A Phase 1, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Single Ascending Dose Study of the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of ALN-AGT01 RVR in Adult Healthy Volunteers

The purpose of this study is to evaluate the safety, tolerability and PK of single ascending doses of ALN-AGT01 RVR.

开始日期2024-11-05

申办/合作机构

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

NCT06423352

/ Completed临床1/2期

A Phase 1/2, Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Efficacy, Pharmacodynamics, and Pharmacokinetics of Zilebesiran in Japanese Patients With Mild to Moderate Hypertension

The purpose of this study is to evaluate the safety, tolerability, efficacy, pharmacodynamics (PD) and pharmacokinetics (PK) of zilebesiran in Japanese patients with mild to moderate hypertension.

开始日期2024-06-05

申办/合作机构

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

NCT06272487

/ Active, not recruiting临床2期

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multicenter Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Zilebesiran Used as Add-on Therapy in Adult Patients With High Cardiovascular Risk and Hypertension Not Adequately Controlled by Standard of Care Antihypertensive Medications

The purpose of this study is to evaluate the effect of zilebesiran as add-on therapy in patients with high cardiovascular risk and hypertension not adequately controlled by standard of care antihypertensive medications.

开始日期2024-02-29

申办/合作机构

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

100 项与齐莱贝生相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与齐莱贝生相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与齐莱贝生相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与齐莱贝生相关的文献（医药）

2025-08-01·British Journal of Pharmacology

Advancing antihypertensive drug development

Review

作者: Zhang, Hongyuan ; Green, Darren ; Ahmed, Fozia Zahir ; Wang, Xin ; Liu, Yanrong ; Pu, Fay

Hypertension affects more than a billion individuals worldwide and remains a major cause of cardiovascular morbidity and mortality. Despite advances in therapies, optimal blood pressure control remains elusive for many patients because of treatment resistance, adverse effects, and adherence challenges. This review highlights innovative approaches in hypertension management. Aldosterone synthase inhibitors (ASIs) and non‐steroidal mineralocorticoid receptor antagonists improve blood pressure control and offer cardiorenal benefits while reducing adverse effects including hyperkalaemia. Endothelin receptor antagonists show promise in resistant hypertension by addressing vasoconstrictive pathways. RNA‐based therapies, like zilebesiran, provide a novel approach to suppress angiotensinogen, offering durable antihypertensive effects with less frequent dosing. Additional advances include AT2 receptor agonists, ACE2/Angiotensin‐(1–7)/MAS receptor activators and NAD+ boosting compounds, which target key mechanisms of vascular dysfunction and ageing‐related hypertension. Gut microbiome‐targeted therapies and fixed‐dose combination pills are also discussed for their potential to enhance blood pressure control and patient adherence. These emerging therapies not only aim to lower blood pressure but also address underlying pathophysiological mechanisms, offering a precision‐focussed approach to treatment. By critically analysing these developments, this review provides insights into how novel strategies can overcome existing challenges in hypertension management, reduce the global disease burden and improve patient outcomes.

2025-07-01·JAMA-JOURNAL OF THE AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION

Add-On Treatment With Zilebesiran for Inadequately Controlled Hypertension

Article

Importance:

In prior monotherapy studies of patients with hypertension, single subcutaneous doses of zilebesiran, an investigational RNA interference therapeutic, reduced serum angiotensinogen levels and systolic blood pressure (SBP) at 3 and 6 months.

Objective:

To evaluate the efficacy and safety of zilebesiran vs placebo when added to a standard antihypertensive medication.

Design, Setting, and Participants:

This phase 2, randomized, prospective, double-blinded trial enrolled adults with uncontrolled hypertension from 150 sites across 8 countries between January 2022 and June 2023. The final follow-up date was December 11, 2023, and analyses were conducted on March 1, 2024.

Interventions:

Eligible patients were initially randomized in cohorts to receive open-label run-in treatment for at least 4 weeks with indapamide 2.5 mg, amlodipine 5 mg, or olmesartan 40 mg (4:7:10 randomization), each administered once daily. Within cohorts, adherent patients with 24-hour mean ambulatory SBP of 130 mm Hg to 160 mm Hg were subsequently randomized (1:1) to additional blinded treatment to receive single subcutaneous doses of zilebesiran 600 mg or matching placebo.

Main Outcomes and Measures:

The primary end point in each cohort was the difference between zilebesiran and placebo in change from baseline in 24-hour mean ambulatory SBP at 3 months.

