Ivosidenib

近日，山东大学药学院张颖杰教授、由晓娜研究员联合山东大学高等医学研究院刘发保教授团队在《Journal of Medicinal Chemistry》发表题为“具有口服抗AML活性的异羟肟酸型HDAC11亚型选择性抑制剂的发现”的研究。 该团队以先前研究发现的具有抗急性髓系白血病（AML）的特异性HDAC11抑制剂A9为先导化合物，通过结构改造和优化，发现了具有类药性的新型HDAC11抑制剂25。与已报道HDAC11抑制剂FT895相比，化合物25具有更强的多重抗AML效应，包括抑制增殖、诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞、促进分化和诱导铁死亡。值得指出的是，化合物25与已批准的AML靶向治疗药物——突变型IDH1抑制剂艾伏尼布（Ivosidenib）联合使用，对IDH1野生型AML细胞系显示出很强的协同抗癌活性。在MLL-AF9诱导的AML小鼠模型（IDH1野生型）中，化合物25无论是单独使用还是与Ivosidenib联用均表现出良好的口服抗AML效力。总之，本研究不但发现了比现有HDAC11抑制剂活性更强且口服有效的新型HDAC11亚型选择性抑制剂，而且为将已上市突变型IDH1抑制剂的临床适用范围扩大至IDH1野生型AML提供了概念验证。  研究背景 急性髓系白血病（AML）是一种克隆性的造血癌症，其特征是未成熟的髓系前体细胞增殖和成熟停滞，最终导致骨髓衰竭和死亡。目前，尽管FLT3抑制剂、BCL2抑制剂和IDH1抑制剂是目前治疗AML的一线药物，对不同AML亚型显示出疗效，但其原发和继发性耐药仍然是一个棘手的问题，所以迫切需要为AML的治疗开发新的治疗剂和合理的药物联用。 在肿瘤药物研发方面，锌离子依赖型组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是药物发现和开发的重要靶点。人类锌离子依赖的HDAC家族有11种亚型，其中HDAC11是最新发现的亚型，也是IV类的唯一成员。该团队先前研究发现，HDAC11是治疗AML的潜在靶点，并且发现了一个高效且特异性的HDAC11抑制剂A9，其通过诱导G1期阻滞、促进分化、诱导凋亡和诱导铁死亡多维度抗白血病。尽管化合物A9具有良好的AML效力，但它不适合口服，这阻碍了其作为抗癌候选药物的进一步研究和开发。此外，大多数已报道的HDAC11抑制剂（如FT895, PB94 SIS17, TD034和garcinol）的口服药代动力学性质不佳或未被报道。因此，迫切需要开发具有良好口服药代动力学特性的新型HDAC11抑制剂。 研究内容 为了提高化合物的稳定性和口服生物利用度，研究团队根据先导化合物A9与同源模建的HDAC11（来自HDAC8, PDB: 2V5X）的对接结果，设计合成了一系列目标化合物。随后对目标化合物进行了HDAC11酶抑制活性评价，大多数目标化合物都具有很强的HDAC11抑制活性，其中16d、16e、16f、21a-f和25显示出比已报道HDAC11抑制剂FT895和SIS17更强的HDAC11抑制活性。 为了寻找具有良好代谢稳定性的高效HDAC11抑制剂，该研究团队对酶抑制活性较好的目标化合物进行了小鼠肝微粒体和人肝微粒体稳定性评估，筛选出具有良好肝微粒体代谢稳定性的化合物6e、21f和25。 随后评估了这三个稳定性良好的化合物的体外抗增殖活性，其中化合物25对4株AML细胞系均显示出良好的抗增殖活性，且显著优于已报道HDAC11抑制剂FT895。 为了验证化合物25的HDAC11亚型选择性抑制，该研究团队从细胞内外两个方面进行了验证。在细胞外酶抑制活性实验中，化合物25对其他亚型几乎无抑制活性（IC50>10 μM）。在U937细胞内，化合物25能够显著增加SHMT2（HDAC11的内源性脂肪酰化底物）的长链脂肪酰化水平，而对HDAC6底物α-微管蛋白和Class I HDACs底物组蛋白H3的乙酰化水平无显著影响。以上结果表明化合物25是高效的HDAC11亚型选择性抑制剂。 此外研究团队还从诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞、诱导细胞分化和诱导铁死亡几个方面研究了化合物25抗AML效力。结果表明，化合物25显著诱导U937和OCI-AML2细胞的凋亡，且要优于阳性对照FT895；化合物25能诱导U937细胞G1期周期停滞，这与HDAC11基因敲除的作用相同；化合物25显著增加了U937细胞中单核/巨噬细胞标志物CD14和黏附分子CD11b的表达，刺激AML细胞终末髓系分化，且其诱导分化能力优于FT895；铁死亡实验中，化合物25显著提高U937细胞的脂质过氧化、细胞内ROS和细胞内Fe2+水平，且也要优于FT895，这也验证了该团队之前的研究—HDAC11抑制剂诱导AML细胞铁死亡。 艾伏尼布（Ivosidenib）是一种突变的异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）抑制剂，已被批准用于IDH1突变的AML患者的治疗。有研究表明，艾伏尼布也是野生型IDH1的有效抑制剂。更重要的是，野生型IDH1可以氧化异柠檬酸生成α-酮戊二酸和NADPH，二者可分别被肿瘤细胞用于对抗营养供应不足和氧化损伤，从而发挥细胞保护作用。据此，研究团队假设在IDH1野生型AML细胞中，艾伏尼布可以通过抑制野生型IDH1依赖的细胞保护作用来增强HDAC11抑制剂的抗肿瘤活性。联合用药结果表明，不论是在IDH1野生型人AML细胞系（U937和OCI-AML2）还是在表达MLL-AF9的IDH1野生型小鼠AML细胞系中，化合物25或FT895与艾伏尼布联用均表现出了强协同的抗癌活性。 药代动力学研究表明，化合物25在小鼠体内具有良好的口服药代动力学参数。在MLL-AF9诱导的AML小鼠模型中，化合物25无论是单独使用还是与艾伏尼布联合使用，均能显著降低外周血白血病细胞比例、延长小鼠寿命、且具有良好安全性。与体外联用结果一致，化合物25与艾伏尼布联用的体内抗AML活性也显著优于两药单用。 总结 该研究团队发现了具有口服抗AML活性的HDAC11亚型选择性抑制剂，为揭示HDAC11的病理生理功能和建立HDAC11作为潜在的AML治疗靶点进行概念验证研究做出了贡献。此外，该研究也为将已上市突变型IDH1抑制剂的临床适用范围扩大至IDH1野生型AML提供了概念验证。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