Zilebesiran

中枢神经系统疾病，正在成为小核酸疗法最难、也最有想象力的战场。Spinraza和tofersen已经证明，ASO可以在CNS中发挥真实临床价值；ALN-APP等项目也在尝试把RNAi疗法推向阿尔茨海默病等更大适应症。这个赛道已经不再停留在基因沉默是否可行的阶段。 真正的问题变成了递送。 对于CNS小核酸药物来说，难点不是找到一个可以沉默的靶点，而是如何把药物送到正确的脑区、正确的细胞，并在足够长的时间里维持有效浓度。血脑屏障既是中枢神经系统的保护机制，也是核酸药物进入CNS的最大障碍。 因此，未来几年CNS小核酸的竞争核心，很可能从靶点发现转向递送平台。药物化学修饰、鞘内给药、受体介导转运、脑区分布、跨物种转化能力，都会成为决定资产价值的关键变量。换句话说，CNS小核酸的下一阶段，不是谁先讲出一个漂亮靶点，而是谁能真正把药物安全、有效、可持续地送进去。   01   CNS递送的双重屏障 要理解CNS小核酸递送的难度，不能只把它看成换一种给药方式。在肝脏疾病中，GalNAc偶联已经让皮下注射成为siRNA药物的重要递送路径。但到了中枢神经系统，这套逻辑很难直接复制。CNS药物开发面对的不是单一屏障，而是一个由血脑屏障、脑脊液循环、脑实质分布和细胞摄取共同构成的递送系统。 其中最常被提到的是血脑屏障。它由脑微血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞足突等结构共同维持，核心作用是限制外周物质随意进入中枢。对于小核酸药物而言，这个屏障尤其重要：siRNA和ASO通常分子量较大、带负电荷，难以依靠被动扩散进入脑实质。 BBB结构 但真正的问题并不止于能不能跨过BBB。 即使药物通过鞘内或脑室内给药绕开了部分血脑屏障，它仍然需要在脑脊液中分布、进入脑实质，并最终被相关神经元、胶质细胞或其他目标细胞摄取。换句话说，CNS 递送不是一个“进门”的问题，而是一个“进门之后能走多远、进到哪些细胞里”的问题。 因此，CNS 小核酸疗法的开发难点，并不只是找到一个可以沉默的靶点，而是建立一套足够可药用的递送路径：药物能否到达关键脑区，能否覆盖目标细胞类型，能否维持足够长的作用时间，以及能否在长期给药中保持安全性。   02   跨越BBB的两条路径 绕开它，还是利用它 围绕CNS 小核酸递送，目前主要有两类思路：一类是通过鞘内注射或脑室内给药，绕开血脑屏障进入脑脊液；另一类是尝试通过系统给药，借助受体介导转运进入中枢。 两条路径解决的问题并不一样。前者更接近今天已经被临床验证的路线，但给药方式有侵入性，且药物进入脑脊液并不等于能充分进入脑实质。后者更接近理想的长期商业化方案，但技术难度也更高：它不仅要让药物穿过血管内皮，还要避免被内吞后降解，并在脑侧释放出来。 2.1 鞘内给药：绕开BBB之后，还要解决脑内分布 鞘内注射或脑室内给药虽然物理上绕过了BBB，但如何让药物在脑内停留并进入神经元是关键。亲脂性偶联技术是目前的破局主流。 以Alnylam主导的C16（十六烷基）偶联技术为例，其底层逻辑在于利用长链脂肪酸的疏水性。进入脑脊液后，C16修饰的siRNA能够与脑脊液中的脂蛋白（如ApoE）形成非共价结合，随后借由脑血管旁路的液体搏动，被深度泵入脑实质。 不同长度的C链敲低效果 这里的难点在于亲脂性的精准控制。如果疏水性过强，药物会在注射部位过度蓄积，不仅进不了深层脑区，还极易引发严重的神经炎症；如果亲脂性不足，药物则会迅速随脑脊液循环流失。Alnylam在ALN-APP管线上的成功，本质上是对C16长链修饰与siRNA序列稳定性之间精微平衡的胜利。 2.2 静脉给药：真正难的是“穿过去之后能不能放手” 相比鞘内给药，静脉给药显然更接近长期治疗和大适应症的理想形态。但要让小核酸药物通过外周给药进入中枢，难度要高得多。目前最受关注的方向之一，是受体介导的跨胞转运，也就是利用BBB 上天然存在的受体，把药物“带”过脑血管内皮细胞。转铁蛋白受体 1（TfR1）就是其中最常被研究的靶点之一。 