Results:

Of 1491 patients entering the run-in phase, 663 (130 receiving indapamide, 240 receiving amlodipine, and 293 receiving olmesartan) were randomized to receive zilebesiran (n = 332) or placebo (n = 331). The least-squares mean difference between zilebesiran and placebo in change from baseline to 3 months in 24-hour mean ambulatory SBP was −12.1 mm Hg (95% CI, −16.5 to −7.6; P &lt; .001) for indapamide, −9.7 mm Hg (95% CI, −12.9 to −6.6; P &lt; .001) for amlodipine, and −4.5 mm Hg (95% CI, −8.2 to −0.8; P = .02) for olmesartan. Across cohorts, more patients who received zilebesiran than placebo experienced hyperkalemia (18 [5.5%] vs 6 [1.8%]), hypotension (14 [4.3%] vs 7 [2.1%]), and acute kidney failure (16 [4.9%] vs 5 [1.5%]) events, but most episodes were mild and resolved without medical intervention.

Conclusions and Relevance:

In patients with uncontrolled hypertension despite treatment with indapamide, amlodipine, or olmesartan, the addition of single-dose zilebesiran resulted in significant SBP reductions compared with placebo at 3 months, with low rates of serious adverse events.

Trial Registration:

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05103332

2025-05-01·Cardiology in review

Zilebesiran: A Promising Antihypertensive Therapy Inhibiting Angiotensinogen Synthesis

Review

作者: Frishman, William H. ; Khan, Rida S.

Systemic hypertension is one of the most common noncommunicable diseases globally, with over one billion people affected. Despite the widespread use of numerous antihypertensive drugs, it is estimated that only a fifth of diagnosed patients achieve adequate blood pressure control. For this reason, the pursuit for novel antihypertensive therapies is ongoing. Zilebesiran, an siRNA designed to target the liver, is the newest potential addition to the renin-angiotensin-aldosterone system-inhibiting drugs. This subcutaneous injection post-transcriptionally silences the AGT gene responsible for the synthesis of angiotensinogen. By preventing the progenitor protein of the renin-angiotensin-aldosterone system, zilebesiran blocks the downstream production of angiotensin II, which plays multiple roles in blood pressure elevation. Phase I clinical trials have demonstrated a dose-dependent negative relationship between zilebesiran and blood pressure/serum angiotensinogen levels—with sustained effects up to 6 months. Researchers also demonstrated a promising safety profile, as most of the adverse events were mild to moderate in nature. Phase II trials assessing efficacy and optimal dosing are currently underway, with a predicted completion by 2025.

