Agalsidase Beta

Bringing medical advances from the lab to the clinic. （👆，征战罕见病，我们一起努力。） 根据卫健委公布的罕见病目录（共两批，207种），美国Healsan恒祥医学科技将持续对所有罕见病进行解读和大数据分析，以其能够为从事罕见病研究的生物制药公司、医生科学家及患者提供一些有用的信息。 编者按：在罕见病的庞大图谱中，有一种疾病常年潜伏在心内科、肾内科和神经内科的诊断盲区中－法布雷病（Fabry Disease）。 这是一种极其隐蔽且致命的X连锁遗传性溶酶体蓄积症。由于GLA基因发生突变，患者体内严重缺乏α-半乳糖苷酶A（α-Gal A），导致代谢废物（GL-3及其衍生物lyso-Gb3）像剧毒的油污一样，日复一日地淤积在全身的血管内皮、肾脏和心脏中。患者从儿童期开始承受常人难以想象的神经性剧痛（如手足烧灼感），最终往往在中青年时期走向不可逆的尿毒症或严重心力衰竭。 回望过去的六年（2020-2026），法布雷病的研发与支付版图经历了剧烈的板块构造运动。临床诊疗早已跨越了早期单纯缓解症状的窘境。从酶替代疗法（ERT）的长效化迭代，到2026年初FDA前沿的“一针治愈”基因疗法临床数据引爆学术界，再到中国国家医保局以“灵魂砍价”击穿百万年费的支付高墙。 这一切都在宣告：法布雷病，正在从一种令人绝望的“绝症”，转变为可防、可控、甚至有望在基因层面被根治的“慢性病”。 本文将以严谨的临床医学视角为坐标，全景拆解近六年全球法布雷病新药管线、FDA审批风向及中国医保落地实况。这是一份写给临床医生、创新药研发同仁与病患家庭的深度破局指南。一、 打破“两周一次”的输液魔咒：FDA新药获批与长效ERT迭代 长期以来，法布雷病的标准治疗（SoC）是每两周必须进行一次的静脉输注酶替代疗法（如阿加糖酶α和阿加糖酶β）。尽管它挽救了无数生命，但频繁的输液不仅严重影响患者的生活质量，且外源酶在靶器官（尤其是心脏和肾脏深处）的组织穿透性仍有局限。过去几年，制药界通过精妙的分子修饰，试图打破这一僵局。 2023年5月，FDA重磅批准了新一代长效ERT－Elfabrio (pegunigalsidase alfa)。这款由Chiesi Global Rare Diseases与Protalix联合开发的药物，代表了蛋白质工程的重大胜利。研发人员通过PEG（聚乙二醇）化技术和共价交联，为α-Gal A酶穿上了一层“隐形铠甲”。 临床数据支撑： 详实的头对头三期临床研究（BRIDGE和BRIGHT等）表明，Elfabrio在控制肾脏疾病进展核心指标（eGFR下降率）方面，表现出与传统阿加糖酶β非劣效的惊艳结果。更重要的是，其在体内的半衰期被极大延长，不仅有效控制了免疫原性引发的严重过敏反应风险，更在长期真实世界随访中展现出更为持久的器官保护潜力。 与此同时，作为目前唯一获批的口服特异性分子伴侣－Galafold (migalastat)，在过去六年中通过海量的真实世界数据巩固了其地位。对于携带“可治疗突变（amenable mutations）”的患者，这种口服小分子药物能潜入细胞内部，将折叠错误的畸形酶重新“矫正”，从根本上摆脱了终生挂水的束缚。二、 2026年的终极决战：“一针治愈”基因疗法的全面冲刺 如果说长效ERT和口服小分子是2.0时代，那么基因治疗（Gene Therapy）则是真正引爆法布雷病3.0时代的“核武器”。2025年底至2026年初，全球顶尖的生物技术公司纷纷交出了足以载入罕见病史册的重磅临床答卷。1. Sangamo Therapeutics：敲开FDA大门的ST-920 在2026年2月刚刚落幕的第22届WORLDSymposium（世界溶酶体疾病网络大会）上，Sangamo公布了其AAV基因疗法 isaralgagene civaparvovec (ST-920) 注册性STAAR临床研究的压倒性数据。 靶向肝脏，源源不断的“产酶工厂”： 该疗法通过单次静脉输注，将健康的GLA基因导入患者肝脏细胞。数据显示，截至2025年4月的数据截止日，接受治疗的患者实现了极具统计学意义的肾功能改善（年化eGFR斜率为正增长1.965 mL/min/1.73m2/year）。 商业化倒计时： 基于卓越的有效性与良好的耐受性，Sangamo已于2025年12月正式向美国FDA启动了生物制品许可申请（BLA）的滚动递交，旨在通过加速审批通道（Accelerated Approval pathway）获批。业界普遍预期其将在2026年内迎来商业化里程碑，有望成为全球首款彻底颠覆法布雷病治疗格局的基因药物。