ZENITH: A Phase 3 Global, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Zilebesiran in Addition to Standard of Care in Reducing Major Adverse Cardiovascular Events in Adult Patients With Hypertension Not Adequately Controlled and With Either Established Cardiovascular Disease or High Risk for Cardiovascular Disease

The purpose of this study is to evaluate whether zilebesiran versus placebo reduces the risk of cardiovascular (CV) death, nonfatal myocardial infarction (MI), nonfatal stroke, or heart failure (HF) events. This is an event-driven study that will continue until the targeted number of positively adjudicated primary endpoint clinical outcome events (COEs) have been reached.

开始日期2025-09-22

申办/合作机构

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

[+1]

NCT06675565

/ Completed临床1期

A Phase 1, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Single Ascending Dose Study of the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of ALN-AGT01 RVR in Adult Healthy Volunteers

The purpose of this study is to evaluate the safety, tolerability and PK of single ascending doses of ALN-AGT01 RVR.

开始日期2024-11-05

申办/合作机构

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

NCT06423352

/ Completed临床1/2期

A Phase 1/2, Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Efficacy, Pharmacodynamics, and Pharmacokinetics of Zilebesiran in Japanese Patients With Mild to Moderate Hypertension

The purpose of this study is to evaluate the safety, tolerability, efficacy, pharmacodynamics (PD) and pharmacokinetics (PK) of zilebesiran in Japanese patients with mild to moderate hypertension.

开始日期2024-06-05

申办/合作机构

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

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2025-09-16·Cureus Journal of Medical Science

Efficacy and Safety of Zilebesiran for the Management of Hypertension: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials

Review

作者: Basit, Abdul Raffeh ; Ahmed, Muhammad Waleed ; Riaz, Chaudhry Zaid ; Chaudhry, Eymaan Riaz ; Qureshi, Ali Jamshed ; Qureshi, Muhammad Hassan ; Raza, Muhammad ; Jannat, Misha

Zilebesiran is a novel RNA interference (RNAi) therapeutic agent that reduces the production of hepatic angiotensinogen, showing promising results in the management of hypertension. However, a comprehensive assessment of its efficacy and safety is still required. This meta-analysis included four randomised controlled trials (RCTs) with 1,037 participants across the United States, Europe, and Asia, assessing single and repeat subcutaneous doses, mostly in patients on background antihypertensive therapy. The primary outcomes were change from baseline in 24-hour ambulatory and mean office blood pressure (BP) outcomes (results expressed in mmHg), adverse events, and markers of renal function. An extensive search was conducted across five electronic databases to identify RCTs assessing the clinical impact of Zilebesiran. Review Manager version 5.4 (RevMan 5.4; The Cochrane Collaboration, London, England, UK) was used to analyse data under a random-effects model, and results were reported using mean difference (MD), standardised mean difference (SMD), and odds ratio (OR) with 95% confidence intervals (CI). Zilebesiran resulted in a significant reduction of 24-hour ambulatory systolic blood pressure (SBP) at 12 weeks (MD -11.90; 95% CI: -13.42, -10.38; p-value <0.00001) and 24 weeks (MD -9.05; 95% CI: -10.37, -7.73; p-value <0.00001). Mean office SBP was also significantly lowered at 12 weeks (MD -10.68; 95% CI: -12.21, -9.14; p-value <0.00001) and 24 weeks (MD -8.49; 95% CI: -9.70, -7.28; p-value <0.00001). Meaningful reductions in 24-hour ambulatory diastolic blood pressure (DBP) were observed at 12 weeks (MD -8.67; 95% CI: -9.89, -7.47; p-value <0.00001) and 24 weeks (MD -7.90; 95% CI: -9.12, -6.68; p-value <0.00001). Zilebesiran was associated with a modest increase in total adverse events (OR 1.37; 95% CI: 1.06, 1.76; p-value =0.01), but showed no significant difference in severe adverse events compared to placebo (OR 0.75; 95% CI: 0.36, 1.57; p-value =0.45). Changes in serum creatinine (SMD -0.01; 95% CI: -0.16, 0.13; p-value =0.20) and eGFR (estimated glomerular filtration rate) levels (SMD -0.06; 95% CI: -0.21, 0.08; p-value =0.39) were also not statistically significant. This meta-analysis confirms that Zilebesiran is consistently associated with significant reductions in both ambulatory and office blood pressure over 12 to 24 weeks, with an acceptable safety profile. Further trials are needed to evaluate the efficacy, dosing, and safety outcomes of Zilebesiran across diverse hypertensive populations.

2025-08-01·British Journal of Pharmacology

Advancing antihypertensive drug development

Review

作者: Zhang, Hongyuan ; Green, Darren ; Ahmed, Fozia Zahir ; Wang, Xin ; Liu, Yanrong ; Pu, Fay

Hypertension affects more than a billion individuals worldwide and remains a major cause of cardiovascular morbidity and mortality. Despite advances in therapies, optimal blood pressure control remains elusive for many patients because of treatment resistance, adverse effects, and adherence challenges. This review highlights innovative approaches in hypertension management. Aldosterone synthase inhibitors (ASIs) and non‐steroidal mineralocorticoid receptor antagonists improve blood pressure control and offer cardiorenal benefits while reducing adverse effects including hyperkalaemia. Endothelin receptor antagonists show promise in resistant hypertension by addressing vasoconstrictive pathways. RNA‐based therapies, like zilebesiran, provide a novel approach to suppress angiotensinogen, offering durable antihypertensive effects with less frequent dosing. Additional advances include AT2 receptor agonists, ACE2/Angiotensin‐(1–7)/MAS receptor activators and NAD+ boosting compounds, which target key mechanisms of vascular dysfunction and ageing‐related hypertension. Gut microbiome‐targeted therapies and fixed‐dose combination pills are also discussed for their potential to enhance blood pressure control and patient adherence. These emerging therapies not only aim to lower blood pressure but also address underlying pathophysiological mechanisms, offering a precision‐focussed approach to treatment. By critically analysing these developments, this review provides insights into how novel strategies can overcome existing challenges in hypertension management, reduce the global disease burden and improve patient outcomes.

2025-07-01·JAMA-JOURNAL OF THE AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION

Add-On Treatment With Zilebesiran for Inadequately Controlled Hypertension

Article

Importance:

In prior monotherapy studies of patients with hypertension, single subcutaneous doses of zilebesiran, an investigational RNA interference therapeutic, reduced serum angiotensinogen levels and systolic blood pressure (SBP) at 3 and 6 months.

Objective:

To evaluate the efficacy and safety of zilebesiran vs placebo when added to a standard antihypertensive medication.

Design, Setting, and Participants:

This phase 2, randomized, prospective, double-blinded trial enrolled adults with uncontrolled hypertension from 150 sites across 8 countries between January 2022 and June 2023. The final follow-up date was December 11, 2023, and analyses were conducted on March 1, 2024.

Interventions:

Eligible patients were initially randomized in cohorts to receive open-label run-in treatment for at least 4 weeks with indapamide 2.5 mg, amlodipine 5 mg, or olmesartan 40 mg (4:7:10 randomization), each administered once daily. Within cohorts, adherent patients with 24-hour mean ambulatory SBP of 130 mm Hg to 160 mm Hg were subsequently randomized (1:1) to additional blinded treatment to receive single subcutaneous doses of zilebesiran 600 mg or matching placebo.

