Zilebesiran

引言 第三次药物革命的浪潮已至 2025年的下半年，全球生物医药领域最炙手可热的话题，无疑是小核酸药物。就在2025年11月份，Arrowhead公司的Plozasiran（商品名REDEMPLO）获得了美国FDA的批准，用于治疗高甘油三酯血症，这标志着继诺华的Inclisiran之后，又一款重磅小核酸药物成功登陆慢病市场。这一里程碑事件，让更多的针对小核酸药物的研发，从过去的罕见病领域，大规模、决定性地转向拥有亿万患者的慢病市场。 从1998年诺贝尔奖的理论突破，到2018年首款siRNA药物的艰难问世，再到如今在心血管、代谢等慢病领域遍地开花，小核酸药物走过了一条漫长而曲折的道路。它曾被誉为“沉默基因的魔术子弹”，也曾因递送系统的瓶颈而一度沉寂。但今天，随着化学修饰与递送技术的不断成熟，这颗“子弹”终于找到了精准射向靶心的轨道。 为此，简要本文将从小核酸药物的过去、现在与未来达的方向，分享小核酸药物发展脉络、作用机理、临床优势，并详细梳理全球及中国的市场格局。并重点梳理聚焦于siRNA技术在慢病领域的发展情况。 PART1 风起青萍之末——小核酸药物的崛起之路 1、历史沿革：从理论到现实的漫长征途 小核酸药物的理论基石可以追溯到半个世纪前，其发展历程充满了科学的灵光一闪与工程的百转千回，大致可分为三个关键阶段： (1) 理论孕育期（1970s - 1990s）：1978年，哈佛大学的科学家们首次提出了“反义核酸（Antisense Oligonucleotide, ASO）”的概念，设想可以设计一段与致病基因mRNA互补的核酸序列，通过结合来阻止该基因的表达，从源头上治疗疾病。这一设想为基因沉默疗法打开了大门。然而，早期的核酸链极不稳定，进入体内后很快被核酸酶降解，且难以穿透细胞膜，这使得成药性看似遥不可及。为了克服这些障碍，科学家们在1980年代中期开发出“硫代磷酸修饰”技术，通过化学修饰骨架来增强核酸分子的稳定性，这是小核酸药物迈向临床应用的第一步关键技术突破。 (2) 早期探索与首个里程碑（1998 - 2017）：1998年是小核酸药物发展史上一个标志性的年份。一方面，Andrew Fire和Craig Mello发现了“RNA干扰（RNA interference, RNAi）”现象，即双链RNA可以高效、特异性地诱导基因沉默，这一发现深刻揭示了生命体内的基因调控机制，并因此荣获2006年的诺贝尔生理学或医学奖（配图）。这为siRNA（小干扰RNA）药物的开发奠定了理论基础。 ▲2006年诺贝尔生理学或医学奖授予了RNAi机制的发现者 （图片来源：Copyright © The Nobel Foundation） 另一方面，同年，全球首款ASO药物Fomivirsen（商品名Vitravene）获得FDA批准，用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎。尽管该药因后续治疗方案的出现而退市，但它证明了小核酸药物从概念走向临床的可行性。然而，在此后的近20年里，小核酸药物的发展并非一帆风顺。递送难题，尤其是如何将药物精准送达肝脏以外的组织，以及脱靶效应和免疫原性等安全性问题，使得新药获批的步伐异常缓慢。 (3)技术成熟与批准加速期（2018 - 至今）：2018年，随着Alnylam公司开发的GalNAc肝靶向递送技术的成熟，这一僵局被彻底打破。GalNAc分子可以与肝细胞表面的ASGPR受体高效结合，像一个“快递导航”一样，将siRNA药物精准递送至肝细胞内。这一突破直接催生了全球首款siRNA药物Patisiran（商品名Onpattro）的诞生，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）。Patisiran的成功犹如一声号令，开启了小核酸药物的“黄金时代”。从2018年到2025年底，全球获批的小核酸药物数量呈现爆发式增长，在短短七年内，超过15款新药相继问世，远超过去20年的总和。适应症也从最初局限于少数罕见病，迅速扩展到心血管疾病、代谢疾病、血液病、中枢神经系统疾病等多个领域。 