Ivosidenib

关注小药说药，一起成长！ 前言 遗传和表观遗传变化都是癌症发生、肿瘤进展和转移的重要因素。从广义上讲，癌症的发病率与生物/遗传年龄直接相关。DNA甲基化是一种重要的表观遗传调控机制，在生命周期中不断变化，是“表观遗传衰老”过程的重要组成部分。值得注意的是，最近的研究已经证实表观遗传衰老在肿瘤发生中起主要作用。 表观遗传学改变通过影响广泛组织学中的多种致癌基因与抑癌基因途径，以及通过影响免疫细胞（如T细胞和NK细胞）的激活、分化和功能从而促进癌症的发生。事实上，最近的一项研究表明，正是组织环境诱导的表观遗传编程启动了肿瘤发生，这些发现为表观遗传药物的应用提供了强有力的理论基础，不仅可以作为癌症治疗药物，还可以用于预防癌症，因为它们可以协同靶向“正常”细胞，包括免疫细胞和癌前细胞。 基于表观遗传学的治疗旨在调节影响免疫细胞、其他正常细胞和/或癌细胞中各种信号通路的转录编程，从而影响这些细胞群体的命运。表观遗传药物是作用于细胞表观基因组以发挥其功能的化学物质，这些药物包括DNA甲基转移酶（DNMT）、DNA去甲基酶、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、组蛋白乙酰转移酶（HATs）、组蛋白甲基转移酶（HMT）、组蛋白去甲基酶（HDMs）和其他相关酶的抑制剂。此外，microRNA（miRNA）和长非编码RNA（lncRNAs）也是多种关键生物过程的重要表观遗传介质，包括致癌和免疫反应，这是有效癌症治疗的两个关键靶点。 表观遗传途径 DNA甲基化 DNA甲基化作为一种主要的表观遗传学标记，可通过有丝分裂遗传，并参与稳定基因转录抑制，尤其是当其位于哺乳动物基因转录起始点附近时。研究的最深入的DNA共价修饰是5-甲基胞嘧啶（5mC），这是一种由DNMT催化的标记。 在哺乳动物基因组中，5mC主要存在于CpG二核苷酸中，人类基因组中2800万CpG二核苷酸中70–80%的CpG被甲基化。在哺乳动物中，发现了三种活跃的DNMT，分别命名为DNMT1、DNMT3a和DNMT3b。 组蛋白乙酰化 组蛋白可以经历多种形式的翻译后修饰（PTMs），包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化以及ADP核糖基化、磺酰化和瓜氨酸化。这些组成所谓的“组蛋白密码”，调节染色质结构、重塑酶的募集和基因活动的调节。 组蛋白赖氨酸残基的乙酰化影响基因组的组织和功能。组蛋白H3和H4的乙酰化由两组酶决定：HATs和组HDAC。这两组酶决定组蛋白的乙酰化状态，并以可逆方式工作。 在人类中，有18种HDAC酶分为四类：Rpd3样蛋白的I类（HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8）；类Hda1蛋白的II类（HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10）；Sir2样蛋白的III类（SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6和SIRT7）和第四类蛋白质（HDAC11）。这些酶及其在癌症中的功能已被广泛研究。 组蛋白甲基化 组蛋白甲基化是表观遗传修饰的第三种主要类型。为了完成这一可逆过程，涉及两大类催化甲基加成的酶：蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）和组蛋白赖氨酸甲基转移酶（HKMT）。癌症环境中的关键赖氨酸和精氨酸甲基转移酶包括zeste同源物2（EZH2）、G9a、DOT1L以及PRMTs 1和5。另一组称为组蛋白去甲基酶的酶逆转这一过程。 组蛋白磷酸化 磷酸化是另一种高度动态的组蛋白PTM形式。