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很多人第一次看到 Zilebesiran，都会有同一个疑问：高血压已经有这么多便宜、成熟的药，为什么还要再做一款新药？ 这个疑问很合理。从钙通道阻滞剂、ACEI、ARB，到利尿剂、β受体阻滞剂和单片复方制剂，临床上的选择已经足够丰富。更重要的是，这些药物大多进入了仿制药时代，价格低，医生也熟悉。按照传统的新药逻辑，高血压似乎并不是一个容易讲出“未满足需求”的领域。 但药多，不等于血压已经管好了。 WHO 在 2025 年更新的资料中提到，2024 年全球 30～79 岁成人高血压患者约 14 亿，而血压得到有效控制的人只占其中一小部分。这个差距提醒我们，高血压治疗的问题早已不只是“有没有药”，而是患者能不能持续用药、医生能不能长期评估，血压能不能在日常生活中真正稳定下来。 Zilebesiran 值得关注，正是因为它没有把重点放在“再增加一种降压机制”上，而是试图改变长期用药这件事本身：当一种病要管几十年，药物除了有效，还能不能让治疗更容易坚持？ 一、高血压不缺药，缺的是长期控制 在临床上，血压控制不好，往往不是因为医生不会开药，而是患者很难年复一年地执行下去。高血压通常没有明显症状，漏服几天不会立刻给患者一个清晰的反馈；血压一旦降下来，有些人反而会觉得“已经好了”，于是不愿再重复的维持吃药。担心长期吃药伤肝肾、嫌联合用药麻烦、年轻人不愿接受慢病身份、老年人本来就有多种药要吃，这些都很常见。结果是，处方开得没问题，真实用药却断断续续。更不能忽视的是，门诊一次测量正常，并不等于全天都稳定。清晨血压、夜间血压、24 小时动态血压和长期波动，都会影响心脑肾风险，这些因素才是高血压最棘手的地方。 所以，Zilebesiran 的看点并不是“它会不会降压”。传统药物已经能把血压降下来。真正值得验证的是，一种长效干预能否减少漏服和停药，让患者在更长时间内维持相对稳定的治疗覆盖。 二、现有药物很多，Zilebesiran 在和谁竞争 目前常用降压药大致包括 ACEI、ARB、钙通道阻滞剂、利尿剂、β受体阻滞剂，以及已进入部分指南和临床路径的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）。这些药物分别从 RAAS 抑制、血管扩张、容量控制和心率调节等环节发挥作用，基本覆盖了多数患者的初始治疗和长期维持需求。它们的循证证据成熟，仿制药充足，价格也很低。 因此，只盯着“半年一针”很容易把问题看简单。Zilebesiran 面对的不是一片空白市场，而是一套已经使用多年、医生熟悉、支付成本很低的口服治疗体系。 它未来真正的竞争对手，也不是某一款新药，而是“每天服用一两片便宜口服药”这套既有习惯。对普通低风险患者来说，只要现有方案有效、耐受性好，换成注射治疗并没有天然吸引力。 换句话说，Zilebesiran 必须给出一个足够具体的换药理由：是能解决长期漏服，还是能帮助多药治疗仍不达标的人群，或者最终能减少心梗和卒中？如果这些问题回答不清楚，它的临床定位就被锁死在“差异化强效降压药”这个区间内，机制再新也很难改变临床路径。 三、Zilebesiran 到底是什么 Zilebesiran是由Alnylam公司研制的一种基于RNA干扰技术的超长效降压药物，研发代号为 ALN-AGT01。通过靶向血管紧张素原（AGT）mRNA抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）通路发挥作用，先把 RAAS 这条链路理顺。AGT 主要由肝脏生成，肾素将其转化为血管紧张素 I（Ang I），随后 ACE 再把 Ang I转化为血管紧张素 II（Ang II）。Ang II 激活 AT1 受体后，会引起血管收缩、醛固酮分泌和水钠潴留，最终推动血压升高。 ACEI 和 ARB 都作用在这条链路的中下游：ACEI 减少Ang II 的生成，ARB 则阻断 Ang II 与 AT1 受体结合。Zilebesiran 的位置更靠前，它通过降解 AGT mRNA，减少 AGT 蛋白的生成，相当于从原料端压低整个系统的供给。 GalNAc 配体负责把 siRNA送到肝脏。