ZENITH: A Phase 3 Global, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Zilebesiran in Addition to Standard of Care in Reducing Major Adverse Cardiovascular Events in Adult Patients With Hypertension Not Adequately Controlled and With Either Established Cardiovascular Disease or High Risk for Cardiovascular Disease

The purpose of this study is to evaluate whether zilebesiran versus placebo reduces the risk of cardiovascular (CV) death, nonfatal myocardial infarction (MI), nonfatal stroke, or heart failure (HF) events. This is an event-driven study that will continue until the targeted number of positively adjudicated primary endpoint clinical outcome events (COEs) have been reached.

开始日期2025-09-22

申办/合作机构

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

[+1]

NCT06675565

/ Completed临床1期

A Phase 1, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Single Ascending Dose Study of the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of ALN-AGT01 RVR in Adult Healthy Volunteers

The purpose of this study is to evaluate the safety, tolerability and PK of single ascending doses of ALN-AGT01 RVR.

开始日期2024-11-05

申办/合作机构

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

NCT06423352

/ Completed临床1/2期

A Phase 1/2, Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Efficacy, Pharmacodynamics, and Pharmacokinetics of Zilebesiran in Japanese Patients With Mild to Moderate Hypertension

The purpose of this study is to evaluate the safety, tolerability, efficacy, pharmacodynamics (PD) and pharmacokinetics (PK) of zilebesiran in Japanese patients with mild to moderate hypertension.

开始日期2024-06-05

申办/合作机构

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

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2025-09-16·Cureus Journal of Medical Science

Efficacy and Safety of Zilebesiran for the Management of Hypertension: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials

Review

作者: Basit, Abdul Raffeh ; Ahmed, Muhammad Waleed ; Riaz, Chaudhry Zaid ; Chaudhry, Eymaan Riaz ; Qureshi, Ali Jamshed ; Qureshi, Muhammad Hassan ; Raza, Muhammad ; Jannat, Misha

Zilebesiran is a novel RNA interference (RNAi) therapeutic agent that reduces the production of hepatic angiotensinogen, showing promising results in the management of hypertension. However, a comprehensive assessment of its efficacy and safety is still required. This meta-analysis included four randomised controlled trials (RCTs) with 1,037 participants across the United States, Europe, and Asia, assessing single and repeat subcutaneous doses, mostly in patients on background antihypertensive therapy. The primary outcomes were change from baseline in 24-hour ambulatory and mean office blood pressure (BP) outcomes (results expressed in mmHg), adverse events, and markers of renal function. An extensive search was conducted across five electronic databases to identify RCTs assessing the clinical impact of Zilebesiran. Review Manager version 5.4 (RevMan 5.4; The Cochrane Collaboration, London, England, UK) was used to analyse data under a random-effects model, and results were reported using mean difference (MD), standardised mean difference (SMD), and odds ratio (OR) with 95% confidence intervals (CI). Zilebesiran resulted in a significant reduction of 24-hour ambulatory systolic blood pressure (SBP) at 12 weeks (MD -11.90; 95% CI: -13.42, -10.38; p-value <0.00001) and 24 weeks (MD -9.05; 95% CI: -10.37, -7.73; p-value <0.00001). Mean office SBP was also significantly lowered at 12 weeks (MD -10.68; 95% CI: -12.21, -9.14; p-value <0.00001) and 24 weeks (MD -8.49; 95% CI: -9.70, -7.28; p-value <0.00001). Meaningful reductions in 24-hour ambulatory diastolic blood pressure (DBP) were observed at 12 weeks (MD -8.67; 95% CI: -9.89, -7.47; p-value <0.00001) and 24 weeks (MD -7.90; 95% CI: -9.12, -6.68; p-value <0.00001). Zilebesiran was associated with a modest increase in total adverse events (OR 1.37; 95% CI: 1.06, 1.76; p-value =0.01), but showed no significant difference in severe adverse events compared to placebo (OR 0.75; 95% CI: 0.36, 1.57; p-value =0.45). Changes in serum creatinine (SMD -0.01; 95% CI: -0.16, 0.13; p-value =0.20) and eGFR (estimated glomerular filtration rate) levels (SMD -0.06; 95% CI: -0.21, 0.08; p-value =0.39) were also not statistically significant. This meta-analysis confirms that Zilebesiran is consistently associated with significant reductions in both ambulatory and office blood pressure over 12 to 24 weeks, with an acceptable safety profile. Further trials are needed to evaluate the efficacy, dosing, and safety outcomes of Zilebesiran across diverse hypertensive populations.

2025-08-01·British Journal of Pharmacology

Advancing antihypertensive drug development

Review

作者: Zhang, Hongyuan ; Green, Darren ; Ahmed, Fozia Zahir ; Wang, Xin ; Liu, Yanrong ; Pu, Fay

Hypertension affects more than a billion individuals worldwide and remains a major cause of cardiovascular morbidity and mortality. Despite advances in therapies, optimal blood pressure control remains elusive for many patients because of treatment resistance, adverse effects, and adherence challenges. This review highlights innovative approaches in hypertension management. Aldosterone synthase inhibitors (ASIs) and non‐steroidal mineralocorticoid receptor antagonists improve blood pressure control and offer cardiorenal benefits while reducing adverse effects including hyperkalaemia. Endothelin receptor antagonists show promise in resistant hypertension by addressing vasoconstrictive pathways. RNA‐based therapies, like zilebesiran, provide a novel approach to suppress angiotensinogen, offering durable antihypertensive effects with less frequent dosing. Additional advances include AT2 receptor agonists, ACE2/Angiotensin‐(1–7)/MAS receptor activators and NAD+ boosting compounds, which target key mechanisms of vascular dysfunction and ageing‐related hypertension. Gut microbiome‐targeted therapies and fixed‐dose combination pills are also discussed for their potential to enhance blood pressure control and patient adherence. These emerging therapies not only aim to lower blood pressure but also address underlying pathophysiological mechanisms, offering a precision‐focussed approach to treatment. By critically analysing these developments, this review provides insights into how novel strategies can overcome existing challenges in hypertension management, reduce the global disease burden and improve patient outcomes.

2025-07-01·JAMA-JOURNAL OF THE AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION

Add-On Treatment With Zilebesiran for Inadequately Controlled Hypertension

Article

Importance:

In prior monotherapy studies of patients with hypertension, single subcutaneous doses of zilebesiran, an investigational RNA interference therapeutic, reduced serum angiotensinogen levels and systolic blood pressure (SBP) at 3 and 6 months.

Objective:

To evaluate the efficacy and safety of zilebesiran vs placebo when added to a standard antihypertensive medication.

Design, Setting, and Participants:

This phase 2, randomized, prospective, double-blinded trial enrolled adults with uncontrolled hypertension from 150 sites across 8 countries between January 2022 and June 2023. The final follow-up date was December 11, 2023, and analyses were conducted on March 1, 2024.

Interventions:

Eligible patients were initially randomized in cohorts to receive open-label run-in treatment for at least 4 weeks with indapamide 2.5 mg, amlodipine 5 mg, or olmesartan 40 mg (4:7:10 randomization), each administered once daily. Within cohorts, adherent patients with 24-hour mean ambulatory SBP of 130 mm Hg to 160 mm Hg were subsequently randomized (1:1) to additional blinded treatment to receive single subcutaneous doses of zilebesiran 600 mg or matching placebo.

Main Outcomes and Measures:

The primary end point in each cohort was the difference between zilebesiran and placebo in change from baseline in 24-hour mean ambulatory SBP at 3 months.

