Ivosidenib

编者按  当地时间12月7日，本次美国血液学会（ASH）大会备受关注的“ASH老年急性髓系白血病（AML）的临床实践指南更新”专场会议顺利召开。本次会议由指南牵头专家、西尔维斯特综合癌症中心血液科主任Mikkael Sekeres教授担任专场主席。为深入了解指南更新的要点及其所反映的前沿趋势，《肿瘤瞭望-血液时讯》现场邀请浙江大学医学院附属第一医院王华锋教授与Mikkael Sekeres教授展开深度对话，围绕老年AML的治疗进展、临床难点以及ASH临床实践指南的最新更新内容展开了深入交流。此次对话旨在为中国老年AML患者的治疗策略和临床决策提供宝贵的参考与指导。 ASH老年AML指南更新要点 及对中国临床实践启示 王华锋教授 非常荣幸参加此次对话，也感谢《血液时讯》的邀请，希望我们的讨论能对中国临床实践有所启发。Sekeres教授，作为本次指南专场的主席，您认为此次ASH老年AML治疗指南更新中最核心、最具影响力的变化是什么？这些变化反映了老年AML治疗领域怎样的重要趋势？ Mikkael Sekeres教授 感谢邀请，很荣幸能够在此与您进行交流。2020年8月，我们首次发布了ASH老年AML患者治疗指南。同期，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的一项研究显示，阿扎胞苷联合维奈克拉治疗（VA）优于单用阿扎胞苷，能够显著延长患者的生存期，尤其是对于老年患者。尽管我们在发布指南时已得知该研究即将发布，但由于尚未正式公开，因此未能将其纳入指南内容。 因此，在本次指南更新时，我们首先将阿扎胞苷联合维奈克拉治疗作为推荐方案，明确提出该联合治疗方案相较于单用阿扎胞苷具有显著的生存优势。其次，针对携带可靶向治疗基因突变的患者，我们新增了相关建议，强调靶向药物治疗在此类患者中的重要性。最后，我们更新了关于骨髓移植的治疗建议，特别是对于高风险和预后不良的患者，提出了相应的管理措施。 上下滑动查看英文 Professor Huafeng Wang: It’s a great honor to participate in this conversation, and I would like to thank Hematology Frontier for the invitation. I hope our discussion will provide valuable insights for clinical practice in China. Professor Sekeres, as the chair of this session, what do you consider to be the most significant and impactful changes in the updated ASH guidelines for older adults with AML? How do these changes reflect important trends in the treatment of older adults with AML? Professor Mikkael Sekeres：Thank you for the invitation; it is a great honor to communicate with you here.In August 2020, we published the first edition of the ASH guidelines for the treatment of acute myeloid leukemia (AML) in older adults. At nearly the same time, the New England Journal of Medicine (NEJM) published the pivotal VIALE-A study showing that the combination of venetoclax plus azacitidine (VEN-AZA) was superior to azacitidine alone, significantly prolonging overall survival, especially in older patients. Although we were already aware of the forthcoming results when finalizing the initial guidelines, the data had not yet been formally published and therefore could not be incorporated. In this updated version of the guidelines, we have accordingly made venetoclax combined with azacitidine a formally recommended regimen, explicitly stating its clear survival advantage over azacitidine monotherapy. For patients whose tumors harbor actionable genetic mutations, we have added new recommendations that highlight the critical role of targeted therapies in this population. Finally, we have revised the section on allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, providing more specific guidance on patient selection and management, particularly for those with high-risk disease or unfavorable prognosis. 王华锋教授 是的，我们在得知VA临床试验的结果后，几乎所有中国老年AML患者都开始接受VA治疗。然而，血细胞减少等不良事件依然是临床面临的主要挑战。因此，在使用VA方案时，治疗周期的设定成为关键问题，包括应给予患者多少个治疗周期以及治疗应持续多长时间。