Decitabine/Cedazuridine

Introduction 引言 急性髓系白血病（AML）作为高度异质性的恶性血液系统疾病，当前虽以强化诱导化疗为一线标准治疗，但对于高龄或基础状况欠佳、无法耐受强化疗的 AML 患者，现有低强度治疗方案在疗效与安全性上仍有显著提升空间。2025 年美国血液学会年会（ASH）上，AML 领域围绕新治疗靶点、新型靶向药物的多项研究进展重磅公布，这些成果为 AML 未来治疗方向锚定了新坐标，更有望为广大 AML 患者带来全新的临床获益。 《血液老友记》第六期特别邀请中国医学科学院血液病医院姜尔烈教授、苏州大学附属第一医院陈苏宁教授、中国医学科学院血液病医院王迎教授，结合临床实践与研究经验，共同探讨 AML 治疗未满足的临床需求、解读 AML 领域最新进展、剖析新型 Bcl-2 抑制剂利沙托克拉的临床探索方向，并为血液病领域年轻医生的职业发展给出经验分享。 回望从医之路：深耕血液诊疗，于临床实践中悟初心、探前路 陈苏宁教授: 我自2003年进入临床工作至今，已经23年。回顾这二十余年的从医生涯，有许多值得铭记的时刻。我想分享的这例特殊病例为一名55岁女性患者，2023年9月突发高热，病情迅速进展，在短时间内出现多脏器功能衰竭，被收治于ICU。结合临床特征，判断其为血栓性血小板减少性紫癜（TTP）样综合征，以广泛微血栓形成及内皮损伤为核心机制。患者随后接受了糖皮质激素、芦可替尼以及高频血浆置换治疗，多脏器功能逐步改善：意识障碍恢复，急性肾功能衰竭好转，然而患者内皮损伤相关的肾脏综合征的改善并不明显。 该患者最终在ICU接受治疗42天后顺利出院，目前恢复良好。这一病例之所以令人印象深刻，核心在于临床领域对这类以内皮损伤和微血栓形成为核心机制的疾病，仍存在认知不足、重视不够的问题。事实上此类病例在临床中并不少见，在移植领域更是屡有出现，如何实现更早的临床识别、更精准的靶向干预，是未来血液病诊疗领域值得深入探索的重要方向。 王迎教授: 我大约在2000年入职血液病研究所。刚入职时轮转的第一个科室是血液儿科。虽然白血病患儿整体预后在恶性血液肿瘤中相对较好，但是临床上并非总是如愿。我印象很深的是一例年龄较小的慢性髓细胞白血病（CML）患儿，因为发生疾病急变，最后不幸离世。对于刚工作不久的我来说，患儿的离世带来了极大的冲击。后来才逐渐理解生老病死是自然规律。而作为临床医生，我们的核心使命，就是通过不断优化治疗策略、革新诊疗方案、引入创新药物，尽最大努力提升治疗疗效，延长患者生存时间，让更多患者能回归正常的生命轨迹，不因疾病而过早凋零。这些年来，我亲身见证了血液领域一大批创新药物的问世与新治疗理念的落地，我国人均预期寿命也在医疗水平的提升中稳步增长。我始终期待，未来能有更多创新药物与更优治疗方案涌现，让更多血液病患者获得长期生存，甚至实现疾病治愈。 革故鼎新：直面 AML 治疗生存瓶颈，破解临床未满足需求 陈苏宁教授: 近年来，AML的治疗格局发生了显著变化。尤其自2017年以后，FDA陆续批准多种小分子靶向药物进入AML治疗领域，推动整体疗效和治疗理念发生深刻转变。对于老年或不适合强化疗（unfit）的AML患者，Bcl-2抑制剂联合去甲基化药物（HMA）已成为新的标准治疗方案。但unfit AML患者人群的治疗需求仍未完全满足，VIALE-A研究显示，维奈克拉联合阿扎胞苷方案治疗unfit AML患者的中位总生存期（OS）仅为14.7个月[1]。维奈克拉联合阿扎胞苷方案在长期生存、深度缓解维持以及疾病复发后的治疗选择方面仍存在明显不足，亟需新的靶向药物介入，以进一步提升疗效。 目前AML领域的靶向治疗进展，与其他恶性血液疾病相比仍相对滞后。已取得成功的小分子靶向药物主要集中于FLT3突变、IDH1/2突变等少数分子亚型，同时免疫治疗尚未取得突破性进展。因此，未来亟需挖掘更多潜在的新治疗靶点，推动更多创新药物从基础研究走向临床应用。此外，对于老年 AML 患者，造血干细胞移植的可及性与安全性仍有待进一步提升，尚无法充分匹配临床需求。如何优化老年患者的移植策略，也是未来 AML 诊疗领域需要重点突破的关键方向。 日新月异：2025 ASH大会AML领域新进展与新型Bcl-2抑制剂利沙托克拉的探索 王迎教授: 2025年ASH大会上公布的一项研究分析了近三十年初诊AML患者特征、治疗模式演变及生存结局变化[2]。