量4.8 mg/kg）和27.3%（剂量5.8 mg/kg）的客观反应率（ORR）。GSK正是看重其在卵巢癌和子宫内膜癌等妇科癌症领域的潜力，以及与GSK公司PD-1抗体Jemperli (dostarlimab）联合应用的潜力。 目前HS-20089正在进行用于治疗妇科癌症的临床Ⅱ期临床研究。 图片来源：葛兰素史克 HS-20093 B7-H3在多种肿瘤中广泛表达，HS-20093是一种新型B7-H3靶向ADC，由全人源化的B7-H3单抗与拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）有效载荷共价连接而成。 根据翰森制药在2023 ASCO年会上公布的数据，HS-20093在多种肿瘤类型中显示出临床活性，其中在小细胞肺癌（SCLC）患者中观察到63.6%的客观反应率（ORR），在骨肉瘤/肉瘤中，ORR为17.4%/25%，而且安全性良好。GSK看重其在肺癌、泌尿生殖系统、胃肠道及其他肿瘤的潜在机会。 目前该药正在中国进行多项用于治疗肺癌、肉瘤、头颈癌及其他实体瘤的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究。 图片来源：葛兰素史克 小结 肿瘤学曾经不是GSK的传统优势阵地，但从近期财报来看，肿瘤学产品收入正在快速增长，未来有望成为GSK的主要收入来源。 在热门的ADC领域，GSK开发了首款BCMA ADC产品Blenrep（belantamab mafodotin），虽然经历波折，但GSK为Blenrep重新找到了合适定位，其组合疗法在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的临床试验中数据优异，有望在该领域占领重要位置。 在更广阔的实体瘤领域，GSK从翰森制药引进B7-H4 ADC药物HS-20089和B7-H3 ADC药物HS-20093，布局妇科癌症、肺癌、泌尿生殖系统、胃肠道等具有巨大潜力的癌种市场，更有望与GSK自家的PD-1抑制剂Jemperli形成强强联合，开辟出全新的治疗路径，为未来治疗格局带来无限遐想与可能。 表2. GSK临床阶段的ADC管线 研发代码 靶点 研发阶段：适应症 来源 belantamab mafodotin BCMA 申报上市：复发性/转移性多发性骨髓瘤 自研 HS-20093/GSK5764227 B7-H3 临床Ⅲ期：局限期小细胞肺癌 ；复发性小细胞肺癌 临床Ⅱ期：复发性骨肉瘤 ；晚期实体瘤 ；广泛期小细胞肺癌 ；转移性去势敏感性前列腺癌 ；软骨肉瘤 ；晚期食管癌 ；头颈部鳞状细胞癌 翰森制药管线引进 HS-20089/GSK5733584 B7-H3 临床Ⅱ期：复发性/转移性子宫内膜癌 ；复发性/转移性卵巢癌 临床Ⅰ期：晚期实体瘤 翰森制药管线引进 资料来源：药智数据 参考资料： https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/blenrep-belantamab-mafodotin-combinations-in-multiple-myeloma-application-accepted-for-review-by-the-european-medicines-agency/ 生物制药小编：行将复活ADC 翰森制药：翰森制药宣布与葛兰素史克就B7-H3 ADC药物全球开发和商业化达成独家许可协议 翰森制药：翰森制药宣布与葛兰素史克就B7-H4 ADC药物全球开发和商业化达成独家许可协议 BiG生物创新社：火速撤市？GSK加速批准的这款ADC，被FDA退货 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 游游 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