它与肝细胞表面的 ASGPR 受体结合后，被细胞摄取；进入细胞质的 siRNA 随后装载到 RISC 复合体中，识别并切割 AGT mRNA。这个过程不是简单“封住一个受体”，而是在一段时间内持续降低 AGT 的合成。 它之所以能够维持数月，与 GalNAc-siRNA 在肝细胞内的滞留和缓慢释放有关。一部分药物会停留在内涵体中，逐步进入发挥作用的细胞内通路。早期研究显示，单次皮下注射后，AGT 抑制和血压下降均呈剂量相关性，较高剂量组的效应可维持至 24 周。相较于传统RAAS抑制剂，这种基因沉默机制可实现持久作用，即使肾素水平上调仍可持续抑制通路活性。这为“数月一次给药”提供了药理学基础，但长期效果仍需要更大规模研究确认。 图1  RAAS 系统与 Zilebesiran 作用位点 四、它的新意，不只在机制 在高血压、糖尿病和血脂异常这类成熟慢病领域，“机制新”通常只是起点。临床真正关心的是：这个机制解决了哪一个现有方案没有解决好的问题。 Zilebesiran 的第一个特点，是把干预位置前移到 AGT。理论上，这种上游抑制可能带来更持久的 RAAS 控制。但“更靠上游”并不自动等于临床效果更好，最终仍要看降压幅度、安全边界以及与现有药物联用时的表现。 第二个特点，是给药频率。每天服药意味着患者每天都要重复一次治疗决定，而长期慢病管理最容易在这种重复中失去稳定性。Zilebesiran将给药频率从每日一次降至半年一次，通过药物设计而非患者自律来解决依从性问题。当然，注射频率降低并不等于依从性问题被彻底解决，复诊、随访、费用和不良反应管理仍然会影响真实使用。 第三个变化发生在 RNAi 技术本身。过去，RNAi 药物更多用于患者数量较少、疾病负担较重、支付能力相对较高的疾病。进入高血压这样一个患者基数巨大、价格竞争充分的领域，意味着它不仅要证明技术可行，还要同时接受成本、供应、长期安全性和卫生经济学的检验。 因此，“半年一针”更像是一个入口，而不是结论。它背后真正要验证的是，长期稳定覆盖能否转化为更好的血压暴露控制，并进一步转化为更少的心血管事件。 这也是 ZENITH 研究的重要性所在，它是Zilebesiran从“降压药”走向“心血管保护药物”的关键验证。血压下降只是替代终点，高血压治疗最终要减少心肌梗死、卒中、心力衰竭和心血管死亡。在大型结局研究完成之前，把 Zilebesiran 称为“重塑高血压治疗”的证据还不充分。 五、临床数据怎么看 目前的证据可以分成几层： （1）Phase 1 主要回答机制是否成立、作用能维持多久； （2）KARDIA-1观察单药剂量和降压效果；KARDIA-2 进入联合治疗场景； （3）KARDIA-3则把人群推向更复杂、更高风险的患者。ZENITH 要回答的，是这种治疗最终能不能减少心血管事件。 Phase 1 研究发表于《新英格兰医学杂志》。轻中度高血压患者接受单次注射后，血清 AGT 和血压均呈剂量依赖性下降。较高剂量组的作用可维持约 6 个月，其中 800 mg 组在 6 个月时的 24 小时收缩压和舒张压仍有明显下降。这个阶段最重要的结果不是某一个具体数字，而是证明了长效 RNAi 降压在人体内能够实现。 KARDIA-1 是 II 期剂量探索研究。3 个月时，各剂量组的 24 小时动态收缩压相较安慰剂下降约 14～16 mmHg；到 6 个月，部分剂量组的诊室收缩压差异仍然存在。研究支持了持续降压的判断，但入组患者相对单纯，不能直接代表真实世界中合并糖尿病、肾功能异常或多种用药的复杂患者。 KARDIA-2 更接近日常临床。患者先使用吲达帕胺、氨氯地平或奥美沙坦，再加用 Zilebesiran。不同背景药队列的额外降压幅度并不一致：利尿剂和钙通道阻滞剂背景下较明显，奥美沙坦背景下相对较小。这说明它有联合用药价值，也提示不同组合之间可能存在差异，未来不能只用一个平均数概括。 KARDIA-3 的结果更值得谨慎。入组患者心血管风险更高，而且已经使用两种以上背景药仍控制不佳。300 mg 组出现了降压信号，600 mg 组却没有带来成比例的额外获益，整体统计结果也不如前期研究整齐。这并不等于药物失效，但说明在人群越复杂、背景治疗越充分时，新药的增量价值越难简单外推。 最终决定其临床位置的仍是 ZENITH。这项全球 III 期心血管结局研究计划纳入约 1.1 万例患者，主要观察 MACE，而不是只比较血压下降多少。