对此，您有何看法？ Mikkael Sekeres教授 在ASH指南中，我们对化疗周期数进行了讨论。首先是传统的诱导和缓解后治疗，即阿糖胞苷与柔红霉素的“7+3”方案，建议患者在完成1个周期诱导治疗后，至少再接受1个周期的巩固化疗，仅完成单周期诱导治疗不足以达到理想疗效。对于接受VA治疗的患者，我们建议只要患者维持缓解或对治疗有反应，应继续维持该方案。我有患者已持续使用此方案达四年，仍处于缓解状态，且生活质量良好。然而，临床上通常需要在治疗初期即调整药物剂量以应对不良事件。 在美国，阿扎胞苷每个周期（28天为一个周期）给药7天，维奈克拉给药28天。对于高龄患者（70岁及以上），通常采用阿扎胞苷7天联合维奈克拉7或14天的方案，最终可调整为7天阿扎胞苷加7天维奈克拉。对于较年轻的老年患者（<70岁），可从维奈克拉21天或28天开始，但在随后的周期中常需减少至21天、14天，甚至7天，以提高耐受性并维持疗效。 上下滑动查看英文 Professor Huafeng Wang：Yes, after we learned the results of the VA clinical trial, almost all elderly AML patients in China began to receive VA treatment. However, adverse events such as cytopenias remain a major clinical challenge. Therefore, determining the treatment cycle for the VA regimen becomes a key issue, including how many treatment cycles should be given to patients and how long the treatment should last. What are your thoughts on this? Professor Mikkael Sekeres：In the ASH guidelines, we discussed the number of chemotherapy cycles. First, for traditional induction and post-remission therapy, the "7+3" regimen of cytarabine and idarubicin is recommended. After completing one cycle of induction therapy, patients should receive at least one additional cycle of consolidation chemotherapy; completing just one induction cycle is insufficient for optimal results. For patients receiving VA therapy, we recommend continuing the regimen as long as the patient remains in remission or responds to the treatment. I have patients who have been on this regimen for four years and are still in remission with good quality of life. However, clinically, adjustments to the drug dosage are often necessary early in the treatment to manage adverse events. In the U.S., azacitidine is given for 7 days during each 28-day cycle, and venetoclax is administered for 28 days. For elderly patients (aged 70 and above), a typical regimen is combining azacitidine for 7 days with venetoclax for 7 to 14 days, which can ultimately be adjusted to 7 days of azacitidine plus 7 days of venetoclax. For younger elderly patients (under 70 years), treatment can start with venetoclax for 21 or 28 days, but in subsequent cycles, the duration is often reduced to 21 days, 14 days, or even 7 days to improve tolerability and maintain efficacy. fit/unfit分层视角下老年AML治疗策略 中外实践对比与优化路径 王华锋教授 首先，在中国大体也是这样，但不是非常标准。本次指南更新将帮助我们做得更好。其次，在我们中心，通常也会将患者分为两组。第一组是适合强化疗（fit）的老年患者，通常年龄大约在60～75岁。第二组是不适合强化疗（unfit）的老年AML患者，特别是极高龄患者，如您提到的80岁或90岁以上的患者。其中对于fit老年患者，我们通常以VA为基础治疗，并可能根据具体情况加入另一种化疗药物，如阿糖胞苷或高三尖杉酯碱（HHT）。那么，在美国的情况是否也是如此？ Mikkael Sekeres教授 对于fit老年患者，现有的治疗指南推荐采用传统的“7+3”方案。尽管部分中心已开始将维奈克拉纳入其中，但其尚未成为标准治疗方案。我们仍在等待更多随机对照临床数据的发布，比较“7+3”联合维奈克拉与单用“7+3”的疗效，以便进一步验证其临床效果。 