Main Outcomes and Measures:

The primary end point in each cohort was the difference between zilebesiran and placebo in change from baseline in 24-hour mean ambulatory SBP at 3 months.

Results:

Of 1491 patients entering the run-in phase, 663 (130 receiving indapamide, 240 receiving amlodipine, and 293 receiving olmesartan) were randomized to receive zilebesiran (n = 332) or placebo (n = 331). The least-squares mean difference between zilebesiran and placebo in change from baseline to 3 months in 24-hour mean ambulatory SBP was −12.1 mm Hg (95% CI, −16.5 to −7.6; P &lt; .001) for indapamide, −9.7 mm Hg (95% CI, −12.9 to −6.6; P &lt; .001) for amlodipine, and −4.5 mm Hg (95% CI, −8.2 to −0.8; P = .02) for olmesartan. Across cohorts, more patients who received zilebesiran than placebo experienced hyperkalemia (18 [5.5%] vs 6 [1.8%]), hypotension (14 [4.3%] vs 7 [2.1%]), and acute kidney failure (16 [4.9%] vs 5 [1.5%]) events, but most episodes were mild and resolved without medical intervention.

Conclusions and Relevance:

In patients with uncontrolled hypertension despite treatment with indapamide, amlodipine, or olmesartan, the addition of single-dose zilebesiran resulted in significant SBP reductions compared with placebo at 3 months, with low rates of serious adverse events.

Trial Registration:

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05103332

293

项与齐莱贝生相关的新闻（医药）

2025-11-12

·澎湃新闻

打一针“管”半年——高血压“长效针”或改写用药历史

只需一次注射，药效即可稳稳持续6个月。高血压药物迎来继小分子化合物、大分子抗体后的“第三次革命”，小干扰核酸（siRNA）药物zilebesiran已进入临床试验阶段。这或许意味着每天闹钟提醒、随身携带药盒、出差忘带药片的场景都将“翻篇”。它的出现能否改写高血压药物治疗的历史呢？长效针zilebesiran的指令血管紧张素Ⅱ过量会引发持续血管收缩，这是原发性高血压的主要病理基础‌。阻断“肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）”这一导致高血压发生的机制，就可能使血压平稳。血管紧张素原（AGT）主要由肝脏合成，zilebesiran则通过给肝脏工厂打去“停工电话”，阻止它生产“原料”。作为底物的AGT水平下降，血管紧张素Ⅰ生成减少，血管紧张素Ⅱ的生成也随之降低，这就像切断了RAAS的“燃料供应”，系统无法有效激活，患者血压就会长期稳定。理想情况下，一位高血压患者在注射zilebesiran后，血管扩张、水钠潴留都会有所改善，血压将长期稳定在正常范围，日常活动也不再受频繁服药和血压波动困扰，生活质量明显改善。然而，上海高血压研究所所长王继光认为，理想虽丰满，但血压升高的机制是多样且复杂的。“或许是因为英克司兰的成功，让人们想要照搬到zilebesiran上。”2023年，长效降脂小干扰核酸（siRNA）降胆固醇药物英克司兰获得中国国家药监局批准，用于成人原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常的治疗。每半年打一针，便可降低低密度脂蛋白胆固醇，避免了每天服药，又能让患者享受到血脂长期达标所带来的生活质量改善。“可是，高胆固醇血症的发病原因相对简单，而RAAS只是高血压发生的机制之一，未必对各种患者都有效，zilebesiran的适应证和获益并不确定。”王继光提醒大众理性看待。图源pixabay青少年或可一试“zilebesiran的适用人群可能没有大家想得那么普遍。”王继光补充，高血压的病因并非一成不变，而是会随着年龄、体重、药物、并发症等不断“换频道”：今天可能是肾素-血管紧张素系统在捣乱，日后也有可能因为血管内皮功能障碍、老年动脉硬化等其他原因造成血压升高。王继光举了一个例子，青少年出现高血压，常常是因为交感神经兴奋性增高，激活了肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致血管收缩和水钠潴留，从而引起血压升高。而引起交感神经过度兴奋的原因可能是存在先天性的血管解剖异常等。“这么小的孩子不仅要控制血压，保护心脑肾靶器官更加重要。这种情况下，zilebesiran长效降压和长期整体的健康管理可能具有优势。”王继光补充说，“孩子日后上学或工作不用天天吃药，可以像健康人一样生活，对他们的成长也有好处。”与大众对zilebesiran表现出的欢呼雀跃不同，王继光提醒，按照目前的试验进展，其长期有效性、安全性以及适应人群，需要进一步研究验证，而且药物生产、运输、使用等费用注定了zilebesiran不会是平价药。因此，对于普通高血压患者，他依然推荐可落实的便捷方案：按医嘱吃药，常量血压，充分了解自己的血压变化。你的高血压药吃对了吗目前，我国高血压患病率仍呈现上升趋势，心脑血管疾病风险增加，成为我国乃至全球人口过早死亡的主要原因。王继光说，心脑血管疾病患病年龄前移是近年来疾病谱的显著变化之一，“过劳死”演变成了“过早死”。“老年人常跑医院，常量血压，对自己的血压情况了如指掌。反而是30~40岁的青壮年，收缩压高达180mmHg还是在体检时发现的。”上海交通大学医学院附属新华医院药师李平告诉记者，在他的药学门诊上，前来咨询高血压用药的患者非常多。他发现，医生开的降压药片越多，患者发生少吃药、漏吃药的问题就越严重，血压较易起伏。由于高血压用药方案复杂、患者担心不良反应等原因，据估计仅有约五分之一的高血压患者能够实现充分的血压控制。很多患者苦恼吃很多药血压依然降不下来，药没吃对或许是“原罪”。按医嘱吃药，按时吃、按量吃，不要根据经验想当然地停药、减药，定期测量血压，掌握血压波动，调整用药也要听医生安排。“核酸”纪元开启一针管慢病李平认为，zilebesiran无疑是医学进步的产物，小核酸类药物在未来很可能成为新药研发中的重要手段，针对其他高血压靶点的小核酸类药物研发或许已经在路上。把“每天一把药”变成“一针管半年”，让关键指标在基因层面就被“静音”，实现长效的慢病管理。“核酸纪元”正在加速改变患者接受治疗的方式，运用siRNA技术治疗高血压的确是首创的疗法，具有里程碑的意义。但李平也提醒，长效降压针如果运用于临床要视患者疾病情况而定：是否需要配合利尿剂？是否药物控制不佳就要打针？这些都是个体化治疗的发展方向。瑞士制药企业罗氏公司与全球生物技术头部公司Alnylam合作研制的zilebesiran目前已迈入三期临床阶段。预计2025年底前开始入组约11000名血压控制不佳的高血压患者，评估每6个月皮下注射300毫克zilebesiran对重大不良心血管事件的影响。与此同时，国内团队也在快马加鞭。深圳信立泰与瑞博生物联合开发的siRNA抗高血压项目预计2026年完成I期试验，同样瞄准“半年一针”的维持剂量。对于接下来国内外的研发进展，让我们拭目以待。文、编辑|孙青审核|叶海霞监制|李文井医学支持|上海医学会科普专科分会原标题：《打一针“管”半年——高血压“长效针”或改写用药历史》阅读原文