241

项与齐莱贝生相关的新闻（医药）

2025-09-02

·药明康德

2025年度最新突破奖榜单公布！

今日，行业媒体Fierce Biotech公布获得其Fierce 50奖项荣誉的得奖者，该奖项旨在表彰推动医学进步、促进创新和塑造生物医药和医疗保健未来的个人和机构。而其中的突破奖项（Breakthroughs）是颁布给那些其科学贡献使得全世界无数生命获拯救，并改善大众健康福祉的医学先驱。这些获奖者/机构背后的努力都为现代医学带来突破性的进展，在实质上造福广大患者。图片来源：123RF 费城儿童医院（CHOP）和宾夕法尼亚大学Perelman医学院（Perelman School of Medicine）费城儿童医院与宾夕法尼亚大学Perelman医学院继率先推动儿童CAR-T细胞疗法与遗传性失明的基因治疗后，再次以开创性成果引发关注。一名罹患极罕见代谢疾病的婴儿KJ Muldoon接受了定制化CRISPR疗法，成功改善了病情，这一成果凸显了其在快速基因测序、个体化治疗设计及临床执行上的深厚积累。心脏病学专家Kiran Musunuru博士与儿科代谢疾病专家Rebecca Ahrens-Nicklas博士在这一过程中发挥了核心作用。他们不仅致力于为个体患者研发解决方案，更提出打造全新监管路径，使定制化基因编辑疗法能够在更广泛的医疗机构落地。其理念是通过统一的临床试验申请框架，结合可调整的向导RNA与固定的递送机制，实现患者突变的精准修复。这一模式有望推动“介入式遗传学”成为新兴学科，并培养出能够跨国开展治疗的专业群体。康方生物（Akeso） 2024年，康方生物公布其PD-1/VEGF双特异性抗体ivonescimab在HARMONi-2临床3期研究中，在未经治疗的PD-L1阳性非小细胞肺癌患者中显著降低疾病进展或死亡风险49%，优于活性对照药物。这一结果充分验证了公司在双特异性抗体研发上的科学理念与创新能力。早在2012年创立之初，康方生物的创始人、董事长兼首席执行官夏瑜（Michelle Xia）博士便带领团队聚焦多靶点药物开发。继首个自主研发的PD-1/CTLA-4双抗cadonilimab之后，ivonescimab项目于2014年启动，成为公司推动多靶点免疫治疗的重要引擎。该药物不仅在非小细胞肺癌领域展现潜力，还正在拓展至胆道癌、三阴性乳腺癌、头颈癌及结直肠癌、胰腺癌等“冷肿瘤”，有望重塑全球免疫治疗格局。 Teal Health 在全球范围内，宫颈癌依然是威胁女性健康的重要疾病。尽管通过人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种与常规筛查，这类癌症在理论上可以实现100%预防并在早期得到治愈，但现实中每年仍有超过35万名女性因宫颈癌去世。更令人担忧的是，约半数新确诊病例发生在从未接受过筛查的人群中。在这一背景下，Teal Health联合创始人兼首席执行官Kara Egan女士带领团队推出了突破性的创新方案。今年，公司研发的居家HPV筛查套件获得FDA许可，允许女性在家自行采集阴道样本并邮寄至实验室检测，为传统宫颈涂片检查提供了一种更加便捷的替代选择。这一方法不仅拓展了基层医疗覆盖面，更重要的是让筛查变得“触手可及”。辉瑞（Pfizer）辉瑞在肿瘤学领域的布局不断深化。公司在2019年以114亿美元收购Array BioPharma，并在2023年底完成对抗体偶联药物（ADC）明星公司Seagen的收购后，进一步强化了其肿瘤学领域的能力。这一举措不仅丰富了辉瑞过去以小分子为主的产品组合，也将Seagen的专家团队纳入其肿瘤研发核心阵容。在此基础上，辉瑞又以12.5亿美元首付款引进来自3SBio的PD-1/VEGF双特异性抑制剂SSGJ-707。同时，辉瑞正加快下一代抗癌创新药物的布局。除SSGJ-707外，其在研的整合素β6靶向ADC sigvotatug vedotin已进入非小细胞肺癌3期试验，公司还在探索T细胞双抗和三抗等前沿方向。通过引入顶尖人才，辉瑞强化了肿瘤学领导团队，并明确提出到2030年拥有至少八款重磅抗癌药的目标。 Steven McCarroll博士哈佛医学院遗传学教授Steven McCarroll博士团队近期在《细胞》发表研究，为困扰科学界数十年的亨廷顿舞蹈症带来全新理解与治疗希望。该病由亨廷顿基因突变引起，患者自出生即携带致病变异，但症状多在中年才出现，且长期无有效疗法。McCarroll团队发现，疾病核心机制在于基因重复序列在神经元中不断扩增，直至达到“毒性阈值”才迅速引发细胞死亡。换言之，神经元大部分生命周期处于静默的DNA扩增状态，直至最后阶段才表现出毒性。这一发现颠覆了以往将研究集中于末端毒性阶段的思路，提示早期干预重复扩增或更具治疗潜力。突破的取得得益于团队开发的单细胞分析工具Drop-seq，使研究者得以快速解析数千个神经元的基因动态。更重要的是，McCarroll团队还参与了另一项研究，证实反义寡核苷酸在临床前模型中可延缓致病扩增。这些成果不仅改变了对亨廷顿舞蹈症的认识，也为脆性X综合征、弗里德赖希共济失调等40余种重复扩增类疾病开辟了新方向。 