基于TfR1的跨BBB递送策略 不过，TfR1 递送并不是简单地结合越强越好。如果药物与受体结合过紧，可能在内吞后难以从受体上解离，最终被分流到溶酶体降解；如果结合太弱，又可能无法获得足够的摄取和转运效率。真正需要的是一个适中的亲和力窗口。 这也是Denali Therapeutics TV平台反复强调的核心逻辑。通过调节与TfR1的结合强度和 Fc 工程设计，TV 平台试图在被内皮细胞摄取和在脑侧释放之间取得平衡。它的价值不在于找到TfR1这个靶点，而在于能否把受体结合、跨胞转运、脑内释放和外周安全性整合成一个可重复应用的递送平台。 Denali的TransportVehicle平台 因此，CNS 小核酸递送的竞争，并不是“鞘内给药 vs 静脉给药”这么简单。鞘内路线更现实，但需要优化脑内分布和给药负担；静脉路线更理想，但必须解决跨 BBB 转运效率、受体亲和力、溶酶体逃逸和组织特异性问题。 未来真正有价值的平台，可能不是在某一个环节做到极致，而是能把给药方式、化学修饰、组织分布和长期安全性放在同一套药物设计逻辑里。   03   ALN-APP CNS RNAi递送开始进入临床验证阶段  递送技术最终还是要回到临床数据。对CNS小核酸来说，真正重要的不只是药物能否进入脑脊液，而是进入之后能否实现足够深、足够久、且安全可接受的靶点调控。Alnylam的ALN-APP正是目前最受关注的案例之一。 ALN-APP采用鞘内给药，靶向APP mRNA，目标是降低APP相关蛋白表达。根据Alnylam在AD/PD会议和CTAD会议披露的I期随访数据，针对早期阿尔茨海默病患者，在100 mg的最高剂量组中，患者脑脊液中可溶性APP蛋白（sAPPα和sAPPβ）水平下降了超过80%。这种强力敲低在单次给药后持续了6个月以上，且表现出极佳的量效关系。这意味着，未来的AD治疗可能彻底摆脱频繁吃药或每月输液的束缚，进入一年两针甚至一年一针的慢病长效管理新纪元。 ALN-APP的敲低效果 淀粉样变相关成像异常（ARIA-E 脑水肿和 ARIA-H 脑微出血）是目前所有AD抗体药物（如Lecanemab等）最大的安全性死穴。而在ALN-APP长达一年的随访中，未观察到任何一例ARIA事件。此外，作为神经损伤敏感指标的神经丝轻链蛋白（NfL）也未见病理性异常升高，患者报告的不良事件多为与腰椎穿刺操作相关的轻中度反应。 ALN-APP的安全性 在此之前，罗氏就与Alnylam达成了一项总额高达28亿美元的重磅战略合作（以Zilebesiran项目为核心），这充分印证了顶尖跨国药企对Alnylam底层大分子平台价值的绝对认可；而再生元更是早早与Alnylam在ALN-APP项目上完成了深度捆绑，共同开发和商业化这一具有重磅炸弹潜力的CNS管线。 另一条值得关注的路线来自Arrowhead。该公司在推进鞘内给药管线之外，也在通过TRiM BBB平台探索系统给药进入CNS的可能性。其ARO-MAPT试图借助TfR1介导的跨BBB递送，用于降低MAPT表达，面向阿尔茨海默病等tau相关神经退行性疾病。 根据公司披露的非人灵长类数据，ARO-MAPT通过皮下注射给药后，在脑组织中观察到MAPT mRNA下降，并在脑脊液中看到tau蛋白降低信号。该管线已进入I期临床，这意味着TfR1介导的外周给药CNS RNAi递送，也开始从动物模型进入人体验证阶段。 ARO-MAPT的NHP数据 不过，ARO-MAPT 目前仍处于更早期阶段。它真正需要证明的，不只是动物实验中的脑部敲低，而是这种跨 BBB 递送效率能否在人类中稳定复制，以及长期反复给药的安全性和组织分布是否可控。   04   从单基因突变到复杂退行性疾病 递送技术的突破仅仅是敲开了大门。进入脑实质后，靶点生物学的属性将决定这款管线是能改变疾病进程（Disease-modifying），还是仅仅改善了一个无关紧要的生化指标。 4.1 高确定性：单基因突变的线性沉默 对于单基因突变导致的CNS疾病，siRNA及ASO具有极高的成药确定性。