Recombinant human insulin (Jilin Huisheng)

元旦/春节[知识福利]—VIP拓展学习资源请关注“艺药荟”知识星球。 经典阅读： 本文分享经典书籍《生物制药工艺：生产工艺开发、设计和实施》的4.4章节内容，主要针对生物制药产品产量进行了概括性讨论。 数量是指在给定时间内生产的活性药物成分(API)或原料药的克、千克或吨级数量。因此，数量既可以指单个产品，也可以指在规定时间内依次或并行生产的一组产品。多产品场景对其生产过程和设施提出了额外的挑战。 除了注意到生物治疗药物市场总体上在增长，以及新推出的药物在市场获批和上市后的头几年通常呈现良好的两位数增长外，特定品牌产品的未来需求很难估计。在第2章图2.9中，我们表明许多已上市生物治疗药物的收入增长很大一部分是基于价格上涨。然而，为了预测未来的产量，我们需要收入增长与制造需求增加(与小瓶销售相关)之间有明确的相关性，如果基于有限的公开数据，这似乎过于投机而无济于事。 4.4.1 需要生产多少产品？ 这是在一系列考量中首先要解决的问题，这些考量旨在理解生产规模、设施尺寸确定和设计。这个问题的答案会因开发阶段以及所生产的生物制药产品类型的不同而有所差异。生产规模每年可能在几百克到公吨之间。作为参考，图4.7绘制了当今市场上不同生物制药产品的估计年产量。该图表是根据公司年度报告中的2015年全球收入信息以及美国和欧洲的药房标价计算得出的。选取了各国大包装药品的最低价格来模拟官方的价格折扣。 根据图4.7中的数据，可以识别出六类不同的生物制药产品。第一类主要包含重组抗凝血因子和干扰素、一些生长因子以及促红细胞生成素产品，生产需求最高可达5kg/年，每克的销售价值在大约＄1000000至＄20000000之间。第二类包括治疗性酶、非格司亭、人生长激素以及一些相对低剂量的单克隆抗体和抗体片段，生产率为1-20kg，每克价格从＄50000到＄1000000不等。在第三类中，我们发现许多抗体、融合蛋白以及一些糖尿病治疗药物，年产量高达200kg，每克销售价格为＄5000至＄50000。第四类包含传统的单克隆抗体和融合蛋白，产量在200kg至1至2公吨之间。此类产品的销售价值每克在4000美元至10000美元之间，有一种产品除外，即阿达木单抗，其每克的收入明显更高。重组人胰岛素及其类似物归为第五类。似乎主要的胰岛素品牌年产量约为1至2吨，每克产品的销售价值约为1000美元。然而，现代胰岛素衍生物价格更高，其中一种，即甘精胰岛素，其主导产品的年产量超过4吨。最后，某些人血浆蛋白的产量可达数十至数百公吨(图4.7中未显示):到2016年，静脉注射免疫球蛋白的年产量(所有品牌累计)估计达到约130吨，在美国市场价格为每克70美元]，人血清白蛋白售价约为每克4美元，所有品牌的年生产规模接近100万公吨(根据参考文献中的数据推断)。然而，年需求量不仅取决于患者群体和用药方案。在图4.7所示的价格水平下，年需求量还成为可承受性的函数(见第1章中的讨论)。 图4.7 已上市生物治疗蛋白和生物类似药候选产品的全球估计制造量(千克/年)以及每克制造商收入(美元)。估计基于已公布的制造商收入(来源:公司年度报告)、美国医疗保险、德国《德国药品价目表》定价信息以及药品说明书信息；假设医疗保险/《德国药品价目表》在制造商定价基础上有20%的加价；假设制造商必须报废15%的生产材料。加价幅度和报废百分比的增加会使数据点右移(为实现已公布的收入需要更高的产量)。标有通用生物治疗名称的数据点表示目前正处于激烈的生物类似药研发和市场批准活动或其他激烈竞争中的药物(如凝血因子VIII)。 由于图4.7所采用的计算方法，估计的产量反映了制造商能够销售的产品数量。然而，制造商可能无法按照药房价格水平开具发票，因为他们可能通过更长的分销渠道运作。这意味着他们报告的销售额必须根据以较低单价生产的更多单位来计算。 此外，我们假设需要生产大量额外的产品，因为许多一类药物所需的分析和采样量是供应给患者的量的数倍。取决于分销和销售渠道的效率，蛋白质药物的保质期可能会限制可销售的产品数量。在所有类别中(除了报告实际处理血浆量的人血浆产品)，这可能导致生产需求比图4.7(表4.7)中所绘制的增加150%至200%。 4.4.2 特殊情况:生物类似药 在第3章中，我们讨论了生物类似药以及全球一百多家公司围绕5至10种传统生物治疗药物展开的日益激烈的竞争。以其中一种药物的全球年产量率为2000kg为例，可以计算生物类似药制造商在不同情况下的产量需求。 表4.8列出了假设存在具有全球抱负的生物类似药企业、仅针对世界某些地区目标市场的企业以及仍留在本地市场的企业时的产量需求。潜在最大的本地市场是中国和印度，各占全球人口的约15%。在我们的模型中，我们假设，即使与原研药相比价格大幅降低，中国和印度最多约三分之二的患者群体(全球的10%)将能够负担得起生物类似药治疗。我们还假设较低的价格将使生物类似药在全球、区域或本地总市场中获得更大的患者使用份额。 生物类似药制造商可能瞄准全球、区域或仅本地市场，每个市场的特点是能够负担得起治疗的患者总数(全球)的一定百分比。假设生物类似药的份额机会在更关注本地市场时会增加，特别是如果实施低价策略。表4.8给出了全球、区域或本地销售的生物类似药的估计年产量需求。该估计分别基于作者的示例和估计的患者使用量、价格、市场份额和竞争对手数量。为了进行分析，假设市场份额在估计的成功竞争对手数量(同一市场中类似活性成分的品牌数量)之间平均分配，以得出平均产量需求。生物类似药的份额以剂量数(而非收入)表示，即相当于患者使用所需千克数的百分比(表4.8是针对一种2000千克的全球原研分子计算的)。 表4.7 基于图4.7的生物制药类别、估计的实际产量和销售额 表4.8 生物类似药年度生产需求估算(按生物类似药品牌) 因此，任何特定生物类似药的产能需求不应高于50-150千克，具体取决于市场情况。随着时间的推移，更乐观的情况(例如竞争较少或患者总体可及性增加)是否能够实现还有待观察。无法获得药物的最大患者群体在新兴市场，即使以发达市场价格水平的25%计算，这些地区的可承受性仍然是一个问题(见第1章)。 4.4.3 特殊情况:临床试验用药品的生产 关于生产规模和灵活性要求，为临床研究生产研究用药品可能被视为一种特殊情况。生产规模将取决于参与研究的患者数量。如第2章所示，这一数量从一期人体安全性研究的低至20例到大规模三期疗效和安全性临床评估的数千例不等。一期和二期的用量可能在一次生产中制造，目标是几百克到几千克，例如单克隆抗体。三期生产需要采用面向上市产品的工艺。在许多(如果不是大多数)情况下，这也意味着将按批准后常规生产的规模进行。 邀您加入“艺药荟社群”交流学习! 备注：姓名+单位+方向 版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系梓树ZiShu（微信：Z07302256）。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表“艺药荟”立场，亦不代表“艺药荟”支持或反对文中观点。本文不作为治疗方案推荐。如需治疗指导，请前往正规医院就诊。