它发生在丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基上，主要发生在组蛋白N端尾部，受激酶和磷酸酶的竞争作用控制。作为“组蛋白代码”的重要组成部分，PTM在DNA损伤修复、染色质致密化、转录调控以及包括肿瘤发生和癌症进展在内的一系列生物学过程中起着关键作用。 肿瘤微环境的表观遗传调节 肿瘤微环境（TME）由多种细胞类型组成。除肿瘤细胞外，TME还包含多种非上皮细胞类型，包括构成血管系统的细胞（内皮细胞、周细胞和平滑肌细胞）、参与免疫监测的细胞（淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞）以及基质细胞（即成纤维细胞），这些细胞在细胞外基质（ECM）中，分泌一系列可扩散生长因子、细胞因子和趋化因子。人们早就认识到，癌症发生促进以促血管生成生长因子表达、ECM表达改变、成纤维细胞增殖加速和炎性细胞浸润增加为特征的基质变化。 TME的表观遗传改变控制着组织缺氧状态，并在细胞对缺氧的反应和癌细胞代谢中起着关键作用。表观遗传调控因子可与缺氧诱导转录因子（HIF）家族基因协同工作，在HIF依赖性启动后很长时间内维持缺氧适应的细胞表型。表观遗传变化稳定HIF与其转录靶点的结合，从而影响直接HIF反式激活后的组蛋白去甲基化酶活性，并最终导致缺氧TME中组蛋白修饰和DNA甲基化的整体模式，JMJD1A表达的低氧上调作为信号放大器促进低氧基因表达，最终促进肿瘤生长。 巨噬细胞是TME中的关键固有免疫细胞，它们在TME中调节原发性肿瘤生长、血管生成、转移扩散和肿瘤对介入治疗的反应。在巨噬细胞中，缺氧减弱了Jumonji组蛋白去甲基化酶活性的表达，导致组蛋白H3K9甲基化增加和趋化因子表达降低，从而导致TME内免疫景观的变化。 免疫细胞的表观遗传调节 表观遗传机制在免疫细胞分化和功能中发挥关键作用，确保在不同组织微环境条件下免疫细胞中恰当的基因表达模式。重要的是，表观遗传机制在TME内的免疫细胞和基质细胞类型中起着决定性作用。 固有免疫细胞（髓系细胞和NK细胞） 髓系细胞在适应性免疫系统识别癌细胞中发挥重要作用，并协调炎症和保护性抗肿瘤免疫反应的启动。这些细胞包括粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、DC和MDSC。 DC细胞启动并协调针对感染和疾病的适应性免疫反应，它们是免疫记忆和免疫耐受发展的核心。树突状细胞迅速整合来自其组织微环境的信号，并相应地对这些信号作出反应，这种动态变化依赖于DC细胞染色质结构的表观遗传变化。 在巨噬细胞中，其功能极化状态需要对靶基因表达进行精确的时间和情境调节。在M1和M2极化期间，表观遗传变化在改变细胞信号和特征基因图谱中发挥作用。 MDSCs在肿瘤形成过程中被诱导，它们介导有效的肿瘤促进活动。研究表明，在肿瘤相关培养基存在的情况下，MDSCs的基因组中存在广泛的去甲基化和某些特殊位点的DNA甲基化，这些和免疫抑制特征的特异性基因增加有关。此外，许多研究表明，组蛋白修饰的表观遗传途径调节MDSCs的各个方面。例如，HDAC11是一种新的表观遗传调节因子，在肿瘤相关的MDSC中调节细胞的扩增和功能。 NK细胞在免疫监视和消除应激、感染或转化细胞方面发挥着重要作用。对于NK细胞，H3K4me3去甲基化酶Kdm5a是细胞激活所必需的。此外，慢性刺激的NK细胞在被肿瘤靶点重新激发时表现出功能紊乱，这些无能的NK细胞表现出特定的表观遗传重编程模式，DNA甲基化发生全基因组改变。 CD4+T细胞 表观遗传学机制在Th1和Th2细胞的细胞分化和功能中起着关键作用。STAT4和STAT6转录因子在辅助性T细胞分化过程中的表观遗传修饰和转录调节中起着调控作用。