Results:

Of 1491 patients entering the run-in phase, 663 (130 receiving indapamide, 240 receiving amlodipine, and 293 receiving olmesartan) were randomized to receive zilebesiran (n = 332) or placebo (n = 331). The least-squares mean difference between zilebesiran and placebo in change from baseline to 3 months in 24-hour mean ambulatory SBP was −12.1 mm Hg (95% CI, −16.5 to −7.6; P &lt; .001) for indapamide, −9.7 mm Hg (95% CI, −12.9 to −6.6; P &lt; .001) for amlodipine, and −4.5 mm Hg (95% CI, −8.2 to −0.8; P = .02) for olmesartan. Across cohorts, more patients who received zilebesiran than placebo experienced hyperkalemia (18 [5.5%] vs 6 [1.8%]), hypotension (14 [4.3%] vs 7 [2.1%]), and acute kidney failure (16 [4.9%] vs 5 [1.5%]) events, but most episodes were mild and resolved without medical intervention.

Conclusions and Relevance:

In patients with uncontrolled hypertension despite treatment with indapamide, amlodipine, or olmesartan, the addition of single-dose zilebesiran resulted in significant SBP reductions compared with placebo at 3 months, with low rates of serious adverse events.

Trial Registration:

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05103332

270

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2025-11-03

·百泽之舞

阿里拉姆强劲三季报，siRNA潜力得到强化

阿里拉姆强劲的三季报展示了siRNA药物的巨大潜力阿里拉姆是全球siRNA药物的绝对霸主和领头羊。自2018年全球首款siRNA药物Onpattro获批以来，Alnylam已经有6款siRNA药物获批上市（全球只有7款siRNA药物获批），适应症也从罕见病扩张到了慢病领域。该6款药物中有两款由合作伙伴进行商业化，分别是与诺华合作的降血脂药物Inclisiran英克司兰纳，以及和赛诺菲合作的针对血友病的最新产品Qfitlia。公司确认收入的4款产品分为TTR（包括AMVUTTRA、ONPATTRO）和罕见病（包括GIVLAARI和OXLUMO）两个系列。其中的明星产品是2022年获批上市的Amvuttra（武特里西兰vutrisiran），靶向转甲状腺素蛋白（TTR），适用于遗传性ATTR多发性神经病、ATTR心肌病。年治疗费用高达45万美元。2025年第三季度AMVUTTRA销售额达6.853亿美元，表现强劲。推动公司净产品收入翻倍至8.511亿美元，加上授权收入，总收入飙升149%，达到12.5亿美元。基于强劲的商业动能，尤其是在ATTR-CM领域，Alnylam上调了2025年的业绩指引，目前预计总净产品收入为29.5亿至30.5亿美元，中值增加2.75亿美元。 AMVUTTRA2025年前三季度销售收入达14.87亿美元，同比增长超过117%。分析师预测其峰值销售额将达90亿美元，远超辉瑞Vyndaqel（2024年销售额54亿美元）。而2018年获批的首代产品则遭淘汰。阿里拉姆继续升级Amvuttra，探索下一代疗法。Nucresiran（ALN-TTRsc04）通过Alnylam专有IKARIA平台实现长效基因沉默。IKARIA平台首次实现RNAi疗法“年给药”潜力，显著降低患者负担，可能重新定义ATTR治疗范式。公司已经启动了III临床。 CRISPR基因编辑公司在研通过CRISPR-Cas9永久敲除TTR基因的疗法I期数据显示单次给药后TTR水平降低90%，效果持续12个月，未来可能成为“治愈性”疗法。基因编辑疗法若获批，可能对RNAi药物形成降维打击。与Roche的合作 2023年7月21日与罗氏建立了全球战略合作，共同开发zilebesiran齐勒贝西兰（ALN-AGT），一款靶向肝脏表达的血管紧张素原siRNA，目前处于治疗高血压的3期临床开发阶段。若III期成功，zilebesiran将成为首个“年给药”高血压药物，解决传统降压药依从性差的痛点，潜在市场规模超200亿美元。与再生元合作与再生元合作开发ALN-SOD，靶向超氧化物歧化酶1（SOD1）基因，，用于治疗携带SOD1突变的肌萎缩侧索硬化症（ALS）。若成功将为遗传性ALS患者提供首个疾病修饰疗法。与再生元合作联合推进超过20个RNAi项目，涵盖NASH（ALN-HSD）、补体C5（Cemdisiran）等领域，其中Cemdisiran在重症肌无力中疗效优于现有抗体药，预计2026年提交上市申请。在中枢神经系统疾病领域攻克阿尔茨海默病和ALS，Mivelsiran（ALN-APP）成为新希望，C16-siRNA平台验证了RNAi在中枢神经系统的高效递送能力穿透血脑屏障，为tau、α-syn等其他神经退行性疾病靶点打开市场空间（50-100亿美元）。在代谢领域，ALN-4324靶向GRB14基因，通过增强胰岛素信号通路改善胰岛素抵抗。RNAi抑制GRB14表达可能，在肥胖和2型糖尿病开辟新型降糖路径。