Alnylam Pharmaceuticals 高血压因常无明显症状而被称为“沉默的杀手”，若长期未加控制，将显著增加中风和心脏病的风险。尽管多类降压药物已在全球广泛应用，但大多数需每日服用，且仍有大量患者血压控制不理想。Alnylam公司正致力于改变这一现状，其与罗氏（Roche）联合开发的RNAi疗法zilebesiran，通过皮下注射抑制肝脏中血管紧张素原的表达，仅需每半年给药一次，便可实现持续降压，并有望降低重大心血管事件风险。Zilebesiran已在关键的中期临床试验中展现积极结果。在KARDIA-1和KARDIA-2研究中，不同剂量均在三个月时显著降低24小时收缩压，并在联合常规降压药物时继续显示出具有统计学和临床意义的改善。目前，该药物的研发重点是完成KARDIA-3研究，以为3期心血管结局试验的设计提供依据。 Andrew Miller博士 Andrew Miller博士在2013至2014年间创立Karuna Therapeutics。该公司在初期面临巨大阻力，在当时精神病学药物前景普遍不被看好。最终，凭借英国Wellcome Trust提供的400万美元资助，Karuna才得以启动早期研究，并逐步孕育出后来名为Cobenfy（KarXT）的重磅药物。十年后，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）以140亿美元收购Karuna，而Cobenfy也在2024年获批。根据新闻稿，该疗法为数十年来首个全新作用机制的精神分裂症疗法。Miller博士本无精神病学背景，随着阅读与探索，他被精神分裂症“长期且严重致残”的特征深深触动，并意外发现毒蕈碱受体（muscarinic receptors）激动剂xanomeline曾在阿尔茨海默病研究中被观察到具有抗精神病效应，但该药因严重胃肠副作用而被放弃。Miller博士团队敏锐地提出，将xanomeline与无法穿越血脑屏障的受体阻断剂trospium联合，可保留疗效并规避副作用，由此诞生了KarXT。吉利德科学（Gilead Sciences） 2025年6月，吉利德科学旗下每半年注射一次的HIV暴露前预防（PrEP）疗法Yeztugo（lenacapavir）获批，为全球HIV防控带来了新的转折点。同年8月，该疗法又获欧盟委员会（EC）批准在欧盟上市，商品名为Yeytuo。以往每日口服的PrEP药物虽已惠及众多患者，但依从性差和生活方式负担始终制约了其广泛应用。Yeztugo的半年一次注射不仅有望显著提升依从性，还为患者带来更高的隐私与便利。在Purpose 1和Purpose 2临床试验中，该疗法分别实现了100%和99.9%的HIV感染预防效果。2024年，《科学》期刊更将其评为年度科学突破，认为这一“first-in-class”药物为艾滋病的长效治疗与预防带来了新的曙光。 Kura Oncology Kura Oncology与Kyowa Kirin联合研发的ziftomenib用于治疗复发/难治性（R/R）NPM1突变（NPM1-m）急性髓系白血病（AML）成人患者的新药申请已获FDA受理，并被授予优先审评资格。该申请的PDUFA日期为2025年11月30日。根据新闻稿，若获批准，ziftomenib将成为首个用于治疗NPM1突变R/R AML的menin抑制剂。在2期研究中，该药显著提高了完全缓解（CR）及CR伴部分血液学恢复缓解（CRh）率，CR/CRh率达23%，其中12名患者实现无残留癌细胞的深度缓解，凸显其在难治性NPM1突变AML患者中的潜在临床价值。Kura与Kyowa Kirin还计划在AML一线治疗中推进3期研究，并探索ziftomenib在KMT2A突变白血病及胃肠道间质瘤（GIST）中的应用，后者有望成为该领域25年来首个全新作用机制药物。 Soleno Therapeutics Prader-Willi综合征（PWS）是一种罕见的遗传性疾病，其典型特征是无法控制的极度饥饿感（过食症），严重时甚至可能因暴食导致胃破裂。长期以来，PWS患者始终缺乏有效治疗。Soleno Therapeutics开发的每日一次缓释片Vykat XR（二氮嗪胆碱，原名DCCR）旨在通过调节饥饿信号通路发挥作用。研发过程中，Soleno与患者、家庭及基金会建立了紧密合作，共同推动FDA认可新的研究方案。关键性撤药研究结果显示，停药患者症状显著恶化，而持续用药者则维持稳定。结合四年的安全性数据，FDA最终于2025年3月批准Vykat XR。新闻稿指出，这款药物成为首个获批用于治疗PWS患者过食症的疗法。以上个人图片来自相应工作机构官网。参考资料： [1] Breakthrough Honorees. Retrieved September 2, 2025 from https://www.fiercepharma.com/book/breakthroughs-honorees 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