2025-11-11

·有驾

小核酸药物市场及海外前沿企业

一、小核酸药物简介及核心技术 1.1、小核酸药物靶标丰富、药效持久、研发效率高 ➢ 小核酸药物定义：小核酸药物是由几十个核苷酸串联而成的短链核酸，按作用机制可分为两类：以RNA为靶点、通过促进或抑制翻译来调节蛋白质表达，包括ASO（反义寡核苷酸）、siRNA（小干扰 RNA）、miRNA (微小RNA)、saRNA（小激活RNA）等；以蛋白质为靶点的Aptamer (适配体)，可特异性结合靶蛋白，起到类似抗体的功能。 ➢ 作用机制：RNA疗法的作用机制与传统的小分子或蛋白类药物非常不同，其作用靶点是RNA，作用方式是通过碱基互补配对与mRNA结合，并调控其表达和剪接，或者模拟内源的mRNA，翻译产生有功能的蛋白。 ➢ 小核酸药物优势：提供了更广泛的候选靶点，并且具有更短的开发周期、更好的靶向性和特异性、更持久的药效、更广泛的治疗领域应用等，有望成为继小分子、抗体药物后的第三大药物类型。 1.靶标可及性广。在人类基因组编码蛋白质中，只有约1.5%（对应约2万个蛋白质）能成药，其中只有约10%-15%与疾病相关（占比0.2%，对应约2000-3000个蛋白质）。当前，已获批药物仅能对不到700种人类基因组编码蛋白质产生治疗作用（占比0.05%）。理论上，RNA拥有靶向人类基因组中所有致病基因的潜力，其潜在靶点涵盖与未成药或难成药蛋白质相关的mRNA（占比0.15%）以及非编码RNA（占比70%）。 2.靶向性/特异性强。小核酸药物可高精度、特异性靶向致病基因的mRNA，从上游调控其表达并在单碱基水平实现序列特异性，最大限度减少非疾病相关基因或细胞过程的脱靶效应。而更强的靶向性和特异性恰恰是小核酸药物在疗效和安全性方面的核心优势，因此有望开发出选择性更高、疗效更佳、副作用更小的疗法。 3.研发效率高。由于需要与复杂的蛋白质结构相匹配，而蛋白质在体内可能发生构象变化，故小分子药物早期开发和筛选复杂，其先导化合物发现具备高度偶然性，且分子优化需要大量筛选工作。抗体药物筛选因为涉及动物免疫和人源化等步骤，制备周期较长、批次间差异大。 4.给药间隔长。小核酸药物一旦进入细胞内并结合靶mRNA，能够触发RNA降解或翻译阻断，在靶基因被沉默后，生物体需要时间合成新的mRNA或蛋白质恢复功能，这种细胞基因表达的自然周期使得小核酸药物的作用时间相对更长，其药效通常可以持续数月甚至1年，而长效疗法能显著提升慢病患者依从性，打开潜在临床需求。 1.2.1、小核酸药物设计壁垒 – 序列设计 1.2.2、小核酸药物设计壁垒 – 化学修饰 ➢ 化学修饰：针对小核酸容易被吸收代谢，酶解，造成免疫应答，且难以通过细胞膜结构等，可以通过化学修饰提高小核酸药物的亲和力、稳定性、代谢性质等。常见的主要是骨架修饰的硫代磷酸酯（PS）， 2‘位置的核糖环修饰，甲基，甲氧基乙基和-氟等。 ➢ ASO作为单链核酸分子，分子量小，可以通过自递送细胞内吞进入细胞并直接与mRNA结合，经过结构修饰后在人体内不易被核酸内切酶等物质降解失效。因此主要依靠化学修饰而非递送系统，在多种器官中成药性较好。骨架修饰：比如硫代磷酸酯（P-S替代 P-O），减少寡核苷酸的亲水性、增加了对核酸酶降解的抵抗力以及增加了其与血浆蛋白结合，进一步增加药物稳定性和半衰期。核糖修饰：比如对核苷酸戊糖2’-羟基（2’-OH）的修饰，引入甲基、氟、卤素、胺等取代基，能够使siRNA具有更强的抵抗核酸酶水解的性能，增加siRNA在血清中的稳定性。碱基修饰：比如在尿嘧啶的5位点引入溴（Br）或碘（I），加强腺嘌呤-尿嘧啶（A-U）之间的连接，提高碱基的相互作用，从而增强对靶 mRNA 的效应。末端修饰：用于调整药代动力学特性，比如引入叶酸、肽和适体可以协助其跨细胞屏障转运，并特异性导向部分细胞类型；引入亲脂性基团，如胆固醇，能加强siRNA的亲脂性，增加其透过细胞膜的能力；附加荧光分子，可以研究其在体内的生物分布和摄取。 1.2.3、小核酸药物设计壁垒 – 递送系统 ➢ 药物递送：目前突破性技术主要为LNP（应用于mRNA）和GalNAc（肝靶向），其余肝外递送技术仍在开发中。主要技术难点：（1）RNA暴露在血液中容易被血浆和组织中的核酸酶降解，（2）带负电的RNA难以透过细胞膜进入胞内发挥作用，（3）非肝靶向技术有待突破。 ➢ siRNA主要为双链，带有负电荷，主要依赖递送系统进入细胞。 1.3、小核酸工艺开发壁垒 ➢ 小核酸合成：目前主要采用成熟的固相合成技术，（1）自动化程度高。（2）反应流程简便高效且产物质量有保障，可达约50%的产率和90%的纯度。（3）该过程较为灵活，能够进行核酸衍生物规模产生，比如经修饰的单链和双链寡核苷酸、适体和偶联物。（4）规模可以很轻松地从克级扩大到数公斤级，以进行临床和商业化应用。壁垒：工艺开发、放大和质量控制存在高壁垒，难度高于一般小分子API。前期投入包括小核酸原料药固相合成设备，洁净环境，GMP要求等。局限性：固相载体树脂成本高昂，化学试剂昂贵（起始原料）消耗量较大（有机溶剂），以及放大生产难度较高。未来发展：随着液相合成新技术的发展（单批次产量可达数十公斤），液相合成有望成为未来大规模生产的主流选择。 1.4、小核酸技术研发难点总结 ➢ 小核酸的创新与科研转化依旧存在技术难点稳定性问题：如何进一步优化修饰策略，提高药物的稳定性和成药性，仍是当前研发的重点和难点。内体逃逸瓶颈：内体的脂质双层可以捕获并保留大约99%的RNA分子，导致药物无法到达目标RNA，从而降低治疗效果并增加毒性。器官组织特异性：目前主流的GalNAc递送系统只能实现肝脏精准靶向递，肝外递送策略仍在探索。工艺开发壁垒：扩大规模生产中，原材料和设备的质量、速度和成本等，生产技术的纯度、通量、自动化程度、速度、GMP生产等要求。不良反应和毒性问题：存在肝损伤、过敏等不良反应，与药物组织靶向性差、非靶标结合及递送成分毒性有关。二、小核酸药物市场 2.1、小核酸药物发展历程 ➢ 小核酸药物发展历程（1）技术探索期：90年代，以硫代磷酸为主的化学修饰；然而脱靶性较多，包括补体激活和序列特异性免疫激活；00年代Gapmer技术引入2‘-O-烷基（以及其它修饰）结构，增加核酸酶降解的稳定性。（2）震荡发展期：06年RNAi疗法获得诺贝尔奖；然而药物特性掌握不全以及商业化问题导致小核酸领域进入了震荡发展的阶段。（3）技术突破期：16年以来多款核酸药物获批上市，18年首个siRNA获批，GalNAc递送技术促进各类靶点和疾病的研发，小核酸领域迈入新的快速发展阶段。