2. uniQure：AMT-191的强力突围 同样在2026年2月，知名基因治疗头部企业uniQure公布了其AAV5基因疗法 AMT-191 的一/二期临床最新数据。在全部三个剂量组的11名成人男性患者中，均观察到了α-Gal A酶活性的显著且持久提升。最长随访患者在给药超过一年后，其体内酶活性依然维持在超生理水平（Supraphysiological expression）。这进一步印证了基因疗法作为一次性治愈手段的巨大临床价值与商业想象空间。三、 挖掘罕见病数据的金矿：临床研究设计的范式转移 在这些令人瞩目的创新药加速获批背后，制药界正在经历一场深刻的底层研发逻辑变革。法布雷病作为极其罕见的疾病，患者基数极小，传统的“大规模随机双盲”临床试验路径在此步履维艰。 为了加速新药上市进程，如今顶尖的临床研究设计正在深度融合高级生物统计学模型与真实世界数据挖掘。在近几年的基因疗法早期探索中，贝叶斯自适应设计（Bayesian adaptive designs）等先进统计学方法正被广泛应用。它允许研究人员在试验进行过程中，根据不断累积的早期生物标志物（如血浆lyso-Gb3浓度下降趋势）严谨地动态调整剂量队列，极大缩短了罕见病药物的剂量探索周期。 同时，利用大型公共医疗数据库与电子病历系统进行深度的临床数据挖掘，建立精准的法布雷病自然病史队列，已成为向FDA和CDE（中国国家药监局药审中心）提供外部对照（External Control）核心证据的撒手锏。 此外，再生医学的前沿突破正在重塑临床前药物筛选。利用患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）培育出的心脏和肾脏类器官（Organoids），能够在体外培养皿中完美复现GL-3蓄积导致的细胞毒理学特征。这种极具前瞻性的三维类器官模型，已经成为评估下一代底物减少疗法（SRT）和基因编辑工具脱靶风险的最强验证平台。四、 中国战场的支付革命：从绝望的“百万账单”到医保兜底 将视线拉回中国。在过去，横亘在中国法布雷病患者面前的不仅是确诊周期极长的技术迷雾，更是足以压垮整个家族的“天价”医疗账单。 在2021年之前，进口酶替代疗法在中国的年治疗费用普遍在百万人民币级别。无数确诊家庭只能望药兴叹，被迫放弃治疗。但在过去的几年间，中国国家医保体系主导完成了一场史诗级的支付救赎。 医保谈判的“灵魂砍价”： 2021年的国家医保目录（NRDL）谈判，历史性地打破了“高值罕见病药不进医保”的绝对壁垒。武田制药的阿加糖酶α（商品名：瑞普佳）单针价格从高达1.2万元人民币，通过多轮极其惨烈的价格博弈，最终以3100元的“地板价”成功纳入医保目录，降幅超过惊人的70%。赛诺菲的阿加糖酶β（法布赞）也紧随其后被纳入多地双通道支付体系。 多层次保障的中国模式： 随着国家基本医保“基本盘”的强势兜底，叠加近几年来全国各大省市如火如荼推行的“惠民保”（城市定制型商业医疗保险），法布雷病患者每年的个人自付费用已从最初的百万级断崖式下跌至几万甚至几千元。中国法布雷病患者彻底告别了“有药却用不起”的至暗时刻，长期的用药依从性和临床预后实现了质的飞跃。五、 结语：黎明已至，携手破局 致患者与家属：当您或家人拿到带有“GLA基因致病性突变”的确诊报告时，请千万不要陷入深渊般的无助。这已经不再是十年前那个只能眼看脏器衰竭的绝症。请务必尽早前往国内具备罕见病诊疗资质的顶尖三甲医院，规范化地接受长期的酶替代或分子伴侣治疗，保护好您珍贵的肾脏和心脏功能。国家医保已经为您筑起了坚实的支付后盾，而即将破壳的基因疗法，正手握彻底根治的希望之匙。 致制药企业与临床研发同仁：法布雷病的赛道远未见顶。无论是在再生医学类器官模型上的高通量筛选，还是利用复杂统计学模型挖掘庞大底层数据库中的筛查线索，亦或是推动全球首发基因疗法在中国实现中美双报与合规落地，我们正处在医学奇迹的最前沿地带。 告别百万账单，打破终生输液。生命这串极其复杂的代码偶尔会出错，但现代临床科学的严谨探索与国家保障体系的交响，终将把这折叠的生命重新铺展！ 本公众号由美国Healsan (恒祥医学科技)运营。投稿及商务联系微信号：healsan 提供特惠码MELT99，可以获得优惠。 美国Healsan专长于Healsan医学大数据分析（Healsan™）、及基于大数据的Hanson临床科研服务（HansonCR™）和医学编辑服务（MedEditing™）。主要为医生科学家、生物制药公司和医院科研处等提供文献计量分析和SCI论文润色、编辑、选刊等服务，成为诸多机构的“临床科研外挂”。 网址： https://healsan.com/ （👆，征战罕见病，我们在行动！） ▼ Healsan医路成长更多免费资源： （点击👆图片，进入自己感兴趣的专辑。或点击“资源”，浏览本公众号所有资源）