2、药物机理：“沉默”基因的精确手术刀 小核酸药物的核心作用机制，是在转录后的水平上调控基因表达，即直接干预从DNA到蛋白质的中间环节——信使RNA（mRNA）。它不像小分子药物那样与蛋白质结合，也不像抗体药物那样中和细胞外的靶点，而是从“信息源”上关闭或调节致病蛋白的生产。目前主流的小核酸药物主要为ASO和siRNA两种。 (1)反义寡核苷酸（ASO）：ASO是单链的DNA或RNA片段，长度通常为15-25个核苷酸。它被设计成能与特定的mRNA序列通过碱基互补配对原则结合。结合后，它主要通过两种方式起作用： ①RNase H依赖性降解：ASO与mRNA结合形成的DNA-RNA杂合双链可以激活细胞内的RNase H酶，该酶会特异性地“剪切”掉mRNA，从而阻止其被翻译成蛋白质。 ②位阻效应：ASO的结合可以物理性地阻断核糖体在mRNA上的移动或阻碍mRNA的剪接过程，同样能抑制蛋白质的合成。 (2)小干扰RNA（siRNA）： siRNA是双链的RNA片段，长度约为21-23个核苷酸。其作用机制更为复杂和高效，被称为RNA干扰（RNAi）通路： ①进入细胞与RISC复合体结合：外源性的siRNA双链进入细胞后，其引导链（guide strand）会被整合进一个名为“RNA诱导的沉默复合体（RISC）”的蛋白质复合物中。 ②靶向识别与切割：携带siRNA引导链的RISC在细胞质内“巡逻”，寻找并与序列完全互补的靶mRNA结合。 ③mRNA降解：一旦结合，RISC中的核心蛋白（Argonaute-2）会像一把剪刀一样，将靶mRNA精准地“剪断”，失效的mRNA片段随后被细胞降解。这个过程是催化性的，一个RISC复合物可以周而复始地切割多个mRNA分子，因此siRNA的药效非常持久。 ▲小核酸药物（ASO vs. siRNA）作用机理示意图 3、临床优势：为何能重塑药物研发范式？ 相较于传统药物，小核酸药物展现出四大颠覆性优势，使其有望解决许多“不可成药”的难题。 (1)靶点选择范围极大扩展：传统的小分子和抗体药物主要靶向具有特定结合口袋或位于细胞表面的蛋白质，据估计，人类基因组编码的数万种蛋白质中，只有不到20%是“可成药”的。而小核酸药物的靶点是mRNA，理论上，任何一个基因转录出的mRNA都可以成为其靶标。这使得过去那些因结构不明、缺少活性位点或位于细胞内而难以触及的蛋白质（如转录因子、结构蛋白等）都进入了可干预的范畴，极大地拓宽了疾病治疗的边界。 (2)研发周期短，成功率高：小核酸药物的开发更像是一种“平台化”的工程。其设计基于序列互补原则，一旦目标基因确定，序列设计和早期筛选可以通过生物信息学工具快速完成，省去了传统药物发现中漫长且充满不确定性的化合物筛选和结构优化过程。这使得其从靶点验证到候选药物确定的时间可以从数年缩短至数月，理论上研发周期更短，成功率也更高 。 (3)药效持久，给药频率低：特别是siRNA药物，由于其催化性的作用机制，一次给药可以在数月内持续抑制靶基因的表达。例如，治疗高血脂的Inclisiran，每年仅需皮下注射两次 ；治疗高血压的Zilebesiran，在临床试验中也显示出每季度或每半年给药一次的潜力。这种“长效针剂”的特性极大地提高了患者的用药依从性，对于需要终身服药的慢病患者而言，是革命性的体验改善。 (4)高特异性带来的潜在安全性优势：由于是基于严格的碱基配对原则，小核酸药物的靶向性非常强，理论上脱靶效应较小。虽然化学修饰和递送系统本身可能带来一些安全性挑战，但相较于许多小分子药物广泛的脱靶副作用，其安全性窗口通常更优。 4、 在热门赛道中的独特身位 (1)与抗体药物（mAb/ADC）对比：小核酸药物在靶点选择上具有压倒性优势，能够切入抗体无法触及的细胞内靶点蓝海。其化学合成的生产方式也比抗体药物的发酵纯化工艺更具成本效益和规模化潜力。ADC虽然在肿瘤治疗上威力巨大，但其“毒性载荷”带来的安全性问题始终是研发的核心挑战，而小核酸药物则旨在调节而非直接杀伤。 (2)与CGT对比：CGT旨在通过修改DNA实现“一次性治愈”，是终极的解决方案，但目前技术复杂、成本天价且安全性风险（如脱靶编辑、免疫反应）仍需长期观察，主要应用于极其严重的单基因罕见病或特定血液肿瘤。相比之下，小核酸药物作用于mRNA，是可逆的调节，安全性风险相对可控，生产成本和治疗费用也远低于CGT，使其具备了走向大规模慢病市场的经济可行性。 综上所述，小核酸药物以其独特的“上游干预”机制、广阔的靶点覆盖、便捷的给药方式和相对可控的成本，在众多前沿技术中找到了一个完美的平衡点，既能解决“未满足的临床需求”，又具备商业化的巨大潜力。 5、全球商业化版图：已上市小核酸药物一览 截至2025年12月，全球已有超过20款小核酸药物（包括ASO、siRNA、适配体等）获批上市。其中，自2018年siRNA技术突破以来，上市步伐明显加快，显示出强劲的发展势头 。 从销售数据可以看出，Nusinersen (Spinraza) 作为早期获批的药物，凭借其在SMA领域的刚需和高昂定价，早已成为年销售额近20亿美元的重磅产品，证明了小核酸药物的商业价值 。而Alnylam公司凭借其强大的siRNA平台，通过Patisiran、Givosiran、Lumasiran、Vutrisiran等一系列罕见病药物的成功上市，构建了稳固的商业基础。 然而，真正的引爆点出现在Inclisiran (Leqvio)。这款由诺华斥资97亿美元收购而来的药物，针对的是数以亿计的高血脂患者。其“一年两针”的便捷性，对现有口服他汀类药物和需要频繁注射的PCSK9抗体构成了巨大冲击。尽管市场推广初期面临支付和准入的挑战，但其销售额在2024-2025年间呈现指数级增长，充分验证了siRNA技术在慢病管理领域的巨大潜力。2025年底Plozasiran的获批，进一步巩固了这一趋势。 6、中国力量的崛起：本土小核酸药物研发布局 在全球小核酸药物浪潮中，中国并未缺席。近年来，中国在该领域的布局正在以前所未有的速度迎头赶上。 (1)企业数量与梯队：截至2025年底，中国专注于或深度布局小核酸药物研发的生物技术公司已有数十家，形成了以瑞博生物、圣因生物、舶望制药、圣诺医药等为代表的创新Biotech第一梯队，以及恒瑞医药、石药集团、信达生物、君实生物等传统大型药企通过自研或合作方式积极入局的第二梯队。据不完全统计，国内从事小核酸药物研发的企业数量从几年前的个位数增长到目前的30-50家。 (2)管线类型与适应症： ①技术路径：国内企业同时布局ASO和siRNA，但近年来siRNA因其技术优势和明星药物的带动效应，成为更受追捧的热点。 ②适应症分布：早期管线多集中在乙型肝炎（HBV）这一具有“中国特色”的巨大市场，因为肝脏是小核酸药物最容易靶向的器官。然而，近年来，随着全球趋势的演变，国内企业的研发布局迅速向慢病领域拓展，高血脂、高血压、心血管疾病、代谢性疾病（如NASH）、肾病等成为新的热门方向。此外，罕见病、眼科疾病和部分肿瘤适应症也有布局。 (3)研发进展：目前，中国小核酸药物研发管线大多处于临床前和早期临床阶段（I/II期）。但进展最快的少数产品已经进入了关键的临床III期。例如，维亚臻生物引进的靶向PCSK9的siRNA药物VSA003（可能是Inclisiran的类似物或合作开发产品）已在国内开展III期临床。本土自主研发方面，瑞博生物、舶望制药等公司的多款针对乙肝、高血脂的siRNA药物也已推进至临床II期。2025年是中国小核酸药物研发的关键验证年，多项早期临床数据陆续读出，展现了中国企业强大的研发实力和快速跟进能力。 总体来看，中国小核酸药物领域呈现出“起步晚、发展快、潜力大”的特点。本土企业凭借丰富的人才储备（许多创始人有海外大厂研发经验）、成熟的化学合成产业链（CDMO优势）以及对国内市场的深刻理解，正在快速缩短与国际巨头的差距。 PART2 siRNA——引爆慢病市场的“超级引擎” 在小核酸药物的大家族中，siRNA正凭借其独特的优势，成为引领行业从罕见病迈向慢病的主导力量。 1、RNAi的独特魅力：siRNA为何能脱颖而出？ 虽然ASO技术发展更早，上市药物数量也更多，但siRNA近年来展现出更强的爆发力和市场潜力。