以肌萎缩侧索硬化症（ALS）的SOD1突变或亨廷顿舞蹈症（HTT）的mHTT突变为例，致病机制清晰：基因突变——>毒性蛋白积累——>神经元死亡。 Tofersen（ASO）治疗单基因突变导致的ALS 只要递送技术能实现足够深度的敲低（通常要求 >50%），转化为临床获益的概率极高。这里竞争的核心是空间覆盖率。例如HTT，单纯敲低深部纹状体不足以阻止病程，皮层神经元的广泛覆盖才是决定临床终点（如UHDRS量表）的关键。 4.2 充满迷雾的深水区：复杂多因素退行性疾病 以阿尔茨海默病（AD）为例，即使通过精准递送实现了APP（淀粉样前体蛋白）的基因静默，临床转化仍面临巨大不确定性。当患者出现明显认知障碍时，脑内的级联反应已经启动。单纯阻断上游源头，可能无法逆转已经发生的神经毒性网络。 因此，这类管线的价值高度依赖于干预窗口期的前移。谁能通过PET影像或新型生物标志物筛选出处于症状前的受试者，谁才握住了万亿AD市场的门票。基于此，Alnylam的ALN-APP也首先开发的是早发性阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病，以进一步放大管线的市场潜力。   写在最后   CNS小核酸递送的突破，不会只来自一个漂亮靶点或一次早期数据读出。这个领域真正难的地方在于，疾病生物学、递送路径、药物化学、组织分布和长期安全性必须同时成立。 下一阶段的竞争，重点也不只是看谁能做出更高比例的靶点敲低，而是看这种敲低能否在人体中稳定复制，能否覆盖关键脑区和目标细胞，能否支持更长给药间隔，并在慢病长期治疗中保持安全窗口。因此，非人灵长类等大动物转化数据、脑区分布、CSF与脑实质相关性、神经毒性和免疫反应，都会成为判断平台价值的关键指标。 换句话说，CNS小核酸的核心不再只是证明基因沉默可以发生，而是证明递送系统可以成为药物。递送不是配套技术，而是决定药物能否成立的底层资产。 Reference 1.Nat Biotechnol 40, 1500–1508 (2022). 2.Pharmaceuticals (Basel). 2025 Dec 22;19(1):26. 3.https://www.denalitherapeutics.com/ 4.Int. J. Mol. Sci. 2025, 26(19), 9793 5.Alnylam-RD-Day-2025.pdf 6.https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/61bc8b9b-ccf4-45d7-85ad-0d11825bdbc2 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

一、成药机制博弈：     小核酸药物通过干预基因转录后或翻译前的过程，打破了传统小分子与抗体药物仅能靶向1.5%可编码蛋白的限制，覆盖了剩余80%的传统“不可成药”靶点1.1 ASO：单链结构的灵活性与剪接调控     反义寡核苷酸（ASO）为13-30个核苷酸组成的单链分子，主要通过两种机制发挥作用： 1）RNase H1介导的mRNA降解：     ASO与靶mRNA形成异源双链，招募RNase H1切割mRNA。此类ASO被称为Gapmer（间隙体），中心为DNA以增强酶切活性，两侧翼为2'-修饰核苷酸（如MOE）以维持稳定性 2）剪接调控（Splice Switching）：     ASO通过与pre-mRNA上的剪接调控元件结合，阻断剪接激活因子或抑制因子，从而实现外显子跳跃（Exon Skipping）或纳入。这是ASO独有的优势，使其成为治疗杜氏肌营养不良症（DMD）等遗传性疾病的核心手段1.2 siRNA：双链结构的催化效率与长效性     小干扰RNA（siRNA）为20-25个核苷酸的双链结构。其核心机制为： 1）RISC装载：双链解旋后，引导链（Antisense Strand）装载至RNA诱导沉默复合物（RISC）。 