Ivosidenib

代谢异常是肿瘤细胞的生物特征之一，包括氧糖酵解、特殊氨基酸和脂肪酸代谢的紊乱等。这些变化不仅仅为肿瘤的快速生长和转移提供了能量，也驱动了肿瘤和微环境的相互作用。另一方面，表观遗传修饰是基因表达调控的重要机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA调节等多种形式。肿瘤的发生、发展和转移与遗传和表观遗传变化密切相关。AbMole为大家盘点那些在肿瘤代谢研究和肿瘤表观遗传学研究中最常用到的一些小分子抑制剂。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、靶点蛋白、化合物库、抗生素等科研试剂，全球大量文献专利引用。图1 糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢的重要靶点[1]一、肿瘤代谢研究1 靶向肿瘤糖代谢的抑制剂葡萄糖为生物合成提供了能量，也是碳骨架的主要来源，细胞中糖代谢包括氧化磷酸化和糖酵解。肿瘤细胞存在Warburg 效应，即主要以有氧糖酵解的形式进行供能，并产生乳酸。一些参与葡萄糖代谢的酶如葡萄糖转运蛋白（GLUT1）、乳酸脱氢酶、PI3K/AKT/mTOR信号通路等是肿瘤代谢研究的热门靶点。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。抑制葡萄糖摄取可以干扰肿瘤细胞的糖代谢，STF-31（M4970）、BAY-876（M8659）等强效GLUT1抑制剂已被用于多种肿瘤的抑制，BAY-876还对GLUTI具有纳摩尔级的IC50值。2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）（M5140）是一种靶向己糖激酶的糖酵解抑制剂，可显著抑制糖酵解及ATP合成，破坏蛋白质的N-糖基化，增加肿瘤细胞对其他抑制剂的敏感性。3-溴丙酮酸（M9680）则是己糖激酶II的抑制剂，可有效针对肝癌细胞。乳酸脱氢酶（LDHA）是Warburg效应的关键酶，GSK2837808A（M6771）在2.6 nM时即可对LDHA表现出抑制效果，GNE-140（M10743）等也是作用于LDHA的特效抑制剂。2靶向肿瘤氨基酸代谢的抑制剂肿瘤细胞内往往会出现氨基酸代谢的重编程，一般由异常表达的氨基酸代谢酶进行催化，这种变化可进一步促进肿瘤免疫逃逸或者肿瘤细胞的恶性程度。谷氨酰胺代谢是氨基酸代谢的关键，V-9302（M14791）是基于谷氨酰胺骨架开发出的谷氨酰胺类似物，也是一种高效的ASCT2（谷氨酰胺转运蛋白）拮抗剂，可阻断谷氨酰胺的摄取。DON（M2328）则是一种谷氨酰胺分解的抑制剂，对多种谷氨酰胺降解酶如PPAT、PFAS等均具有抑制作用。恶性肿瘤的特征之一是色氨酸分解代谢的增强，而色氨酸是T细胞活化的必备氨基酸，肿瘤细胞通过IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）分解色氨酸促进肿瘤细胞的免疫逃逸，因此Necrostatin-1（M2315）、3-TYP（M8978）、Indoximod (NLG-8189)(M9085)、Navoximod (NLG-919)(M11556)、Epacadostat (INCB024360)（M6136）等IDO抑制剂也被称为免疫代谢类抑制剂。3靶向肿瘤脂质代谢的抑制剂脂质代谢的重编程是一个新发现的恶性肿瘤标志。脂质吸收、储存以及合成的增加发生在各种癌症中，并促进了肿瘤的快速生长。 脂肪生成的关键调节因子（SREBPs）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FASN）和 ATP柠檬酸酯酶（ACLY）等在多种肿瘤细胞中存在表达上调的情况。Fatostatin（M10052）可以抑制SREBPs的活化及其下游的FASN，因此可抑制脂肪的生成，除此之外，Betulin(M3996)、Denifanstat (TVB-2640)（M10746） 、Cerulenin（M7704）、TVB-3166（M8622）等抑制剂均可抑制脂质的从头合成。NDI-091143（M9587） 、SB-204990（M9614） 、Lithium citrate （M3170） 等因其高效的ACLY抑制活性已经在抗肿瘤领域中备受关注。铁死亡因作为一种潜在的抗肿瘤靶点而被重点研究，脂质代谢与铁死亡之间也存在着密切的关系，含有多不饱和脂肪酸（PUFA）的脂质是铁死亡发生的基础之一。