其核心优势在于： (1)更高的效价和持久性：ASO的作用通常是“化学计量”的，即一个ASO分子大致中和一个mRNA分子。而siRNA通过激活RISC复合体进行催化性降解，一个siRNA分子可以循环利用，切割成百上千个mRNA分子。这种“放大效应”使得siRNA在同等剂量下通常具有更强的基因沉默效率和更长的作用持续时间。这是实现“一年两针”甚至“一年一针”超长效给药方案的关键。 (2)更优的成药性与安全性平衡：得益于GalNAc递送技术的巨大成功，siRNA药物实现了高效的肝靶向递送，大大降低了所需剂量，从而减少了潜在的全身暴露和脱靶毒性。虽然ASO也可以连接GalNAc，但siRNA的双链结构和作用机制使其在肝脏靶点的活性和安全性窗口上表现尤为出色。 (3)清晰的机制和可预测性：RNAi是生物体内源存在的高度保守的生理过程，其机制清晰，药物作用的可预测性较强。这使得基于siRNA的药物开发平台化特征更加明显。 正因如此，尽管ASO在神经系统疾病等肝外靶点领域仍有独特优势，但在需要高效、长效沉默肝脏表达基因的慢病领域，siRNA已然成为首选的技术路径。 2、攻克“世纪顽疾”：siRNA在慢病领域的突破性进展 (1)siRNA对慢病治疗的颠覆，首先在心血管代谢领域掀起了风暴。 ①高胆固醇血症——Inclisiran的示范效应 靶点与机制：Inclisiran靶向在肝脏中合成的PCSK9蛋白的mRNA。PCSK9蛋白会降解低密度脂蛋白受体（LDLR），导致血液中的“坏胆固醇”（LDL-C）无法被有效清除。通过沉默PCSK9的合成，Inclisiran能够显著增加肝细胞表面的LDLR数量，从而强效、持久地降低LDL-C水平。 临床突破：临床试验证明，在现有降脂治疗基础上，每年两次皮下注射Inclisiran，可使LDL-C水平额外降低50%以上，且效果持续稳定。这种前所未有的长效性，解决了口服药依从性差和PCSK9抗体注射频繁的痛点，为全球数亿高血脂患者提供了全新的治疗选择。它的成功上市和快速放量，为siRNA进军慢病市场树立了黄金标准。 ②动脉粥样硬化的“新元凶”——靶向Lp(a)的激烈竞赛 靶点与机制：脂蛋白(a) [Lp(a)]是一种新兴的、独立的心血管疾病风险因子，主要由遗传决定，且现有药物难以有效降低。siRNA疗法通过靶向肝脏中编码载脂蛋白(a)的LPA基因mRNA，能够从源头抑制Lp(a)的产生 [[49]][[50]]。 临床进展：目前，全球范围内有多款靶向Lp(a)的siRNA药物处于后期临床开发阶段，形成了一场激烈的竞赛。Amgen的Olpasiran、礼来的Lepodisiran (LY3819469)以及诺华的Pelacarsen（一款ASO药物）都在大型III期心血管结局试验中验证其是否能将降低Lp(a)转化为实实在在的临床获益。临床数据显示，这些药物能将Lp(a)水平降低超过90%，效果惊人。预计在2026-2027年，首款Lp(a)靶向药物的获批将开辟一个全新的百亿级美元市场。 ③高甘油三酯血症——Plozasiran的最新胜利： 靶点与机制：严重高甘油三酯血症（SHTG）是急性胰腺炎的主要风险因素。Plozasiran靶向肝脏表达的ANGPTL3基因的mRNA。ANGPTL3是脂蛋白脂肪酶（LPL）的关键抑制剂，沉默ANGPTL3可以增强LPL活性，加速富含甘油三酯的脂蛋白的清除 。 临床突破：2025年11月，Plozasiran获批上市，成为首个用于治疗SHTG的siRNA药物。其临床数据显示，Plozasiran能够显著、持久地降低甘油三酯水平，为患者提供了区别于传统贝特类和鱼油制剂的强效新选择。 ④高血压——Zilebesiran开启“一年两针”降压新时代 靶点与机制：Zilebesiran靶向肝脏合成的血管紧张素原（AGT）的mRNA。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的唯一前体，是血压调节通路的“总开关”。通过沉默AGT，Zilebesiran可以从最上游阻断整个RAAS通路，实现持续的降压效果。 