作 者： Velizar K. Kirilov （欧洲大学研究院法学院） 译、编：多 尔 来 源： 本文原标题「 A Dynamic Perspective on Biosimilar Competition 」， IIC - 国际知识产权与竞争法评论（即将刊发）， 全文详情请点击「阅读原文」 摘 要： 即将到来的生物制药专利悬崖预计将在未来十年为生物类似药（biosimilars）的大规模市场进入奠定基础。与仿制药生产商不同，生物类似药的研发企业可能具备在价格之外展开竞争的激励。生物类似药的技术与商业特性表明，其可以成为创新的来源，创新可能源于药物递送及制造工艺的进步。尽管此类进步符合增量创新的定义，但其可能在特定细分市场产生颠覆性影响，从而模糊增量创新与颠覆性创新之间的界限。 编者注 ： 本文将 biosimilars 翻译为“生物类似药”，而非“生物仿制药”。原因在于二者虽常在中文语境中混用，但存在实质差异。 首先，从技术属性上， biosimilars 仅能实现“高度相似（highly similar）”，而非“完全一致”，因为生物药品（biologics）结构复杂且依赖活细胞生产，其生产工艺决定了无法像小分子化学药那样完全复制。其次，从监管定义看，欧盟药品管理局（EMA）明确指出，生物类似药需在安全性、纯度及效力上与参比制剂“无临床意义差异”，但不要求结构完全相同；美国食品药品监督管理局（FDA）在《公共卫生服务法》下亦采取相同立场，且额外区分“可互换性”认证。 另外，从法律框架和竞争政策角度，生物类似药与化学仿制药（generics）在美国适用不同法规路径：前者遵循《生物制品价格竞争与创新法》（Biologics Price Competition and Innovation Act, BPCIA），引入所谓“专利舞蹈”（patent dance）机制；后者则适用《哈奇-瓦克斯曼法案》（Hatch-Waxman Act）。因此，基于监管、技术与法律差异，将 biosimilars译为“生物类似药”更为准确，而“仿制药”一词通常指完全化学复制的小分子药品（generics），两者不可混同。 此外，在生物类似药研发领域具备“自由实施权”是使生产商有潜力将其商业模式扩展至创新药领域的重要前提，这种趋势同时迫使原研药生产商提前采取创新措施。这些与创新相关的效应凸显了识别可行的反垄断分析框架的重要性，以便评估可能干预在研生物类似药的商业策略的影响。 为此，本文建议将“潜在竞争”概念——这一概念此前主要应用于小分子药物市场——引入生物制药领域，并讨论若干关于该概念适应性的未决问题。这些问题尤其包括： 小规模市场与监管排他性在多大程度上可能排除现有企业与生物类似药开发者之间的竞争关系；评估潜在生物类似药竞争的时间框架；指示成功进入生物类似药市场能力的企业层面特征；以及创新型生物类似药在商业化后所竞争的相关市场界定。 关键词 ：生物类似药、创新、进入壁垒、潜在竞争、竞争政策 三、生物类似药竞争的障碍与反垄断的回应 欧洲首个生物类似药于2006年上市。由于生物类似药的大规模竞争属于相对较新的现象，各法域在该领域的反垄断判例仍然有限。然而，若干案件值得关注，因为它们使我们能够理解那些被指控妨碍生物类似药制造商进入市场的行为类型。本节主要具有描述性，重点讨论生物类似药竞争领域的主要反垄断判例，尤其关注创新考量是否在决策过程中发挥了作用。 3.1 美国 美国生物类似药的采用率较欧洲略低。截至2023年，欧洲药品管理局（EMA）已批准86种生物类似药的上市。相比之下，截至2023年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准40种生物类似药，其中25种已上市。一些学者提出担忧，反竞争行为可能是生物类似药进入美国市场较慢的原因之一。在此背景下， Remicade 案与 Humira 案构成了揭示该产业竞争动态的两个主要美国判例。 在 Remicade 反垄断诉讼中，原告辉瑞（Pfizer）指控其生物类似药 Inflectra 因存在排他性合同和捆绑折扣 （bundled rebates） 而被阻止与强生公司 （“J&J”） 的原研药品Remicade展开竞争。辉瑞指称，J&J实施了一项战略，要求保险方签署合同承诺，要么在其保险计划中排除生物类似药的覆盖，要么将生物类似药的报销与Remicade治疗失败作为前提条件。