2）催化切割：Ago2蛋白在引导链介导下切割靶mRNA。与ASO不同，RISC复合物在切割后可循环使用，因此siRNA具有“催化性”特征，仅需极低剂量即可实现长效基因沉默1.3 对比： ASO (Gapmer) siRNA 作用机制 RNase H1 降解 RISC 切割 作用位置 细胞核/细胞质 细胞质 作用性质 非催化（1:1消耗） 催化（循环复用） 分子量 ~7 kDa ~13 kDa 修饰特征 需全骨架硫代磷酸酯（PS）修饰，仅翼区可糖修饰 双链本身稳定，仅末端需PS修饰，全链可修饰 免疫原性 疏水碱基暴露，易与蛋白非特异性结合 碱基配对埋藏，蛋白结合水平低二、化学修饰与递送载体     小核酸药物的发展史，本质上是化学修饰与递送技术对抗核酸酶降解、肾脏清除及细胞膜屏障的历史2.1 化学修饰： 1）第一代（骨架修饰）：     引入硫代磷酸酯（PS），用硫原子替换非桥接氧原子，大幅提升抗核酸酶能力，奠定成药基础（代表药物：Fomivirsen） 2）第二代（糖环修饰）：     引入2'-甲氧乙基（2'-MOE）等，提升与靶标的结合亲和力，降低免疫原性（代表药物：Mipomersen） 3）第三代（构象锁定）：     引入锁核酸（LNA）或磷酰二胺吗啉（PMO）。LNA通过桥连固定糖环构象，增强亲和力；PMO实现电中性，避免非特异性蛋白结合（代表药物：Eteplirsen） 4）第四代（配体偶联）：     将ASO/siRNA与靶向配体（如GalNAc）偶联，实现细胞特异性递送（代表药物：Eplontersen）     为解决早期siRNA的脱靶毒性，Alnylam开发了ESC（增强稳定化学）及ESC+技术。ESC+通过在反义链第7位引入GNA（无法配对的核苷酸），有效阻断了种子区（Seed Region）介导的miRNA样脱靶效应，显著降低了肝毒性（代表药物：Zilebesiran）2.2 递送载体： 1）Naked ASO（裸核酸）：     依赖PS修饰的疏水性通过“Gymnosis”机制缓慢穿透细胞膜，或经鞘内/静脉注射直接作用于局部。这是最早成药的路径，但生物利用度有限，多用于罕见病 2）LNP（脂质纳米颗粒）：     保护核酸免受降解，介导肝脏高效递送。首款siRNA药物Patisiran即采用此技术，但存在免疫原性高、需静脉注射等局限 3）GalNAc偶联：     当前最成熟的肝靶向技术。利用三价N-乙酰半乳糖胺（Tris-GalNAc）与肝细胞表面高表达的ASGPR受体结合，实现皮下注射、高效摄取。截至2026年，8款上市siRNA中有7款采用此技术三、安全性     随着小核酸药物向慢病领域拓展，长期用药的安全性成为核心考3.1 Gapmer ASO的毒性机制与安全优化     早期的Gapmer ASO（如Mipomersen, Inotersen）常伴随肝毒性与肾毒性。研究发现，PS骨架的ASO会与核旁斑蛋白（Paraspeckle proteins）形成复合物，转移至核仁抑制rRNA转录，导致细胞凋亡。     解决方案：GalNAc偶联，通过将ASO定向递送至肝细胞，可将效力提升10-20倍，从而在极低剂量下生效。全球首款GalNAc-ASO药物Eplontersen（2023年上市）成功消除了黑框警告，给药频率从每周一次延长至每月一次3.2 siRNA的保护层：REVERSI     长效给药带来潜在风险，Alnylam开发了REVERSIR技术。这是一种短链、LNA-PS修饰的寡核苷酸，能特异性结合已装载至RISC中的siRNA引导链，快速逆转基因沉默效应。在临床前模型中，REVERSIR能有效逆转降压药物Zilebesiran的活性，为临床安全提供了“紧急制动”四、销售 ASO：     巅峰由Spinraza（Nusinersen，治疗SMA）在2019年创下21亿美元销售额，但由于给药频繁（鞘内注射）及基因疗法竞争，近年进入平台期（2025年：30.7亿美元） siRNA：     凭借GalNAc技术的皮下给药便利性和半年一次的长效性，进入陡峭增长期。