Arrowhead 首款商业化产品正等候审批公司凭借其革命性的TRiM™靶向RNAi分子平台，通过配体偶联实现肝外组织递送，将siRNA送到肌肉、肺部甚至大脑，突破肝脏局限。Arrowhead拥有20+临床/临床前项目，布局心血管、代谢、肝脏、神经、肌肉和肺部疾病六大治疗领域，预计2025年底前将有20个产品进入临床或上市。并与赛诺菲、诺华、安进、武田等跨国药企达成深度合作，成为RNAi领域技术输出的标杆企业。 FDA将于2025年11月对其在心血管疾病领域的核心管线普乐司兰纳Plozasiran (ARO-APOC3)批准作监管决定。Plozasiran，是靶向载脂蛋白C-III基因的潜在“first-in-class”RNAi疗法，具有里程碑意义。用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）、严重高甘油三酯血症(SHTG)，靶向APOC3基因，降低甘油三酯水平达80-90%，FDA已受理NDA（2025年）。预计2025年底获批，成为Arrowhead首款上市产品；大中华区已授权给赛诺菲（通过合资公司维亚臻）。如果顺利获批，将是首款APOC3的siRNA药物。 Arrowhead未来2-3年内里程碑事件非常丰富，管线商业化节奏不断加快，是当前小核酸赛道较为明确的标的。中国冉冉升起的小核酸明星公司靖因药业和瑞博医药均已经向港交所递表靖因药业成立于2021年，核心团队成员首席执行官冀群升拥有北京协和医学院细胞生物学医学博士学位，是一位在药物发现和转化医学领域拥有近30年经验的科学家。加入靖因之前，他曾担任药明康德副总裁及肿瘤和免疫部负责人。此前还曾担任阿斯利康生物科学负责人和亚洲及新兴市场转化医学总监。首席科学官Curt BRADSHAW博士是一位备受尊敬的行业领袖，在药物研发领域拥有超过20年的丰富经验，其中包括15年的siRNA疗法的开发经验。曾担任NeuBase和Arrowhead的首席科学官，领导推动了肝外递送平台的开发。公司以三大潜在重磅产品管线组合、专有siRNA技术平台及全球合作网络为战略基石，旨在通过开发针对全球巨大未满足医疗需求的同类首创与同类最优siRNA疗法，革新慢性疾病的现行治疗标准。三大潜在重磅产品管线组合：凝血功能障碍类疾病、心脏代谢疾病与肥胖症。瑞博创立于2007年，已经创建全球最大的siRNA药物管线之一，有七款自研药物资产处于临床试验阶段，涉及心血管、代谢类、肾脏和肝脏疾病的七种适应症，其中四款处于2期临床试验中。 7款自研产品中，四款处于2期临床：RBD4059（核心）、RBD5044（关键）、RBD1016（关键）、RBD7022（PCSK9）;其他三款。适应症集中在抗凝血（与靖因竞争）、调脂和乙型肝炎三个方向。靖因药业和瑞博医药高度竞争的抗凝血siRNA药物全球研发市场格局血栓性疾病包括一系列以动脉或静脉血管内病理性血凝块形成（血栓形成）为特征的疾病。血栓性疾病已成为全球主要死亡原因之一，每年与全球四分之一死亡相关。2024年全球血栓性疾病的发病人数为26.7百万人（其中欧盟为4.8百万人，中国为7.0百万人）。风险因素包括高龄、肥胖、缺乏运动和大手术，而代谢紊乱、心房颤动和癌症等疾病则会大大增加血栓形成的风险。值得注意的是，代谢紊乱，如高脂血症（尤其是胆固醇和甘油三酯水平升高），可通过诱发内皮功能障碍和造成血栓形成环境以促进血栓形成。血栓形成是由三个关键的病理生理因素相互作用而引发：内皮损伤（血管壁受损）、瘀血（血流异常）和高凝状态（凝血倾向增强）。凝血过程是通过一个复杂但组织有序的级联系统进行。凝血通过两条途径启动：一条是内源性途径，由与受损血管表面接触触发，主要涉及病理性血栓形成; 另一条是外源性途径，当组织损伤使血液暴露于外部因子时，外源性途径会迅速启动保护性凝血的形成，是人体防止过度出血的主要防御手段。两条途径最终汇聚于共同途径，在此过程中，活化因子X（Xa）将凝血酶原转化为凝血酶，最终导致纤维蛋白形成并产生稳定的血凝块。雖然这一过程对于止血至关重要，但其病理激活可导致血栓并发症。动脉血栓形成主要表现为心肌梗死和缺血性脑卒中等急性事件，而静脉血栓形成通常表现为深静脉血栓形成，可导致肺栓塞和其他部位的血栓形成。目前血栓性疾病的主要药物治疗是抗凝剂（包括华法林、肝素、直接口服抗凝剂）。而抗血小板药物（如阿司匹林和P2Y12抑制剂）用于治疗动脉血栓形成。在有效预防血栓事件的同时，目前大多数药物的作用是非选择性的，既影响凝血的内源性途径，也影响外源性途径以及共同下游途径。这种治疗方法不可避免地会损害正常应对损伤的止血反应，从而导致发生消化道出血和颅内出血等出血并发症的可能性增加。此外，目前的抗凝剂通常需要频繁监测或复杂的剂量调整，导致患者依从性差。全球抗血栓药物市场规模2024年为593亿美元。鉴于长期抗凝血管理的现行标准疗法，FXa抑制剂占抗凝剂药物销售总额的90%，于2024年，DOAC市场规模达到292亿美元，其中Eliquis占该总额的207亿美元。主要适应症为：房颤（40-45%，预防卒中风险）、静脉血栓栓塞(VTE，占25-30%，包括深静脉血栓和肺栓塞）、围手术期抗凝（15-20%，）、急性冠脉综合征（5-10%，辅助抗血小板治疗）、其他（包括透析、肿瘤相关血栓，占5%左右）。 XI因子（FXI）是一种蛋白质，在血液凝固或止血过程中起着至关重要的作用。靶向FXI疗法通过特异性阻断内源性凝血途径中的FXI，为治疗血栓性疾病提供了关键益处。这种选择性机制，通过保留正常止血所必需的外源性途径，可以提供有效的血栓预防，也可以降低出血风险，解决血栓性疾病管理中一个关键的未满足的需求。鉴于以上这些有希望获益的特征，目前各种靶向FXI的治疗方式正在临床开发中，包括小分子、抗体和小核酸，只是目前均未获批。其中靶向FXI的siRNA疗法具有较大潜在的优势。与通常需要每日给药的小分子药物不同，靶向FXI的siRNA疗法因其长效性，可以延长给药间隔并实现持续的FXI降低，从而提升患者依从性并降低整体治疗成本。此外，与抗体相比，siRNA药物的合成性质和肝脏特异性递送使其免疫原性更低，抗药性抗体(ADA)的产生也更少，而抗体作为基于蛋白质的药物具有固有的更高免疫原性风险。siRNA药物通过直接肝脏靶向实现选择性血栓形成抑制，药理作用具有可预测性，并具有卓越的安全性，因此有望成为下一代抗血栓药物，因为持续的药物暴露，对用于长期预防尤其至关重要。目前全球有三种用于治疗血栓性疾病的靶向FXI的siRNA候选药物正在临床开发中，全部来自中国的创新生物技术公司。 Ribo=瑞博；Sirius=靖因；Sirnaomics=圣诺。