为此，辉瑞称，J&J推出了一项折扣计划，为所有现有患者（这些患者默认情况下不太可能转换为生物类似药）提供Remicade折扣。据称，这为支付方带来了显著节省，并阻碍了针对新患者的竞争。J&J还被指控在多个产品上实施捆绑折扣：拒绝给予Remicade排他地位的保险公司需为J&J销售的其他产品支付更高价格。 辉瑞主张，尽管Inflectra的单位价格更低，但将大量现有Remicade患者与新患者绑定的策略实际上使Inflectra无法竞争新需求。J&J则辩称，Inflectra销量低迷源于辉瑞自身销售实践的设计，以及“医疗服务提供者对生物类似药缺乏信任与认知”。J&J还质疑辉瑞关于Inflectra价格具有真实竞争性的论断。2021年，双方在未披露条款的情况下达成和解。 Humira 案涉及间接购买方的指控，称艾伯维（AbbVie）反竞争地围绕其生物药物构建所谓的“专利丛林” （patent thicket ），并以此阻碍潜在的生物类似药竞争。原告还称，该专利网络在与潜在竞争者谈判过程中被利用作为“筹码”，迫使对方同意推迟市场进入，以换取可穿透艾伯维专利丛林的许可协议。这些协议允许生物类似药制造商“几乎立即”进入欧洲市场，以换取推迟进入美国市场的承诺。原告据此援引虚假诉讼 （sham behavior） 、延迟支付 （pay-for-delay） 以及市场分配 （market allocation） 的反垄断损害理论。艾伯维则辩称，积累广泛的专利组合构成合法且正当的商业战略，并否认和解协议具有反竞争性，主张其协议最终允许竞争者在专利到期前进入市场，未涉及反向现金支付，且“仅以符合艾伯维专利权的方式划分市场”。地区法院认同该观点，认为艾伯维的整体战略并不违反反垄断法，而是对享有有效性推定的知识产权的正常运用。该诉状于2020年被驳回，2022年上诉法院维持该判决。 然而，无论是 Remicade 案还是 Humira 案，均未涉及以创新为核心的损害理论。辉瑞的Inflectra在治疗性能方面并不优于J&J的Remicade。同样，Humira案中的间接购买方仅主张垄断定价导致的反垄断损害，而未提出与创新相关的论点。 3.2 英国 2015年底，英国竞争与市场管理局（CMA）启动调查，审查默克雪兰诺（Merck Sharp & Dohme，“MSD”）是否在Remicade及其生物类似药供应市场滥用其支配地位，违反《1998年竞争法》 （Competition Act 1998） 及《欧洲联盟运行条约》 （Treaty on the Functioning of the European Union，TFEU） 。调查的行为涉及MSD针对Remicade在英国销售实施的折扣方案，其本质意图在于通过将Remicade的有效价格压至极低水平，迫使生物类似药在商业上无法维持竞争。然而，若购买量因转向生物类似药而下降，Remicade的价格将上升。证据显示，该“成本压力将持续，直至足够的需求转向生物类似药以抵消Remicade的高价”。 2019年，CMA终止调查，认定尽管该方案旨在产生排他效应，但在实施时的事实情形使这一结果不太可能发生。首先，CMA发现，处方生物类似药的总体意愿高于MSD预期，从而使生物类似药制造商不仅能够争取新增需求，还能争取现有患者。此外，短期价格上升风险被认为对那些采用长期视角权衡成本与收益的购买方影响有限。其次，CMA指出，该方案不具追溯性，进一步削弱了其财务激励效力。 英国 Remicade 案的意义不仅在于其采纳了完全基于效果的评估模式，还在于其体现了CMA对生物类似药竞争本质的理解，即至少在该案情境下，竞争本质上是价格驱动的。正如CMA指出：“按其本质，生物类似药无法在质量上优于Remicade。因此，价格是生物类似药可用于与Remicade竞争的关键因素。” 3.3 欧盟 自2009年对制药行业进行调查以来，欧盟委员会在审查可能阻碍小分子仿制药进入市场的商业行为方面表现出更高的关注度。基于《欧洲联盟运行条约》第101条与第102条，欧盟发展出一种静态的反垄断损害理论，通过“延迟支付”、“监管滥用”及“诋毁”等判例予以确立。鉴于生物类似药被视为对昂贵药物提供价格竞争的重要来源，该理论在生物制药领域的溢出效应是可以预见的。事实上，2009年至2017年间，欧盟委员会报告称在超过100起竞争相关案件中展开调查，尽管最终未作出干预。其中13%的案件涉及据称阻碍仿制药及生物类似药进入的行为。欧盟委员会在2020年提出的《欧洲制药战略》提案中宣布，“将考虑通过有针对性的政策促进更大程度的仿制药与生物类似药竞争，并辅以欧盟竞争规则的执行”。 