上下滑动查看英文 Professor Huafeng Wang：First, this is generally the case in China as well, although it's not very standardized. The update of this guideline will help us do better. Secondly, at our center, we usually divide patients into two groups. The first group consists of elderly patients who are fit for intensive chemotherapy, typically aged between 60 and 75. The second group includes elderly AML patients who are unfit for intensive chemotherapy, particularly those who are extremely elderly, such as patients over 80 or even 90 years old, as you mentioned. For fit elderly patients, we usually base treatment on VA and may add another chemotherapy agent depending on the situation, such as cytarabine or homoharringtonine (HHT). Is the situation similar in the U.S.? Professor Mikkael Sekeres：For fit elderly patients, current treatment guidelines recommend the traditional "7+3" regimen. Although some centers have started including venetoclax in the regimen, it has not yet become a standard treatment. We are still waiting for more randomized controlled clinical data to be released, comparing the efficacy of "7+3" combined with venetoclax versus "7+3" alone, to further validate its clinical effect. 王华锋教授 在这个过程，您认为是否需要减少化疗或维奈克拉的剂量？ Mikkael Sekeres教授 目前，我们尚未确定“7+3”联合维奈克拉治疗的最佳剂量和给药方案。来自法国的研究表明，7天阿扎胞苷加7天维奈克拉的方案可能与7天阿扎胞苷加28天维奈克拉的方案效果相当。我们的研究也探讨了80岁及90岁以上老年患者在接受阿扎胞苷和维奈克拉治疗时的情况，结果显示，绝大多数患者在治疗初期即调整为7天阿扎胞苷加7天维奈克拉方案。因此，可能需要进一步减少药物剂量，但关于需要减少哪种药物剂量，目前仍无明确结论。 上下滑动查看英文 Professor Huafeng Wang：In this process, do you think it is necessary to reduce the dosage of chemotherapy or Venetoclax? Professor Mikkael Sekeres：Currently, the optimal dosage and administration schedule for the combination of "7+3" chemotherapy and Venetoclax have not been determined. A study from France suggests that a regimen of 7 days of Azacitidine plus 7 days of Venetoclax may be comparable in efficacy to the 7 days of Azacitidine plus 28 days of Venetoclax. Our own research also examined the treatment of elderly patients over 80 or 90 years old with Azacitidine and Venetoclax, and the results showed that the majority of patients were adjusted to the 7 days of Azacitidine and 7 days of Venetoclax regimen early in the treatment. Therefore, further dose reduction of the drugs may be necessary, but there is no clear conclusion regarding which drug's dose should be reduced at this time. 王华锋教授 针对unfit老年AML患者，本次指南仍推荐维奈克拉联合阿扎胞苷？ Mikkael Sekeres教授 正如您所提到的，在2020年发布的第一版指南中，我们将患者分为适合接受强化治疗和非强化治疗两类。然而，在患者接受阿扎胞苷联合维奈克拉、地西他滨联合维奈克拉或低剂量阿糖胞苷联合维奈克拉治疗后，我们发现这些患者出现的副作用与接受“7+3”化疗的患者相似。基于这一观察，我们决定去除“强化治疗”和“非强化治疗”这一表述，以避免误导大家认为阿扎胞苷联合维奈克拉治疗比较简单，或不存在如血细胞减少和真菌感染等严重并发症。 