其中长链酰基辅酶 a 合成酶 4（ACSL4）是铁死亡与脂肪酸代谢的重要交叉靶点，PRGL493（M55207）等ACSL4调节剂对于铁死亡和其抗肿瘤机制的研究具有重要意义。二、肿瘤表观遗传研究针对表观遗传的抑制剂主要包括以下几类：DNA甲基化酶（DNMT）抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂、增强子Zeste同源物2（EZH2）抑制剂以及BET抑制剂。图2 表观遗传的几种修饰类型[2]1DNMT抑制剂DNMT在基因组DNA甲基化中起着至关重要的作用，它含有三个亚类，DNMT1可维持复制过程中甲基化位点的遗传稳定性，DNMT3a和DNMT3b可催化新的甲基化位点形成。DNMT的异常表达与肿瘤的形成高度相关，并且表观遗传也会影响免疫细胞的抗肿瘤功能。目前DNMT抑制剂可分为两类：第一种是核苷类似物（能够组装进DNA从而将DNMTs限制在DNA上），第二种则是非核苷类似物（直接结合DNMTs的催化结构域）；Azacitidine（M2291） 、Decitabine（M2052）等属于第一种，而SGI-1027（M3008）、γ-Oryzanol（M10985）、CM-272（M9442）、GSK-3685032（M10528）、GSK-3484862（M13815）等是直接作用于DNMT的抑制剂。2HDAC抑制剂组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase,HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用，细胞中组蛋白的去乙酰化修饰可导致抑癌基因的表达受阻。HDAC抑制剂可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，进而影响相关基因的表达，甚至诱导肿瘤细胞的凋亡。Valproic acid（M9054）、Mocetinostat（M1790）、LMK-235（M4986）、Quisinostat（M2119）、TMP195（M6176）等均是高效的HDAC抑制剂，对HDAC的多种亚型均具抑制效果，具有广泛的抗肿瘤活性。Vorinostat（M1780）、Romidepsin（M2007）、Belinostat（M1670）、Panobinostat（M1748）、Tucidinostat（M6178）等也是重要的HDAC抑制剂，在细胞实验、动物实验等多层次均表现出强效的HDAC抑制活性和抗肿瘤活性。3IDH抑制剂异柠檬酸脱氢酶（IDH）是糖代谢过程中的一种酶，同时也在表观遗传中起到了重要作用，IDH催化产生的α-KG是DNA去甲基化酶和组蛋白去甲基化酶的重要辅酶。IDH突变在肿瘤发展中起关键作用，AGI-5198（M2067）、Enasidenib（M4945）、Ivosidenib（M8958）等是IDH的强效抑制剂，可作用于IDH的不同突变体，如IDH1-R132H、 IDH1- R132C等多种类型的突变。4EZH2抑制剂EZH2主要负责在组蛋白H3的第27位赖氨酸残基（H3K27）上进行三甲基化修饰，从而抑制特定基因的表达。这种修饰在维持细胞稳态、调节干细胞自我更新等方面发挥着重要功能。EZH2的异常表达促进肿瘤的形成和上皮-间质转化基因的表达。Tazemetostat（M2677）、GSK343（M2736）、GSK126（M2114）、UNC1999（M3107）等是EZH2的有效抑制剂，可在纳摩尔级的浓度下抑制EZH2的活性。5BET抑制剂溴结构域和额外末端结构域(bromodomain and extraterminal domain,BET)家族蛋白是新型的抗肿瘤靶点。BET蛋白通过结合组蛋白乙酰化位点，招募相关的转录因子，促进多种疾病相关基因的转录，BET与致癌基因（如MYC、BCL-2）以及促纤维化基因的高表达有关。Apabetalone（M2219）、I-BET151（M2096）、GSK1324726A（M9146）等被开发用于抑制BET的活性，可作用于BET家族的BRD2、BRD3、BRD4等多种亚型。肿瘤的代谢研究和表观遗传学研究是近些年来肿瘤研究方向中的热点，并且已经取得了较好的突破，小分子抑制剂在这个过程中起到了至关重要的作用。AbMole多年来持续聚焦跟进小分子抑制剂的最新科研动态，为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的各类小分子抑制剂、激动剂和人源化单抗。