然而， 辉瑞/霍斯比拉并购案 表明，未来欧盟对生物类似药竞争的反垄断评估方法不必完全以价格为中心，这与仿制药领域有所不同。案情涉及辉瑞拟收购霍斯比拉 （Hospira） 。当时，辉瑞正开发一种针对Remicade的生物类似药，而霍斯比拉已与赛尔群（ Celltrion） 合作销售其自身的Remicade生物类似药Inflectra。最后，赛尔群开发并销售Remsima——该生物类似药与Inflectra完全可互换，因而仅在价格上竞争。 欧盟委员会认为，辉瑞对其研发中的Remicade生物类似药与霍斯比拉的Inflectra实现所有权集中，将引发两种均具问题的情景：第一，辉瑞可能有动力推迟或终止自身研发，以偏向收购所得药品；第二，辉瑞可能集中于自身研发产品，使赛尔群成为霍斯比拉Inflectra的唯一供应方，从而有效消除Inflectra与Remsima之间现有的价格竞争。2015年，交易方提出剥离辉瑞研发中的生物类似药，该方案获欧盟委员会接受。2016年，诺华 （Novartis） 宣布收购该剥离资产。 本次并购决定尤为重要，因为欧盟委员会对生物类似药市场的关注并非仅基于一种静态损害理论，不同于在 Humira 或 Remicade 案中所援引的理论。尽管委员会的主要关切仍在于，由于未来替代品的消除或两种可互换产品间竞争的消失，价格竞争将减少，但仍可识别出创新方面的考量。 首先，欧盟委员会维持了其在 Teva/Ratiopharm 及 Lonza/Teva/JV 案中的既有立场，即生物类似药市场应区别于仿制药市场对待。委员会认为，已在生物原研药上实现病情稳定的患者不太可能转用生物类似药，意味着生物类似药在本质上通过价格降低与产品差异化两种方式争夺新增需求。然而，由于市场并非完全可竞争，仅靠降价并不能保证市场份额的显著转移。此外，委员会指出，一旦生物类似药积累了“自身的锁定患者群体”，便面临继续保持低价以吸引新增患者，或提高价格以利用其锁定患者群体的权衡。总体而言，这种权衡表明，随着市场地位的确立，生物类似药制造商在进入阶段保持低价的激励逐渐减弱，因而在新患者市场上的价格竞争力度下降。 与此同时，它们被激励通过差异化策略进行竞争，例如“通过投资开发更优的临床证据”。因此，非价格竞争被认为在生物类似药市场中发挥作用。 其次，也是与本讨论最为相关的一点，委员会更进一步，指出并购后辉瑞（Pfizer）继续开发其在研生物类似药的激励减少，将“转化为创新竞争的削弱”。 委员会认为，患者将失去一种潜在的“差异化”产品，而市场参与者已基于现有临床数据对该产品作出了积极评价。须指出，“创新竞争”一词通常用于制药领域，用以描述原研企业之间为满足未被满足或未充分满足的治疗需求而展开的竞争过程 。将该术语用于在研生物类似药，不容忽视，因为它暗示了委员会对生物类似药竞争特殊性的理解，以及其带来超越价格下降之利益的潜力。在其《制药行业竞争执法报告》中，欧盟委员会事实上将辉瑞在研生物类似药的剥离视为一项成功救济，确保未来“生物类似药的创新”。 4.2 实体分析 4.2.1 潜在竞争 在 Generics 案中，欧洲联盟法院CJEU）确立了在制药背景下认定潜在竞争的实体标准。该先决裁定的事实背景涉及一项“延迟支付协议”，该协议由一方的原研小分子药制造商及其活性成分制造工艺专利持有人，与另一方拟以专利无效为进入市场手段的仿制药生产商达成。在此背景下，法院裁定，尚未进入市场的仿制药生产商，如存在“真实且具体的可能性”实现有效进入，即可视为潜在竞争者。该法律标准位于以下光谱的中间位置：一端是“纯属假设的可能性”进入市场，另一端是未来进入的必然性；法院认为，无需证明上述两端情况。相反，若在研药品生产商遇不到“不可逾越的”进入壁垒，并且能够展示“明确意图与内在能力”在合理期限内进入市场，即具备“真实且具体的可能性”加入现有市场。法院强调，上述两项条件均需进行情境性评估，需考虑“市场结构及经济和法律背景”。 因此，若能证明不存在不可逾越的进入壁垒，且进入者的行为表明其具有明确意图与能力在合理期限内进入市场，从而对既有企业施加压力，则存在潜在竞争。 迄今为止， CJEU 仅在产业的小分子药板块审查潜在竞争，且特别针对阻碍仿制药竞争的行为。因此，当前量身定制的法律测试标准是否需在生物制药市场的特殊性下进行再校准，成为重要问题。生物制药产业的经济、法律及技术特殊性，尤其要求更深入审视以下两方面的标准： （i）进入壁垒的不可逾越性，以及（ii）及时进入市场的前景。下文将依次讨论。 