若能在可接受的安全性下减少心梗、卒中或心血管死亡，Zilebesiran 才有机会进入更高层级的指南和支付讨论；若只证明降压，它仍可能成为一款有差异化的药物，但影响范围会小得多。 图 2 从 KARDIA 到 ZENITH 的证据阶梯 六、优势明确，限制也同样明确 先说最直观的优势：长效给药有机会减少漏服和停药。对需要终身治疗的高血压患者而言，每天服药本身就是一项长期管理任务。若数月一次给药能够在真实世界中维持稳定覆盖，确实可能提高治疗连续性。 第二个潜在优势是血压控制更平稳。RNAi 作用持续时间长，理论上可以减少因漏服口服药造成的药效空窗。不过，血压波动还会受到盐摄入、体重、睡眠、情绪、合并疾病和其他用药影响，长效药物只能减少其中一部分变量，不能把“长效”直接等同于“全天绝对平稳”。 第三，它具备联合治疗空间。KARDIA-2 已经说明，Zilebesiran 更现实的用法可能不是替代所有口服药，而是作为一个长效基础层，与钙通道阻滞剂、利尿剂或其他药物组合，服务于单药或常规联合方案仍未达标的人群。 但这些优势都伴随着代价。 首先是价格。传统降压药的价格锚非常低，而且医生已经形成稳定的使用经验。普通患者很难仅为“少吃几次药”承担明显更高的费用，因此它早期更可能用于高风险、控制不佳、依从性差或多药仍不达标的人群，而不是覆盖所有高血压患者。 其次是长期安全性。RAAS 参与血压、肾灌注、电解质和醛固酮调节，持续抑制 AGT 后，需要重点观察低血压、高钾血症和肾功能变化。与 ACEI、ARB 或利尿剂联合时，安全边界尤其需要明确。 还有一个容易被“长效”遮住的问题：可逆性。口服药出现不良反应后可以停药，药效通常会较快减弱；RNAi 一旦给药，作用可能持续数月。对依从性来说这是优势，对不良反应管理来说却是限制。 最后，心血管结局尚未得到证明。只要这一点没有解决，Zilebesiran 的指南地位、医保谈判和商业上限就都存在不确定性。第一、降压药的指南地位由“降压幅度”和“心血管获益证据”共同决定。能降压但未证实MACE获益的药物，指南通常只给IIb类推荐“可以考虑使用”甚至不推荐。第二、Zilebesiran如果只能证明“降压”而没证明“减少事件”，医保没有理由为它支付溢价。即便降价进目录，也只能对标仿制药价格，商业回报大打折扣。第三、如果ZENITH没读出阳性，Zilebesiran的商业价值大概率收缩到依从性极差或口服药不耐受的窄众群体，市场规模远低于当初的预期。高血压药物最终不是比谁把数字降得更漂亮，而是比谁能在长期使用中减少真正的事件。 七、它更可能先用于哪些患者 从现有证据看，Zilebesiran 不太可能上市后立即替代常规口服药。现有药物便宜、成熟，绝大多数患者也可以通过规范用药获得控制。它更合理的路径，是先找到现有体系中最难管理的那部分人。 我认为，至少有三类人群值得优先观察。 第一类是长期依从性差的患者。这些患者并非没有处方，而是治疗经常中断：忘记服药、症状不明显就停药，或者在多种慢病用药之间反复漏服。把给药频率从每天一次降到半年一次，对那些坚持吃药有困难的人来说，改变是本质性的。它提供了一种新思路：与其要求患者改变行为，不如让药物适配人的真实行为模式。 第二类是多药治疗仍控制不佳的患者。KARDIA-2 和KARDIA-3 都把 Zilebesiran 推向了联合治疗场景。它未来更可能作为某个长期基础层，与现有口服药配合，提供了一种机制完全不同的补充方案，而不是单独取代所有方案。 第三类是心血管风险较高的患者。这个人群能否成为核心目标，取决于 ZENITH 是否证明 MACE 获益。若结局改善成立，支付方才更容易接受较高成本；若只有血压下降，适用范围可能仍局限于少数依从性或控制困难患者。 另外，血压波动明显、清晨血压反复升高的患者也值得研究。持续抑制 RAAS 在理论上可能改善这类患者的治疗覆盖，但目前仍属于临床假设，需要专门的动态血压和结局数据，而不能仅凭药理机制推断。 八、对药企立项的启发 Zilebesiran 对行业的启发，并不是“AGT RNAi 值得马上跟进”。恰恰相反，它提醒我们，慢病大适应症看起来患者多，真正做起来却比罕见病更考验临床价值、成本和支付能力。 第一，机制本身不是护城河。高血压已有多类成熟药物，新项目必须明确解决什么具体问题。