研究显示强化疗尤其是传统“7+3”方案占比下降，而联合靶向药物的强化治疗应用日益广泛；非强化治疗的比例显著提升，其中Bcl-2抑制剂联合去甲基化药物方案占比＞30%。随着治疗策略的迭代升级，患者生存结局持续优化。但治疗变迁也伴随患者群体特征的新演变：≥80岁高龄患者及继发性AML占比攀升，此类人群的生存获益尚未得到显著突破。未来需针对性聚焦临床新挑战，结合人群异质性特征进一步探索精准优化路径。 此外，2025ASH大会同时公布了PARADIGM研究数据[3]，该研究探索了第一代Bcl-2抑制剂维奈克拉联合阿扎胞苷方案在新诊断fit成人AML患者中的运用。研究自9家中心入组172例患者，大多数患者（72%）为预后不良风险（2022ELN）。结果显示，维奈克拉联合阿扎胞苷组客观缓解率（ORR）达到81%，显著优于传统化疗组（55%；P<0.001）。中位随访16个月，维奈克拉联合阿扎胞苷组的1年的无事件生存（EFS）率同样显著更优（53% vs 39%；P=0.018）。研究结果提示，对于高危初治fit AML患者，Bcl-2抑制剂联合阿扎胞苷方案同样为一种兼具疗效与安全性的替代选择。 除了上述前瞻性随机对照研究外，一项真实世界回顾性研究探讨了老年携带NPM1或FLT3-ITD突变的fit AML患者中，Bcl-2抑制剂是否改变了患者的治疗结局[4]。该研究纳入718例≥65岁老年AML患者，其中有44%为fit患者，结果显示与化疗相比，维奈克拉联合阿扎胞苷方案的OS无显著差异且毒性更低；对于unfit患者，Bcl-2抑制剂联合去甲基化药物方案OS显著优于去甲基化药物单药方案。研究结果提示对于老年AML患者，无论基础状况如何，Bcl-2抑制剂联合去甲基化药物均是安全有效的治疗选择，其使用范围正在逐步扩大。 Menin与KMT2A的相互作用是NPM1突变、KMT2A重排或NUP98重排AML的核心机制，Menin抑制剂在AML领域中的运用值得关注。目前，FDA已批准Menin抑制剂Revumenib用于特定复发难治AML患者。本次ASH大会公布的一项II期研究评估了Revumenib联合ASTX727（地西他滨/cedazuridine口服固定剂量组合）和维奈克拉在初治NPM1突变、KMT2A重排或NUP98重排AML中的运用[5]。研究结果显示，入组的17例患者中，16例（94%）在联合方案治疗后达到疾病缓解，可评估患者中完全缓解（CR）率达到88%（14/16），流式细胞术检测MRD阴性率为100%。该研究显示，Menin抑制剂的三联治疗方案为NPM1突变、KMT2A重排或NUP98重排AML提供了可行的治疗选择。 陈苏宁教授: 2025年ASH大会还公布了国产原研新一代Bcl-2抑制剂利沙托克拉用于AML的最新研究结果（APG2575-AU101研究）[6]。对于初治AML患者，利沙托克拉联合阿扎胞苷方案的CRc率达到33.4%，ORR达到83.3%。利沙托克拉起效速度较快，中位至缓解时间（TTR）为1.0个月（范围：1.0-2.0），中位DOR达到3.5个月（95%CI：1.2-NE）。对于R/R AML患者，利沙托克拉联合阿扎胞苷方案的CRc率达到31.8%，ORR达到43.2%，中位TTR为0.8个月（范围：1.0-4.0），中位DOR达到3.3个月（95%CI：1.9-NE）。此外，对于维奈克拉经治R/R AML患者，利沙托克拉联合阿扎胞苷方案的ORR达到31.8%。18例患者的突变基因结果显示，突变频率最高的是TP53，10例（55.6%）发生该突变；其次是TET2，突变频率为44.4%（8例），DNMT3A和RUNX1突变频率均为38.9%（7例）。 尽管这项研究未纳入太多的AML一线治疗数据，但结合其与阿扎胞苷联合在复发/难治人群中已验证的安全性，以及维奈克拉联合去甲基化药物的一线治疗逻辑，利沙托克拉有望作为新诊断AML（尤其不适合强化化疗的老年或体弱患者）的一线联合治疗选择，补充维奈克拉联合阿扎胞苷方案中未被满足的临床需求。今后在AML一线治疗中值得探索的方向包括：1. 优化给药方案，提升疗效与耐受性。未来需进一步探索不同剂量、给药周期与阿扎胞苷的最佳组合，在保证疗效的同时，进一步降低不良反应发生率。2. 明确生物标志物，实现精准人群筛选与机制探索。TP53突变作为AML/MDS中预后极差的标志，本研究中部分携带该突变的患者仍出现治疗反应，提示利沙托克拉有可能突破传统不良预后因素的限制；3. 