2025-09-02

·药学进展

行业动态|基因泰克与阿尔尼拉姆公司推进齐莱贝生进入全球III期临床试验，评估其对未控制高血压患者的心血管结局影响

“ 点击蓝字关注我们基因泰克与阿尔尼拉姆公司推进齐莱贝生进入全球III期临床试验，评估其对未控制高血压患者的心血管结局影响 PPS III期临床试验的设计参考了通过三项II期研究（KARDIA-1、KARDIA-2 及 KARDIA-3）获取的综合性 KARDIA 数据集。在II期 KARDIA-3 研究中（该研究结果于2025年欧洲心脏病学会大会上作为最新突破性研究发布），齐莱贝生在治疗第3个月时便显示出具有临床意义的诊室收缩压降低效果，且该降压控制效果可持续至第6个月。齐莱贝生是一款具有“疾病最优”潜力的 RNAi（RNA干扰）类降压药，采用每年两次皮下注射的给药方式。研究显示，当它与两种或两种以上其他降压药联合使用时，具有良好的安全性。预计将于今年年底启动针对该药物的III期心血管结局临床试验。罗氏集团（瑞士证券交易所代码：RO、ROG；场外柜台交易系统代码：RHHBY）旗下成员基因泰克（Genentech）与阿尔尼拉姆公司（Alnylam，纳斯达克代码：ALNY）今日宣布，决定启动一项 III 期心血管结局试验（CVOT），以评估 RNAi（RNA 干扰）疗法药物 zilebesiran 降低未控制高血压患者主要不良心血管事件风险的能力。这一决策的制定，参考了综合性的 II 期 KARDIA 研究项目数据 —— 该项目包括 KARDIA-1、KARDIA-2 两项研究，以及最新完成的 KARDIA-3 研究。其中，KARDIA-3 研究针对 “正在接受 2-4 种标准护理降压药治疗、且存在高心血管（CV）风险的未控制高血压患者”，评估了 zilebesiran 的疗效与安全性；尤为重要的是，该研究还为 III 期心血管结局试验需纳入的患者人群范围提供了关键依据。 KARDIA-3 研究结果显示，在所有受试者中，单剂量 zilebesiran（齐莱贝生，300mg，每 6 个月皮下注射一次）在主要终点（治疗第 3 个月）时，经安慰剂校正后的诊室收缩压（SBP）显著降低，且具有临床意义（降低 5.0mmHg，p 值 = 0.0431）；该降压获益可持续至治疗第 6 个月（降低 3.9mmHg，95% 置信区间：[-8.5, 0.7]）。而 600mg 剂量组在第 3 个月（降低 3.3mmHg，p 值 = 0.1830）和第 6 个月（降低 3.6mmHg，95% 置信区间：[-8.2, 1.0]）均未显示出比 300mg 剂量更显著的额外获益。由于采用了多重统计学检验方法，KARDIA-3 研究整体未达到预先设定的统计学显著性标准。但该研究仍实现了核心目标：明确了最有可能从 zilebesiran 治疗中获益的患者人群；同时，研究还显示出该药物具有良好的安全性，且经安慰剂校正后的血压降低幅度具有临床意义。正如在 II 期 KARDIA-2 研究中所观察到的结果，KARDIA-3 的研究数据进一步证实：将 zilebesiran 与利尿剂（一种常用降压药）联合使用可产生显著获益。在针对 “正在服用利尿剂且基线血压＞140mmHg” 患者的亚组分析中，经安慰剂校正后，该联合方案在治疗第 3 个月可使血压降低 9.2mmHg（95% 置信区间：[-17.3, -1.2]），第 6 个月仍可降低 8.3mmHg（95% 置信区间：[-16.4, -0.2]）。目前，这类联合用药方案能增强降压效果的结论，已在学术文献和临床实践中形成共识。基因泰克首席医疗官兼全球产品开发负责人 Levi Garraway 医学博士表示：“zilebesiran 有望成为众多未控制高血压患者的‘疾病最优’治疗方案。其降压效果与每年两次的给药频率，或可降低严重健康并发症及死亡风险。我们通过对 II 期临床试验数据的详细分析，最终决定推进该药物进入 III 期研究。尽管目前已有多种降压治疗选择，但仍有高达 80% 的高血压患者未能实现血压的充分控制，这使他们面临更高的心血管事件风险 —— 因此，临床亟需更多治疗方案。” 在合并多种基础疾病、且正在接受多种背景治疗的患者中（其中超 90% 同时使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素 II 受体拮抗剂（ARB）），zilebesiran 仍显示出良好的安全性。这一结果进一步证实，该药物具备与常规标准降压药联合使用的潜力。基于上述研究结果，全球 III 期临床试验ZENITH（全称：ZilebEsiraN cardIovascular ouTcome study in Hypertension，即 “zilebesiran 治疗高血压的心血管结局研究”）方案已提交至全球监管机构，预计于 2025 年底启动。该试验为一项心血管结局试验（CVOT），计划纳入约 1.1 万名患者。高血压是心血管疾病的首要病因，也是最主要的 “可改变风险因素”。据估算，全球每 3 名成年人中就有 1 人患有高血压，总人数超 12 亿。尽管目前降压药种类丰富，但仍有高达 80% 的患者未能实现血压充分控制。其中，每日口服药物的依从性差是导致血压控制不佳、心血管结局不良的重要原因。因此，一款能实现持续血压控制的长效有效治疗方案，或可显著减轻未控制高血压带来的疾病负担。 KARDIA-3 研究（临床试验注册号：NCT06272487）是 KARDIA 系列 II 期研究中的第三项，该研究包含两个队列（队列 A 和队列 B），具体设计与人群分组如下：队列 A：纳入肾小球滤过率估算值（eGFR）≥45 mL/min/1.73m² 的患者，共入组 270 人；患者按随机分配原则接受 zilebesiran（齐莱贝生）300mg、zilebesiran 600mg 或安慰剂治疗。随机分组过程中，对患者的 “背景利尿剂使用情况”“基线血压水平” 及 “种族” 进行了分层（即确保各分组中这三类因素的分布均衡，减少其对研究结果的干扰）。队列 B：纳入肾功能严重受损的患者，具体标准为肾小球滤过率估算值（eGFR）处于 30~＜45 mL/min/1.73m² 区间。该研究的主要终点为治疗第 3 个月时诊室收缩压（SBP）的变化值；关键次要终点包括治疗第 6 个月时诊室收缩压的变化值，以及治疗第 3 个月、第 6 个月时 24 小时平均动态收缩压的变化值。文章来源：基因泰克美编排版：覃冰冰文章审核：孙雯覃冰冰罗琪【免责声明】以上内容来源于互联网，不代表本平台立场或观点；如有侵犯作者著作权，请及时与我们联系（Tel：025-83271227，或直接在微信平台留言），我们将及时更正或删除。《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn；邮箱：yxjz@163.com；电话：025-83271227。欢迎投稿、订阅！往期推荐聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航我知道你在看哟