研究发现，STAT4在促进活跃的表观遗传标记方面具有更为显著的作用，而STAT6在对抗抑制性标记方面具有更为显著的作用。 对于T滤泡辅助细胞（Tfh）细胞，已经证明VHL-HIF-1α轴在通过糖酵解表观遗传重编程启动Tfh细胞发育过程中起着重要作用。EZH2是一种HMT，催化H3K27me3并主要通过HMT活性影响Th1、Th2和Treg细胞。研究表明，EZH2敲除会损害Tfh分化和转录编程的激活。 Treg细胞 Treg细胞的发育严重依赖于FoxP3，FoxP3的表达是最佳Treg抑制活性所必需的，过去几十年的研究表明，增强子区CpG岛的DNA甲基化控制着T细胞中FoxP3的表达。此外，TET-甲基胞嘧啶双加氧酶对Treg细胞的功能稳定性也至关重要。一系列研究证明了TET在维持Treg细胞中稳定的FoxP3表达中的关键作用。 EZH2在Treg细胞中的重要性也得到了证实。EZH2对Treg的分化和T效应细胞的扩张都至关重要，通过遗传或药理学手段破坏Treg细胞中的EZH2活性，导致肿瘤浸润性Treg细胞获得促炎功能，重塑TME，增强CD8+和CD4+效应T细胞的募集和功能，从而消除肿瘤。 CD8+T细胞 基因表达的表观遗传调控在获得和维持CD8+T细胞的效应器功能，以及记忆性CD8+T细胞对抗原再激发的快速而稳健的反应中起着关键作用。表观遗传机制也影响CD8+T细胞的干性及其命运。 组蛋白乙酰化通过效应分子的差异表达促进CD8+T细胞快速而稳健的记忆反应。与原始CD8+T细胞相比，记忆CD8+T细胞中效应基因H3赖氨酸9乙酰化（H3K9Ac）显著提高。此外，HDAC3已被确定为CD8+T细胞效应器分化和细胞毒性潜能的表观遗传调节因子。 肿瘤细胞和免疫分子的表观遗传调节 癌细胞的代谢重编程是公认的癌症标志，这已成为调节抗肿瘤免疫反应的关键免疫抑制机制。代谢重编程和表观遗传重编程是相互关联的，并且在很大程度上，代谢状态决定了癌症的表观遗传学。 糖酵解或氧化磷酸化等代谢途径在炎症和组织修复过程中调节巨噬细胞功能，α-酮戊二酸通过代谢和表观遗传重编程协调巨噬细胞活化至M2表型。糖酵解增强也被确定影响骨桥蛋白基因表达的表观遗传修饰。最终，TME内的代谢条件加强了癌细胞和免疫细胞的表观遗传重编程，导致免疫抑制性微环境，然而，这些表观遗传修饰表现出可通过表观遗传调节剂纠正的可塑性。 在分子水平上，已知与免疫功能（STING）、CD8+细胞毒性T细胞（GzmB、IFN-γ、IL-2、IL-12）和FOXP3+Treg细胞相关的关键效应分子通过表观遗传途径进行调节。事实上，许多细胞因子和趋化因子在癌症中通过表观遗传途径调节。 免疫检查点分子（ICMs）包括程PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3以及TIGIT。这些分子及其受体在癌细胞和免疫细胞表面的表达，或其可溶性分泌形式，可帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。表观遗传机制在调节TME中ICMs及其受体的表达中起着关键作用。作为一个具体的例子，LAG-3 DNA甲基化与肿瘤和免疫细胞中该免疫检查点分子的表达相关，影响透明细胞肾细胞癌中免疫细胞浸润的命运。 表观遗传靶向药物 表观遗传药物经常与其他免疫刺激剂联合使用，以实现五个目标：1）癌细胞生长停滞；2）诱导肿瘤细胞死亡（通过凋亡、坏死、自噬）；3）促进肿瘤相关新抗原的表达以提高免疫细胞识别能力；4.）缺氧逆转和肿瘤血管生成抑制；以及5）TME中免疫细胞（DC、T细胞等）功能的调节。 目前，大量涉及表观遗传调控途径的小分子酶抑制剂或激活剂正被开发用于临床。许多表观遗传药物已获得监管机构批准用于治疗人类恶性肿瘤。 