临床3期siRNA上市批准基因疗法引进/卖出

2025-11-03

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"全勤生"罗氏：携十余款将在华上市及未来管线产品首展首秀，加速迈向全疾病领域领航者

第八届中国国际进口博览会（以下简称进博会）进入开幕倒计时，作为最早向商务部表示支持并深度参与进博会的跨国企业，"全勤生"罗氏制药将连续第八年如期赴约。今年，罗氏以"引领创新，守护生命"为主题，通过"生命穹顶"的艺术呈现，沉浸式展示医疗创新与人文关怀的深度交融，诠释罗氏坚持创新、守护生命的初心和使命。罗氏将全方位展示40余款全产品矩阵和多元创新解决方案，其中，覆盖全疾病领域的十余款即将在华上市及未来管线产品将首次集体亮相，阵容创历史新高，重磅推出包括首个在狼疮性肾炎随机III期临床试验中显示出积极结果的抗CD20单克隆抗体-佳罗华®（奥妥珠单抗），以及全球首个、目前唯一的眼内植入物-眼科突破性解决方案PDS（PortDeliverySystem港式给药系统）。此外，罗氏也将首次展示其在华端到端完整医药价值产业链布局，及最新投资20.4亿人民币新建的生物制药生产基地全景。 2025年罗氏制药进博会展台 "作为中国高水平对外开放的重要窗口与全球创新成果共享平台，进博会为罗氏这类深耕中国的外资企业搭建了不可替代的战略舞台。八年间，这里不仅是我们与政府、合作伙伴深化对话的桥梁，更见证了近15款罗氏全球创新药通过‘进博加速度'完成从展品到商品的蜕变，切实惠及中国患者。今年，作为连续八年参展的‘全勤生'，我们特别带来十余款即将在华上市及未来管线产品的首秀，覆盖阿尔茨海默病、帕金森病、高血压、代谢性疾病等重大疾病领域——这一创历史新高的阵容，标志着罗氏正从肿瘤与特药领域的专科引领者，加速向全疾病领域综合领航者跨越。中国持续优化的营商环境与创新生态，为外资企业提供了扎根生长的沃土。作为罗氏全球第二大市场，我们今年在上海投资超20亿元打造的全新生物制药生产基地，是深化本土化战略的关键里程碑。作为跨国药企首个在华实现大分子抗体生物药本地化生产的基地，它有力印证了罗氏对中国市场的长期信心。明年将迎来在华100周年的罗氏，将继续加码投资、深化布局，携手各界伙伴共同推动医疗健康领域的协同创新，为‘健康中国2030'目标的实现注入强劲动能。"罗氏制药中国总裁边欣女士表示。首展首秀覆盖全疾病领域的十余款即将在华上市及未来管线产品，阵容创历史新高作为全球领先的生物技术公司，罗氏正在从肿瘤与特药的专科引领者，加速迈向全疾病领域综合领航者。今年进博会，罗氏首展首秀十余款即将在华上市及未来管线产品，覆盖乳腺癌、血液、神经科学、眼科、免疫、心血管及代谢等全疾病领域。其中，多个未来管线产品已进入大规模III期临床阶段，取得了亮眼数据。即将在华上市的产品和新适应症，包括免疫领域的佳罗华®（奥妥珠单抗）和首次亮相进博会的眼科突破性解决方案PDS（PortDeliverySystem港式给药系统）。 • 今年，罗氏重磅推出佳罗华®（奥妥珠单抗）在免疫治疗的新适应症。根据最新III期临床试验显示，佳罗华®能显著提高患者的完全肾脏缓解率（CRR），是首个在狼疮性肾炎随机III期临床试验中显示出CRR益处的抗CD20单克隆抗体，目前已被美国FDA批准上市、获得欧盟优先审评审批，有望早日为中国广大狼疮性肾炎患者群体带来新的治疗选择。 • 罗氏也在不断探索创新的给药方式，如皮下制剂、短程输注等。罗氏眼科突破性解决方案PDS（PortDeliverySystem港式给药系统）首次亮相进博舞台。PDS是全球首个、目前唯一的眼内植入物,仅有米粒大小，经手术置于睫状体平坦部，具有永久性，可再填充抗VEGF抗体雷珠单抗，在长达半年左右时间内持续释放药物，从而减少患者频繁接受眼底注射的需求，为眼底疾病患者的长期管理提供了全新解决方案。未来管线产品首次集体亮相，覆盖全疾病领域，集中展示罗氏在前沿科学和创新领域的突破性成果。 • 在乳腺癌领域，Giredestrant是罗氏自主研发的下一代口服SERD药物（选择性雌激素受体降解剂），为乳腺癌患者克服临床耐药问题提供了新的希望。其evERA研究作为首个取得阳性结果的全口服联合治疗头对头III期试验，显示在既往接受CDK4/6抑制剂治疗的ER+晚期乳腺癌患者中，Giredestrant联合依维莫司相比标准内分泌治疗联合依维莫司方案，显著改善无进展生存期（PFS）。 • 在血液领域，NXT007是罗氏新一代血友病创新药，有望为血友病A人群提供更优治疗选择。此外，罗氏也正式进入骨髓瘤领域，Cevostamab是一种创新的T细胞重定向双特异性抗体，有望为那些对现有疗法耐药的骨髓瘤患者群体提供重要的替代治疗选择。 • 在神经科学领域，除了已覆盖的罕见病领域，罗氏有2款潜在覆盖更广泛患者群体的阿尔茨海默病和帕金森病在研管线。根据最新公布的临床数据显示，罗氏新一代降淀粉样蛋白药物Trontinemab治疗阿尔茨海默病取得了里程碑进展，验证了罗氏专有的脑穿透（Brainshuttle）技术的优势，同时安全性极为可控，备受行业关注。此外，一项最新研究及长期随访数据显示，罗氏一种首创作用机制的抗α-突触核蛋白抗体prasinezumab在早期帕金森病患者的标准对症治疗基础上，展现出额外临床益处。 • 在眼科领域，罗氏新一代眼科药物Vamikibart（伐米奇拜单抗）是一款专为眼内使用设计的白介素-6（IL-6）单克隆抗体，靶向葡萄膜炎（UME）炎症恶性循环的关键机制IL-6。根据最新III期研究结果显示，靶向IL-6治疗可带来明显的视力改善和中心视网膜厚度（CST)下降。中国在两项III期研究的患者与全球同步入组，体现了中国的科研实力，亦为中国UME患者提供了更贴合本土人群的数据支持。 • 在心血管及代谢疾病领域，罗氏持续拓展产品管线以响应巨大未被满足的患者需求。在代谢领域，罗氏此次带来了4款多元化的研发管线，覆盖从口服到注射等多种给药方式，并具有创新作用机制，以全面应对肥胖患者复杂的临床需求。罗氏皮下给药RNA干扰（RNAi）疗法Zilebesiran，每年仅需给药两次，助力提升高血压患者的治疗便利性和依从性，有望成为许多高血压控制不佳患者的长期疾病管理全新选择。罗氏全球首创FGF21类药物pegozafermin，有望为患者群体庞大且治疗药物稀缺的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者带来新的希望。首秀在华全产业链布局及最新投资新建的生产基地，彰显深耕中国百年承诺作为最早一批进入中国的外资企业，明年罗氏将迎来在华100周年。罗氏始终以实际行动践行深耕中国、与中国市场同频共振的长期主义理念。在大型跨国药企中，罗氏率先建成、并不断升级和完善端到端的完整医药价值产业链，覆盖早期研发、药品开发、生产、营销及开放合作。罗氏在近期刚刚宣布投资20.4亿人民币新建生物制药生产基地，通过加强罗氏在中国的供应链和本地化生产布局，全面强化端到端的完整医药价值产业链。该基地距离罗氏制药中国区总部仅300米之遥，将率先用于眼科创新药罗视佳®（法瑞西单抗注射液）的本地化生产，目前已经在紧锣密鼓建设中，预计将于明年年底取得阶段性进展。罗氏制药新建生物制药生产基地模拟图罗氏携"萌愈天团"来袭，打造"治愈空间"，开启有温度的观展体验医疗的进步，不止是科技的跨越，更是温度的传递。罗氏始终相信，真正的医疗创新是科学与人文的融合。本届进博会，罗氏通过"生命穹顶"的艺术呈现，沉浸式展示医疗创新与人文关怀的深度交融，诠释罗氏坚持创新、守护生命的初心和使命。此外，罗氏还打造了"治愈空间"核心展区，该展区设置巨型DNA艺术装置，与罗氏"萌愈天团"系列玩偶形成视觉与情感的巧妙联动，通过真实患者照片和故事的呈现，诠释生命的力量，让公众近距离体验医疗创新和人文关怀的温暖交汇，共同点亮健康美好的未来。罗氏“萌愈天团”系列玩偶此外，罗氏还打造了多个沉浸式创意互动装置，为观众打造全新的疾病科普互动体验，轻松参与即可感知医学前沿魅力，提升健康管理意识。同时，罗氏也展示了多款自研或支持开发的贯穿科研、诊疗与患者管理的AI解决方案，致力于为诊疗全流程精准赋能。展会期间，罗氏还携手合作伙伴带来十多场重磅发布会，涵盖数字化医疗、医学创新等多领域，集中展示最新临床进展与跨领域合作成果。