生物类似药的特殊性引发疑问：由原研药制造商供应的小规模市场本身是否可能构成不可逾越的进入壁垒，从而排除潜在竞争关系？事实上，仿制药与生物类似药制造商在小治疗市场均面临低利润的问题，因为小分子药和生物制药原则上均可能用于罕见疾病治疗。然而，这一问题在生物类似药开发者身上似乎更为突出，原因有三：其一，相较于小分子仿制药，生物类似药研发在本质上更不确定且成本更高；其二，相较于原研药到仿制药的替代，更换稳定使用生物药疗法的患者至类似药的意愿更低；其三，生物治疗的相对新颖性可能导致更强的感知偏差，倾向于支持先驱产品及其发明者，后者通常被视为相关治疗领域科学权威。 小规模生物制药市场中，研发投入回收的不确定性增加，并不必然导致未来进入竞争在本质上不可行。这些风险可通过市场进入者的创新潜力加以抵消。 例如，一种具有新型给药机制的生物类似药，可能在长期内逐步占据显著市场份额，即便在此期间原研药通过重新配方进行回应，基于新技术的一次进入优势可能已使生物类似药制造商受益。因此，只要存在可信证据表明其产品的创新价值可使其在边际盈利市场中生存，将生物类似药开发者视为潜在竞争者是合理的。相反，若将小市场规模解释为“不可逾越”的进入壁垒，则针对这些开发者的排他策略将不在欧盟竞争法规制范围内。这种放任态度不仅过于容易导致第二类错误，且与欧盟药品法及专利法内建的促进潜在竞争机制相悖。尤其是，根据所谓的“博拉条款” （Bolar provision） ， 欧盟药品法豁免未经许可在受专利保护的药品上开展实验，用于获取仿制药或生物类似药上市所需研究资料。虽然该豁免并不赋予在相关专利全部届满前投放市场的权利，但其促进了在专利独占期届满后立即与仿制药及生物类似药展开的及时竞争。 换言之，该机制创造了符合 Gen erics案中“真实且具体可能性”要求的未来市场进入，从而对专利持有人施加竞争压力。 专利法则赋予生物类似药开发者以从属专利的形式对研发成果取得专有权。这可能增强其相对于既有企业的谈判力，甚至促成通过交叉许可或在新型给药技术供应方面享有排他性，从而实现更早的生物类似药上市。尤其在小市场中，若生物类似药制造商持有一种新型给药途径专利，则可能显著提高其对原研企业施加的竞争压力，因为该专利可阻碍后者引入可比制剂的努力。 然而，还必须指出，欧盟药品法中存在内建机制，通过禁止主管监管机构授予上市许可，暂时限制生物类似药的进入可能性。这引发一个问题：不论市场规模大小，在这些独占期内，潜在竞争是否仍然存在？具体而言，新生物药获批后，其制造商享有十年的市场保护，在此期间生物类似药不得合法商业化。若该生物药用于治疗罕见疾病，其制造商还将受益于十年罕见病独占，该独占期同时运行，阻止生物类似药在该特定适应症上获批。罕见病独占可在初始上市许可时授予，或在后续临床数据证明其对特定罕见疾病具有治疗作用时授予。此外，无论市场保护或罕见病独占，创新生物药制造商自欧盟首次上市许可之日起享有八年的数据独占。这赋予其对提交药品管理机构的非临床和临床试验数据的专有控制权，禁止生物类似药制造商在其上市许可申请中依赖这些数据。这些监管独占同样适用于生物制药与小分子药。 与专利保护类似，这些独占权的基本逻辑在于，通过暂时将创新制药企业隔离于竞争之外、提高研发投入可得性，以激励创新。然而，与专利不同，监管独占在药品获批后自动授予，并独立于专利期限运行。更重要的是，专利可经异议程序撤销、通过诉讼无效、在无同意情况下取得使用权，或被生物类似药开发者“规避发明”，而监管独占则更难绕过。若新活性成分的市场保护或数据独占阻止了欧盟生物类似药版本的商业化，则不存在任何法律依据可豁免或挑战这些权利。欧盟委员会在2006年禽流感暴发及相关对抗病毒药物达菲（Tamiflu）储备不足的担忧中，曾致信欧洲仿制药协会，指出即便授予强制专利许可，这些独占期亦不可规避。 监管独占体系仅在两种情形下允许主管机关批准与已批准原研药相同适应症的类似产品： 其一，原罕见病指定持有人“无法供应足够数量的药品”；其二，竞争方能证明其产品“更安全、更有效或具有其他临床优势”。 因此，生物类似药进入的狭窄空间，要么取决于影响原研药生产设施的中断（如2010年Fabrazyme生产危机），要么取决于行政认定在研生物类似药的创新水平达到临床优势的门槛。 在生物制药市场背景下，目前似乎不存在任何符合 CJEU 确立之“不可逾越性”阈值、从而排除生物类似药开发者作为潜在竞争者的客观进入壁垒。然而，在存在主观壁垒的情形下，该结论可能有所不同 。 CJEU 判例要求企业证明：(i) 具有“明确意图与内在能力”进入市场，且(ii) 在足以“对现有企业施加竞争压力”的时间框架内实现进入。仅当满足此等条件，方可将该企业视为潜在竞争者。 