2025年总销售额达42亿美元，其中降脂药Inclisiran单药销售11.98亿美元（+59%），ATTR淀粉样变性药物Vutrisiran销售23.14亿美元 五、挑战：新赛场--肝外递送     2026年被业界视为“肝外递送元年”，三大技术路线并行推进5.1 三大肝外递送技术 机制 优势 劣势 AOC (抗体偶联) 利用抗体（如TfR1）介导内吞 特异性极高，肌肉领域已验证 分子量大，生产成本高，免疫原性风险 POC (多肽偶联) 利用细胞穿透肽(CPP)或靶向肽 分子量适中，免疫原性低，穿透力强 早期存在溶血风险，稳定性待验证 脂质偶联 利用C16/胆固醇增强亲脂性 结构简单，成本低，CNS滞留强 靶向性较弱，依赖局部给药（如鞘内）5.2 递送技术的应用5.2.1 骨骼肌： AOC：     Avidity的AOC-1044（DMD Exon 44）在1/2期临床中使抗肌萎缩蛋白恢复至正常水平的58%，预计2026年Q2递交上市申请。Dyne的DYNE-251（DMD Exon 51）已于2026年5月递交BLA POC：     Sarepta从Arrowhead引进的SRP-1001/1003采用avβ6整合素靶向肽。1期数据显示，单次给药后肌肉内药物浓度是TfR1抗体的6倍以上，展现了惊人的递送效率，预计2026年下半年读出MAD数据。 5.2.2 CNS：物理绕过与生物跨越的双轨并行     血脑屏障（BBB）是CNS药物最大的阻碍 物理绕过（侵入性）：鞘内注射（IT）     Alnylam利用C16脂质偶联技术，使亲脂性siRNA在脑脊液中滞留时间延长，并促进其向深层脑区（如海马体）渗透。其管线ALN-APP（APP靶点）在1期临床中未发生ARIA-E（脑水肿）事件，安全性优于Aβ单抗 生物跨越（系统性）：     利用TfR1受体介导的转胞吞。Arrowhead的ARO-MAPT（Tau靶点）通过单链Fab偶联siRNA，实现了皮下给药穿透BBB。临床前数据显示，其在皮层区域的Tau mRNA敲低幅度可达85%，预计2026年Q3末/Q4初读出首个人体数据 5.2.3 脂肪与代谢：     面对全球10亿肥胖人群，小核酸旨在解决GLP-1类药物的痛点 Alnylam (ALN-2232)：     靶向ACVR1C (ALK7)，临床前显示，与司美格鲁肽联用可实现“增肌减脂” Arrowhead (ARO-ALK7)：     采用双脂质偶联，1期数据显示，单次给药后内脏脂肪最大降幅达14.1% GSK (SA030)：     2026年5月以10亿美元引进时安生物的ALK7靶向siRNA 5.2.4 肺与心脏： 肺：     Arrowhead的ARO-RAGE采用雾化吸入，利用avβ6整合素配体靶向肺上皮细胞，治疗哮喘。1/2期数据显示可每两个月给药一次 心脏：     Ionis/阿斯利康的ION826采用TfR1靶向偶联技术，旨在治疗遗传性扩张型心肌病，目前处于1期临床六、 2026小核酸重要事件：6.1 注册审批： Ionis Olezarsen (APOC3 ASO)：严重高甘油三酯血症，2026.06.30 Ionis Zilganersen (GFAP ASO)：亚历山大病，2026.09.22 Ionis Bepirovirsen (HBV ASO)：慢性乙肝功能性治愈，2026.10.26 Dyne DYNE-251 (DMD51 AOC)：已递交BLA，预计2027Q1获批 6.3 交易与合作：     继诺华以120亿美元收购Avidity后，2026年初中国生物制药12亿元收购赫吉亚生物、罗氏15亿美元引进圣因生物LEAD平台，显示MNC正以前所未有的溢价抢夺肝外递送平台 七、展望     小核酸药物已告别“概念验证”阶段。GalNAc肝靶向技术的成熟使其在慢病领域站稳脚跟，而AOC、POC及新型脂质偶联技术正将边界推向更广阔的天地