拓展联合策略，克服疾病复发机制与提升疗效。APG2575-AU101研究提示，肿瘤可能通过RTK–RAS–MAPK通路重激活等机制导致治疗适应性与疾病复发。未来可探索利沙托克拉联合阿扎胞苷和RTK–RAS–MAPK通路抑制剂（如MEK抑制剂），或联合免疫检查点抑制剂、靶向其他通路的药物，进一步提升一线治疗的深度缓解率，延缓疾病复发的发生。 姜尔烈教授: 近年来 AML 的治疗格局发生了根本性改变，以Bcl-2抑制剂联合阿扎胞苷为代表的新型治疗方案的问世，正逐步挑战传统 “3+7” 方案的标准治疗地位。展望未来，Bcl-2抑制剂与阿扎胞苷均为泛靶点药物，在此基础上联合更精准的靶向药物，有望为 AML 患者带来更深层次的疾病缓解，帮助患者摆脱高强度化疗的毒副反应，获得更有效、更安全的治疗选择。 在创新药研发领域，我国原研的新一代 Bcl-2 抑制剂利沙托克拉格外值得关注。目前的初步临床数据已展现出其卓越的安全性，同时能为维奈克拉治疗后复发的患者带来较高的疾病缓解率，在 AML 治疗领域具备巨大的临床应用潜力。 蓄势待发：利沙托克拉的研究探索与移植后维持治疗使用前景 陈苏宁教授: 针对国产原研新型Bcl-2抑制剂利沙托克拉在AML中的运用前景，有四点期待。首先是利沙托克拉在fit AML人群中的定位与突破：正如本次ASH大会公布的PARADIGM研究显示，对于fit AML患者，尤其是中高危人群，Bcl-2抑制剂联合去甲基化药物的疗效优于“3+7”方案，同时安全性更优。未来期待国内甚至国际范围内能够开展利沙托克拉联合阿扎胞苷方案的III期随机对照研究，验证该方案在fit AML患者中的疗效，为fit AML患者避免传统强化疗方案带来的治疗毒性。其次是利沙托克拉关键注册研究的结果，目前利沙托克拉正在开展关键III期注册临床试验GLORA3研究[7]，期待该研究数据能够支持其在AML及其他髓系肿瘤领域获得适应症批准。再次，是利沙托克拉方案在老年unfit AML人群中的进一步优化。维奈克拉联合阿扎胞苷方案在老年unfit AML患者中的OS仍不理想，同时存在耐受性问题。期待利沙托克拉能够在这一人群中展现更好的疗效与安全性，真正改善长期生存。最后是相关三联策略的探索，以利沙托克拉为治疗基石，联合去甲基化药物并叠加第三种药物，包括特异性分子靶向药物、泛靶向药物、细胞毒性药物等，有望进一步提升fit或unfit AML患者的缓解深度和持久性。 姜尔烈教授: 移植后维持治疗近年来成为AML领域的重要议题。这一策略的兴起，与去甲基化药物、Bcl-2抑制剂及多种特异性靶向药物的上市密切相关。过去传统细胞毒药物用于移植后维持治疗通常安全性不佳，患者难以获益。随着新型低毒性药物的出现，维持治疗成为了可行且值得深入探索的方向。目前国内外围绕Bcl-2抑制剂及去甲基化药物开展的移植后维持治疗研究均取得一定进展。例如，国内新桥医院开展的小剂量地西他滨移植后维持研究，已显示出积极结果。 但维奈克拉在移植后维持治疗中的数据尚未达到预期，目前尚缺乏令人信服的大规模临床证据。相比之下，利沙托克拉在安全性方面具有潜在优势，其骨髓抑制程度可能弱于维奈克拉。因此，包括中国医学科学院血液病医院在内的多个国内中心正在探索将其用于移植后维持治疗，期待获得更好的耐受性和安全性数据。 此外，特异性靶向药物在移植后维持领域同样展现出可观的前景。例如FLT3抑制剂吉瑞替尼已在国内外报道多项积极研究结果。部分即将上市或正在研究中的新型药物也正在开展相关临床研究。未来移植后维持治疗领域有望迎来更多高质量数据，为AML患者长期生存带来新的希望。 不忘初心：扎根临床守本心，聚力创新推变革 王迎教授: 当下我们正处在知识飞速迭代的新时代，“创新” 早已成为全球发展、国家建设的核心关键词。从国家提出 “新质生产力” 的发展理念，到医药领域创新药物、创新诊疗技术的持续突破，再到 AI 大模型这类数字化工具深度融入临床诊疗的各个环节，整个医学领域都在经历前所未有的变革浪潮。对于咱们血液病领域的年轻一代临床医生来说，核心任务就是要学会整合、用好这些 “新质生产力”，把这些前沿的技术、先进的理念真正转化为自身临床诊疗能力的提升，让所有创新的成果最终落地，实实在在惠及每一位血液病患者。 陈苏宁教授: 对于年轻医生，我想重点强调两点。第一是不忘初心，我们做临床医生的，初心永远是治愈患者、守护生命，这是我们一切工作的出发点和落脚点。