FdCyd

“ 点击蓝字 关注我们 ELOVL1 通过脂代谢重编程调控卵巢癌顺铂敏感性及耐药逆转的机制研究 PPS  李文，刘海凤*，刘金华，黄彬彬，王鹏 （成都医学院第二附属医院·核工业四一六医院妇产科，四川 成都 610000） [摘要]目的 探讨脂肪酸延长酶 1（elongation of very long-chain fatty acids protein 1，ELOVL1）基因通过表观遗传调控介导卵巢癌顺铂敏感性的作用，为逆转卵巢癌顺铂耐药提供潜在靶点与理论依据。方法 检测 11 种人卵巢癌细胞系对顺铂的敏感性，计算半数抑制浓度（half-maximal inhibitory concentration，IC50），并根据 IC50将细胞分为敏感组、中间组和耐药组。提取 8 种细胞系总 RNA，采用 mRNA微阵列芯片筛选差异表达基因，逆转录定量聚合酶链反应（reverse transcription quantitative polymerase chain reaction，RT-qPCR）验证ELOVL1 表达。利用 Infinium® HumanMethylation450 BeadChip 芯片检测 ELOVL1 启动子区 CpG 位点甲基化水平。采用 5-氮杂-2'-脱氧胞苷（5-aza-2'-deoxycytidine，5-aza-dC）处理细胞，检测 ELOVL1 表达变化。通过 ELOVL1 过表达及小干扰 RNA（small interfering RNA，siRNA）敲降实验，结合四甲基偶氮唑盐比色法[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide assay，MTT 法]和半胱天冬酶-3（cysteinyl aspartate-specific proteinase 3，Caspase-3）裂解检测，评价 ELOVL1 对顺铂敏感性的影响。结果 顺铂对 11 种卵巢癌细胞系 IC50 由低到高依次为 PA-1、TOV-21G、TOV-112D、Caov-3、A2780、MDAH-2774、A2780cis、ES-2、OVCAR-3、OV-90和 SK-OV-3。耐药细胞系中 ELOVL1 mRNA 表达显著低于敏感细胞系（P ＜ 0.05）。甲基化芯片分析显示，耐药细胞系中 ELOVL1 启动子区+251 位 CpG 位点甲基化水平显著高于敏感细胞系（P ＜ 0.05）。5-aza-dC 处理可恢复耐药细胞系中 ELOVL1 表达（P ＜ 0.05）。在SK-OV-3 细胞中过表达 ELOVL1 使顺铂 IC50降低 13%，在 TOV-112D 细胞中降低 49%（均 P ＜ 0.05）；敲降 ELOVL1 使顺铂对 SK-OV-3 和 TOV-112D 细胞的 IC50分别升高 22% 和 66%（均 P ＜ 0.05）。ELOVL1 过表达增强顺铂诱导的 Caspase-3 裂解，而敲降 ELOVL1 则减弱该效应（均 P ＜ 0.05）。结论ELOVL1 可能通过启动子区高甲基化介导的表观遗传沉默调控卵巢癌顺铂敏感性，其分子机制可能与脂代谢重编程对 Caspase-3 依赖性凋亡通路的调控有关。ELOVL1 有望成为逆转顺铂耐药的潜在表观遗传治疗靶点。 卵巢癌的治疗瓶颈主要源于顺铂耐药[1]。近年研究[2–3]发现，脂代谢重编程可通过改变膜脂组成、调控氧化应激和能量代谢参与耐药形成，但关键调控节点及表观遗传机制尚未明确。脂肪酸延长酶 1（elongation of very long-chain fatty acids protein 1，ELOVL1） 作为超长链脂肪酸延伸酶，催化 C18 至C26 脂肪酸合成，其异常表达与神经退行性疾病相关，而在肿瘤中作用知之甚少[4]。生物信息学研究显示，卵巢癌中 ELOVL1 表达显著下调且启动子区高甲基化，提示表观遗传沉默可能驱动其功能缺失[5]。然而，ELOVL1 甲基化是否直接调控顺铂敏感性以及其介导的脂代谢变化如何影响凋亡信号等问题亟待解答。本研究整合 11 种卵巢癌细胞系的顺铂响应谱、全基因组甲基化芯片及转录组数据，揭示了 ELOVL1 启动子甲基化通过抑制表达而促进顺铂耐药，并利用基因干预模型证明其通过调节脂代谢产物 （如神经酰胺） 激活半胱天冬酶-3 （cysteinyl aspartate-specific proteinase 3，Caspase-3） 依赖性凋亡通路。 