2025-09-01

·空之客

【药海听涛】“今日无事”：Alnylam公布高血压药物的KARDIA-3试验结果

去年Alnylam和Roche公布的Zilebesiran在KARDIA-2试验结果的时候，笔者就引用“天边的乌云”来形容（参见【药海听涛】晴空乌云：Alnylam公布高血压药物的KARDIA-2试验结果）。当时，对于KARDIA-3的态度也只是认为“既有启示、也难免引入挑战”，没想到一年后揭盖子的时候，KARDIA-3直接读出了未达到显著性的结果。 https://alnylampharmaceuticalsinc.gcs-web.com/static-files/a763e465-b043-4df4-824b-ccbaa8326c73 在这项二期临床中（NCT06272487），入组标准是有CVD病史或高危因素、使用2-4种降压药但仍无法有效控制血压的高血压患者。将eGFR≥45的3a期肾功能轻中度异常患者270例，纳入cohort A（本次披露范围），按照1:1:1分入Zilebesiran 300/600mg和安慰剂组；将eGFR 30-44的3b期肾功能中重度异常患者105例，纳入cohort B，按照1:1:1:1分入Zilebesiran 150/300/600mg和安慰剂组。这里的剂量设计已经体现出研究者对Zilebesiran联用其他降压药的安全性风险顾虑，特别是对肾功能中重度异常的患者更加谨慎，毕竟KARDIA-2的各个联用方案中Zilebesiran的剂量都是600mg。上次KARDIA-2在随机分组上就踩了肾功能基线不均匀的雷，这次KARDIA-3的基线更是一步一个坑的隐患：首先是既往CVD病史，300mg组和600mg组之间居然差出了快一倍；然后是接受过降压药数量，300mg组的用药线数也是肉眼可见偏高。这些与血压高度相关的基线出现显著失衡，给临床终点带来噪音应该是可以想见的，比如600mg组是不是因为用了更少的利尿剂或者钙通道阻滞剂而导致与AGT siRNA联用的效果更差了（毕竟A+C+D机制的降压效果更好）？主要临床终点是3个月后两个Zilebesiran剂量组与安慰剂对诊室SBP降低的幅度，600mg剂量组降幅-10.6mmHg、相比安慰剂降幅-3.3mmHg（-8.2, 1.6）、p=0.18，300mg剂量组降幅-12.3mmHg、相比安慰剂降幅-5.0mmHg（-9.9, -0.2）、p=0.04。首先直接结论就是总体结果未达到显著性，600mg组是完全崩坏，300mg组也只是勉强p值在0.05以内、置信区间没过0；其次，两个剂量组有效性与剂量倒挂，也挺要命；再次，在2-4种背景降压药基础上add-on Zilebesiran边际产生的降压幅度绝对值仅仅是3-5mmHg，这也显著低于KARDIA-2在1种背景降压药基础上add-on Zilebesiran的边际降压幅度7-19mmHg。另外，Zilebesiran的结果还完败给同样在ESC上公布的Baxdrostat（醛固酮合成酶CYP11B2抑制剂，AZ曾以$1.3b+0.5b从Cincor购得），后者在同样是针对使用2-3种降压药无法有效控制血压的患者的三期临床中，3个月边际降压幅度高达-8.7~-9.8mmHg、p<0.0001。 https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/Investor_Relations/events/ESC2025-Presentation-20250831.pdf 次要终点里，6个月的诊室SBP降幅和3个月的24小时平均动态SBP降幅也都不显著，6个月的24小时平均动态SBP降幅表现稍好了一点，特别是夜间相比安慰剂的SBP降幅更大，有可能是心血管获益的来源。在有效性一片惨淡的结果中，总要挖地三尺刨出一些积极的亚组结果，于是发现基线使用利尿剂且SBP仍超过140的患者，两个剂量组与安慰剂相比3个月SBP降幅为-9.2mmHg和-7.0mmHg，不过有效性与剂量依然倒挂，只能说获益比总患者群体大一点。与利尿剂的协同效应也并不出乎意料，利尿剂使得患者血容量减少、进而上调RAAS系统，更有利于靶向AGT的Zilebesiran发挥作用。再来看安全性，Zilebesiran联用多种降压药确实普遍带来了不良反应增加，特别是低血压、高血钾和肾损伤都有明显增加，在600mg组中低血压发生率4.4%、血钾超过5.5mmol/L发生率8.8%、eGFR降低超过30%发生率8.8%，这与KARDIA-2中Zilebesiran 600mg联用奥美沙坦相比（考虑到两个RAAS通路抑制剂联用的肾损伤更受关注），这三个比例都明显更偏高（后者发生率分别为4.7%、6.7%、6.7%）。说实话，这次KARDIA-3二期临床“翻车”也并不算很意外，毕竟之前KARDIA-2里Zilebesiran与单药联用的边际药效已有隐忧。然而令人略费解的是Alnylam/Roche对这个试验结果的反应，好像就是“没什么反应”，整个电话会也没看到什么洗地的动作，对统计学不显著、基线不均衡、不良反应增加等等都没有做额外的挽尊，仿佛KARDIA-3是从胜利走向胜利的过场。最终，两家合作方共同“欣然”宣布，三期临床ZENITH试验将于2025年底启动，这将是一个11,000例的超大规模临床试验，临床终点将是心血管CVOT事件（采取该终点必要性的疑问已在前几篇中提过），剂量将采取300mg Q6M、基线要求必须使用利尿剂，这两条大概是KARDIA-3给ZENITH留下的最直接印记。如此淡然的态度，再加上周一美股的休市，让才疏学浅的笔者一时间不知道是不是自己对KARDIA-3结果的理解南辕北辙，颇让人回想起1789年7月14日某本著名日记里的那行字“今日无事”。往期Zilebesiran临床结果分析【药海听涛】狂飙：AGT siRNA二期临床降压效果惊艳【药海听涛】一鼓作气or步步为营：Zilebesiran二期临床再次达阵【药海听涛】晴空乌云：Alnylam公布高血压药物的KARDIA-2试验结果