临床3期引进/卖出

2025-11-03

·创新药的大道

小核酸药物的春天：肝外靶向

编者按：当LNP的包裹技术突破核酸酶降解的桎梏，当GalNAc缀合系统实现肝细胞的精准 “导航”，小核酸药物正以第三代药物模式的核心载体身份，重塑生物医药的创新版图；这类通过调控基因表达实现精准治疗的疗法，已凭借靶向不可成药靶点、研发周期短等优势。Alnylam 的 RNAi 药物年销超 120 亿元人民币的商业化验证，更印证了其从罕见病向慢性病领域延伸的巨大潜力。机遇的浪潮背后，技术迭代与需求升级形成双重驱动力。递送系统的创新持续拓宽治疗边界：LNP 的组分优化提升了体内生物相容性，GalNAc 介导的肝靶向技术让 siRNA 药物的治疗窗口显著扩大，而肝外递送与血脑屏障穿透技术的探索，正将适应症从遗传性淀粉样变推向阿尔茨海默病等未被满足的领域。但前行之路仍布满荆棘；在技术突破与风险攻坚的博弈中，小核酸药物正站在精准医疗的关键岔路口。。。特邀清妤博士 ,给大家荣幸带来小核酸药物的深度行业研究，本篇为上篇，欢迎鉴赏，敬请期待下篇。 Key Takeaway 1.多款小核酸新药获批，市场进入高速爆发期。截至2025年9月，全球已获批siRNA 药物7款，ASO药物14款。2024年全球已获批的siRNA+ASO药物销售总额达到41.25亿元，总体展现了优异的有效性和安全性。其中，Nusinersen(Spinraza,SMA,ASO)维持重磅炸弹药物地位(15.73亿美元);Inclisiran (Leqvio，PCSK9,siRNA)24年销售额7.5亿美元(yoy+112%)，2025H1实现收入5.55亿美元(yoy+66%)；Vutrisiran(Amvuttra,TTR,siRNA)24年达到9.71亿美元。未来随着针对肝外递送、慢性疾病等领域拓展的技术突破，市场空间想象力还将成倍扩大。 2.MNC纷纷下注小核酸领域，其中我国小核酸研发实力凸显全球范围内小核酸药物再起风云，进入BD高潮，诺华、AZ、渤健、礼来、辉瑞、罗氏、GSK、赛诺菲等纷纷下注小核酸领域。与我国药企相关的交易包括靖因药业与CRISPR近9亿美金的共同开发项目，苏州瑞博与勃林格殷格翰总交易金额超20亿美元，赛诺菲以1.3亿美元预付款引进Arrowhead子公司维亚臻的一个管线的大中华区权益，舶望制药与诺华合作金额超52亿美金等。 3.未来战略方向——肝外，拓展小核酸药物市场空间 Alnylam、Ionis、Arrowhead作为 siRNA 和 ASO 药物的旗舰龙头，持续加码肝外递送布局，多cross-BBB神经退行性疾病管线开始进入临床阶段，肺部、骨骼肌肉、脂肪等组织管线进入临床验证阶段，肾脏、心肌等组织处于临床前阶段。诺华、Biogen 等MNC 紧密合作。小核酸药物发展历程技术探索期：90年代，以硫代磷酸为主的化学修饰是主流; 然而脱靶性较多，包括补体激活和序列特异性免疫激活；2000年后Gapmer技术引入2‘-O-烷基(以及其它修饰)结构，增加核酸酶降解的稳定性。震荡发展期：2006年RNAi疗法获得诺奖，然而药物特性掌握不全以及商业化问题导致小核酸领域进入了震荡发展的阶段。技术突破期：2016年以来多款核酸药物获批上市，18年首个siRNA获批，GalNAc 递送技术促进各类靶点和疾病的研发，这些都标志着小核酸领域迈入新的快速发展阶段。快速发展期：小核酸进入了应用拓展的新时期，逐渐从罕见病向慢性病延伸，开发各类肝外递送技术。目前全球已获批ASO 14款，靶向器官包括肝脏6款，肌肉4款，CNS 2款，心血管1款，眼睛1款；递送系统方面3款采用GalNac；12款没有递送系统/ / Vitravene (玻璃体注射) 。全球已获批siRNA 7款，靶向器官都是肝脏，递送方式6款采用GalNac，1款采用LNP递送；6款皮下给药，1款静脉给药小核酸药物头部企业 1. Alnylam Alnylam在2024年上市产品收入16.46亿美元，2025年预计总收入26.5-28.0亿美元(yoy+59%-68%)，预期 TTR产品增长显著于罕见病产品。重点管线包括ATTR淀粉样变性、心血管、神经科学。Alnylam已具备商业化能力，丰富的产品矩阵构建行业领先地位，从罕见病发展至慢病管理，不断升级修饰技术，大力拓展肝外递送。 Alnylam的技术平台基于对超过百万人群遗传学洞察，推动差异化研发管线的创新突破，诞生了多个新的肝外递送靶点临床前管线：肝脏、骨骼肌肉、脂肪。2021年和peptidream合作开发peptide-siRNA偶联物的肝外递送技术，后再次利用ADIMAB的酵母展示抗体发现平台，再次达成合作（未披露详细信息）。对于Alnalym来说，最重要的战略之一就是肝外递送，Alnalym把它视作长期驱动力。该平台的核心技术是C16递送配体，这是一种利用脂质链-细胞膜相互作用的配体，2‘-O-十六烷基（C16）是一种连接到siRNA的短脂质链，其亲脂性得以与细胞膜或膜蛋白相互作用。C16可以被多种细胞吸收，包括中枢神经系统、肺和眼部的细胞；基于此平台研发的AL-APP针对淀粉样蛋白前提蛋白用于治疗阿尔茨海默症和胰淀粉样血管病，通过鞘内注射方式给药。另外，GEMINI双靶点也是这个平台的特色，它是通过一个连接子将两个siRNA分子连接在一起，同时有效抑制两个不同靶点的表达；这样可以延长给药时间，又可以达到双靶点抑制。Alnalym现在已经建立了跨越血脑屏障、递送到骨骼肌肉、脂肪、心脏、肾脏多种组织器官的递送系统，其中跨越血脑屏障的项目已经进入临床试验。第二重战略是持续的化学修饰优化——新型5'-磷酸模拟物。核心可能运用(E)-乙烯基磷酸盐（5'-VP）分子结构，用于替代治疗性siRNA上的天然5'-磷酸基团，显著提升药物的物理化学特性与药理活性。天然5'-磷酸基团对于siRNA加载至RISC复合体实现基因沉默至关重要，但容易被酶去磷酸化。通过使用5'-VP等稳定类似物进行替代，显著增强了siRNA药物的治疗效果，使其在体内实现更强效持久的基因沉默作用。采用5'-磷酸模拟物的必要性毋庸置疑，一方面是RISC加载关键：siRNA反义链的天然5'-磷酸基团对其有效进入RNA诱导沉默复合体并与Ago2蛋白结合至关重要。另一方面就是代谢不稳定性：天然5'-磷酸基团易受细胞内磷酸酶催化发生去磷酸化，导致功能失效。模拟物的作用机制包含三个方面，一是结构电子特性模拟：5'-VP等磷酸模拟物能保留天然磷酸基团的关键结构特征与电化学特征；二是抗降解增强：修饰后的结构能有效抵抗细胞内磷酸酶的降解作用；三是结合力优化：5'-VP修饰显著增强与RISC复合体中Ago2蛋白的结合亲和力。技术的应用价值体现在三个方面：首先就是稳定性与双重提升：通过5'-VP模拟物技术，Alnylam的siRNA-GalNAc缀合物实现代谢稳定性与体内活性的同步突破。其次是拓展治疗领域：该技术通过增强siRNA的持久性与有效性，为寡核苷酸疗法开辟更广阔的治疗前景。最后，完善技术矩阵：5'-VP模拟物与增强稳定化学技术（ESC）、骨架修饰及糖环修饰共同构建Alnylam完整的修饰策略体系，为开发新一代核酸药物提供核心支撑。 Alnylam的第三重战略是制造工艺革新。现在大部分采用固相合成，固相合成技术目前支撑Alnylam的研发管线及已获批疗法，这特别适合低需求量、短开发周期的项目；然而单纯依靠固相合成难以满足高发适应症的供应需求或成本要求，因此亟需需要新的寡核苷酸生产技术，在这一前提下，酶促连接技术应运而生。