1 方法 1.1 细胞培养 纳入 11 种人卵巢癌细胞系：SK-OV-3、ES-2、PA-1、 Caov-3、 TOV-21G、 TOV-112D、 OV-90、OVCAR-3 购自美国典型培养物保藏中心 （美国弗吉尼亚州马纳萨斯）；MDAH-2774 购自德国微生物与细胞培养物保藏中心 （德国布伦瑞克）；A2780、A2780cis 购自欧洲细胞培养物保藏中心 （英国伦敦）。所有细胞系均按照供应商推荐的培养基和补充剂进行培养。细胞以单层贴壁方式生长，传代时用胰蛋白酶消化，使细胞完全分散。培养条件为37 ℃，5% CO2，相对湿度 95%。 1.2 顺铂细胞毒性试验 细胞增殖活性采用四甲基偶氮唑盐比色法[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bro-mide assay，MTT 法]检测。将细胞以每孔 2×104 个的密度接种于 96 孔板中，37 ℃培养过夜。次日加入不同浓度 （0 ~ 100 μmol·L-1） 的顺铂 （齐鲁制药有限公司，国药准字 H37021357，规格为 20 mg/瓶）处理 48 h，随后每孔加入 20 μL 的 2.5 g·L-1MTT 溶液 （上海碧云天生物技术有限公司，规格为 1 g/瓶），37 ℃孵育 2 h 后，弃去上清，每孔加入 100 μL二甲基亚砜 （上海阿拉丁生化科技股份有限公司，规格为 100 mL/瓶），37 ℃振荡 10 min 溶解甲臜结晶 。 使 用 酶 标 仪 （美 国 BioTek 公 司 ， 型 号 为Synergy™ H1） 在 540 nm 波长处测定吸光度。以未加药组为对照，计算各组细胞的存活率。应用GraphPad Prism 5 软件进行非线性回归分析，计算半数抑制浓度（half-maximal inhibitory concentration，IC50）。根据 IC50 将 11 种人卵巢癌细胞系分为顺铂敏感组、中间组和耐药组。 使用 RNeasy 迷你 RNA 提取试剂盒[QIAGEN N.V. （德国希尔登）]从 8 种人卵巢癌细胞系 （SK-OV-3、 ES-2、 PA-1、 Caov-3、 TOV-21G、 TOV-112D、OV-90 和 OVCAR-3） 中提取总核糖核酸（total ribonucleic acid，total RNA）。按照 Affymetrix GeneChip 全 转 录 组 正 义 靶 标 标 记 方 案 [Thermo Fisher Scientific Inc. （美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）]进行 RNA 扩增和标记，将标记的互补脱氧核糖核酸 （complementary deoxyribonucleic acid， cDNA）与 Affymetrix 人类基因 1.0 ST 芯片[Thermo Fisher Scientific Inc. （美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）]进行杂交。利用 Bioconductor 软件包中的 affy 程序，采用稳健多芯片平均法对扫描获得的原始表达值进行背景校正、归一化和数据汇总。将处理后的数据进行log2 转换用于后续分析。差异表达基因的筛选采用基于经验贝叶斯方法的调节 t 检验。将顺铂耐药组与敏感组之间表达水平差异≥1.5 倍，且经本杰明尼-霍赫贝格方法校正后假发现率 P ＜ 0.01 的基因定义为显著差异表达基因。 1.3 基因组 DNA 提取及全基因组甲基化芯片检测 按照说明书，采用 QIAamp DNA Mini Kit 从8种 人 卵 巢 癌 细 胞 系 中 提 取 基 因 组 DNA。利 用Infinium® HumanMethylation450 BeadChip 芯片检测全基因组 DNA 甲基化水平，该芯片可覆盖约 485 000个 CpG 位点。DNA 甲基化水平以 β 值表示，即甲基化信号强度占甲基化与非甲基化信号总和的比例（经背景校正后计算），其取值范围为 0 ~ 1，分别代表完全未甲基化和完全甲基化状态。 