临床结果临床3期siRNA临床2期

100 项与齐莱贝生相关的药物交易

登录后查看更多信息

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
高血压	临床2期	美国	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2021-07-07
高血压	临床2期	加拿大	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2021-07-07
高血压	临床2期	波多黎各	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2021-07-07
高血压	临床2期	乌克兰	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2021-07-07
高血压	临床2期	英国	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2021-07-07
阿尔茨海默症	临床1期	美国	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2021-12-31

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06272487 (KARDIA-3, NEWS) 人工标引	临床2期	高血压	270	Zilebesiran 300 mg	製壓鏇積廠觸壓膚襯積(獵淵鹹衊蓋獵鑰簾窪廠) = 顧願鹹構衊構選鬱築壓積構鹹範積築積簾蓋淵 (獵選憲鬱憲網網夢選繭, -9.9 ~ -0.2) 更多	不佳	2025-08-30
				Zilebesiran 600 mg	製壓鏇積廠觸壓膚襯積(獵淵鹹衊蓋獵鑰簾窪廠) = 夢獵膚遞艱糧餘窪淵鹽積構鹹範積築積簾蓋淵 (獵選憲鬱憲網網夢選繭, -8.2 ~ 1.6) 更多
NCT05103332 (KARDIA-2, CTgov)	临床2期	高血压	663	Indapamide+Placebo+Zilebesiran (Placebo (Add-on to Indapamide))	製蓋願壓憲選鬱膚鏇鏇(顧壓鹹網淵淵顧壓艱夢) = 鹹遞繭積範醖艱鏇鏇膚築繭願願壓網醖鑰選艱 (壓餘顧選繭構積餘獵觸, 1.56) 更多	-	2025-07-09
				Indapamide+Zilebesiran (Zilebesiran (Add-on to Indapamide))	製蓋願壓憲選鬱膚鏇鏇(顧壓鹹網淵淵顧壓艱夢) = 壓積衊糧積鬱構築鑰積築繭願願壓網醖鑰選艱 (壓餘顧選繭構積餘獵觸, 1.60) 更多
NCT04936035 (KARDIA-1, CTgov)	临床2期	高血压	394	Placebo+ALN-AGT01 (Placebo)	廠遞鑰糧窪築窪構製糧(壓積衊範築鬱壓築艱夢) = 衊糧醖齋範鬱糧夢壓廠鹽顧廠醖壓廠蓋膚醖蓋 (鑰願觸願廠廠衊鏇鹽積, 1.58) 更多	-	2024-12-27
				Placebo+ALN-AGT01 (Zilebesiran 600 mg Q6M)	廠遞鑰糧窪築窪構製糧(壓積衊範築鬱壓築艱夢) = 鏇衊夢齋鹹襯願觸鑰願鹽顧廠醖壓廠蓋膚醖蓋 (鑰願觸願廠廠衊鏇鹽積, 1.52) 更多
NCT05103332 (KARDIA-2, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	高血压	672	Indapamide 2.5 mg+Zilebesiran	窪糧夢鏇窪蓋繭餘糧積(鏇願願鹽構範鏇壓壓遞) = 願獵簾膚憲遞鹹糧觸淵糧醖積壓廠衊襯餘積獵 (願窪網築鑰鬱繭憲鹽憲 ) 达到更多	积极	2024-04-07
				Indapamide 2.5 mg+Placebo	糧鹹鹹觸鑰顧襯齋顧壓(憲製築鹹憲製遞鑰餘廠) = 獵衊齋齋醖糧繭醖襯壓範窪獵願壓積簾選廠顧 (膚艱積壓構廠壓衊構繭 ) 更多