2004年，FDA批准5-azaC（商品名Vidaza）用于骨髓增生异常综合征（MDS）的所有五个阶段，随后于2006年批准了5-aza-dC。这两种药物目前代表了干细胞疗法不适用时MDS的一线疗法。它们也被应用于慢性粒单核细胞白血病（CMML）和AML的治疗。 一些HDAC抑制剂（HDACi）也已获得FDA批准用于临床。Vorinostat和romidepsin是这类药物中最早被批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的药物。SAHA，也称为Zolinza或Vorinostat，于2006年获得FDA批准，目前是CTCL患者的第三线治疗选择。Romidepsin是2009年FDA批准的第二种HDAC抑制剂。随后，Belinostat和Panobinostat以及Chidamine均被批准用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）或多发性骨髓瘤。 FDA药品批准的第三波浪潮发生在过去几年中。2017年和2018年，异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1/2）抑制剂Enasidenib和Ivosidenib分别被批准用于治疗复发或难治性AML。最后，在2020年，FDA加速批准了tazemetostat，一种EZH2的抑制剂，用于治疗上皮样肉瘤和复发/难治性滤泡性淋巴瘤。 表观遗传药物的临床前景 到目前为止，除了少数类型的实体瘤、T细胞淋巴瘤、上皮样肉瘤和难治性滤泡性淋巴瘤外，表观遗传学药物在晚期肿瘤中通常无法证明足够的疗效，从而无法获得FDA或其他监管机构的批准。 然而，一些关于实体瘤的临床研究显现出有希望的前景。首先，Tazemetostat是第一类抑制剂的代表，对两种实体瘤有效。单药治疗显示出有临床意义的、持久的反应，并且在经多次治疗的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤患者或晚期上皮样肉瘤患者中普遍具有良好的耐受性。 其次，两种或两种以上的表观遗传药物的组合可能是提高治疗抗肿瘤疗效的一个很好的选择。在一项研究中，证明了azacitidine和romidepsin与IFN-α的联合具有很高的治疗潜力，其靶向的是结直肠癌最具侵袭性的细胞成分（即转移细胞和癌干细胞），并调节关键的生存和死亡途径（包括肿瘤ICD）。在另一项研究中，研究人员评估了使用azacitidine和entinostat对复发性转移性非小细胞肺癌患者的联合治疗，在一些难治性NSCLC患者中显示出客观、持久的反应。 此外，在临床前研究中，已报道EZH2抑制剂可增强ICIs的抗肿瘤反应。在一个病例报告中，一名使用EZH2抑制剂（tazemetostat）治疗的SMARCB1阴性脊索瘤患者对放疗的持续全身反应超过2年。功能分析显示，CD8+ T细胞和Treg细胞的肿瘤内和间质浸润显著增加，与T细胞上PD-1和LAG-3检查点分子的表达增强有关。这些结果表明EZH2抑制促进持续的抗肿瘤免疫反应，导致免疫检查点激活。新出现的临床数据也表明，表观遗传药物和ICIs的联合疗法有望用于一系列实体癌患者。 目前，有多项表观遗传药物和ICIs联合治疗的临床试验正在进行中。 小结 令人信服的证据表明，表观遗传调控影响癌细胞、免疫细胞、基质细胞、癌细胞和免疫细胞之间的相互作用以及免疫TME的状态。因此，作为一种干预手段，表观遗传调节本身可以诱导强大的抗肿瘤免疫。 因此，进一步增强免疫治疗效果的一个合理策略是将某些表观遗传调节因子与一种或多种经典免疫治疗方案相结合，如癌症疫苗、ICIs、溶瘤病毒、CAR-T细胞、TCR-T细胞或其他新型免疫刺激剂。表观遗传药物可以诱导ICD并使肿瘤由冷变热，它们可能与其他免疫治疗方案产生协同作用。未来，这些联合治疗方案可能在临床研究中显示出良好的应用前景。 参考文献： 1.Epigenetic modulation of antitumor immunityfor improved cancer immunotherapy. Mol Cancer. 2021; 20: 171. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