通过比较顺铂耐药组与敏感组的平均 β 值差异 （Δβ） 筛选差异甲基化位点，当|Δβ| ＞ 0.3 时定义为具有生物学意义的差异甲基化 CpG 位点。 1.4 逆转录定量聚合酶链反应 根据说明书使用 SuperScript™ II Reverse Trans-criptase [Thermo Fisher Scientific Inc.（美国马萨诸塞州 沃 尔 瑟 姆）] 和 oligo(dT)12-18 Primer [Thermo Fisher Scientific Inc. （美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）]进行反转录。 实时荧光定量 PCR 反应体系包含：1 μL cDNA模板、10 μL TB Green® Premix Ex Taq™[宝日医生物技术（北京）有限公司）]、0.4 μL 50×ROX Reference Dye II [（宝日医生物技术 （北京） 有限公司]和 200nmol·L-1 正反向引物。引物序列如下：①ELOVL1正 向 为 5'-CCCAAGGGTGAACTACAGTCT-3'，ELOVL1 反 向 为 5'-GCTCCACGAACCAATTCAGGAT-3'；②甘油醛-3-磷酸脱氢酶 （glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH） 正向为 5'-AATCCCATCACCATCTTCCA-3'， GAPDH 反 向 为 5'-TGGACTCCACGACGTACTCA-3'。 PCR 反 应 在 QuantStudio™ 5 Real-Time PCR System [384 孔板模块，Thermo Fisher Scientific Inc.（美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）]上进行。反应程序为：95 ℃ 预 变 性 30 s， 随 后 进 行 40 个 循 环 的 扩 增（95 ℃变性 3 s 和 60 ℃退火/延伸 30 s），最后进行熔解曲线分析（95 ℃ 15 s→60 ℃ 60 s→95 ℃ 15 s）。每个样本设置 3 个技术重复，通过熔解曲线分析确认扩增产物的特异性。以 GAPDH 作为内参基因，采用 2-ΔΔCt法计算目的基因的相对表达量。 1.5 5-氮杂-2'-脱氧胞苷处理 为抑制 DNA 甲基转移酶活性并诱导 CpG 位点去甲基化，使用 10 μmol·L-1 5-氮杂-2'-脱氧胞苷（5-aza-2'-deoxycytidine，5-aza-dC）（Sigma-Aldrich，规格为 5 mg/瓶） 处理细胞，37 ℃培养 3 d。每隔24 h 更换 1 次含相同浓度 5-aza-dC 的新鲜培养基。 1.6 瞬时转染 使 用 Lipofectamine 2000（Thermo Fisher Scientific） 进行细胞转染。具体步骤如下：将细胞以每孔 6×105 个的密度接种于 6 孔板中，使用不含抗生素的完全培养基培养过夜。分别将 2 μg 质粒DNA 和 5 μL Lipofectamine 2000 用 Opti-MEM 培养基[Thermo Fisher Scientific Inc. （美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）]稀释至 250 μL。将稀释后的质粒 DNA 和Lipofectamine 2000 混合，室温孵育 20 min 形成转染复合物。将转染复合物加入培养孔中，37 ℃、5% CO2条件下培养 24 h。 使 用 DharmaFECT™ 1 转 染 试 剂 [Horizon Discovery Ltd. （英国剑桥）]将 100 nmol·L-1 靶向ELOVL1 基因的小干扰 RNA （small interfering RNA targeting the ELOVL1 gene， siELOVL1） [Horizon Discovery Ltd. （英国剑桥）]或阴性对照小干扰RNA （negative control small interfering RNA，siNC）[Horizon Discovery Ltd. （英国剑桥）]转染至 TOV-112D 和 SK-OV-3 细胞。