上下滑动查看英文 Professor Huafeng Wang：For elderly AML patients who are unfit for intensive treatment, does the current guideline still recommend the combination of Venetoclax and Azacitidine? Professor Mikkael Sekeres：As you mentioned, in the first version of the guidelines published in 2020, we categorized patients into those suitable for intensive treatment and those unsuitable for intensive treatment. However, after patients received Azacitidine combined with Venetoclax, Decitabine combined with Venetoclax, or low-dose Cytarabine combined with Venetoclax, we observed that the side effects in these patients were similar to those experienced by patients receiving the "7+3" chemotherapy regimen. Based on this observation, we decided to remove the terms "intensive treatment" and "non-intensive treatment" to avoid misleading people into thinking that Azacitidine combined with Venetoclax is easier to administer or does not carry serious complications such as cytopenias and fungal infections. 靶向治疗进展 FLT3/IDH抑制剂在老年AML中的最新推荐 王华锋教授 此外，目前还有很多其他的靶向药物，如FLT3-ITD抑制剂和IDH1、IDH2抑制剂以及针对NPM1和KMT2A突变的Menin抑制剂等，您认为在老年AML患者中如何使用这些药物？ Mikkael Sekeres教授 我们通常认为在治疗中添加更多药物可使患者获益，但实际情况并非总是如此。例如，在IDH1突变的AML患者中，阿扎胞苷联合艾伏尼布的治疗方案显著提高了生存期，其效果是单用阿扎胞苷的三倍。因此，我们在指南中推荐此联合治疗。相反，针对IDH2突变的AML患者，阿扎胞苷联合恩西地平的治疗并未显示出明显的生存优势，因此我们建议继续使用单药阿扎胞苷治疗。 对于FLT3抑制剂的使用，情况较为复杂。奎扎替尼的临床数据表明，“7+3”联合奎扎替尼在FLT3突变的AML患者中相比单用“7+3”治疗有显著生存优势。此外，该研究也纳入了老年患者，尽管在这一人群中的效果较小。在米哚妥林的研究中，由于未纳入老年患者，所以此前未对老年AML患者使用FLT3抑制剂作出明确的推荐。 对于不适合接受强化疗的老年FLT3阳性AML患者，目前尚无明确的最佳治疗方案。我们尚不确定这些患者是否应接受阿扎胞苷联合维奈克拉治疗，还是阿扎胞苷联合FLT3抑制剂，或是三者联合治疗。因此，基于目前的临床数据不足，我们的建议是首先给予这些患者阿扎胞苷联合维奈克拉治疗，待患者出现复发时，再考虑加入FLT3抑制剂的治疗。 上下滑动查看英文 Professor Huafeng Wang：In addition, there are currently many other targeted therapies, such as FLT3-ITD inhibitors, IDH1 and IDH2 inhibitors, and Menin inhibitors for NPM1 and KMT2A mutations. How do you think these drugs should be used in elderly AML patients? Professor Mikkael Sekeres：We generally believe that adding more drugs to the treatment regimen could benefit patients, but this is not always the case. For example, in IDH1-mutated AML patients, the combination of Azacitidine and Ivosidenib significantly improved survival, with results three times better than using Azacitidine alone. Therefore, we recommend this combination in the guidelines. On the other hand, for IDH2-mutated AML patients, the combination of Azacitidine and Enasidenib did not show a clear survival advantage, so we suggest continuing treatment with Azacitidine monotherapy. The use of FLT3 inhibitors is more complex. Clinical data with Quizartinib suggest that combining “7+3” chemotherapy with Quizartinib in FLT3-mutated AML patients leads to a significant survival advantage over using “7+3” alone. Additionally, the study included elderly patients, although the effect in this population was smaller. In the Midostaurin study, elderly patients were not included, which is why we have not previously made a clear recommendation for using FLT3 inhibitors in elderly AML patients. For elderly FLT3-positive AML patients who are unfit for intensive chemotherapy, there