以下由AbMole为您推荐：名称目录号靶点2-DGM5140糖代谢AICARM4897DisulfiramM3390AZD3965M5189DaporinadM2287BAY-876M86593-Bromopyruvic acidM9680GSK2837808AM6771FX-11M14457STF-31M49703POM6340DCAM6656AR-C155858M14236GNE-140M10743Necrostatin-1M2315氨基酸代谢CB-839M3003BPTESM5015EpacadostatM6136V-9302M14791IndoximodM9085NavoximodM115563-TYPM8978脂质代谢Atorvastatin hemicalciumM5430SimvastatinM3497FatostatinM10052LovastatinM1575Fluvastatin sodiumM2126OpaganibM9383BetulinM3996TVB-3166M8622OrlistatM3549PRGL493M55207RotenoneM6209MitochondrialFCCPM9051DevimistatM2297MG132M1902ProteasomeBortezomibM1686CarfilzomibM2152EpoxomicinM21935-AzacytidineM2291DNMTCM-272M9442DecitabineM2052GSK-3484862M13815GSK-3685032M10528SGI-1027M3008γ-OryzanolM10985BelinostatM1670HDACLMK-235M4986MocetinostatM1790PanobinostatM1748QuisinostatM2119RomidepsinM2007TMP195M6176TucidinostatM6178Valproic acidM9054VorinostatM1780AGI-5198M2067IDHEnasidenibM4945ivosidenibM8958DZNepM2358EZH2GSK126M2114GSK343M2736TazemetostatM2677UNC1999M3107dBET6M9238BETI-BET151M2096SGC-CBP30M9141BIX-01294M2024HMTChaetocinM6592*本文所述产品均为科研试剂，仅供科学实验用途。AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。参考文献[1] STINE Z E, SCHUG Z T, SALVINO J M, et al. Targeting cancer metabolism in the era of precision oncology [J]. Nature reviews Drug discovery, 2022, 21(2): 141-62.[2] TAO L, ZHOU Y, LUO Y, et al. Epigenetic regulation in cancer therapy: From mechanisms to clinical advances [J]. MedComm – Oncology, 2024, 3(1).订购咨询北京拜尔迪热线：010-62960866网址：www.biodee.net北京拜尔迪生物(BioDee)，成立于2003年，国家级高新技术企业，多个进口品牌和优秀国产品牌的一级代理商，专注于生命科学领域，为客户提供试剂、耗材、仪器等产品，涵盖了细胞生物学、微生物学、植物学、分子生物学、生物化学、免疫学等领域。

点击蓝字 关注我们“2025 CGOG/ NEWS TODAY中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）第十五届年会从6月10日持续至15日，全面开启消化肿瘤领域学术盛宴。6月11日，大会第二日的学术焦点聚焦2个速递专场。当晚的“肝胆胰肿瘤ASCO速递”专场，关注肝癌、胆道肿瘤和胰腺癌三大领域的前沿进展，线上多个平台直播、转播，观看逾12.43万人次。本次会议由中国人民解放军东部战区总医院刘秀峰教授和北京大学肿瘤医院李燕教授作为大会主席致辞，随后在两位教授共同主持下，肝胆胰肿瘤ASCO速递专场正式开始。刘秀峰教授致辞李燕教授致辞肝癌ASCO速递首先，中国人民解放军东部战区总医院成远教授带来了肝癌领域的ASCO速递报告，系统梳理了晚期、中期肝癌治疗，以及肝癌新药和Biomarker研究的最新进展。