转染 24 h 后通过 RT-qPCR验证 ELOVL1 的敲降效果。 1.7 蛋白质印迹分析 取 30 μg 蛋白样品进行 12% 十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，随后转移至聚偏氟乙烯膜[Merck Millipore（美国马萨诸塞州伯灵顿）]上。将聚偏氟乙烯膜放入含 0.1% 吐温-20 的 Tris 缓冲盐溶液（含 5% 脱脂奶粉）中室温封闭 1 h，然后与下列一抗 4 ℃孵育过夜：兔源抗-Caspase-3 抗体[Cell Signaling Technology（美国马萨诸塞州丹佛斯），稀释比例为 1∶1 000）和小鼠源抗 α-微管蛋白（α-tubulin）抗体[Sigma-Aldrich（美国圣路易斯）]，稀释比例为1∶10 000]。按照说明书使用 Westar 化学发光检测试剂[Sigma-Aldrich（美国圣路易斯）]进行检测。使用ChemiDoc™ MP 成 像 系 统 （Bio-Rad Laboratories，Inc）. 采集图像，并利用 Image J 软件进行灰度值分析。 1.8 观察指标 1.8.1 细胞毒性差异 通过 MTT 法检测 11 种卵巢癌细胞系在顺铂处理 48 h 后的存活率及 IC50。根据IC50将细胞分为 3 组：敏感组（IC50＜ 2 μmol·L-1）、中间组 （2 μmol·L-1≤IC50≤10 μmol·L-1）、耐药组（IC50＞ 10 μmol·L-1）。 1.8.2 ELOVL1 mRNA 表达变化 对 5 种敏感细胞系与 3 种耐药细胞系进行 mRNA 表达微阵列分析，采用经验贝叶斯调节 t 检验识别差异表达基因。 1.8.3 ELOVL1 启动子区域内的 CpG 位点在顺铂耐 药 细 胞 系 中 甲 基 化 情 况 使 用 Infinium® HumanMethylation450 BeadChip 芯片分析 8 种细胞系的 DNA 甲基化情况。差异甲基化标准：CpG 位点 t 检验 P ＜ 0.01，且启动子区|Δβ| ＞ 0.3。 1.8.4 DNA 甲基化对 ELOVL1 基因表达的调控作用验证 以 DNA 甲基转移酶抑制剂 5-aza-dC 处理8 种 敏 感/耐 药 细 胞 系 ， RT-qPCR 检 测 ELOVL1mRNA 表达变化。 1.8.5 ELOVL1 表达的调节对人卵巢癌细胞顺铂敏感性的影响 在 SK-OV-3 （耐药） 和 TOV-112D（敏感） 细胞中瞬时转染 ELOVL1 或增强型绿色荧光 蛋 白 （green fluorescent protein， EGFP） 质 粒 ，RT-qPCR 验证表达，MTT 法评估顺铂毒性。另通过siRNA 敲低 ELOVL1，MTT 法检测顺铂耐药性。在ELOVL1 过表达的 SK-OV-3 细胞中，检测顺铂 （30μmol·L-1） 处理 10 h 后 Caspase-3 切割情况及线粒体膜电位变化，以评估 ELOVL1 是否通过线粒体凋亡途径影响细胞对顺铂的敏感性。 1.9 统计学方法 统计分析使用 GraphPad Prism 5 软件进行。数据 表 示 为 ≥3 个 独 立 重 复 实 验 的 均 数 ± 标 准 差（x̄ ± s），两组之间的比较采用独立样本 t 检验，多组之间比较采用单因素方差分析以评估总体差异是否具有统计学意义。在总体差异显著的前提下，进一步采用 LSD-t 检验进行两两组间比较。所有检验均为双侧检验，P ＜ 0.05 被认为差异具有统计学意义。 2 结果 2.1 细胞毒性差异 11 种人卵巢癌细胞系对顺铂的敏感性存在差异，按 IC50 由低到高的顺序为：PA-1、TOV-21G、TOV-112D 、Caov-3、A2780、MDAH-2774、A2780cis 、ES-2、OVCAR-3、OV-90 和 SK-OV-3。根据顺铂的IC50 将细胞分为敏感组 （PA-1、TOV-21G、TOV-112D、Caov-3 和 A2780）、中间组 （MDAH-2774、A2780cis 和 ES-2） 及耐药组 （OVCAR-3、OV-90和 SK-OV-3），见表 1。 2.2 ELOVL1 mRNA 表达的变化 与顺铂敏感细胞系相比，顺铂耐药细胞系中的ELOVL1 mRNA 表达较低 （P ＜ 0.05，见图 1A）。