不管是开展临床研究，还是深耕基础科研，都必须紧紧围绕这个核心目标来推进；如果科研方向脱离了改善患者预后、解决患者病痛的初衷，那这份研究也就失去了真正的价值。第二是坚守临床为本，任何脱离一线临床的研究，都是无源之水、无本之木，根本抓不住临床中那些真实、迫切的医疗需求。只有扎扎实实在临床一线扎根，直面真实病例、解决实际临床问题，我们的科研创新才有持续的生命力，才能真正为诊疗实践赋能。 姜尔烈教授: 在这个知识快速更新、技术日新月异的时代，年轻临床医生更要守牢行医的初心，这是我们从医的根本。医学领域的每一次重大突破，追根溯源，几乎都来自临床实践中发现的真实问题。正是因为瞄准了这些临床刚需去探索，再借助当代先进的科技手段去攻关、去突破，才实现了医学领域真正的实质性进展。所以说，只有从患者的临床需求出发的科研探索，才具有真正的价值；也只有这样的研究，才能真正转化为临床获益，为患者谋福利，推动我们血液病诊疗领域不断向前发展。 专家简介 姜尔烈 教授 中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）副院（所）长 主任医师、博士生（后）导师、医学博士 中国医学科学院血液病医院干细胞移植中心主任 中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会主任委员 中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组副组长 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员 中国初级卫生保健基金会造血干细胞移植专委会主任委员 天津市血液与再生医学学会副理事长 中华血液学杂志、白血病 & 淋巴瘤等杂志编委 陈苏宁 教授 苏州大学附属第一医院 教授、主任医师、博士生导师 中华医学会血液学分会副主任委员 江苏省医学会血液学分会主任委员 江苏省血液研究所副所长 中国康复医学会血液病康复专业委员会副主任委员 中国病理生理学会实验血液学分会常委 王迎 教授 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所） 免疫细胞治疗中心&国际诊疗中心主任 主任医师、医学博士、博士生导师 全国卫生健康系统先进工作者、津门医学英才 中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会常委兼秘书长 中国血液病专科联盟白血病免疫细胞治疗协作组组长 中国抗癌协会第六届血液肿瘤专委会常委 中国医药教育协会白血病分会常委 中国细胞生物学学会细胞与基因治疗分会委员 中国康复医学会血液病康复专委会委员 天津市血液与再生医学学会理事会理事成员 《中华血液学杂志》、《白血病•淋巴瘤》杂志编委 美国Emory大学Winship肿瘤研究所博士后 主要从事白血病、免疫细胞治疗的临床和基础研究工作 参考文献： [1] Pratz KW, et al. Am J Hematol. 2024 Apr;99(4):615-624. [2] Jorge Labrador, et al. 2025 ASH Abstract 40. [3] Erika Borlenghi, et al. 2025 ASH Poster 3438. [4] Amir Fath et al. 2025 ASH Poster 8236. [5] Wei-Ying Jen, et al. 2025 ASH Abstract 47. [6] Tapan Kadia, et al. 2025 ASH Abstract 1641. [7] https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06389292 声明 本资讯旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本公众号对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。 仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本公众号及作者不承担相关责任。合作联系邮箱：Htology@edoctor.work。