（4）快速发展期：应用拓展，从罕见病向慢性病延伸，开发各类肝外递送技术。 2.2、小核酸药物市场规模 ➢ 小核酸药物市场规模根据弗若斯特沙利文， RNAi 疗法全球市场规模由 2018 年的1.2千万美元增加至 2020 年的 3.62 亿美元，CAGR为 449.2%；预计 2030 年将达到 250 亿美元。到 2030 年，RNAi 疗法在常见病及肿瘤领域的市场规模将占总市场规模的 54%。根据弗若斯特沙利文，中国RNAi疗法的市场规模将由2022年的约4百万美元增至2025年的3亿美元以上，CAGR超300%，预计2030年将达到约30亿美元。“十三五”规划等多项国家政策促进开发生物治疗性疫苗、RNA 干扰药物等，以及《国务院关于促进医药产业健康发展的指导意见》推动广开靶点、精准及新型治疗药物。 2024年，全球小核酸药物市场规模达到52.47亿美元，同比增长18%。 2.3、小核酸全球已上市产品 ➢ 全球已上市的小核酸药物：截至2025年中，全球共获批上市22款，13款ASO药物、7款siRNA药物、2款核酸适配体药物。其中遗传罕见病类目是获批最多的适应症类别，16款小核酸药物是针对遗传罕见病，3款针对眼科疾病，1款针对心血管疾病，1款针对血液肿瘤并发症。 2.4、小核酸在研产品-全球 ➢ 小核酸全球在研热度不断增长：根据赛柏蓝2025年3月数据，全球在研小核酸管线786条。 2.5、小核酸BD 全球范围内小核酸药物再起风云，进入BD高潮，诺华、AZ、渤健、礼来、辉瑞、罗氏、GSK、赛诺菲等纷纷下注小核酸领域。与我国药企相关的交易包括，靖因药业与CRISPR近9亿美金共同开发，苏州瑞博与勃林格殷格翰总交易金额超20亿美元，赛诺菲以1.3亿美元预付款引进Arrowhead子公司维亚臻的一个管线的大中华区权益，舶望制药与诺华合作金额超52亿美金等。三、小核酸药物疾病领域 3.1、杜氏肌营养不良DMD：外显子跳跃治疗持续研发中 ➢ 杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy，DMD）是最常见且最严重的儿童期遗传性肌肉退行性疾病，主要影响男性，从幼儿期肌肉无力随病情进展逐渐丧失行走能力，最终可能累及呼吸肌和心肌。该病由DMD基因突变引起，造成抗肌萎缩蛋白(dystrophin)的缺乏或功能障碍，而抗肌萎缩蛋白是肌肉力量和保护的关键蛋白质。市场：全球发病率约4.8/10万人男性，1/3.5-5千人活产男婴，总存活患者约13.63万人；中国发病率约3.3/10万人，总人数约7-8万人。 3.2、脊髓性肌萎缩症SMA：ASO销量较为稳定 ➢ 脊髓性肌萎缩症 (Spinal Muscular Atrophy，SMA)：是 2 岁以下婴幼儿群体中的头号遗传病杀手，主要表现为全身肌肉萎缩无力，身体逐渐丧失各种运动功能，甚至是呼吸和吞咽，直至死亡。SMA是由运动神经元（ SMN1 ）基因的纯合缺失或功能丧失突变引起的。市场：全球新生儿中的患病率为 1/6-10千人，美国约有患儿2.5万人, 中国约有患儿1.8-2万人。 ➢Spinraza（nusinersen诺西那生钠）：首个获得FDA批准用于SMA治疗的药物，通过鞘内注射给药。 2016年12月美国上市，开始治疗于3个月内4次注射，之后维持治疗Q4M。每次注射12.5万美元，首年6次注射花费75万美元，后续每年37.5万美元，不包括住院费用。 2019年2月我国上市。2021年纳入医保，价格从70万元降至3万元，按医保平均支付比例70%计算，Spinraza的自付标准为1万/针，年治疗支出降到10万元以下。 ➢ 格局：三足鼎立，整体市场竞争有所加剧。 ➢ 诺华的索伐瑞韦 (Zolgensma)：2019年5月上市，终身仅需一次注射，每年实际支出与Spinraza相当。 ➢ 罗氏的利司扑兰 (Evrysdi)：成本较低、口服溶液剂型对儿童较为友好，是目前唯一的SMA患者可自行用药。 3.3、转甲状腺素蛋白淀粉样变性ATTR：空间较大且增速快，多款siRNA已上市并加强研发 ➢ 转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）：是由转甲状腺素蛋白（TTR）错误折叠，形成淀粉样纤维并沉积于组织器官中，引发系统性退行性疾病。淀粉样沉积可累及周围神经、心脏、肾脏、胃肠道等多个系统，导致器官功能进行性衰竭。可分为心脏受累（CM）、周围神经受累（PM）、以及混合型。 3.4、高血脂：小核酸超长效特质突破庞大人群的代谢慢病领域 ➢ 血脂异常：心血管疾病是全球范围内威胁人类健康的最主要的慢性非传染性疾病。以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病是中国城乡居民第1位死亡原因，占死因构成的40%以上。而低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，通常被称为“坏胆固醇”）是ASCVD的重要致病因素。市场：2018 年全国调查结果显示，≥18岁成人血脂异常总患病率为35.6%，与2015年全国调查的血脂异常患病率相比依然有所上升。血脂指标：血液中脂类物质的总称，包括甘油三酯、胆固醇、磷脂、游离脂肪酸（FFA）等。相关血脂检测项目包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。其中，LDL-C是调脂治疗的首要干预靶点，LDL-C控制水平应参照ASCVD总体风险。按照病因分类：1）原发性（遗传性）血脂异常，与多种基因异常有关（比如HeFH杂合子/HoFH纯合型型家族性高胆固醇血症，LDL-C表达过多），有明显的遗传倾向，我国发病率仅约0.13%；2）继发性（获得性）血脂异常，受肥胖、代谢等因素影响，其中高胆固醇血症和混合型血脂异常的患病率约为 8.2%。四、海外小核酸前沿企业 4.1、siRNA龙头已具备商业化能力，管线丰富 ➢ siRNA药物龙头，具有商业化能力的RNA疗法药企，从罕见病发展至慢病管理，不断升级修饰技术，大力拓展肝外递送业绩：24年实现营收16.5亿美元（yoy+32.6%）。 2025Q2业绩超预期，包括Vutrisiran ATTR产品增速89%。公司预期25年实现营收，从20.5-22.5亿美元（yoy+26%-39%），上调至26.5-28.0亿美元（yoy+59%-68%）。