首先，在“意图/能力” （intention/ability） 测试中，能力因素应被视为首要。如果企业缺乏使生物类似药完成开发过程的能力与资源，其进入意图几乎无关紧要。企业能否凭借生物类似药进入市场，是一项可通过客观指标评估的个案问题，例如：是否具备专业劳动力与设施的获取渠道、财务资源、与产业或学术研究者的合作，以及生物制药研发的业绩记录。尽管生物类似药开发较仿制药更为复杂，但其风险与不确定性低于纯创新研究。因此，即便是较小型的企业或处于行业边缘的公司，也可能视具体情况成功将新的生物类似药推向市场。除非企业在能力与资源与其所宣称的研发目标之间存在明显不匹配，否则不应仅据此否认其潜在竞争者地位。 其次，根据 欧盟竞争法 ，未来市场进入的时间框架是评估潜在竞争的关键因素。进入的前景必须足以“对市场参与者施加竞争压力”，这意味着该进入不能仅为纯粹假设。然而，潜在进入亦不应是即刻或短期内可能发生的情形，否则，研发管线产品将符合商业化产品的供给替代定义，因而纳入相关市场。与此相反，潜在竞争的来源仅在界定相关市场后予以评估，因为此类研发管线产品无法以足够速度和确定性有效制约市场在位者，如同供给替代一般。在 Lundbeck 案中， CJEU 确认，即便合法进入市场在一段时间内暂时不可能，只要潜在竞争者准备在市场开放后迅速进入，仍可能存在并施加压力。 因此，问题在于：在一次并购或被指控的反竞争排除行为发生后，受影响的生物类似药开发者应在何种时间框架内具备合法进入市场的能力，方可被认定为潜在竞争者？ 欧盟委员会横向并购指南指出，潜在进入必须能够在足以构成“对合并方的充分竞争约束”的时间框架内实现。该问题的回答因案而异，需要审视市场特征与动态，“以及潜在进入者的具体能力”。然而，该指南建议， 两年内实现进入通常可视为及时 。 两年的潜在竞争时间框架，与仿制药的开发与注册周期高度契合。考虑到参考分子处于公共领域且复制相对容易，仿制药注册通常仅需完成生物等效性研究，以证明其药代动力学特性相当。假设在缺乏特殊情形下，企业无法在并购或被指控的排除行为发生后约两年内完成上述流程，或在专利/监管独占届满后立即推出仿制药（若后者期限更长），则合理推断，这主要归因于缺乏进入市场的意图，或缺乏必要的能力或资源。因此，可以公平地假定，此类企业自始即非潜在竞争来源。 与之形成对比的是，生物类似药的开发历程显著更长。其乃一“分阶段”的过程，始于体外质量研究，利用敏感技术“比较蛋白质结构及生物学功能，以检测生物类似药与其参考药之间具有临床相关性的细微差异”。随后进行比较性非临床研究，考察生物类似药在细胞中的“结合、激活（或抑制）生理靶点及即时生理效应”。在此阶段，如生物类似药采用新的细胞或生物体生产，或其制剂包含此前未使用过的新型赋形剂，则可能需要进行体内毒理学研究。最后，开展临床研究，“以确认生物相似性，并解决先前分析或功能研究中可能残留的问题”。此外，生物类似药开发过程还因缺乏对原研药厂商专有技术的获取渠道而进一步放缓。 这些技术特性意味着，与仿制药潜在竞争相比，生物类似药潜在竞争的评估需适用更长的时间框架。仅因其在上市前仍有大量测试周期，不应据此排除其潜在竞争者地位。虽然漫长研发是该产业板块的固有特征，但其成功概率显著高于原研药研发。若仍以此为由否认初创生物类似药开发者的潜在竞争者资格，将可能在欧盟竞争法的规制功能中开启危险漏洞，最终增加执法不足的风险。 4.2.2 生物类似药与相关市场 如前所述，创新型生物类似药虽无法成为颠覆性突破的来源，但其特征在一定程度上模糊了 渐进式创 与 颠覆式创新 之间的界限 。 这对 市场界定具有重要影响，而市场界定目前仍是 欧盟竞争法分析的基石 ，因而与潜在竞争的评估密切相关。 在研发管线阶段，渐进式创新通常被视为现有市场中潜在竞争的来源。该市场包括该类创新所依托并加以改进的产品类型。至于颠覆式创新在研发管线阶段是否也可视为现有市场（针对前代产品）的潜在竞争来源，则取决于其预计通过何种机制使对这些产品的需求过时。第二部分概述了药品领域市场颠覆的两种可能情形，具体取决于新产品所提供的治疗进步程度——即 以创新驱动的颠覆 或 以竞争驱动的颠覆 。 若研发管线产品有望实现以创新驱动的颠覆，则不能将其视为现有市场的潜在竞争来源。这类产品不会在前代产品的市场中竞争，而是将在获得上市许可并被纳入报销体系后，使该市场失去意义。在此类情形中，市场竞争并非颠覆的驱动力——竞争压力仅存在于新产品的研发阶段。一旦产品进入市场，竞争“游戏”即宣告结束。因此，对于具有即时颠覆潜力的产品，应将其视为对现有市场整体的潜在竞争来源，而非该市场中的竞争者，因为其与现有产品之间不存在可替代性。