is currently no clear optimal treatment strategy. We are uncertain whether these patients should receive Azacitidine combined with Venetoclax, Azacitidine combined with FLT3 inhibitors, or a combination of all three. Therefore, based on the current lack of sufficient clinical data, our recommendation is to initially treat these patients with Azacitidine and Venetoclax, and consider adding FLT3 inhibitors when the patients relapse. 王华锋教授 本次大会上有一项壁报研究显示，艾伏尼布联合阿扎胞苷在高龄患者（例如65岁以上）中未能显示出生存期的优势。您如何看待这一结果？ Mikkael Sekeres教授 该治疗可能更适用于较年轻的老年患者。对于80岁及以上的高龄患者，治疗强度可能过高，而他们的骨髓恢复能力较弱，无法像较年轻的老年患者那样有效恢复造血功能。 上下滑动查看英文 Professor Huafeng Wang：A poster presentation at this conference showed that the combination of Ivosidenib and Azacitidine did not demonstrate a survival advantage in elderly patients (for example, those over 65). What is your view on this result? Professor Mikkael Sekeres：This treatment may be more suitable for younger elderly patients. For those over 80 years old, the treatment intensity may be too high, and their bone marrow recovery capacity is weaker, making it difficult for them to restore hematopoietic function as effectively as younger elderly patients. 三药诱导治疗方案的可行性探索 及药物排序临床决策思考 王华锋教授 最后一个问题，您如何看待三药诱导治疗方案，例如维奈克拉、IDH1/FLT3-ITD抑制剂联合阿扎胞苷或地西他滨？以及您认为是否应先使用两药联合治疗，在疾病进展后再引入第三种药物？在此过程中，优选使用哪种药物？是先使用BCL2抑制剂，还是优先使用其他特异性靶向药物？ Mikkael Sekeres教授 我们曾就这一问题进行讨论。例如针对IDH1突变的治疗选择，我们讨论了阿扎胞苷联合艾伏尼布与阿扎胞苷联合维奈克拉两种方案。根据现有数据，尚未明确哪种方案疗效更优。因此，专家组认为在此领域无法做出具体推荐，建议由临床医生自行决定。两种治疗方案均为可行选择，且均具备一定的临床应用价值。 上下滑动查看英文 Professor Huafeng Wang：One last question. What is your opinion on the three-drug induction therapy regimen, such as the combination of Venetoclax, IDH1/FLT3-ITD inhibitors with Azacitidine or Decitabine? Do you think it is preferable to start with a two-drug combination and introduce the third drug upon disease progression? In this process, which drug would you prioritize? Should BCL2 inhibitors be used first, or should other specific targeted drugs take priority? Professor Mikkael Sekeres：We have discussed this issue in our panel. For example, when considering treatment options for IDH1 mutations, we debated between Azacitidine combined with Ivosidenib and Azacitidine combined with Venetoclax. Based on the available data, it is not clear which regimen is more effective. Therefore, the expert panel concluded that we cannot make a specific recommendation in this area and suggested that the decision be left to the clinician. Both treatment options are viable and have clinical utility. 会场花絮 专家简介 王华锋 教授 浙江大学医学院附属第一医院 副教授、副主任医师、博士生导师、特聘研究员 浙江大学医学院附属第一医院 血液科 浙江大学医学院附属第一医院血液科 主任助理 中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会常务委员 第十二届中华医学会血液学分会白血病学组委员 中国女医师协会靶向专业委员会委员 中国抗癌协会血液病转化委员会青年委员 浙江省医师协会血液学分会秘书 浙江省领军型创新创业团队成员 浙江省551人才计划医坛新秀 美国City of Hope国家医学中心博士后 美国布朗大学以及英国Royal Free Hospital访问学者 Mikkael Sekeres 医学博士，理学硕士 Mikkael Sekeres是迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心血液科主任，并担任终身教授。