商业化：目前产品组合包括4款针对罕见病的siRNA产品，以及一款和Novartis合作针对降血脂的PCSK9的小核酸产品。 4.2、ASO龙头多款上市产品，从合作转向独立商业化 ➢ ASO药物龙头，自营+合作转让授权费，聚焦心脑血管、CNS领域业绩正从依赖合作转向独立商业化：24年实现营收7.05亿美元（yoy+32.6%），主要来自合作药物的特许权使用费。2025Q2 Tryngolza业绩超预期，公司预期25年实现营收，从7.25-7.5亿美元（yoy+2.8%-6.4%），上调至8.25-8.5亿美元（yoy+17%-21%），现金20亿美金。 5款商业化上市产品： Olezarsen（Tryngolza，FCS）：首个自营销售产品，单25Q2销售1.9千万美金，25H1 2.6千万美元，25Q2超预期推动全年指引上修； Eplontersen（Wainua，ATTR）：和AZ合作，2024年销售额8.5千万美元，贡献2千万美元的特许权使用费收入，25H1实现销售8.4千万美元； Tofersen（Qalsody，SOD1-ALS）：与渤健合作，2024 年全球销售额3.2千万美元； Inotersen（Tegsedi，ATTR）和Volanesorsen（Waylivra，FCS)：欧洲由子公司Akcea销售，2024年合计营收3.4千万美元； Nusinersen（Spinraza，SMA）：授权给渤健，2024年全球销售额16亿美元，为Ionis贡献2.16亿美元特许权使用费，25H1 8.17亿美元，贡献1.02亿美元。 4.3、准商业化siRNA，通过BD或充沛现金 ➢ 聚焦心血管代谢、肺部疾病 2025年9月就核酸药物ARO-SNCA项目达成了全球独家许可及战略合作协议，2亿美元预付款 + 最高20亿美元里程碑付款 + 分级销售分成。 Plozasiran（ARO-APOC3，FCS）公司预计PDUFA 25年11月获批，计划2025年进入商业化。2025年8月中国子公司Visirna维亚臻与赛诺菲达成大中华区授权，包括1.3亿美元首付款 + 2.65亿美元里程碑 + 销售分成，已递交NDA并于2025年1月获得NMPA的突破性疗法认定和优先审评资格。 2024年11月与Sarepta合作，覆盖5款临床阶段和2款临床前管线的7个药物，包括ARO-DUX4（面肩肱型肌肉营养不良症）、ARO-DM1（DMD）、ARO-MMP7（特发性肺纤维化）、 ARO-ATXN2（脊髓小脑共济失调2的神经退行性疾病）、3款CNS（亨廷顿病和2款脊髓小脑共济失调），给予5亿美元预付款 + 3.25亿美元股权投资 + 未来5年2.5亿美元额外付款+3亿美元近期临床入组里程碑 + 额外103亿美元里程碑金额（每个项目17.2亿美元）+ 销售分成。 4.3、Arrowhead：准商业化siRNA，通过BD或充沛现金 ➢ 在研管线 Plozasiran（ARO-APOC3，SHTG）：公司预计3期临床25H2完成入组，26Q4递交NDA，峰值20-30亿美金； Zodasiran/ARO-ANG3（HoFH）：25Q2启动III期临床，公司预计25-26年读出中期数据，有望于27年上市； APOC3-PCSK9（双靶点高脂血）：25年递交欧盟CTA； ARO-INHBE（肥胖 T2DM）：25Q4 1/2a期读出数据； ARO-ALK7（肥胖 T2DM）：25Q2 1/2a期开始给药； ARO-C3和ARO-CFB（补体介导肾病）：25H2读出I/II期数据； ARO-MAPT（tau AD）和ARO-HTT（亨廷顿病）进入临床， ARO-SCN将于26Q1进临床； ARO-RAGE（哮喘 COPD）和ARO-PNPLA3（MASH）准备2期。 4.4、AOC寡核酸抗体偶联先驱 ➢ 聚焦AOC寡核酸抗体偶联，从神经肌肉罕见病拓展至心脏病精准治疗，AOC 平台实现肝外递送 4.4、Avidity：AOC寡核酸抗体偶联先驱 2025-2026年催化剂梳理 3种罕见肌肉疾病的临床开发项目中处于领先地位，即将进入商业化： Del-zota（杜氏肌营养不良症DMD）：25Q4递交BLA； Del-desiran（强直性肌营养不良DM1）：欧美8万患者；25年7月完成3期HARBOR临床入组，26Q2读出主要终点，26H2递交上市； Del-brax（DUX4 面肩胛肱型肌营养不良症FSHD）：欧美4.5-8.7万患者；25Q2读出TORTITUDE临床数据，启动FORWARD全球3期临床，26Q3读出3期数据，26H2递交BLA。 4.5、miRNA用于IBD ➢ 运用microRNA聚焦炎症性肠病IBD Obefazimod（活动性溃疡性结肠炎）：3期临床ABTECT中8周诱导期治疗取得积极结果，ABTECT-1的临床缓解率为19.3%，ABTECT-2的临床缓解率为13.4%；公司预计26Q2读出保持期数据。克罗恩病2期中，预计26H2读出主要终点。五、重点公司悦康药业 ➢ 集新药研发、药品生产和流通销售于一体的医药集团，现有产品包括中药和化药制剂等，覆盖心脑血管、消化系统、抗感染、内分泌以及抗肿瘤等领域，年营业额40~50亿元。 ➢ 小核酸方面具备全自主知识产权的平台技术，管线较为丰富创新平台：建成完整的靶点发现平台、高通量筛选平台、工艺开发及规模化制备平台、分析质控平台，具备从靶点筛选与确认、序列设计、抗原设计、药效评价、CMC 小试和中试、临床试验、注册申报到商业化的全链条研发能力。平台技术：在AI靶点发现、序列优化设计、LNP递送、GalNAc递送、肿瘤靶向技术TLP递送、肝外靶向递送、核苷单体修饰、共加帽等核酸药物底层关键技术上进行了系统布局，获得了一系列关键技术的专利授权，突破国外卡脖子技术，并成功应用到创新药研发管线。截至2025年中期，LNP递送获得14项专利授权，包括美国专利，获得完全自主知识产权的阳离子脂质，以实现肝外脾脏、肺靶向递送。 GalNac已取得核心专利4项。肝外靶向技术，从3点突破：不同形式缀合物的偶联技术和分析检测方法、与寡核苷酸的兼容性及开发制备工艺、物生物体内的药代动力学特性和靶向特异性。研发管线：截至2025年中期，小核酸药物7项，临床阶段2项，最快临床II期，涵盖肿瘤、高血压、高血脂、血栓、减肥和慢性乙肝等；mRNA疫苗5项，FDA IND批准2项，涵盖RSV、VZV、乙肝及肿瘤mRNA等成都先导 ➢ 主营业务为基于DEL、FBDD/SBDD等平台的小分子及核酸新药的发现与优化，年营业额15亿元。 ➢ 成都先导孵化的子公司成都先衍生物，截至2025年中持有23.20%股权。 