临床进展：Zilebesiran在II期临床试验中表现出色，单次注射即可提供长达6个月的稳定降压效果，且安全性良好。目前，其III期临床项目正在全面展开。如果成功，Zilebesiran有望成为高血压治疗领域的颠覆性产品，将患者从每日服药的负担中解放出来，其市场潜力将不亚于Inclisiran。 除了上述已经取得重大进展的领域，siRNA在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、慢性乙型肝炎（HBV）、IgA肾病，甚至在神经退行性疾病（如亨廷顿病、阿尔茨海默病）的肝外递送探索等方面，也都展现出巨大的潜力。 3、群雄逐鹿：中国siRNA研发企业格局 面对siRNA在全球慢病领域掀起的滔天巨浪，中国企业正以惊人的速度加入这场角逐。 (1)主要玩家与布局 ①瑞博生物：作为中国小核酸领域的拓荒者和领军企业，瑞博生物拥有国内最全面的siRNA技术平台和最丰富的研发管线之一。其管线不仅深度布局了慢性乙肝（如RBD1016），还积极拓展至高血脂、NASH、肾病等慢病领域。通过与齐鲁制药等大型药企的战略合作，瑞博正在加速其产品的临床开发和未来商业化。 ②舶望制药：这家成立于2021年的新锐公司，凭借其创始人丰富的海外研发经验和强大的融资能力，迅速在siRNA领域声名鹊起。舶望制药的管线聚焦于心血管和代谢疾病，其针对Lp(a)、ANGPTL3等国际热门靶点的项目进展迅速，临床前数据显示出优异的活性和持久性。2024年与诺华就肝外靶点达成重磅合作，彰显了其技术的国际竞争力。 ③圣因生物：同样是一家明星初创公司，圣因生物建立了高效的siRNA药物发现和递送平台。其研发管线同样瞄准了心血管、代谢和罕见病领域。公司在化学修饰和递送系统创新方面投入巨大，旨在开发出安全性和有效性更优的下一代siRNA药物。其首款药物SGB-7342已在中国获批临床。 ④其他企业：除了上述专注型Biotech，前沿生物在IgA肾病领域布局了siRNA药物，信立泰、恒瑞医药、石药集团等传统药企也通过自主研发或BD引进的方式，快速切入了高血脂、高血压等siRNA热门赛道。 (2)慢病领域布局情况：绝大多数国内主流siRNA研发公司都已将慢病作为其核心战略方向。高血脂（靶向PCSK9、ANGPTL3）、高血压（靶向AGT）、心血管疾病（靶向Lp(a)）和慢性乙肝是布局最为集中的四大领域。这反映出中国企业紧跟全球研发前沿，并瞄准国内庞大患者群体的清晰战略意图。 (3)进展最好的公司：从临床进展速度来看，通过引进模式的维亚臻生物（VSA003进入III期）暂时领先。在自主研发方面，瑞博生物凭借其多年的技术积累和丰富的早期临床管线，处于国内第一梯队。而舶望制药和圣因生物等新锐公司，则以其强大的科学团队和快速的执行力，展现出巨大的追赶和超越潜力，其早期临床数据备受市场期待。 4、下一个重磅炸弹”将在何处引爆？中国小核酸的突破口 展望未来，中国小核酸药物领域最有希望取得突破的方向在哪里？ (1)从适应症角度 ①心血管代谢疾病：这是确定性最高、市场潜力最大的赛道。鉴于Inclisiran等药物已在全球验证了靶点和技术路径，国内企业开发的针对PCSK9、ANGPTL3、Lp(a)的“Fast-follow”或“Bio-better”药物，有望凭借本土化的临床和生产优势，快速获批上市，分享数百亿的国内市场。高血压（AGT靶点）则是下一个极具想象空间的巨大市场。 ②慢性乙型肝炎（HBV）：中国是全球最大的乙肝患者国，临床治愈是巨大的未满足需求。siRNA通过直接抑制乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的产生，被认为是功能性治愈联合疗法的核心组成部分。目前国内已有众多企业在此布局，谁能率先拿出实现功能性治愈的关键临床数据，谁就可能诞生中国本土的第一个小核酸“重磅炸弹”。 (2)从技术路径角度 ①成熟的GalNAc-肝靶向技术：对于靶点在肝脏的慢病，拥有成熟、高效、具有自主知识产权的GalNAc递送平台的公司，将拥有最快的成药路径和最低的研发风险。这是当前竞争的核心。 ②创新的肝外递送技术：长期来看，真正的颠覆性突破将来自于肝外递送。能够率先将siRNA高效、安全地递送到中枢神经系统（CNS）、眼部、肾脏或肿瘤等组织的公司，将开辟全新的治疗领域和价值空间。例如，舶望与诺华的合作就涉及肝外靶点，显示了这一方向的巨大价值。 ③双靶点/多靶点技术：针对复杂的慢性疾病，单靶点干预可能效果有限。开发能够同时沉默两个或多个致病基因的siRNA药物，是未来的重要发展方向。2025年，全球首款双靶点小核酸药物递交临床申请，预示着这一新时代的到来。 PART3 结论与展望——新时代的序幕 1、战略重心转移：从罕见病到慢病已成定局 综上，小核酸药物，特别是siRNA技术，其研发和商业化的重心正发生一场深刻且不可逆转的战略转移——从服务少数人的罕见病，迈向影响数十亿人的慢性病。 这一转变的驱动力是多方面的： (1)技术成熟是前提：以GalNAc为代表的肝靶向递送技术的成熟，解决了siRNA药物“最后一公里”的难题，使其能够在肝脏这一核心代谢器官中实现高效、持久的基因沉默，而绝大多数重要的心血管代谢慢病靶点都集中在肝脏。 (2)商业逻辑是必然：罕见病药物虽然单价高，但市场天花板有限。而高血脂、高血压、糖尿病、肥胖等慢病，每一个都是千亿级别的巨大市场。Inclisiran的商业成功已经雄辩地证明，siRNA药物凭借其“长效便捷”的给药优势，完全有能力在这些市场中与传统药物分庭抗礼，甚至取而代之。药企追逐利润的本性决定了资源必然会涌向这片更广阔的蓝海。 (3)临床需求是根本：慢病管理的核心痛点之一是患者的长期用药依从性。每日服药或频繁注射给患者带来了沉重负担。siRNA提供的“一年数针”的解决方案，是对现有治疗模式的降维打击，完美契合了慢病管理的终极目标——简单、长效、安全。 因此，可以预见，未来几年获批上市的小核酸药物中，慢病适应症的占比将迅速提升，并贡献绝大部分的市场增量。小核酸药物将不再是少数罕见病患者的“孤儿药”，而是成为大众健康管理工具箱中的常规武器。 2、未来研发与投资交易热点展望？ (1)下一代递送平台（尤其是肝外递送）： GalNAc技术虽然强大，但它也使得肝内靶点的竞争日趋“红海化”。资本市场将疯狂追逐那些能够打破“肝脏束缚”的创新递送技术。无论是靶向中枢神经系统（CNS）以治疗阿尔茨海默病、帕金森病，还是靶向肾脏、肺部、眼部或肿瘤微环境，任何一家在肝外递送上取得关键概念验证（POC）突破的公司，都将成为巨头们争抢的“香饽饽”，有望复刻当年诺华收购The Medicines Company（获得Inclisiran）的盛况。 (2)拥有慢病后期临床资产的Biotech：随着多款慢病siRNA药物进入II/III期临床，数据读出的确定性增加。对于那些在大型心血管结局试验（CVOT）中展现出积极信号，或在关键适应症上进度领先的Biotech公司，将成为大型药企（Big Pharma）通过并购来快速补充产品线的首要目标。针对Lp(a)、AGT等重磅靶点的后期资产将是交易的核心。 (3)差异化创新技术平台：除了递送技术，其他能够构建技术壁垒的平台也将备受青睐。例如： ①双靶点/多靶点siRNA技术：能够在一个分子中实现对多个疾病通路的同时干预，为复杂疾病提供更优解决方案。 ②创新的化学修饰技术：能够进一步提升药物的稳定性、降低免疫原性、拓宽治疗窗口的化学平台。 ③口服小核酸技术：虽然挑战巨大，但任何在口服递送上取得进展的尝试，都将具有颠覆性的估值潜力。 ④AI赋能的药物发现平台：利用人工智能进行靶点筛选、序列优化和脱靶预测，能够大幅提升研发效率和成功率的平台型公司，将受到投资者的青睐。 (4)中国本土的优质资产：随着中国siRNA公司研发实力的不断增强和管线的成熟，国际巨头对中国优质资产的兴趣将日益浓厚。本土Biotech与跨国药企之间围绕大中华区权益甚至全球权益的BD授权合作（Licensing deal）将更加频繁。同时，国内资本市场也将继续支持那些技术领先、管线差异化、执行力强的头部siRNA公司，助其成长为未来的“中国版Alnylam”。 PART4 结语 我们正站在一个新时代的入口。