酶促合成法的原理是酶催化模板的依赖合成，对链长没有严格限制，甚至长链更优；纯度要求也没有固相合成法高；虽然修饰能力中等，因为它需要依赖酶兼容性，略低于固相合成法可引入多种化学修饰，自动化程度也因为需要模板设计而略逊于固相合成法，但是酶促连接技术的成本比传统固相合成降低90%，支持百万人级用药需求。 Alnylam的Blockbuster无疑是——AATR 淀粉样变性，这是一种罕见、进行性衰弱且致命的疾病，由错误折叠的TTR蛋白形成淀粉样沉积物积聚于心脏、神经和胃肠道等多组织器官所致，主要表现为心肌病和/或多种经病变。遗传性ATTR(hATTR)淀粉样变性全球约50,000名患者，野生型ATTR(wtATTR)淀粉样变性全球超过300,000名患者。变异型与野生型TTR在肝脏生成，RNAi疗法可同时靶向变异型和野生型TTR，TTR的快速基因敲降可以阻止淀粉样纤维沉积。根据2018年8月发布的的APOLLO Phase 3 期临床试验的关键研究结果显示，不管患者的基线神经损伤严重程度如何，patisiran都可以阻止进一步神经损伤，或改善神经病变损伤评分（mNIS+7）系统评分。此外，接受patisiran治疗的患者在为期18个月的试验过程中因为所有原因住院或死亡的几率与安慰剂组相比减少了50%。 Patisiran的适应症除了ATTR-PN，还将迎来ATTR 淀粉样变性伴心肌病（ATTR-CM）。根据2022年8月披露的三期临床APOLLO-B的数据，治疗12个月后，与基线相比，Patisiran组的患者的6分钟行走检测结果显著优于安慰剂组。在由全因死亡和心血管事件构成的复合次要终点方面，Patisiran组未显示出统计显著差异。据统计ATTR-CM的患者数是已获批-PN适应症的5倍，全球已有超过25万患者。这些数据意味着该疗法将在不久的将来打开更广阔的市场。另一款用于治疗ATTR淀粉样变性的RNAi疗法Vutrisiran于2022年6月获FDA批准上市用于治疗hATTR-PN。与Patisiran相比，这款药物使用增强的稳定化学物质，并与GalNAc偶联，提高了其进入肝细胞的能力。并且，vutrisiran给药更加方便，其前身patisiran需每3周静脉注射一次，而Vutrisiran仅每季度皮下注射一次即可。III期临床试验HELIOS-A表明，Vutrisiran能够有效促进TTR淀粉样沉积物的清除，改善或逆转淀粉样变性多发性神经病的进展，有望为患者带来新的治疗选择。与Patisiran相似的是，Vutrisiran在hATTR-PN并取得了商业化的阶段性成功后，也在努力探索在ATTR-CM 的可能性。2019年底，Alnylam启动了一项3期HELIOS-B试验，旨在评估Vutrisiran治疗ATTR（野生型或遗传性）伴心肌病（ATTR-CM）患者的安全性与有效性，结果显示，与安慰剂相比，Vutrisiran在所有 10 个预先指定的初级和次级终点上均取得了统计学意义。在总体人群中，在长达 36 个月的双盲治疗期内，AMVUTTRA 将全因死亡 (ACM) 和复发性心血管 (CV) 事件的风险降低了28%。在预先指定的次要终点分析中，该人群的死亡率在 42 个月内显著降低了 36%，该分析包括长达 36 个月的双盲期加上 6 个月的开放标签延长期。在单药治疗人群中，AMVUTTRA 在双盲期内将 ACM 和复发性 CV 事件的风险显著降低了 33%，并在 42 个月内将死亡风险显著降低了 35%。因此，今年3月，vutrisiran的补充新药申请(sNDA) 已经获得FDA 批准。从Patisiran到Vutrisiran ，Alnylam在RNAi疗法依托自我进化成功深耕ATTR，而最新的三代ATTR疗法则使RNAi疗法进化为治疗型“疫苗”的可能性。ALN-TTRsc04利用Alnylam创新化学技术平台IKARIA设计，其特点是进一步提高疗法的持久性和特异性。它支持只需每年接受一次注射，就能在遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）介导淀粉样变性患者中，达到与目前需要每3个月注射一次的vutrisiran相同的效果。由此可见，对于AATR，Alnylam走出了一条了更强效、更长效的进化路径，首先采用APOLLO三期试验数据建模，表明Patisiran对TTR降低幅度越大，临床结局改善概率越高；然后通过确保近乎完全的TTR降低，可提升个体患者获得成功临床结局的概率；再次，持续创新疗法Vutrisiran有望实现更高水平的TTR基因敲降，或将为ATTR淀粉样变性患者带来更好的治疗结局。通过上述布局，Alnylam的AATR产品矩阵构建成就了其行业的领导地位。未来，Alnylam瞄准了更大的机会——淀粉样变性伴心肌病（AATR-CM），而Vutrisiran有潜力进入一线。Nucresiran提高了Alnylam的ATTR领先地位，hATTR-PN(遗传性ATTR)很可能早于ATTR-CM获批上市，ATTR-CM预计约2030年上市。 Alnylam的第二款Blockbuster就是治疗心血管疾病的Zilebesiran 靶向血管紧张素原（AGT），用于持续控制高血压。2023年，Alnylam与Roche达成协议，以首付款3.1亿美元、总金额28亿美元，Alnylam承担研发支出的40%，在美国市场双方共同商业化并平分利润、在美国以外市场Alnylam 将获得10-15%的销售分成。 2023年9月，Alnylam发布了十分惊艳的数据，KARDIA-1二期临床达到主要临床终点。在一期剂量从10mg到800 mg爬坡的摸索过程中，Alnylam果断决定在二期选择了150/300/600mg三个剂量、以及每3月一次和每6月一次，在更大样本量上进行尝试。总体耐受性良好，注射部位反应、高钾血症及低血压的不良事件发生率较低，且严重程度均为轻至中度并呈一过性特征;多数无需治疗干预。一年之后，2024年4月Alnylam发布了完整数据，显示整体积极。在KARDIA-2二期临床中，入组标准是18-75岁、未治疗时SBP在155- 180mmHg或经1-2种降压药治疗时SBP在145-180 mmHg，按照4:7:10分成吲达帕胺2.5mg、氨氯地平5mg和奥美沙坦40mg三组进行不低于 4周的开放标签导入期治疗，再经过24h动态血压监测SBP在130- 160 mmHg且依从度80%以上的患者筛选进入双盲试验，在三个组内各分两组，分别是口服降压药+Zilebesiran 600mg和口服药+安慰剂，给药三个月后还无法控制血压的患者可使用额外的援救治疗。主要临床终点是从双盲阶段开始3个月后口服降压药联用Zilebesiran 相比单药额外降低24h动态SBP幅度，吲达帕胺组、氨氯地平组、奥美沙坦组分别是-12.1、-9.7、-4.0 mmHg，其中奥美沙坦组的显著性较弱。双盲阶段开始3个月后，三个组联用比单药额外降低诊室SBP的幅度，分别为-18.5、-10.2、-7.0 mmHg；从导入阶段开始算起，额外降低诊室SBP的幅度，则分别为-18.9、-11.3、-7.5 mmHg。这其中也都是奥美沙坦与Zilebesiran联用组的额外降压显著性相对最低。整体而言，Zilebesiran联用口服降压药的确带来了一定的额外安全性挑战。双盲阶段开始6个月后，吲达帕胺组联用的降压效果看起来最好，平均能额外降低24h动态SBP达到-11.0 mmHg，但在后两个月血压明显反弹，单药与联用的援救治疗比例为41.7% vs 15.5%;氨氯地平组的降压效果居中且稳定，平均能额外降低24h动态SBP达到-7.9 mmHg，血压反弹不明显，单药与联用的援救治疗比例为49.1% vs 25.2%;奥美沙坦组拉长了看，额外降压效果几乎已经不显著、仅-1.6 mmHg，单药与联用的援救治疗比例为52.4% vs 41.9%。