RT-qPCR 也证实了耐药组 ELOVL1 mRNA 表达的下调（P ＜ 0.05，见图 1B）。 2.3 ELOVL1 启动子区域内的 CpG 位点在顺铂耐药细胞系中的甲基化水平 Infinium® HumanMethylation450 BeadChip 芯片ELOVL1 基因的启动子区域内包含 11 个 CpG 位点，位于 22 号染色体 （人 GRCh38/hg38） 的 42 071 248和 42 070 341 位点之间。11 个 CpG 位点相对于转录 起 始 位 点 （transcription start site，TSS） 位 于−656、−524、−498、−471、−299、−271、−260、−255、−157、+12 和+251 位点，如图 2 所示。在 11个启动子 CpG 中，与顺铂敏感细胞系相比，位于顺铂耐药细胞系+251 处的 CpG 位点在顺铂耐药细胞系中显著高甲基化（P ＜ 0.05，见图 3）。 2.4 DNA 甲基化对 ELOVL1 基因表达的影响 用 5-aza-dC 处理后，在顺铂耐药细胞系和敏感细胞系中检测到 ELOVL1 表达水平显著升高 （P ＜0.05），见图 4A。在 3 种顺铂耐药细胞系中，5-aza-dC 处理后 ELOVL1 表达水平均明显上调，而未处理细胞中 ELOVL1 表达水平相对较低（P ＜ 0.05），见图 4B。提示 ELOVL1 在顺铂耐药细胞中可能受到DNA 甲基化的负向调控。 2.5 ELOVL1 表达水平对卵巢癌细胞顺铂敏感性的影响 为验证 ELOVL1 表达水平是否直接影响卵巢癌细胞对顺铂的敏感性，分别在耐药细胞 SK-OV-3 和敏感细胞 TOV-112D 中进行 ELOVL1 过表达和敲降实验。过表达实验中，与转染了 EGFP 基因的细胞（阴性对照） 相比，转染了 ELOVL1 的 SK-OV-3 细胞 中 ELOVL1 mRNA 水 平 增 加 了 240 倍 ， 转 染ELOVL1 的 TOV-112D 细胞中增加了 320 倍 （均P ＜ 0.05），见图 5A 和 5B。与转染了 EGFP 基因的细胞相比，顺铂对 ELOVL1 过表达 SK-OV-3 细胞的 IC50 降低 13%，对 ELOVL1 过表达 TOV-112D 细胞的 IC50下降了 49%（均 P ＜ 0.05），表明 ELOVL1过表达可增强两种细胞系对顺铂的敏感性，见图 5C和图 5D。 采用 siELOVL1 敲降内源性 ELOVL1 表达。与转染 siNC 的细胞 （阴性对照） 相比，siELOVL1 转染的 SK-OV-3 细胞中 ELOVL1 mRNA 表达降低了89%，siELOVL1 转染的 TOV-112D 细胞中降低了67% （均 P ＜ 0.05），见图 6A 和 6B。顺铂敏感性检测显示，在 SK-OV-3 和 TOV-112D 细胞中敲降ELOVL1，使顺铂的 IC50 分别升高 22% 和 66% （均P ＜ 0.05）， 见 图 6C 和 6D。 以 上 结 果 表 明 ，ELOVL1 表达下调可诱导卵巢癌细胞对顺铂产生耐药。 为进一步明确 ELOVL1 对顺铂诱导凋亡的影响 ， 采 用 蛋 白 质 印 迹 法 （Western blot） 检 测Caspase-3 的裂解活化情况。在 SK-OV-3 细胞中分别转染载有 ELOVL1 基因的质粒或 EGFP 基因 （阴性对照），经顺铂 （30 μmol·L-1） 处理 10 h 后，收集细胞裂解物，使用抗 Caspase-3 抗体检测全长Caspase-3 及其裂解活化片段 （裂解型 Caspase-3）。结果显示，在转染 EGFP 的 SK-OV-3 细胞中，顺铂处理可诱导少量裂解型 Caspase-3 产生；而在转染ELOVL1 的 SK-OV-3 细胞中，顺铂诱导的裂解型Caspase-3 条带显著增强，提示 ELOVL1 过表达促进了 Caspase-3 的活化。为评估 ELOVL1 敲降对凋亡的影响，在 SK-OV-3 细胞中转染 siELOVL1 或 siNC（阴性对照），同样经顺铂处理后检测 Caspase-3 裂解。