siRNA技术，这把磨砺了二十余年的“基因手术刀”，终于准备好在慢病这个最广阔的战场上大显身手。从罕见病到慢病，这不仅是一次技术应用的延伸，更是一场深刻的医疗范式革命。对于患者，它意味着更简单、更高效的健康管理；对于产业，它预示着一个由新技术驱动的、充满无限机遇的巨大市场的开启。未来已来，让我们拭目以待，见证siRNA如何引爆这个万亿级的大市场。 END 为了更好的提供多肽与RNA药物研发与行业从业者交流与合作，RNAinsights搭建了mRNA、多肽与寡核苷酸交流学习与沟通群。扫描下方的二维码，添加工作人员微信后请主动发名片或工牌，实名验证后即可入群交流。

点击上方蓝字·收阅德观！ 根据世界卫生组织近期发布的《全球高血压报告》的数据，2024年全球高血压患者人数已达14亿。虽然目前存在多种有效降压药物，但现有疗法仍未能全面满足临床需求。报告显示，在全球30至79岁的高血压患者中，仅有约20%的病例病情得到有效控制。造成控制率偏低的一个关键因素在于患者用药依从性不佳。为此，医疗界正积极研发更有效、作用更持久的降压方案。 目前，高血压的诊断主要依据血压测量值，在医疗机构内测量的诊室血压≥140/90mmHg、家庭自测血压≥135/85mmHg或动态血压监测白天平均值≥135/85mmHg（24小时平均值≥130/80mmHg）均可作为诊断阈值。2024年，我国30岁至79岁成年人中约29%患有高血压，且知晓率、治疗率和控制率虽有改善但仍处于较低水平。 肾素-血管紧张素系统（RAS），也称为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），是人体调节血压的关键内分泌系统，通过一系列激素和酶的相互作用，在维持水电解质平衡、血容量、血管张力及血压方面发挥核心作用。正常情况下，肾素、血管紧张素和醛固酮三者处于动态平衡，但病理状态下，该系统过度激活会成为高血压发生的重要机制。具体而言，肾素由肾脏近球细胞分泌，作为一种蛋白水解酶，它能水解血管紧张素原，生成无活性的血管紧张素Ⅰ；后者在血管紧张素转换酶（ACE）作用下转化为具有强效血管活性的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。AngⅡ是RAS中最关键的血管活性物质，通过与受体结合，引起全身微动脉收缩，从而显著升高血压，同时促进肾上腺分泌醛固酮，导致水钠潴留和血容量增加，进一步加剧血压上升。因此，选择性抑制RAS已成为治疗高血压的核心策略，不仅能有效降低血压，还有助于减少相关并发症的发生。  图 肾素-血管紧张素作用系统 目前常用降压药物可归纳为五大类，即利尿剂、β 受体拮抗剂、钙通道阻滞剂( CCB )、血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI ）和血管紧张素 II 受体拮抗剂（ ARB )。 利尿剂主要通过促进肾脏排钠、减少细胞外容量来降低外周血管阻力，其中噻嗪类（如氢氯噻嗪）最为常用。利尿剂降压作用平稳持久，尤其适用于轻中度高血压、老年单纯收缩期高血压、盐敏感者以及合并心力衰竭、肥胖或糖尿病的人群，并能增强其他降压药的疗效。但可能引起低钾血症及影响血糖、血脂、尿酸代谢，故推荐采用小剂量，痛风患者禁用。 β受体拮抗剂（如比索洛尔、美托洛尔）通过抑制肾素-血管紧张素系统及减慢心率发挥降压作用，起效相对迅速，适用于心率较快的中青年患者或合并心绞痛、慢性心力衰竭者。临床多选用选择性β₁受体拮抗剂，使用时应避免突然停药，可能引起乏力、心动过缓、肢体发冷及影响糖代谢。 钙通道阻滞剂，如氨氯地平、硝苯地平、非洛地平等，是通过阻滞血管平滑肌钙通道、降低血管收缩反应而降压，疗效较强且起效快，对血糖血脂无明显影响，尤其适合老年高血压、高盐摄入及合并糖尿病或冠心病的患者。常见不良反应包括初始治疗时的心率加快、面部潮红、头痛或踝部水肿。其中非二氢吡啶类对心脏收缩及传导有抑制作用，不适用于心衰或传导阻滞患者。  