LDR2402（AGT siRNA，高血压）：24年11月获批IND，25Q4完成1期临床； Lipisense（ANGPTL4 ASO，高血脂/高血糖）：2023年6月从Lipigon引进拥有大中华区权益，欧洲正在开展患者中的IIa期临床；目前国内I期已完成，公司预计25年进入PCC，26Q2进入IND； LDR005（INHBE，减肥）：GalNAc，国内最快，25Q4拿IND。 ➢ 技术平台：多种核酸递送系统，如GalNAc，C16等，具有自主知识产权，用于潜在的肝靶向及肝外系统靶向等前沿生物 ➢ 核心产品为抗艾药，2023-2024年总收入1-2亿元。 ➢ 优先推进IgA肾病，潜在临床应用还包括单药或联用的系统性红斑狼疮SLE、狼疮肾炎LN、湿性AMD等。 FB7013（LP或AP）：IND-enabling阶段，进入1期临床，公司预计26年完成2期入组。 FB7011（LP+AP双靶点，预计25H2 IND）和FB7014（LP或AP）处于临床前研究。 ➢ 后续探索适应症拓展潜力 + 肝外递送平台技术瑞博生物 ➢ 25年4月港股IPO受理 ➢ 递送技术：RiboGalSTAR肝靶向，RiboOncoSTAR多种肿瘤组织靶向性，RiboPepSTAR肝外靶向，包括肾靶、CNS、脂肪、肌肉等。 ➢ 修饰技术：RSC（Ribo Stabilization Chemistry）化学修饰平台，应用于RBD4059等；多靶点药物开发平台；模型驱动的药物研发平台（MIDD）；siRNA序列设计及筛选平台。 ➢ 专利：截至2025年4月，在全球共有458项专利及专利申请，包括229项已授权专利和229项申请中专利，涉及siRNA序列、化学修饰、递送技术、分子结构、联合疗法和临床应用等。 ➢2024年1月，共同开发NASH/MASH，总金额或超20亿美元；25年1月达到首个里程碑。 ➢2023年12月，RBD7022（PCSK9 siRNA，GalNAc）在大中华区权益，获得首付款+里程碑+最高两位数的特许权使用费率，总计超过7亿元人民币。 ➢2025年5月，Pherion合作的前2里程碑已经达到，运用AI大模型辅助siRNA药物开发。舶望制药 ➢ siRNA平台技术RADS：具有更强活性、持久性和安全性的RNA分子，药物在某些适应症上可以实现临床上一年给药一次的预期效果。 ➢ 管线：产品线涵盖广泛，包括心血管、代谢紊乱、血液、中枢神经系统、肝炎和补体介导的疾病。 BW-01（心血管）：2023年中美澳三地获批临床；2024年1月中国、澳洲1期临床，24H1启动2期临床。 BW-20507（慢性乙肝）：2025年5月，I/IIa期临床亮相于欧洲肝脏研究学会年会（EASL）。已获NMPA突破性疗法认定。 BW-40202（补体介导的罕见病）：临床1期。 BW-20805：中美奥同步申报IND。其他覆盖LPA、PKK、C3等多个靶点。 ➢ 2024年1月，授予一项I期临床的心血管siRNA项目 + 选择最多两个心血管靶点项目的优先权；舶望获得1.85亿美元的预付款 +里程碑 + 商业分成，总价值超过40亿美元。 BW-00163（AGT，高血压）：2025年6月，进入II期临床并获得里程碑付款。 ➢2025年9月深化合作，授予2个早研分子（sHTG + 混合型血脂异常）中国外权益 + 以及就BW-00112 (ANGPTL3，II期) 优先谈判权；舶望获得1.6亿美元的预付款 + 里程碑和期权付款 + 商业分成，总价值超过52亿美元。诺华已初步意向参与舶望下轮融资。圣诺医药 ➢ 技术平台：多肽纳米颗粒(PNP)递送：基于天然可降解的多肽分子，支化组氨酸赖氨酸聚合物（HKP）。在进入细胞后，组氨酸介导的质子化会导致内含体裂解，从而提升内含体逃逸效率，促进 siRNA 释放到细胞质中的细胞作用位点。 GalAhead（GalNAc 2.0）：可以下调单类基因（mxRNA，小型化RNAi触发器）以及多类基因（muRNA，多单位 RNAi 触发器）。 PDoV-GalNAc肽对接载体：PDoV 是一种由组氨酸-赖氨酸肽序列组成的递送平台，在一个位置用 GalNac 或其他靶向配体修饰，在其他位置用 1-2个 siRNA 序列通过其正义链的骨架偶联。在进入细胞后，与 PNP 递送系统相似，PDoV 部分中的组氨酸会在酸性环境中质子化，从而增强 siRNA 的内含体逃逸效率。GalNAc-PDoV 平台也可以同时递送两个siRNA，发挥协同作用。腾盛博药石药集团 ➢ 构建先进平台：自主开发国内第一套全自动高通量核酸药物筛选平台；全国唯一一个获工信部支持的小核酸产业化项目 ➢ 突破全球专利：多个底层技术平台申请全球专利 ➢ 产品进度领先：截至25年中报，在研项目10项，管线数量和进度国内领先；3项产品已进入临床阶段，产品覆盖血脂、血压等重大慢性病 ➢ 技术升级探索：实现眼、肺、脂肪、肌肉靶向递送，解锁更广阔适应症热景生物热景重要参股公司尧景基因致力于新一代小核酸创新药的开发 ➢ 搭建技术平台：已分别建立了包括靶向肌肉、脂肪、心脏、肾脏和神经系统的专有递送技术平台 ➢ 获得专利授权： ➢ 2025年5月获得“抑制MSTN基因表达的 siRNA及其缀合物和应用”专利授权，该专利为MSTN基因相关的肥胖等疾病提供新的治疗方式 ➢ 已获得“抑制APP基因表达的 siRNA及其缀合物和应用”专利授权，该专利是一项针对阿尔茨海默病治疗的小核酸药物专利 ➢ 布局AI研发：小核酸药物AI设计平台自主开发的siRNA设计平台，包含SuperS核酸药物活性预测集成系统与脱靶风险评估系统，提供药物序列及修饰方式的自动化设计信立泰药业 ➢ 建立合作关系：信立泰与安龙生物基于ANOG 小核酸药物技术平台合作开发高血压领域的小核酸药物，截至2025年中报处于临床前研发阶段 ➢ 引进药物：GW906（AGT-siRNA）：信立泰通过独家许可从国为医药引进的靶向血管紧张素原（AGT）的 siRNA 药物（1.8亿元首付款及研发里程碑+3.7亿元销售里程碑+净销售额分成）。 ➢ GW906是成都国为生物自主研发的肝靶向配体偶联siRNA药物，通过特异性沉默肝脏血管紧张素原（AGT）mRNA，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）最上游前体蛋白的合成，从而阻断血管紧张素II的生成路径，实现长效降压效应。该候选药物以原发性高血压为靶向适应症，目前正处于临床1期研究阶段。