结果显示，与转染 siNC 的 SK-OV-3 细胞相比，转染 siELOVL1 的 SK-OV-3 细胞中裂解型 Caspase-3条带明显减弱，表明 ELOVL1 敲降抑制了顺铂诱导的 Caspase-3 活化 （见图 7）。上述各组条带的定量分析结果 （见图 8） 进一步验证了 ELOVL1 表达水平对顺铂诱导凋亡的正向调控作用。 3 讨论 卵巢癌是女性生殖系统最具侵袭性的恶性肿瘤之一，标准治疗为肿瘤细胞减灭术联合铂类药物化疗。虽然多数患者初期治疗有效，但常因产生顺铂耐药而复发。顺铂耐药机制复杂，涉及 DNA 修复增强、药物外排增加、凋亡逃逸和代谢重编程等多个过程[6–7]。因此，阐明其耐药机制并探寻新靶点，对改善卵巢癌治疗效果具有重要意义。 本研究通过整合转录组、甲基化组与功能实验，发现脂代谢关键酶 ELOVL1 在卵巢癌顺铂耐药中起核心作用。ELOVL1 编码长链脂肪酸延伸酶，主要催化 C18至 C26脂肪酸合成，对维持细胞膜结构与功能至关重要[8]。结果显示，顺铂耐药细胞中 ELOVL1 表达下调，且其启动子区 CpG 位点 （特别是+251 位点） 呈现高甲基化 （P ＜ 0.05）。经 5-aza-dC 处理后，耐药细胞中 ELOVL1 表达恢复，顺铂敏感性随之增强，表明 DNA 甲基化通过调控 ELOVL1 表达介导卵巢癌顺铂敏感性，该机制与已报道文献中乳腺癌易感基因 1 等 DNA 修复相关基因的表观遗传调控机制类似[9]。此外，鉴于基因表达调控的复杂性，除DNA 甲基化外，可能还存在其他表观遗传调控机制，如组蛋白修饰等，或由 miRNA 等非编码 RNA介导的转录后调控机制[10]，这也为后续深入研究提供了方向。在功能层面，ELOVL1 表达水平可显著影响卵巢癌细胞对顺铂的应答及敏感性。过表达ELOVL1 可降低顺铂 IC50，增强 Caspase-3 裂解，提示其通过促进凋亡增强顺铂敏感性。膜电位分析结果显示，该凋亡过程不依赖线粒体通路，提示ELOVL1 可能通过调控死亡受体通路或内质网应激途径介导细胞死亡[10]。脂筏结构与 Fas/TRAIL 等受体聚集密切相关，ELOVL1 催化的脂类变化可能通过影响脂筏稳定性调控凋亡信号[11]。此外，ELOVL1 还可能通过调控脂滴代谢及脂类信号分子（如神经酰胺）参与细胞对顺铂的应答，脂滴中富含的抗氧化因子亦 可 能 赋 予 细 胞 对 顺 铂 诱 导 氧 化 应 激 的 抵 抗能力[12]。 基于上述发现，本研究提出“脂代谢表观遗传调控-顺铂敏感性改变”的耐药机制模型，并在细胞水平验证了 ELOVL1 的调控功能。尽管其下游脂代谢产物及信号通路尚未完全阐明，但整合脂质组学与多组学数据有望完整解析该耐药代谢网络。ELOVL1 作为潜在治疗靶点，结合甲基化抑制剂与脂代谢干预策略，或可为顺铂耐药卵巢癌提供新的治疗方向。 综上，本研究揭示了 ELOVL1 调控卵巢癌顺铂敏感性及耐药逆转的机制，即其表观遗传沉默导致脂代谢重编程，进而通过非线粒体凋亡通路介导化疗抵抗。该结果为深入理解顺铂耐药机制提供了新视角，并为靶向干预策略的探索提供了理论依据。 参考文献： [1]Nantasupha C, Thonusin C, Charoenkwan K, et al. Metabolic reprogramming in epithelial ovarian cancer[J]. Am J Transl Res, 2021, 13(9): 9950-9973. [2]Seborova K, Hlavac V, Holy P, et al. Complex molecular profile of DNA repair genes in epithelial ovarian carcinoma patients with different sensitivity to platinum-based therapy[J]. Front Oncol, 2022, 12: 1016958. [3]Zhang J, Ouyang F, Gao A, et al. ESM1 enhances fatty acid synthesis and vascular mimicry in ovarian cancer by utilizing the PKM2-dependent Warburg effect within the hypoxic tumor microenvironment[J]. Mol Cancer, 2024, 23(1): 94. [4]周露, 阳志军. 