图 钙离子通道阻滞剂药物作用机理 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）通过抑制血管紧张素转换酶，减少血管收缩物质AngⅡ的生成，同时延缓具有血管舒张作用的缓激肽降解，从而实现降压。其降压作用通常在3至4周达到最大效应，限制钠盐摄入或联合利尿剂可增强疗效。这类药物在降低血压之外，还具有改善胰岛素抵抗和减少尿蛋白的独特优势，因此特别适用于伴有心力衰竭、心肌梗死、慢性肾病、糖尿病或蛋白尿的高血压患者。其主要局限性在于可能引起与缓激肽积聚相关的刺激性干咳，发生率达10%-20%。禁忌症包括妊娠、双侧肾动脉狭窄以及高钾血症。代表性药物包括卡托普利、苯那普利、培哚普利等。 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）通过选择性阻断AngⅡ与AT1受体结合，更直接地拮抗其导致的血管收缩、水钠潴留等不良作用，且可能通过增加AngⅡ与AT2受体结合带来额外益处。其降压作用起效亦较缓慢，但效果平稳持久，治疗窗较宽。与ACEI相比，ARB最大优势在于几乎不引起干咳，因此患者长期服用的耐受性与依从性更高。其强适应症（如心衰、糖尿病肾病）与禁忌症（妊娠、双侧肾动脉狭窄、高血钾）与ACEI基本相同。代表性药物包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦和替米沙坦等。 目前，针对高血压的新药研发正围绕提升疗效、改善安全性、延长作用时间以及解决特定病理机制等多个维度展开。 首先，在醛固酮通路调控方面，研究者正致力于开发新一代的醛固酮受体拮抗剂（MRA）以及作用更上游的醛固酮合成酶抑制剂（ASI）。传统甾体类MRA（如螺内酯）因高钾血症和激素样副作用使其应用受限。新型非甾体MRA（如已在日本获批的Esaxerenone）旨在提升选择性，但不同药物的降压效果存在差异。ASI类药物（如Lorundrostat和Baxdrostat）通过直接抑制醛固酮的合成，有望在有效降压的同时规避MRA相关的副作用。 针对肾素-血管紧张素系统（RAAS）的最上游，血管紧张素原（AGT）成为新兴的靶点。利用GalNAc偶联的RNA干扰（siRNA）技术，如药物Zilebesiran，可实现肝脏特异性、长效地降低AGT合成。这种疗法能有效避免传统ACEI/ARB使用后出现的“RAAS逃逸”现象，早期临床数据显示单次皮下给药可使血压持续降低长达6个月，为改善患者长期依从性提供了革命性的潜在方案。 图 RAAS逃逸现象及siRNA药物机制 由于肥胖与高血压有强关联性，因此目前用于减肥的GLP-1类药物，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂及GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双受体激动剂（如替尔泊肽），也可被考虑用于高血压的治疗。这些药物在显著减轻体重、改善心血管和肾脏结局的同时，已被证明能有效降低血压。 此外，利钠肽系统作为体内重要的血压调节通路，其利钠肽受体1（NPR1）的激动剂也处于积极探索阶段，旨在通过促进排钠、利尿和血管舒张来实现降压。 在传统作用机制的优化方面，新一代肾素抑制剂通过直接、高效且高选择性地抑制肾素活性，从源头阻断RAAS激活，临床研究显示其具有明确的降压疗效和良好的安全性特征，为高血压治疗提供了新的口服选择。例如上海医药的司妥吉仑，通过抑制肾素活性，从源头作用于肾素-血管紧张素系统，进而降压。这一疗法已被临床证明能有效降压，并有良好的安全性。 总体而言，高血压的新药研发正朝着长效化（如siRNA）、多靶点协同（如双受体激动剂）、精准干预（如ASI）以及提升安全性与依从性的方向快速发展。这些创新疗法有望在未来进一步填补未满足的临床需求，为不同特征的高血压患者提供更个性化、更有效的长期管理方案。力争解决目前高血压患者药物依从性不佳的问题，为全球高血压患者带来福祉。 以上文章内容及图片、文字等均来源于网络，若有侵权情况，请及时联系德观资本进行删除。 业行传|“天下学问，惟夜航船最难对付”。业行传，传递行业声音。