信使RNA寡核苷酸核酸药物siRNA上市批准

2025-11-11

·GWICC

GW-ICC/AHS.25 | 难治性高血压与肾动脉去神经论坛：从药物新靶点到器械治疗，多维策略破解"难治"困局

第36届长城心脏病学大会暨亚洲心脏大会2025期间，“难治性高血压与肾动脉去神经论坛”专场成功举办。论坛分“难治性高血压”与“肾动脉去神经术”上下两节，分别由新疆维吾尔自治区人民医院李南方教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院汪朝晖教授、江苏省人民医院孙伟教授，以及中国医学科学院阜外医院吴海英教授、青岛市市立医院贾楠教授、大连医科大学附属第一医院张英教授等国内高血压领域知名专家联袂主持。与会专家围绕难治性高血压的管理策略、药物新靶点以及肾动脉去神经术（RDN）的前沿进展与临床应用展开了系统性、多维度的深入探讨。牟建军教授：影响血压难以控制的因素与对策西安交通大学第一附属医院的牟建军教授首先明确指出，难治性高血压是一个“管理概念”而非“疾病诊断概念”，许多难以控制的血压实则源于管理不当。他从医生、患者和卫生体系三个维度剖析了影响因素。医生层面，必须进行规范化管理，包括积极排查继发性高血压、干预影响血压的药物或疼痛等因素、提供个体化且可量化的生活方式指导，以及制定合理的个体化药物方案。他强调，在未进行充分的药物及管理优化前，不应草率转向RDN治疗。患者层面，依从性是核心，医生需通过充分的医患沟通、科普教育以及推广单片复方制剂（SPC）来提高患者的长期治疗依从性。林金秀教授：难治性高血压药物治疗新进展福建医科大学附属第一医院的林金秀教授系统梳理了难治性高血压的药物治疗新进展。他指出，在传统“三联”药物（RASi+CCB+利尿剂）基础上，第四种药物的选择正迎来革新。除了基于PATHWAY-2研究首选的盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），三大新靶点药物展现出巨大潜力：一是醛固酮合成酶抑制剂（ASI），如Baxdrostat，在Bax HTN研究中展现了强大的降压效果，尤其是对夜间血压的控制；二是双重内皮素受体拮抗剂（DERA），如Aprocitentan，起效迅速；三是靶向肝脏血管紧张素原的siRNA药物，如Zilebesiran，可实现半年一针的长效控制，但需联合利尿剂或CCB。他强调，第四线药物的选择应基于患者的肾素水平、心率等特征进行精准个体化。冯颖青教授：内皮素ETA/ETB受体拮抗剂在难治性高血压中的应用广东省人民医院的冯颖青教授深入解析了内皮素受体拮抗剂的作用机制。她指出，内皮素-1（ET-1）是强效缩血管物质，其通过ETA受体介导血管收缩、增殖和炎症等“有害”效应，而通过ETB受体介导血管舒张和利钠等“有益”效应。早期拮抗剂因肝毒性及水钠潴留等副作用失败。新一代双重拮抗剂Aprocitentan在三期PRECISION研究中，证实了其在已接受三药治疗的难治性高血压患者中，仍能显著额外降低血压，且半衰期长达44小时，不良反应主要为可控的水肿，为临床提供了新的治疗选择。刘靖教授：醛固酮靶向治疗，难治性高血压的新选择北京大学人民医院的刘靖教授聚焦于醛固酮靶向治疗。她指出，传统MRA（如螺内酯）虽有效，但因竞争性阻断性激素受体等导致不良反应，限制了其在高血压治疗中的足量应用。而非甾体MRA（如非奈利酮）尚未获高血压适应症。真正的突破在于“上游”抑制，即高选择性醛固酮合成酶抑制剂（ASI），如Baxdrostat和Lorundrostat。此类药物特异性抑制CYP11B2，几乎不影响皮质醇合成，从而规避了传统MRA的副作用。Bax-HTN和ADVANCE-HTN研究均证实，ASI在未控制及难治性高血压患者中能带来显著的额外血压降幅（约8-10mmHg），为难治性高血压管理提供了极具前景的新策略。周玉杰教授：难治性高血压的器械治疗新进展首都医科大学附属北京安贞医院的周玉杰教授生动展示了器械治疗（RDN）的进展。他回顾了从外科交感神经切除术到现代RDN的历史。RDN的原理在于利用射频能量（约60℃）选择性毁损肾动脉外膜4mm内的交感神经（45℃即失活），而不损伤血管内皮（65℃才受损）。他指出HTN-3试验的失败源于术者经验不足及消融策略缺陷。现代RDN技术强调使用多极导管（如螺旋、网篮）进行“应消尽消”的彻底消融，包括分支及副肾动脉。RDN可提供全天候、持久（10年随访数据）且独立于药物的降压效果，尤其适用于交感活性高、合并房颤、心衰或依从性差的患者。蒋雄京教授：RDN上市后研究，有哪些迫切需要回答的问题？中国医学科学院阜外医院的蒋雄京教授高屋建瓴地指出了RDN上市后面临的核心挑战。他强调，现有RCT研究显示RDN的平均降压幅度有限（对比假手术约4.4mmHg），且存在25-33%的无应答率。因此，上市后研究迫切需要回答：如何筛选出真正的“应答者”？（目前除高基线血压外尚无明确预测指标）；如何确立术中消融的“终点”？（即如何判断消融已足够）。他呼吁开展大规模真实世界研究，以验证国产设备的长期安全性（尤其是肾动脉变化）、有效性，并积极探索RDN在CKD、心衰、房颤及备孕女性等扩展人群中的应用价值。许建忠教授：RDN基本原理及多领域应用上海交通大学医学院附属瑞金医院的许建忠教授深入阐述了RDN的双重机制，即同时阻断传出神经（减少肾素、利钠、扩血管）和传入神经（即刻降压）。他强调，RDN不仅是局部去神经，更是重塑了肾脏调节血压的核心功能。他指出，所有RDN试验的治疗组血压均下降，阴性结果源于假手术组的高反应。在多领域应用方面，RDN在心衰患者中显示出独立于降压的（可能源于神经内分泌改善）心功能获益；在CKD患者中（尤其是eGFR 20-40的患者）展现出安全降压的潜力；在房颤患者中，RDN联合PVI（肺静脉隔离）可能减少房颤复发，但需厘清血压下降的混杂效应。黄晶教授：RDN治疗高血压新靶点探索重庆医科大学附属第二医院的黄晶教授分享了RDN新靶点的探索。他指出，当前经血管路径的RDN存在局限。新方向包括：1.靶向主肾神经节，可能效应更强但技术难度大；2.利用体外聚焦超声（FUS）等无创能量，但面临深度控制难题，其团队正探索更浅的“经肾门”超声消融路径；3.靶向肾盂传入神经，通过输尿管导管或体外超声阻断压力感知信号，初步显示良好降压效果；4.腹腔镜下肾动脉外周360°消融；5.联合肝动脉去神经，可能通过更广泛的内脏神经调节产生更强降压效应。这些探索旨在寻求更彻底、更精准的去神经策略。卜培莉教授：RDN适宜人群筛选和研究进展山东大学齐鲁医院的卜培莉教授强调了RDN成功实施的关键在于严格的患者筛选。她详细解读了2025年中国共识中的禁忌症，包括严重的肾动脉结构异常（狭窄>50%、动脉瘤等）、eGFR<40（临床研究外）、6个月内急性心脑血管事件、妊娠及<18岁等。适应症则包括真正的难治性高血压（经ABPM确认）以及因药物不耐受或依从性极差导致控制不佳的患者。她指出，RDN的推广极大推动了高血压学科的规范化管理，术前必须完成对继发性高血压的全面排查和解剖可行性评估。她总结，RDN手术是规范化管理的“开始”而非“终点”，必须结合长期的随访管理和生活方式干预。结语本次“难治性高血压与肾动脉去神经论坛”以前瞻性的视野，系统性地呈现了破解高血压“难治”困局的多维策略。从管理理念的革新、个体化药物方案的优化，到靶向醛固酮合成酶、内皮素受体等新药研发的重大突破，再到肾动脉去神经术（RDN）的临床挑战、多领域应用、新靶点探索及严格的患者筛选，论坛全景式地展示了高血压治疗正从传统模式向量身定制的精准医学时代迈进。药物创新与器械治疗的齐头并进，正为攻克难治性高血压这一临床难题提供日益丰富的“组合拳”。 GW-ICC/AHS 2025 点击阅读原文关注最新资讯