糖代谢重编程在卵巢癌化疗耐药中作用的研究进展[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2024, 31(3): 289-295. [5]Mombach D M, Mercuri R L V, da Fontoura Gomes T M F, et al. Transposable elements alter gene expression and may impact response to cisplatin therapy in ovarian cancer[J].Carcinogenesis, 2024, 45(9): 685-695. [6]Tavares V, Marques I S, Melo I G, et al. Paradigm shift: a comprehensive review of ovarian cancer management in an era of advancements[J]. Int J Mol Sci, 2024, 25(3): 1845. [7]Miglietta S, Sollazzo M, Gherardi I, et al. Mitochondrial chaperonin DNAJC15 promotes vulnerability to ferroptosis of chemoresistant ovarian cancer cells[J]. Open Biol, 2025, 15:240151. [8]He W, Zhu H, Zhang S, et al. Epigenetic editing of BRCA1 promoter increases cisplatin and olaparib sensitivity of ovarian cancer cells[J]. Epigenetics, 2024, 19(1): 2357518. [9]Wang L, Wang X, Zhu X, et al. Drug resistance in ovarian cancer: from mechanism to clinical trial[J]. Mol Cancer, 2024,23(1): 66. [10] Yue H, Lu X. Metabolic reprogramming of the ovarian cancer microenvironment in the development of antiangiogenic resistance[J]. Acta Biochim Biophys Sin, 2023, 55(6): 938-947. [11] Compton S L E, Grieco J P, Gollamudi B, et al. Metabolic reprogramming of ovarian cancer spheroids during adhesion[J]. Cancers, 2022, 14(6): 1399. [12] 魏佳慧, 吴玉梅. 代谢重编程与卵巢癌发展及铂耐药的研究进展[J]. 实用妇产科杂志, 2025, 41(6): 475-479. 本文引文格式： 李文,刘海凤,刘金华,等.ELOVL1通过脂代谢重编程调控卵巢癌顺铂敏感性及耐药逆转的机制研究[J].药学进展,2026,50(3):281-288. 美编排版：童文静 感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2026年第 3 期。 《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.311，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“第七届药学前沿学术论坛暨《药学进展》编委会会议” 聚力前沿赛道，共启学术新程：第七届药学前沿学术论坛在南京隆重启幕 承学术匠心，启时代新章：《药学进展》第七届编委会、第三届青年编委会成立大会在宁召开 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