他毕业于宾夕法尼亚大学医学院，获得医学博士学位和临床流行病学硕士学位。Sekeres博士在哈佛大学完成研究生培训，在麻省总医院完成内科住院医师培训，并在波士顿Dana-Farber癌症研究所完成血液肿瘤专科医师培训。他是再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合症（MDS）国际基金会医学顾问委员会主席，美国血液学会（ASH）老年急性髓性白血病（AML）治疗指南主席，美国临床肿瘤学会（ASCO）会员，曾任美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤药物咨询委员会主席。 Sekeres博士的研究重点是MDS和老年AML患者。他曾担任数十项I/II/III期临床试验的国内和国际主要研究者。他撰写或合著了 500 多篇同行评审论文和 650 篇摘要，H 指数为 100。他是 ASH Clinical News 杂志的创刊主编；他是多个期刊的编委，也是《临床肿瘤学杂志》的副主编和 UpToDate 的版块编辑；他为《纽约时报》、《华尔街日报》、《华盛顿邮报》、《赫芬顿邮报》、《Slate》和《The Hill》等媒体撰写了 100 多篇文章；他著有 8 本书，包括《When Blood Breaks Down: Life Lessons from Leukemia》（麻省理工学院出版社，2020 年）和《Drugs and the FDA: Safety, Efficacy, and the Public’s Trust》（麻省理工学院出版社，2022 年）。以及一本名为《Chasing Truth in Cancer》的书（多伦多大学出版社，预计2026 年出版）。 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

在消化系统恶性肿瘤的谱系中，胆管癌长期以来都是一个令临床医生和患者感到沉重的名词。这种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，因其解剖位置深在、起病隐匿、侵袭性强且预后极差，常被称为“沉默的杀手”。在过去很长一段时间里，相比于肺癌或乳腺癌的飞速进展，胆管癌的诊疗手段相对匮乏，晚期患者的五年生存率始终难以突破个位数的瓶颈。然而，流行病学数据的变化正在敲响警钟：这不再是一种可以被忽视的“罕见病”。 2025年12月10日，欧洲胆管癌研究网络牵头，联合全球35个国家的147位顶尖专家，在权威期刊《Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology》上正式发表了题为《Cholangiocarcinoma 2026: status quo, unmet needs and priorities》的共识声明。这份文件不是普通的学术综述，而是基于德尔菲法达成的全球战略共识。它系统梳理了从流行病学、分子分型到临床治疗的全链条证据，明确了ICD-11分类标准的临床应用，确立了免疫联合化疗的一线地位，并为FGFR2、IDH1等靶点的精准治疗划定了标准路径。这份共识的发布，标志着全球医学界对胆管癌的认知从“单一疾病”向“分子异质性肿瘤群”的彻底转变，为未来五年的临床实践和科研方向提供了详尽的路线图[1]。 图1 胆管癌的解剖亚型及其最常见的基因改变 胆管癌全球发病率上升与“隐形”的威胁 从“罕见”走向“常见” 长期以来，胆管癌被定义为罕见肿瘤（发病率<6/10万），但这在很大程度上掩盖了其日益严峻的现实威胁。共识声明通过详实的全球数据指出，在过去二十年间，胆管癌的发病率和死亡率在世界范围内均呈现上升趋势。特别是在部分西方发达国家，这一趋势尤为显著。例如，英国的最新数据显示，肝内胆管癌（iCCA）的患病率已经与肝细胞癌（HCC）持平。这一数据极具冲击力，它颠覆了“肝癌主要是肝细胞癌”的传统认知，提示胆管癌正在演变为造成重大社会、健康和经济负担的公共卫生问题。专家分析，这种上升趋势一方面与肥胖、代谢综合征、脂肪肝等非病毒性风险因素的全球流行密切相关；另一方面，也反映了诊断技术的进步，使得过去常被误诊为“原发灶不明腺癌”的病例被正确归类。然而，共识也强调，由于全球癌症编码系统的差异（ICD-10与ICD-11的混用），目前的统计数据可能仍低估了胆管癌的真实死亡负担，其导致的癌症相关死亡约占所有癌症死亡的2%[1]。 起病隐匿与早期诊断的“至暗时刻” 胆管癌最棘手的临床特征在于其生物学行为的“静默性”。肿瘤生长于复杂的胆管树系统内，早期往往没有任何特异性症状。当患者出现无痛性黄疸（皮肤巩膜黄染）、不明原因的体重减轻、陶土样便或腹痛时，肿瘤通常已经侵犯了肝门部的重要血管或发生了远处转移。临床数据显示，仅有20%至30%的新诊断患者在确诊时处于早期，拥有通过手术切除获得治愈的机会。对于绝大多数晚期患者而言，现有的治疗手段更多是姑息性的。这种“发现即晚期”的现状，根源在于缺乏针对普通人群或高危人群（如原发性硬化性胆管炎PSC患者）的有效筛查工具。传统的血清肿瘤标志物如CA19-9，虽然在临床广泛使用，但其敏感性和特异性均不理想，容易受到胆管炎、胆汁淤积等良性疾病的干扰，导致假阳性结果，无法作为早期筛查的可靠依据。 临床未满足需求与治疗响应的异质性 即便是在确诊之后，临床医生仍面临着巨大的决策挑战。胆管癌的高度异质性导致了治疗响应的极端差异。同样的标准化疗方案（如吉西他滨联合顺铂），在部分患者身上能维持数月的疾病稳定，而在另一部分患者身上却毫无波澜，肿瘤迅速进展。这种“同病不同命”的现象，长期以来缺乏精准的生物标志物来解释。此外，胆管癌的解剖位置特殊，取样极为困难，尤其是肝门部和远端胆管癌，往往只能通过内镜逆行胰胆管造影（ERCP）获取少量的细胞刷检样本。这些样本往往细胞量少、破碎严重，难以满足传统病理诊断和日益增长的分子检测需求。如何从有限的样本中获取最大的生物学信息，是当前临床亟待解决的核心痛点。 图2 全球胆管癌死亡率 基于德尔菲法的全球智慧结晶 跨越国界的顶级专家阵容 本共识声明的权威性源于其制定过程的严谨性和参与人员的广泛代表性。欧洲胆管癌研究网络作为核心发起方，联合了来自欧洲、北美、拉丁美洲、亚洲、非洲和大洋洲等35个国家和地区的147位顶尖专家。