点击蓝字 关注我们 编者按 急性白血病是一类严重威胁人类健康的血液系统恶性肿瘤，其治疗一直是医学领域的研究热点。2024年美国血液学会（ASH）年会上，急性白血病的诊疗研究取得了诸多重要进展，为临床实践带来了新的思路与希望。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱少伟教授在第五届中国血液学科发展大会（2025 CASH）上对急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）的研究进展分别进行了详细阐述。《血液时讯》特整理成文，以飨读者。 01 AML研究进展 （一）新型联合化疗方案崭露头角 传统的“3+7”方案长期以来作为AML一线诱导治疗的标准，但仍有改进空间。在本次ASH会议中，众多新型联合方案成为研究焦点。 山东大学齐鲁医院开展的研究（ASH P1521）探索了维奈克拉（VEN）联合伊达比星和阿糖胞苷用于初治AML患者的疗效。该研究纳入32例 18-60岁、ECOG 0-2分且先前未接受治疗的原发性AML患者。治疗方案为伊达比星（d1-3，12 mg/m²）、阿糖胞苷（d1-7，100 mg/m²）和口服维奈克拉（d4 100 mg、d5 200 mg、d6-11 400 mg）诱导治疗。结果显示，IAV方案在新诊断AML患者中具有显著的有效性和安全性，为AML一线治疗提供了新的有力选择。 另一项针对老年适合强化疗的AML患者（Fit AML）的研究采用了VEN+克拉屈滨+低剂量阿糖胞苷（LDAC）交替VEN+阿扎胞苷（AZA）的治疗策略（ASH Oral56）。研究纳入141例初治老年AML患者，关键纳入标准包括年龄≥50岁或＜50岁不适合标准诱导化疗、ECOG 0-2分且肝肾功能充分。结果显示，复合完全缓解（CRc）率达到86%，44%的患者接受了CR1移植。该方案为老年AML患者的治疗提供了新的有效途径，并凸显了分子遗传学特征在治疗决策和预后判断中的重要性。 一项关于艾伏尼布（IVO）+VEN±AZA治疗IDH1突变血液恶性肿瘤的Ib/II期研究2024年更新了研究数据（ASH Oral219）。这项研究的主要纳入标准是年龄大于等于18岁，患有IDH1 R132突变的复发/难治性（R/R）AML，新诊断的高风险骨髓增生异常综合征和/或骨髓增殖性肿瘤，ECOG PS评分≤2，以及具备足够的心脏、肝脏和肾脏功能。主要排除标准则是先前暴露于VEN或IVO的患者。在这项研究中，主要终点为安全性，以及5周期内的客观缓解率（ORR）。结果显示，MDS/MPN、新诊断的AML（ND-AML）及R/R AML的CRc率分别为100%、94%和83%，整体人群的中位OS尚未达到，中位无事件生存期（EFS）为50.4个月，中位缓解持续时间（mDOR）为43.4个月。不同类型IDH1突变髓系肿瘤，接受IVO+VEN±AZA方案的疗效有所差异。 （二）靶向药物治疗成果显著 近年来，随着对AML发病机制的深入理解，靶向药物的研发与联合应用成为研究热点。 FLT3-ITD和FLT3-TKD突变在AML中较为常见，影响患者预后。研究表明，三联疗法去甲基化药物（HMA）+VEN+FLT3i在新诊断不适合强化疗FLT3突变AML患者中可获得持久缓解和令人鼓舞的OS（ASH Oral220）。