当现有企业采取收购或阻碍策略，以保护现有市场结构免受过时威胁时，潜在的反垄断损害即表现为对技术变革的限制，而非对市场结构内潜在竞争的妨碍。例如，设想一种基因疗法的开发，该疗法能有效且安全地治愈此前需终身接受繁重维持治疗的遗传疾病。在适当的报销条件下，可以合理推定，基因疗法的商业化将迅速使维持治疗过时。在研发管线阶段，基因疗法对整个市场结构构成竞争威胁，该市场包括所有此类治疗的供应。然而，一旦基因疗法上市，患者通常不会认为基因疗法与维持治疗是竞争产品，其制造商之间也不会将彼此视为竞争者。两种产品的治疗价值根本无法相比。 生物类似药无法在类似速度或幅度上实现市场颠覆。在某些市场细分中——尤其是满足小众患者需求的市场，可能在较短时间内发生颠覆。然而，如第二部分所述，这仍需要与参考生物制剂进行基于市场的竞争。对于主流患者群体，生物类似药开发者必须直接与原研厂商竞争以争夺市场份额，实质上将自己定位为渐进式创新的提供者。生物类似药的批准严格依赖于其与既有生物制剂的相似性，从而限制了创造性与差异化的空间。一种新颖的药物递送技术，可能不足以抵消有利于参考生物制剂市场地位的客观因素——至少在短期内如此。对患者病情稳定的医生可能最初不愿将其转用生物类似药，即便后者承诺改善治疗便利性。这种不情愿可能源于医生惰性、对生物类似药缺乏认知，或出于规避风险的态度。这些因素的影响在不同国家市场之间、同一国家的不同区域之间，甚至同一医疗机构之间可能存在差异。此外，原研厂商的定向推广行为可能进一步放大这些影响。 因此，获取生物类似药创新的收益，需要在产品市场中与原研厂商展开激烈竞争。回到基因疗法的例子：该技术的治疗价值跃升将彻底颠覆现有市场，而生物类似药则只能通过有效的竞争策略，逐步从参考生物制剂中获取市场份额。这些策略可能包括价格竞争、通过提高认知克服处方偏好等。然而，视竞争效果而定，仍可能相对快速地在特定患者群体供应中边缘化甚至消除参考生物制剂的市场份额。换言之，要通过生物类似药将市场细分重塑为新的治疗标准，需要结合客观创新价值与基于市场的竞争。 由于生物类似药创新的收益是通过市场竞争实现的，因此，生物类似药开发者必须被视为现有市场中的潜在竞争者——尤其是由参考生物制剂主导的市场。 此分析框架反映了生物制药的经济、法律与技术特性，因此为适用反垄断审查的实体标准于涉及研发管线生物类似药的策略，提供了合理基础。 4.2.3 非创新型生物类似药能否推动创新？ 迄今为止，我们的讨论基于这样一个假设：受排除威胁的研发管线生物类似药，一旦商业化，将具备创新价值。然而，创新型生物类似药的交付并非竞争推动产业创新的唯一途径。第二部分指出，从企业视角看，在生物类似药研发领域保持自由开展经营活动的空间本身即是构建创新能力的关键，并构成企业业务潜在扩展至原研药研发的必要前提。 药品监管框架 隐含促进了企业内部发展这一过程—— Bolar例外条款 通过豁免针对专利药品开展的以商业为目的的研究，避免构成侵权，从而便利创新能力建设。虽然市场保护和罕见病药品独占权在一定时期内阻止研究成果的商业化，但它们并不影响研究过程本身的合法性。同样，数据独占权仅在其被依赖于上市许可申请时，才会暂时阻止第三方临床试验数据的使用。 简言之，药品监管承认保持企业在以商业为导向的研究中自由运作的重要性。 竞争法可以且应当在此任务中补充行业监管。现有市场潜在竞争框架为此提供了有效工具。如果欧盟竞争法的实体标准支持干预，它能够通过保护非创新型研发管线生物类似药免受反竞争排除，间接促进企业内部发展。一旦此类产品成功上市，必然将在现有市场中以价格竞争方式展开竞争。通过将生物类似药开发者指定为潜在竞争者，该框架将竞争法的适用范围涵盖至生物类似药开发者在项目启动前、自由运作分析阶段可能视为风险因素的各类竞争对手策略。这有助于提升法律确定性，增强企业信心，即一旦出现反竞争策略，竞争当局将予以干预，从而降低研发项目相关的整体风险并提高其可行性。同时，潜在竞争框架通过对在位企业可实施的策略设定一定界限，增强了反垄断法的威慑作用。 译/编者简介：北大法本/芝大法硕/律所工作几年/把读书视作对同胞的道德义务/把工作视为表达自己的首要途径/探索一切未知而迷人的分散性知识中 特别声明 以上所刊登之文章/译文，仅代表原作者个人观点，仅供学术研究与专业交流之用，版权归原出版机构及原作者所有。本文内容不应用于任何商业目的，亦不构成任何投资建议、法律意见或 其他形式的专业意见。 文中所涉任何主体，均不构成对其的贬损、误导或不当评价。 若涉及相关权益，请联系删除。读者在使用相关内容时，应自行甄别并承担相应责任。