这一专家阵容涵盖了肿瘤内科、肝胆外科、肝病学、胃肠病学、病理学、基础转化科学以及放射学等多个学科，确保了视角的全面性。特别值得一提的是，共识制定过程还纳入了患者权益代表（如Cholangiocarcinoma Foundation和AMMF），这在顶级学术共识中并不多见，体现了以患者为中心的理念，确保最终的推荐意见不仅具有学术高度，也能切实反映患者的真实诉求和生活质量考量。 系统性证据合成与共识达成机制 为了确保结论的科学性，研究团队采用了改良的德尔菲法进行共识构建。首先，核心工作组对2020年至2025年间发表在PubMed等权威数据库上的数千篇相关文献进行了系统性的检索和筛选。检索关键词覆盖了流行病学、风险因素、分类、诊断、分期、遗传学、信号通路、代谢、肿瘤微环境、免疫学、生物标志物、内镜、手术及临床试验等全维度领域。基于海量的文献证据，核心组起草了包含59个关键问题的问卷。随后，这147位专家对问卷进行了独立的批判性评估和投票。通过多轮的意见征询和反馈修正，最终在绝大多数关键问题上达成了高度一致（大多数条款的同意率超过90%，部分甚至达到100%）。这种基于大数据的证据合成与专家经验的有机结合，使得该共识声明成为了当前胆管癌领域最权威的指导性文件[1]。 图3 胆管癌的危险因素 CD-11分类与分子图谱的深度融合 ICD-11分类系统的全面采纳：解剖学定义的标准化 共识声明中最具基础性但影响深远的创新之一，是对世界卫生组织最新批准的ICD-11分类系统的全面采纳和推广。在过去，胆管癌的分类较为混乱，常常与肝细胞癌或胆囊癌混淆，导致临床试验的入组标准不一，数据难以横向比较。新的ICD-11标准明确将胆管癌按解剖起源严格划分为三大类：肝内胆管癌（iCCA）、肝门部胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）。iCCA起源于二级胆管近端的肝内胆管系统；pCCA起源于左右肝管汇合处至胆囊管开口处；dCCA则起源于胆囊管开口至壶腹部。这种分类不仅仅是名称的规范，更是治疗策略的分水岭。研究表明，这三种亚型在分子背景、临床表现和预后上存在显著差异。例如，iCCA更常表现为肿块型，且富含FGFR2融合突变；而pCCA和dCCA则更多表现为沿胆管壁的浸润性生长，手术难度极大且分子靶点相对匮乏。ICD-11的推广为全球胆管癌数据的标准化收集和精准研究奠定了坚实的解剖学基础。 从组织学到分子图谱：诊疗逻辑的根本转变 共识明确提出，单纯依赖组织形态学的诊断已不足以指导现代胆管癌的治疗。我们必须从“显微镜时代”跨入“测序时代”，在确诊时同步进行全面的分子图谱分析。这标志着胆管癌诊疗逻辑的根本性转变。通过二代测序技术，临床医生可以识别出隐藏在肿瘤内部的关键驱动基因，如FGFR2融合/重排、IDH1/2突变、BRAF V600E突变、HER2扩增以及NTRK融合等。这些分子特征不再是冷冰冰的数据，而是连接患者与特效靶向药物的“密钥”。共识建议，对于所有晚期或不可切除的胆管癌患者，应常规进行多基因Panel检测。这不仅有助于发现潜在的治疗靶点，还能识别出微卫星高度不稳定或高肿瘤突变负荷的患者，从而指导免疫治疗的使用。 液体活检：突破取样难的物理瓶颈 针对胆管癌深在体内、取样极为困难的临床痛点，共识重点推荐了液体活检技术的应用。当组织样本不足以进行NGS检测，或患者身体状况无法耐受再次活检时，血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）成为了极佳的替代品。ctDNA不仅能无创地反映肿瘤的基因组特征，用于检测FGFR2、IDH1等可成药靶点，更具备动态监测的优势。在治疗过程中，通过连续监测ctDNA的丰度变化和新突变的出现，医生可以实时追踪肿瘤的克隆演化，提前发现耐药机制（如FGFR2激酶域的继发突变），从而在影像学进展之前及时调整治疗方案。液体活检的引入，为胆管癌的全程管理提供了一个无创、实时、动态的分子视窗[1]。 图4 CCA 肿瘤中的信号通路和分子改变及其相关靶向治疗 基于证据的治疗标准与生存获益 外科手术与辅助治疗：治愈的基石 尽管药物研发进展迅速，共识依然重申，R0手术切除（切缘阴性）仍是目前胆管癌患者获得长期生存乃至治愈的唯一途径。对于可切除的患者，术后推荐使用卡培他滨进行为期6个月的辅助化疗。这一推荐基于BILCAP大型III期临床试验的结果，数据显示辅助化疗能显著延长患者的总生存期，确立了其作为术后标准治疗的地位。此外，共识对肝移植在胆管癌中的应用给予了审慎但积极的评价。对于部分符合严格筛选标准（如肿瘤直径小于2cm的单发iCCA，或经过新辅助放化疗降期的pCCA）的患者，肝移植被确立为一种潜在的治愈性选项，其5年生存率在特定中心可达50%以上，为那些肿瘤局限但因解剖位置无法切除的患者开辟了新的生命通道。 晚期一线治疗：免疫联合化疗的确立 在晚期胆管癌的一线治疗领域，共识确认了TOPAZ-1研究带来的里程碑式进展，确立了“吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗”的新标准方案。长期以来，晚期胆管癌的一线治疗仅限于吉西他滨联合顺铂的化疗方案，生存获益处于瓶颈期。TOPAZ-1研究证实，在化疗基础上联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗，可以显著降低患者的死亡风险，且长期生存获益明显（2年生存率显著提升）。这一结果标志着胆管癌正式跨入了免疫治疗时代。共识还指出，另一种PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗（KEYNOTE-966研究）也取得了类似的阳性结果，进一步夯实了“免疫+化疗”作为晚期一线标准治疗的地位[2]。 靶向治疗：精准打击的临床数据 共识详细列出了基于分子特征的二线及后线治疗推荐，这些基于生物标志物的精准疗法展现了令人振奋的疗效数据： FGFR2融合/重排：约10-15%的iCCA患者携带此变异。推荐使用FGFR抑制剂（如Pemigatinib, Futibatinib）。这类药物在经治患者中展现出了高达35%-40%的客观缓解率（ORR），且疾病控制时间显著长于传统二线化疗。 IDH1突变：约13-20%的iCCA患者携带此突变。推荐使用Ivosidenib，ClarIDHy研究显示其可显著改善无进展生存期（PFS），并具有良好的耐受性。 BRAF V600E突变：尽管发生率较低（约3-5%），但双靶向治疗显示出卓越疗效，ORR可达47%。 