其中，可评估应答者中，81%获得流式MRD阴性（灵敏度 10-4）。FLT3-ITD突变患者中位OS为28.1个月，2年OS率为57%；FLT3-TKD突变患者中位OS为39.3个月，2年OS率为76%。年龄、NPM1突变状态、ELN风险分层或是否接受造血干细胞移植（SCT）对 OS均无显著影响，但RAS通路突变与较差的OS相关。这提示在AML治疗中，针对FLT3突变的靶向治疗联合其他药物具有重要临床意义，同时RAS通路可能成为未来研究的重要靶点以改善不良预后患者的生存状况。 2024 ASH上，Menin抑制剂在复发/难治性（R/R）AML治疗中取得重要进展。多种Menin抑制剂如Revumenib、Bleximenib、Enzomenib、Ziftomenib、BN104等在不同阶段的临床试验中展现出一定疗效。在AUGMENT-101 II期研究中（ASH Oral221），Revumenib针对所有R/R KMT2A急性白血病患者，ORR达63.9%，CR+CRh率为22.7%，且在不同KMT2A易位类型患者中均有一定响应。在另一项研究中（ASH Oral216），Revumenib(SNDX-5613）与地西他滨/Cedazuridine（ASTX727）和维奈克拉的全口服组合（SAVE）用于R/R AML，ORR高达82%，CR/CRh率为48%，且在 KMT2A、NPM1突变及NUP98重排等不同亚组患者中均有一定的缓解率，同时MRD阴性率在可评估患者中也达到65%。 Ziftomenib联合强化诱导（7+3）治疗新诊断的NPM1-m或KMT2A-r AML患者的KOMET-007研究1a期中期结果显示，该方案在所有剂量水平上耐受性良好，临床活性强大，NPM1突变和KMT2A重排患者的CRc率分别高达100%和83%，MRD阴性率在不同剂量组也表现较好，均≥75%，且较高剂量的Ziftomenib未影响中性粒细胞和血小板的恢复时间（ASH Oral214）。 这些结果表明Menin抑制剂在R/R AML及特定基因突变AML治疗中具有巨大潜力，有望为改善患者预后带来新希望。 （三）移植策略研究新突破 在AML治疗中，造血干细胞移植是重要策略之一。ASAP研究对R/R AML患者移植前是否需要挽救性化疗进行了探讨（ASH Oral776）。该研究将281例患者按1:1随机分为两组：诱导缓解组（RIST）接受3 g/m²阿糖胞苷（＞60岁患者为 1g/m²），d1-3每天两次，d3-5接受10 mg/m²米托蒽醌（HAM），序贯allo-HSCT；疾病控制组（DISC）在预处理和allo-HSCT之前进行疾病控制，推荐等待观察（w&w），但允许低剂量阿糖胞苷（LDAC）和单剂量米托蒽醌用于疾病控制。主要终点为移植后56天CR率。结果显示，两组的治疗成功率、无病生存期（DFS）和OS均无统计学差异，但诱导缓解组住院天数更多，不良事件数也更多。这一研究结果对R/R AML患者的移植策略选择具有重要指导意义，提示缓解深度并不改善R/R AML移植患者OS，AML疾病特征是唯一影响因素。 02 ALL研究进展 （一）Ph +ALL诱导治疗新方案 费城染色体阳性（Ph+）ALL是ALL中的特殊亚型，预后较差。本次 ASH会议上报道了两种新的诱导治疗方案。 一项单中心、II期研究评估了达沙替尼+奥加伊妥珠单抗在新诊断 Ph+ALL患者中的疗效与安全性（ASH P1432）。研究纳入19例年龄≥18岁、新诊断的Ph+ALL患者，治疗方案包括达沙替尼（140 mg/d 或根据情况调整）和奥加伊妥珠单抗联合化疗，并设定了详细的疗程和剂量方案。结果显示，所有患者中疗程2结束时完全分子学反应（CMR）率为63%，疗程3结束时CMR率高达89.4%；第二个周期结束后MRD阴性率为68%，疗程3结束后提升至89.5%，其中方案1的7位患者在第2疗程结束后100%实现MRD阴性。