NCT04936035 (Pubmed) 人工标引	临床2期	高血压	394	zilebesiran (150 mg once every 6 months)	艱醖醖積窪蓋願艱淵鬱(製醖醖鹽遞選夢壓築衊) = 艱餘淵憲膚艱壓衊願鹹鹽窪積憲艱鬱築糧獵築 (艱艱壓壓繭壓襯壓構廠, -10.3 ~ -4.4)	积极	2024-03-05
				zilebesiran (300 mg once every 6 months)	艱醖醖積窪蓋願艱淵鬱(製醖醖鹽遞選夢壓築衊) = 膚壓範繭範鬱顧範鏇齋鹽窪積憲艱鬱築糧獵築 (艱艱壓壓繭壓襯壓構廠, -12.0 ~ -7.9)
NCT05103332 (KARDIA-2, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	高血压	672	Zilebesiran+Standard of Care Antihypertensives	鹽選窪鹽構願顧淵範顧(範蓋齋膚觸廠遞夢構繭) = Study Met the Primary Endpoint Demonstrating Clinically Significant Systolic Blood Pressure Reductions at Month 3 When Zilebesiran Was Added to a Diuretic, Calcium-Channel Blocker or Angiotensin Receptor Blocker 鹹積蓋襯範選積淵製鬱 (膚選繭艱獵構製遞簾遞 ) 达到	积极	2024-03-05
				placebo+Standard of Care Antihypertensives
NCT04936035 (KARDIA-1, PipelineReview) 人工标引	临床2期	高血压	394	zilebesiran	壓蓋觸觸製觸簾壓襯鹹(糧構襯壓齋鏇觸齋鏇築) = 鹽壓衊醖膚淵鹹鏇糧鹽顧鏇積齋獵糧選鹹鬱築 (餘鹹製淵壓網鏇鑰襯鹽 ) 更多	积极	2023-11-13
				zilebesiran	壓蓋觸觸製觸簾壓襯鹹(糧構襯壓齋鏇觸齋鏇築) = 鏇製願鹽鹹鏇糧鏇窪製顧鏇積齋獵糧選鹹鬱築 (餘鹹製淵壓網鏇鑰襯鹽 ) 更多
NCT04936035 (KARDIA-1, AHA2023) 人工标引	临床2期	高血压	377	Zilebesiran	淵襯蓋餘廠範遞蓋簾鏇(積餘鬱願鏇築鬱餘簾遞) = Reductions from baseline in 24-hour mean SBP were significantly greater for all zilebesiran regimens than placebo at Month 3 and Month 6 (p<0.0001, all comparisons), with consistent reductions in daytime and nighttime SBP. 窪窪鹽簾願鏇膚獵範醖 (鏇壓齋鏇夢夢廠夢選糧 ) 更多	积极	2023-11-11
				Placebo
NCT03934307 (Corporate Publications) 人工标引	临床1期	高血压	112	zilebesiran	築餘繭憲淵範鬱選糧簾(鹹艱衊醖鏇壓鑰糧衊衊) = 艱簾淵鹽蓋衊廠鑰鏇獵觸鬱糧窪襯願齋餘憲製 (醖簾襯蓋襯簾餘顧糧齋 )	积极	2023-07-19
				placebo	築餘繭憲淵範鬱選糧簾(鹹艱衊醖鏇壓鑰糧衊衊) = 鏇繭淵構製顧餘範淵糧觸鬱糧窪襯願齋餘憲製 (醖簾襯蓋襯簾餘顧糧齋 )
ALN-AGT (ESH2021)	临床1期	高血压 angiotensinogen	-	ALN-AGT	鏇鏇壓製製齋餘繭繭膚(窪顧糧蓋淵醖繭範壓鹹) = 衊鹽選膚糧觸獵鏇簾鏇製範製繭鹹鹹鹽獵選夢 (膚遞蓋鹽衊膚憲獵壓糧 ) 更多	积极	2021-04-01