HER2过表达/扩增：随着抗体偶联药物（ADC）如T-DXd（德曲妥珠单抗）的兴起，HER2阳性胆管癌患者也迎来了新的治疗选择，初步数据显示了良好的抗肿瘤活性。 这些核心指标充分证明，胆管癌的治疗正在从“一刀切”的经验医学转向“量体裁衣”的精准医学[3]。 图5 胆管癌的临床决策和管理 肿瘤微环境与耐药的生物学根源 肿瘤微环境的“堡垒”效应与结缔组织增生 共识深入剖析了胆管癌难治的生物学根源——其独特的肿瘤微环境。胆管癌最显著的病理特征之一是强烈的结缔组织增生。肿瘤细胞通过分泌多种细胞因子（如TGF-β, PDGF），招募并激活大量的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）。这些CAFs分泌致密的胶原蛋白和其他细胞外基质成分，在肿瘤周围构建了一座坚硬的物理“堡垒”。这层屏障不仅导致肿瘤内部流体静水压升高，阻碍了化疗药物从血管渗透到肿瘤核心，还限制了免疫效应细胞（特别是CD8+T细胞）的浸润，形成了所谓的“免疫排斥”表型。这种机制解释了为何单纯化疗在胆管癌中往往效果有限，也指明了未来通过靶向基质（如抑制CAFs活性或降解基质）来增效治疗的新方向。 免疫生物学的“冷热”二元论 研究揭示，胆管癌在免疫学特征上表现出高度的异质性。绝大多数胆管癌属于“冷肿瘤”，其微环境中缺乏T细胞浸润，且充斥着免疫抑制性细胞（如M2型巨噬细胞、调节性T细胞Tregs）。这类肿瘤对单一的免疫检查点抑制剂反应极差。然而，约5-10%的患者表现为微卫星高度不稳定或高肿瘤突变负荷，这类肿瘤被称为“热肿瘤”，由于存在大量新抗原，对PD-1抗体响应极佳。共识指出，目前的科研热点在于如何将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。机制研究表明，化疗药物（如吉西他滨）不仅能杀伤肿瘤细胞，还能诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原；而抗血管生成药物（如仑伐替尼）可以正常化肿瘤血管，改善T细胞的浸润。这正是GemCis+免疫联合方案以及“靶向+免疫”联合策略成功的理论基石。 代谢重编程与肿瘤干性的维持 胆管癌细胞展现出惊人的代谢适应性，这是其在恶劣微环境中生存并发生转移的关键。为了在缺氧、营养匮乏的微环境中生长，胆管癌细胞会发生代谢重编程，如增强糖酵解和谷氨酰胺代谢。此外，共识特别关注了肿瘤干细胞（CSCs）在胆管癌复发和耐药中的作用。CSCs是一小群具有自我更新和多向分化潜能的细胞，它们对传统化疗天然耐药，是肿瘤复发的“种子”。有趣的是，针对IDH1突变的靶向药物，其作用机制并非直接杀伤细胞，而是通过产生2-HG代谢产物，改变表观遗传修饰，诱导肿瘤细胞分化，从而剥夺其“干性”，抑制肿瘤生长。这一机制的阐明，为非细胞毒性治疗策略提供了强有力的生物学证据。 全生命周期的管理与社会意义 临床诊疗流程的重塑与MDT模式 这份共识声明对临床实践的指导意义是具体的、可操作的。它要求临床医生彻底改变传统的诊疗习惯。在诊断端，必须确立“无基因检测，不制定方案”的原则，特别是对于晚期患者，NGS检测应成为标准动作。在治疗端，应摒弃单一化疗的思维定势，全面评估免疫联合及靶向治疗的可能性。在管理端，共识强烈推荐多学科团队（MDT）协作模式。胆管癌的治疗涉及外科、肿瘤内科、放疗科、介入科、病理科和影像科等多个学科，只有通过MDT讨论，才能为患者制定出涵盖手术、消融、栓塞、系统治疗的最佳综合治疗方案，避免单科作战带来的治疗不足或过度治疗。 人工智能与数字病理的集成应用 展望未来，人工智能将在胆管癌的精准诊疗中扮演核心角色。共识提到，利用深度学习算法分析常规的H&E染色病理切片（数字病理学）和CT/MRI影像数据（影像组学），可以挖掘出人眼无法识别的亚视觉特征。这些AI模型有望在不进行昂贵测序的情况下，无创预测肿瘤的分子亚型（如预测FGFR2融合概率）、PD-L1表达水平甚至患者的预后。这种“虚拟活检”技术一旦成熟并临床转化，将极大地降低检测成本，提高诊疗效率，特别是在医疗资源相对匮乏的地区具有巨大的应用潜力。 局限性与全球健康公平 尽管前景光明，共识也冷静地指出了当前面临的局限与挑战。首先是医疗资源的不均衡，昂贵的NGS检测和新型靶向药物在低收入和中等收入国家难以普及，造成了新的全球医疗不公平。其次是耐药难题，靶向药物使用后不可避免会出现继发耐药（如FGFR2激酶域的点突变），亟需开发新一代克服耐药的抑制剂。此外，目前大多数高质量临床数据来自欧美人群，而亚洲人群（尤其是乙肝病毒相关或肝吸虫相关的胆管癌）的分子特征与欧美人群存在差异，现有的数据可能无法完全外推，需要更多基于亚洲人群的区域性研究验证。 未来展望与社会意义 共识最后提出了未来的优先事项：建立跨国界的胆管癌临床数据共享平台，打破数据孤岛；重点研发基于血液、尿液或胆汁的早期诊断标志物，实现早筛早诊；探索针对KRAS G12D、TP53等“不可成药”靶点的创新疗法，以及CAR-T等细胞治疗在实体瘤中的应用。对于社会公众而言，这份共识传递了积极的信号：胆管癌正在从一种“绝症”转变为一种可防、可控、甚至部分可治的慢性病。通过科学的分类、精准的检测和创新的疗法，我们正在逐步剥开胆管癌坚硬的外壳。这不仅是医学技术的进步，更是对每一个生命尊严的捍卫。 参考资料 [1]Banales, J.M., Rodrigues, P.M., Braconi, C. et al. Cholangiocarcinoma 2026: status quo, unmet needs and priorities. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2025). [2]Oh, D.Y. et al. Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer. NEJM Evid. 1, EVIDoa2200015 (2022). [3]Lamarca, A. et al. Molecular targeted therapies: ready for "prime time" in biliary tract cancer. J. Hepatol. 73, 170–185 (2020). 文章由麦基洗德生物工程有限公司研发中心专家团队基于国际权威期刊新近发表的文献进行客观分析解读，旨在促进学术交流与行业洞察。文中引用的图表、数据均来自原始文献，版权归原作者及出版方所有。如涉及版权问题，请及时联系我们，我们将第一时间处理。