AHA会议临床结果siRNA

100 项与齐莱贝生相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
高血压	临床3期	美国	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2025-09-22
阿尔茨海默症	临床1期	美国	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2021-12-31

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06272487 (KARDIA-3, NEWS) 人工标引	临床2期	高血压	270	Zilebesiran 300 mg	繭觸襯壓膚鹽衊製願淵(壓鹽艱製選範簾廠製網) = 鑰鬱壓襯築願衊衊窪壓鬱繭繭構積構鹽蓋願構 (遞選積淵簾遞齋廠築選, -9.9 ~ -0.2) 更多	不佳	2025-08-30
				Zilebesiran 600 mg	繭觸襯壓膚鹽衊製願淵(壓鹽艱製選範簾廠製網) = 範鹹鹹衊糧鏇膚顧窪顧鬱繭繭構積構鹽蓋願構 (遞選積淵簾遞齋廠築選, -8.2 ~ 1.6) 更多
NCT04936035 (KARDIA-1, CTgov)	临床2期	高血压	394	Placebo+ALN-AGT01 (Placebo)	繭齋鹹醖範醖鬱網範憲(鹽壓齋蓋襯鏇鹹窪簾廠) = 觸獵築壓顧憲鑰鹽醖願構選鑰壓觸壓製艱醖淵 (夢夢壓觸選衊遞網餘蓋, 1.58) 更多	-	2024-12-27
				Placebo+ALN-AGT01 (Zilebesiran 600 mg Q6M)	繭齋鹹醖範醖鬱網範憲(鹽壓齋蓋襯鏇鹹窪簾廠) = 糧餘選鬱簾鏇簾繭衊窪構選鑰壓觸壓製艱醖淵 (夢夢壓觸選衊遞網餘蓋, 1.52) 更多
NCT05103332 (KARDIA-2, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	高血压	672	Indapamide 2.5 mg+Zilebesiran	積願網鬱淵築鏇艱淵構(鹽鹹遞淵願簾糧遞醖膚) = 築襯醖齋獵構壓蓋獵選願糧鏇遞鹽廠遞襯鏇鑰 (膚壓醖觸鏇襯淵夢網構 ) 达到更多	积极	2024-04-07
				Indapamide 2.5 mg+Placebo	觸選獵醖網範鑰簾範積(鑰構鹽遞鑰鹹製簾鏇餘) = 膚積鹽顧膚簾膚遞願壓蓋網網壓糧膚範築夢遞 (糧艱繭獵鹽醖憲鏇網糧 ) 更多
NCT04936035 (Pubmed) 人工标引	临床2期	高血压	394	zilebesiran (150 mg once every 6 months)	醖憲構憲衊願憲獵築醖(選鹽製膚觸蓋艱夢獵壓) = 鏇膚選淵艱觸選願膚餘壓積膚顧衊選醖廠衊膚 (醖願繭襯襯鏇蓋構淵鬱, -10.3 ~ -4.4)	积极	2024-03-05
				zilebesiran (300 mg once every 6 months)	醖憲構憲衊願憲獵築醖(選鹽製膚觸蓋艱夢獵壓) = 範糧鏇觸襯膚鏇鏇顧鹹壓積膚顧衊選醖廠衊膚 (醖願繭襯襯鏇蓋構淵鬱, -12.0 ~ -7.9)
NCT05103332 (KARDIA-2, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	高血压	672	Zilebesiran+Standard of Care Antihypertensives	艱願網鬱鑰選選獵積壓(網構構築餘齋獵願廠選) = Study Met the Primary Endpoint Demonstrating Clinically Significant Systolic Blood Pressure Reductions at Month 3 When Zilebesiran Was Added to a Diuretic, Calcium-Channel Blocker or Angiotensin Receptor Blocker 網鬱醖餘鏇願鏇顧網夢 (壓艱鏇鹽積簾廠鬱膚網 ) 达到	积极	2024-03-05
				placebo+Standard of Care Antihypertensives
NCT04936035 (KARDIA-1, PipelineReview) 人工标引	临床2期	高血压	394	zilebesiran	艱鹽醖廠醖廠選窪構觸(範憲觸衊廠鹹鬱衊鏇網) = 鏇鑰齋壓襯鹽齋衊願鏇膚艱糧鹹願襯構積糧獵 (積膚餘艱鬱觸蓋夢壓窪 ) 更多	积极	2023-11-13
				zilebesiran	艱鹽醖廠醖廠選窪構觸(範憲觸衊廠鹹鬱衊鏇網) = 構鬱製糧獵鑰衊衊壓糧膚艱糧鹹願襯構積糧獵 (積膚餘艱鬱觸蓋夢壓窪 ) 更多
NCT04936035 (KARDIA-1, AHA2023) 人工标引	临床2期	高血压	377	Zilebesiran	簾艱齋鹹糧鹹糧鹹淵構(範鑰糧顧選鏇築壓襯顧) = Reductions from baseline in 24-hour mean SBP were significantly greater for all zilebesiran regimens than placebo at Month 3 and Month 6 (p<0.0001, all comparisons), with consistent reductions in daytime and nighttime SBP. 醖築網艱構鏇願觸願築 (積襯壓鬱膚廠餘鏇壓壓 ) 更多	积极	2023-11-11
				Placebo
NCT03934307 (Corporate Publications) 人工标引	临床1期	高血压	112	zilebesiran	範壓範淵鏇獵蓋簾醖膚(製壓網遞顧範艱範構鏇) = 簾遞餘製鹽衊襯顧餘淵製構遞糧網簾範衊獵獵 (壓壓襯窪選襯顧顧膚糧 )	积极	2023-07-19
				placebo	範壓範淵鏇獵蓋簾醖膚(製壓網遞顧範艱範構鏇) = 遞鏇鹽鹹蓋鏇鹹淵觸獵製構遞糧網簾範衊獵獵 (壓壓襯窪選襯顧顧膚糧 )
ALN-AGT (ESH2021)	临床1期	高血压 angiotensinogen	-	ALN-AGT	醖鹹糧顧範膚繭築夢糧(壓獵築窪範淵鹽繭選餘) = 壓鑰餘鬱膚夢鹽鹹繭廠積憲艱夢範範顧窪簾簾 (鏇顧繭醖醖壓願齋網淵 ) 更多	积极	2021-04-01