总的来说，依然是奥美沙坦组额外降压效果不太给力。从以上有效性结果来看，整体还是令人振奋的，对于吲达帕胺和氨氯地平这两大类(C&D)降压药的代表，Zilebesiran作为联用add-on都提供了显著的额外降压效果，在 3个月的额外降幅都在10mmHg以上，这对于整个高血压治疗格局显然可能带来巨大的改变。奥美沙坦组的表现不尽如人意，但也合理。Alnylam认为“导入期奥美沙坦40mg已经是最高剂量血压仍未得到有效控制”“能在奥美沙坦基础上额外带来4-7 mmHg降压已经非常令人鼓舞”“Zilebesiran并非针对一种特定降压药而是要加入降压药一篮子方案中”。Zilebesiran和奥美沙坦都作用于RAAS通路，联用的协同作用相对不明显也合情合理;这只是Zilebesiran单次给药，观察期在3-6个月，奥美沙坦作为ARB类药物，用药后醛固酮逃逸带来的药效降低可能尚未完全显现。 KARDIA-2试验对于RNAi药物在广阔适应症上的探索无疑意义重大，Zilebesiran作为常见口服降压药的联用add-on方案有可能带来10 mmHg以上额外降压效果，肯定是令人振奋的积极结果;不过联用奥美沙坦的协同作用相对不明显，以及联用比单药额外出现的不良反应，对后续三期立起CVOT的高标准而言，既有启示、也难免引入挑战。 Alnylam随后开展了另外一项临床2期KARDIA-3，将针对难治性高血压，以心血管事件为终点。遗憾的是，KARDIA-3 phase 2于2025年9月公布阴性结果——未达到显著性。在这项二期临床中(NCT06272487)，入组标准是有CVD病史或高危因素、使用2-4种降压药但仍无法有效控制血压的高血压患者。将 eGFR≥45 的3a期肾功能轻中度异常患者270例，纳入cohort A(本次披露范围)，按照1:1:1分入Zilebesiran 300/600mg和安慰剂组;将eGFR 30-44的3b期肾功能中重度异常患者105例，纳入cohort B，按照1:1:1:1分入 Zilebesiran 150/300/600mg和安慰剂组。剂量设计已经体现出研究者对Zilebesiran联用其他降压药的安全性风险顾虑，特别是对肾功能中重度异常的患者更加谨慎，毕竟KARDIA-2的各个联用方案中 Zilebesiran的剂量都是600mg。主要临床终点是3个月后两个Zilebesiran剂量组与安慰剂对诊室SBP降低的幅度，600mg剂量组降幅- 10.6mmHg、相比安慰剂降幅-3.3 mmHg(-8.2, 1.6)、 p=0.18，300mg剂量组降幅-12.3mmHg、相比安慰剂降幅-5.0 mmHg(-9.9, -0.2)、p=0.04。 600mg组完全崩坏，300mg组也只是勉强p值在0.05 以内、置信区间没过0; 其次，两个剂量组有效性与剂量倒挂; 再次，在2-4种背景降压药基础上add-on Zilebesiran 边际产生的降压幅度绝对值仅仅是3-5mmHg，这也显著低于KARDIA-2在1种背景降压药基础上add-on Zilebesiran的边际降压幅度7-19mmHg。 Zilebesiran的结果还完败给同样在ESC上公布的 Baxdrostat(醛固酮合成酶CYP11B2抑制剂，AZ曾以$1.3b+0.5b从Cincor购得)，在同样是针对使用2-3种降压药无法有效控制血压的患者的三期临床中，3 个月边际降压幅度高达-8.7~-9.8mmHg、p<0.0001。次要终点里，6个月的诊室SBP降幅和3个月的24小时平均动态SBP降幅也都不显著，6个月的24小时平均动态SBP降幅表现稍好了一点，特别是夜间相比安慰剂的SBP降幅更大，有可能是心血管获益的来源。但是也有一些积极的亚组结果：发现基线使用利尿剂且SBP仍超过140的患者，两个剂量组与安慰剂相比3个月SBP降幅为-9.2mmHg和-7.0mmHg，不过有效性与剂量依然倒挂，只能说获益比总患者群体大一点。与利尿剂的协同效应也并不出乎意料，利尿剂使得患者血容量减少、进而上调RAAS系统，更有利于靶向AGT的Zilebesiran发挥作用。分析可能的原因是入组患者基线出现显著失衡，给临床终点带来噪音。既往CVD病史，300mg组和600mg组之间居然差出了快一倍。接受过降压药数量，300mg组的用药线数也是肉眼可见偏高。KARDIA-2里Zilebesiran与单药联用的边际药效已有隐忧。回顾这三个临床2期研究，可以发现，Alnylam对Zilebesiran的开发可谓步步为营，做到了极致，KARDIA-1 从单药到KARDIA-2的两药联用都顺风顺水，而后KARDIA-3 进一步推进到三药以上联用，虽然没有达到主要终点，但不能简单认为试验失败，KARDIA-3完成了它的使命，它帮助Zilebesiran找到了最佳的联用方案——最好与利尿剂联用，整套试验下来将Zilebesiran的治疗边界探索得十分清晰。因此，2025年8月30日，Alnylam与罗氏联合基于KARDIA-1/2/3三项II期研究数据，Zilebesiran（靶向血管紧张素原（AGT））在难治性高血压患者中展现出持续降压效果（300mg剂量组3个月诊室收缩压降低5.0mmHg，疗效维持至6个月），宣布启动III期ZENITH试验（CVOT）。这将是一个11,000例的超大规模临床试验，临床终点将是心血管CVOT事件，剂量将采取300mg Q6M、基线要求必须使用利尿剂。 Alnylam的Blockbuster 3就是神经科学领域。ALN-HTT02项目用于治疗亨廷顿病——单基因神经退行性疾病，由HTT基因中CAG重复序列扩增引起，目前尚无疾病修饰疗法；降低HTT蛋白表达是该领域主要治疗策略，但目前受限于技术和平台瓶颈。这个项目也采用了C16递送平台，来降低HTT蛋白的产生。 Mivelsiran靶向淀粉前提样蛋白(Amyloid Precursor Protein, APP)，APP是所有Aβ(细胞内和细胞外)的前体，位于Amyloid产生的上游，Mivelsiran旨在减少Amyloid产生，降低amyloid的累积，从而天然清除Aβ。用于AD和脑淀粉样血管病(CAA)，目前，CAA正在进行phase 2，治疗AD处于phase 1。 Alnylam的下一波创新聚焦在代谢疾病、肥胖未被满足的临床需求与机会、T2D未被满足的临床需求与机会。肥胖领域的策略是配体/受体抑制素/激活素通路靶向策略，核心靶点有肝脏特异性表达靶点INHBE、脂肪组织特异性表达靶点ACVR1C。脂肪靶向包括两个项目，ALN-2232是靶向ACVR1C的首个Alnylam脂肪组织研发项目，于2025年进入临床阶段；ALN-4324致力于打造30年来首款长效安全的新型胰岛素增敏剂，靶向生长因子受体结合蛋白14（GRB14），靶向胰岛素抵抗，处于phase 1。在推动多款潜在重磅疗法进入临床开发的同时，Alnylam也在不断革新RNAi疗法的制造和递送技术。公司的大脑穿梭技术可以辅助递送RNAi疗法进入大脑，导致RNAi疗法在中枢神经系统中更为均衡的分布。公司的目标是在2030年前解决所有主要组织的RNAi递送挑战，让我们拭目以待。编者按：小核酸药物的神奇已经惊艳了全世界，小核酸药物也治愈了越来越多的病患，特小词一首，一起送给小核酸药物。江城子・小核酸药君微观世界路茫茫，织微丝，护生光。纳米凝精，靶向破邪障。纵使疫疠藏腑脏，针底渡，解沉疴。科研千载探幽长，聚群英，破迷茫。一剂功成，万户少惊惶。莫道分子身量小，承大任，护安康。