中位随访1.1年期间未观察到患者复发。安全性方面，常见3-4级不良事件（发生率≥10%）包括COVID-19、呼吸困难、贫血和疲乏等。此外，在IKZF1异常及IKZF1 plus人群中该方案获益显著，IKZF1异常患者疗程3结束时CMR率达100%。这表明达沙替尼+奥加伊妥珠单抗方案在Ph+ALL诱导治疗中疗效显著，尤其对特定基因异常患者效果更佳，且安全性总体可控。 另一项单臂、II期研究评估了贝林妥欧单抗+达沙替尼一线治疗新诊断 Ph+ALL患者的疗效与安全性。研究纳入63例患者，采用贝林妥欧单抗（28 μg/d）和达沙替尼（140 mg/d）联合治疗。主要研究终点为诱导治疗2个周期后分子学反应（CMR+PNQ），次要研究终点包括MRD水平降低、DFS和OS等。结果显示，该方案在IKZF1突变Ph+ALL患者中分子学反应率较低，IKZF1 plus患者中仅有1例达到分子学反应（9%，1/11），低于IKZF1缺失组和无IKZF1缺失组（27%，9/33）；中位随访18个月时，IKZF1 plus患者的总体生存率低于无IKZF1缺失患者和IKZF1缺失患者，分别为2%、100%和93%。该研究提示贝林妥欧单抗+达沙替尼联合方案在IKZF1异常患者中的疗效有待进一步优化，为后续研究提供了参考方向。 （二）Ph阴性B-ALL治疗进展 老年费城染色体阴性B细胞急性淋巴细胞白血病（Ph-B-ALL）患者由于年龄和疾病特点，治疗面临诸多挑战。美国MD安德森癌症中心的一项开放标签、单中心I期研究对Mini-hyper-CVD+奥加伊妥珠单抗（InO）±贝林妥欧单抗在≥60岁Ph-B-ALL患者中的疗效与安全性进行了长达10年的随访（ASH P1441）。更新数据显示，入组时未达到CR的77例患者中有76例（99%）达到最佳缓解CR/CRi；81例可评估患者中有93%患者达到MRD阴性。经过121个月的中位随访，mPFS为46.6个月，mOS为61.6个月，5年PFS率、OS率及持续缓解期（CRD）率分别为48.1%、50.1%和79.4%。分次加入InO的方案，中位PFS为61.6个月，3年PFS率高达65%，较未调整之前有显著提升。在数据截止日期时，33例患者（39.8%）存活。该研究表明，Mini-hyper-CVD+奥加伊妥珠单抗±贝林妥欧单抗方案对老年Ph-B-ALL患者有效且耐受性良好，能带来长期生存获益，为老年患者的治疗提供了重要参考方案。 此外，还有研究探索了更低剂量化疗联合奥加伊妥珠单抗+贝林妥欧单抗在老年Ph-ALL患者中的应用（ASH P1442），结果显示CR/CRi率为92%，MRD阴性率为100%，1年PFS率为55.4%，1年OS率为73.8%，且安全性良好，3级不良事件发生率较低。这些研究为老年Ph-ALL患者的治疗提供了更多选择，有助于根据患者的具体情况制定个性化治疗方案。 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）则开展了一项单臂、Ⅱ期研究（ASH P4199），旨在评估奥加伊妥珠单抗用于首次CR缓解但MRD阳性Ph-B-ALL患者的有效性，并评估MRD水平从基线到奥加伊妥珠单抗给药后的变化。关键入组标准包括年龄≥18岁，首次缓解（CR1）的Ph-B-ALL患者，未达MRD阴性或MRD阳性复发，ECOG评分为0-2分，主要器官功能正常，且无活动性或其他恶性肿瘤且预期生存期≤12个月。所有患者疗程1均接受InO（0.5 mg/m² D1，D8，D15）治疗。若经流式细胞术检测到MRD阳性，则继续接受疗程2的治疗。研究终点为第一个周期内MRD阴性率。根据研究设计完成奥加伊妥珠单抗治疗的患者，其MRD阴性率为100%。