报告内容涵盖了LEAP-002研究的长期随访数据、SHR-8068双抗联合阿得贝利单抗和贝伐珠单抗治疗晚期肝癌的Ib/II期研究、EMERALD-1研究中期肝癌TACE联合双免的探索，以及GPC3靶向CAR-T、MRI影像组学、ctDNA-MRD等前沿方向。成远教授作专题报告讨论环节中，四川大学华西医院马骥教授围绕SHR-8068联合方案ORR问题，当前“双免+抗血管”联合疗法中倾向于选择贝伐珠单抗而非TKI，以及肝癌靶点研发现状进行剖析。马骥教授参与讨论中山大学肿瘤防治中心赵明教授指出，当前肝癌治疗已进入“三联”乃至“四联”的“药物叠加”时代，在追求疗效的同时需高度关注毒副作用。对于中期不可手术HCC，局部治疗联合靶免/双免系统治疗的模式，能为起效较慢的免疫药物争取时间，尤其对高肿瘤负荷患者意义重大。赵明教授参与讨论北京大学肿瘤医院周军教授总结认为，经过过去数年密集的临床研究，目前肝癌治疗已进入“深水区”：晚期治疗探索如何在一线标准治疗基础上进一步提升疗效，“贝伐+双免”成为热点；中期治疗则聚焦于如何破解“局部治疗+免疫”未能延长OS的困局，需通过人群筛选或更换局部治疗方式进行探索。周军教授参与讨论胆道肿瘤ASCO速递随后，清华大学附属北京清华长庚医院杨明教授带来了胆道肿瘤领域的ASCO速递报告，重点解读了局部晚期胆囊癌新辅助放化疗对比化疗的POLCAGB研究、新辅助化疗对比直接手术的GAIN研究，以及晚期一线rilvegostomig+GC、艾伏尼布+度伐利尤单抗，二线 TAS-102联合伊利替康，转化治疗HAIC+TAE+特瑞普利单抗+索凡替尼，术后辅助治疗D+T±卡培他滨胆道肿瘤研究新进展，并对TP53、肠道菌群等预测标志物进行了梳理。杨明教授作专题报告讨论环节中，江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）陈晓锋教授提出由于样本量少、病情进展快等原因，新辅助研究在胆道肿瘤中开展面临困境。此外，聚焦于胆道肿瘤免疫治疗疗效评估，尤其KRAS突变与免疫治疗疗效的相关性研究进行针对性解读。陈晓锋教授参与讨论中山大学附属第一医院许丽霞教授对两项围手术期研究（4007和4008）的设计严谨性提出了深刻见解，指出了基线不匹配、对照组及样本量等问题，认为其结论尚需进一步验证。并对Biomarker的探索方向表示了肯定和期待。许丽霞教授参与讨论海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院）袁振刚教授认为，胆道肿瘤研究目前仍面临诸多挑战。应关注新辅助研究设计严谨问题，针对不同胆道肿瘤类型分类讨论细化，未来需聚焦于新靶点的开发。袁振刚教授参与讨论胰腺癌ASCO速递接下来北京大学肿瘤医院袁家佳教授带来了胰腺癌领域的ASCO速递报告，内容亮点纷呈，包括围手术期研究PAXG方案对比mFOLFIRINOX用于新辅助治疗的III期研究、NEONAX研究5年随访更新、NALIRIFOX方案术前探索；AG方案联合电场（TTFields）治疗局部晚期胰腺癌的PANOVA-3研究，晚期一线Elraglusib联合AG方案、OSE2101联合FOLFIRI方案，以及晚期后线靶向CCR8、EBC-129等新药的探索。袁家佳教授作专题报告讨论环节中，苏州大学附属第一医院李伟教授对PAXG方案进行深度点评，并对于胰腺癌可手术人群是否进行新辅助治疗发表见解。同时提出电场等新疗法的加入为晚期患者带来了更多希望。李伟教授参与讨论中国医科大学附属第一医院滕赞教授指出，应在初始治疗阶段即对所有胰腺癌患者进行基因分型，以指导个体化治疗。他指出，目前新辅助治疗因有效率不高、进展风险大而难以推广，未来需要根据生物学行为对患者进行分层，探索更精准的治疗策略。滕赞教授参与讨论南京天印山医院寻琛教授表示，胰腺癌正迈向多元化治疗时代。除了化疗方案的优化，电场治疗在控制疼痛和减少组织损伤方面的优势，以及ADC、疫苗、Treg调节剂等免疫新疗法，都预示着未来有更多手段能将“冷肿瘤”变“热”，改善患者预后。寻琛教授参与讨论最后，李燕教授对全场会议进行总结，提出今年胰腺癌领域的报告亮点颇多，如电场治疗等“另辟蹊径”的疗法，可能通过改变肿瘤微环境来提高化疗敏感性，各类新药靶点带来更多新启示。 并对所有参会专家的精彩分享表示感谢，并期待大家继续关注CGOG其他专场的精彩内容。声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。供稿：北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科 赵雨琪 薛冉编辑：lagertha审核：南星