siRNA上市批准引进/卖出临床申请核酸药物

100 项与齐莱贝生相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
高血压	临床3期	美国	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2025-09-22
阿尔茨海默症	临床1期	美国	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2021-12-31

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06272487 (KARDIA-3, NEWS) 人工标引	临床2期	高血压	270	Zilebesiran 300 mg	餘憲範壓願構繭醖齋鹹(醖襯夢膚夢製鹹艱鹽夢) = 淵構鏇鹹衊積繭遞糧窪願願獵壓構窪餘觸蓋鹹 (憲淵簾積蓋遞觸齋構艱, -9.9 ~ -0.2) 更多	不佳	2025-08-30
				Zilebesiran 600 mg	餘憲範壓願構繭醖齋鹹(醖襯夢膚夢製鹹艱鹽夢) = 糧範鏇鏇鬱壓憲範網築願願獵壓構窪餘觸蓋鹹 (憲淵簾積蓋遞觸齋構艱, -8.2 ~ 1.6) 更多
NCT04936035 (KARDIA-1, CTgov)	临床2期	高血压	394	Placebo+ALN-AGT01 (Placebo)	築鹹構願餘憲積艱構遞(簾鹽鬱餘網餘構製鑰範) = 築積鬱製範鹹窪艱繭壓構鹹獵蓋淵憲選製憲齋 (願顧齋鏇獵獵範糧簾壓, 1.58) 更多	-	2024-12-27
				Placebo+ALN-AGT01 (Zilebesiran 600 mg Q6M)	築鹹構願餘憲積艱構遞(簾鹽鬱餘網餘構製鑰範) = 壓蓋選簾廠鑰蓋廠鑰觸構鹹獵蓋淵憲選製憲齋 (願顧齋鏇獵獵範糧簾壓, 1.52) 更多
NCT05103332 (KARDIA-2, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	高血压	672	Indapamide 2.5 mg+Zilebesiran	鏇鹽餘齋齋繭鬱蓋簾構(鹽鑰淵襯遞繭網憲網齋) = 鹽膚遞繭餘膚醖範廠齋餘蓋願齋醖構憲膚糧鹹 (艱齋夢鏇淵憲糧膚糧獵 ) 达到更多	积极	2024-04-07
				Indapamide 2.5 mg+Placebo	鑰窪選構壓壓網醖獵壓(衊獵顧簾網淵醖齋構鑰) = 壓範窪製淵選遞襯積網鹹壓遞觸積艱淵齋獵廠 (窪網鏇糧顧糧艱襯獵繭 ) 更多
NCT04936035 (Pubmed) 人工标引	临床2期	高血压	394	zilebesiran (150 mg once every 6 months)	醖鏇鹽遞壓淵網糧網構(願夢夢鑰鹹膚鬱簾積鏇) = 艱衊艱築鬱顧壓簾蓋願夢積鏇糧網壓艱顧繭齋 (構艱鹽簾憲遞範艱願構, -10.3 ~ -4.4)	积极	2024-03-05
				zilebesiran (300 mg once every 6 months)	醖鏇鹽遞壓淵網糧網構(願夢夢鑰鹹膚鬱簾積鏇) = 積鏇艱築鬱製築獵簾醖夢積鏇糧網壓艱顧繭齋 (構艱鹽簾憲遞範艱願構, -12.0 ~ -7.9)
NCT05103332 (KARDIA-2, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	高血压	672	Zilebesiran+Standard of Care Antihypertensives	膚糧獵範觸選艱齋繭齋(蓋糧蓋壓獵顧獵鹽廠齋) = Study Met the Primary Endpoint Demonstrating Clinically Significant Systolic Blood Pressure Reductions at Month 3 When Zilebesiran Was Added to a Diuretic, Calcium-Channel Blocker or Angiotensin Receptor Blocker 齋淵衊憲淵獵壓積鏇齋 (鹽製願願鬱蓋遞範衊製 ) 达到	积极	2024-03-05
				placebo+Standard of Care Antihypertensives
NCT04936035 (KARDIA-1, PipelineReview) 人工标引	临床2期	高血压	394	zilebesiran	築鏇鬱願網艱憲積壓餘(鏇觸鹹製窪顧窪膚醖窪) = 選鹽糧遞簾鹹選顧網願鏇鹽餘範餘網淵衊蓋醖 (醖鹹廠鏇憲膚製鬱選壓 ) 更多	积极	2023-11-13
				zilebesiran	築鏇鬱願網艱憲積壓餘(鏇觸鹹製窪顧窪膚醖窪) = 壓夢壓齋糧鏇鹽醖衊餘鏇鹽餘範餘網淵衊蓋醖 (醖鹹廠鏇憲膚製鬱選壓 ) 更多
NCT04936035 (KARDIA-1, AHA2023) 人工标引	临床2期	高血压	377	Zilebesiran	憲選鹽鬱簾觸窪繭襯襯(顧齋繭獵顧廠顧憲糧蓋) = Reductions from baseline in 24-hour mean SBP were significantly greater for all zilebesiran regimens than placebo at Month 3 and Month 6 (p<0.0001, all comparisons), with consistent reductions in daytime and nighttime SBP. 構繭觸製構鏇廠襯膚繭 (憲鬱簾觸餘衊膚淵蓋範 ) 更多	积极	2023-11-11
				Placebo
NCT03934307 (Corporate Publications) 人工标引	临床1期	高血压	112	zilebesiran	鹹簾憲齋蓋遞窪窪蓋製(鑰鬱網齋網構憲夢鑰顧) = 襯獵鹽簾構艱夢醖夢遞夢鑰膚顧糧願醖網鏇選 (蓋膚廠繭醖遞觸鬱顧構 )	积极	2023-07-19
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ALN-AGT (ESH2021)	临床1期	高血压 angiotensinogen	-	ALN-AGT	鏇廠衊獵築憲觸蓋襯觸(選壓膚製鏇齋糧製醖襯) = 鑰襯廠選簾齋蓋鑰膚鬱醖艱簾遞遞繭鏇醖鹹鹹 (鹹糧膚鑰繭夢繭醖繭襯 ) 更多	积极	2021-04-01