此外，8位患者在完成奥加伊妥珠单抗治疗后进行了异基因造血干细胞移植，没有肝静脉闭塞病（VOD）。截至2024年7月，共有15例患者处于缓解期，2例出现复发。因此，在B-ALL患者达到缓解的早期阶段使用奥加伊妥珠单抗作为巩固治疗，即使接受1个疗程的治疗，也可实现较高的MRD阴性率，且安全性良好，并未增加移植后发生VOD的风险。 （三）R/R B-ALL治疗新成果 在复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）治疗方面，一项美国多中心II期研究评估了Mini-Hyper-CVD联合奥加伊妥珠单抗±贝林妥欧单抗的疗效（ASH P2811）。研究纳入133例CD22阳性、R/R B-ALL患者，根据奥加伊妥珠单抗的不同给药方式分为三种不同队列。结果显示，总体人群的ORR为86%，CR率60%，其中D-D队列ORR高达 100%；第1周期后和总体治疗后的MRD阴性率分别为53%、85%，D-D队列分别为74%和95%。中位随访40个月，总人群中位OS为21个月，3年OS率为45%；中位无复发生存期（RFS）为19个月，3年RFS率为44%。安全性方面，共在10例患者中观察到SOS。该研究表明，Mini-Hyper-CVD联合奥加伊妥珠单抗±贝林妥欧单抗方案可为R/R B-ALL 患者带来更高深度缓解及MRD转阴率，且显著改善患者的生存预后，同时通过调整药物剂量和给药方式可降低VOD等严重不良反应的发生风险。 03 总结与展望 2024年ASH会议在急性白血病治疗领域呈现出诸多重要进展。在AML方面，新型联合化疗方案如IAV方案和针对老年患者的VEN+克拉屈滨+LDAC交替VEN+AZA方案显著提高了缓解率和患者生存预后；靶向药物联合治疗尤其是Menin抑制剂的研究成果为R/R AML及特定基因突变AML患者带来新希望；造血干细胞移植策略的研究也为临床决策提供了更精准的依据。在ALL领域，针对Ph+ALL的达沙替尼+奥加伊妥珠单抗等方案在诱导治疗中取得良好疗效，老年Ph-B-ALL和R/R B-ALL的治疗也有新的突破，为不同类型和年龄段的患者提供了更多有效的治疗选择。 然而，目前仍存在一些挑战。例如，部分靶向药物可能存在耐药性问题，联合治疗方案的最佳组合和剂量仍需进一步优化，不同治疗方案在不同种族和个体差异较大的患者中的普适性也有待进一步研究。未来，随着对白血病发病机制的深入探索、新型药物的研发以及临床研究的不断开展，有望进一步提高急性白血病的治愈率。 邱少伟 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）白血病诊疗中心病区主任 华中科技大学同济医学院本科 北京协和医学院医学博士 美国阿拉巴马大学伯明翰分校访问学者 北京协和医学院硕士生导师 天津市青年科技优秀人才 以第一作者或通讯作者在Blood(2023), Leukemia(2022,2024), Cancer research(2024), J Clin Invest(2019), Cancer Communications(2023), Blood Cancer journal(2024)等杂志发表SCI论文 研究领域为急性白血病发病耐药机制及免疫靶向治疗 担任中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员，天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员等 主持国家自然基金、天津市自然基金、临床科研基金等；参与科技部重点研发计划、医科院创新工程等基金。 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。