仅仅把作用位点前移、把给药周期拉长，还不足以证明产品价值；让更多人长期达标、减少心梗、心衰，低风险患者也能产生吸引力才是应该更关注的地方。必须把优势落到某类患者的控制率、事件率或治疗负担上。 第二，大适应症不宜一开始就追求“全人群”。依从性差、多药不达标、高风险或血压波动明显的人群，需求和支付逻辑并不相同。立项阶段就应确定最有可能形成差异化的入口，而不是用“全球患者很多”替代市场分析。 第三，RNAi 进入慢病领域的研发负担很重。长期安全性、规模化生产成本、联合用药策略、心血管结局研究和商业支付缺一不可。技术平台能够把药做出来，只是第一步；能否承担数年随访和大型结局试验，往往才决定项目能走多远。 第四，国内企业布局时要算清楚时间和资源。已有多家企业推进 AGT-siRNA 项目，后进入者若没有更低的生产成本、更清晰的人群定位，或更有竞争力的临床方案，很容易陷入机制相同、终点相似、最后只能比价格的局面。 归根到底，慢病新药是否成立，要同时过三关：医生愿意开，患者能够长期接受，支付体系认为这笔钱值得花。 九、结语 Zilebesiran 的意义，不只是给高血压药物清单再增加一个名字。 它提出了一个更实际的问题：当药已经足够多、价格也足够低时，新药还能靠什么站住脚？ 目前看，它给出的答案是长效、稳定覆盖和更少的日常用药负担。这条路有吸引力，但还没有走完。降压数据证明了药物能工作，真正决定其价值的仍是长期安全性、真实依从性和心血管结局。 如果 ZENITH 能证明减少心梗和卒中，“半年一针”就不再只是传播标签，而可能成为一种新的慢病管理工具；如果结局获益不够清楚，它更可能停留在特定患者中的补充选择。 这也是接下来几年最值得看的答案。 十、主要资料来源 1. WHO. Hypertension Fact Sheet. 25 September 2025. 2. Desai AS, et al. Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension. New England Journal of Medicine. 2023;389(3):228-238. 3. Bakris GL, et al. RNA Interference With Zilebesiran for Mild to Moderate Hypertension: The KARDIA-1 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;331(9):740-749. 4. Desai AS, et al. Add-On Treatment With Zilebesiran for Inadequately Controlled Hypertension: The KARDIA-2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025;334(1):46-55. 5. Alnylam. Alnylam to Advance Zilebesiran into Global Phase 3 Cardiovascular Outcomes Trial. 30 August 2025. 6. Alnylam. First Patient Dosed in ZENITH Global Phase 3 Cardiovascular Outcomes Trial. 1 October 2025. 7. ClinicalTrials.gov. ZENITH, NCT07181109. 8. 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. 9. 2025 AHA/ACC Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults. 立即扫码加入药事纵横交流群

今日（7 月 13 日），河北、江西两省发布《关于开展省际联盟集采药品接续采购信息预填报工作的通知》，宣布河北、江西两省牵头成立“省际联盟药品集采协议期满接续采购办公室”，代表联盟地区公立、军队医疗机构，以及自愿参加的社会办医药机构，对部分协议期满（含部分省份未到协议期药品）开展接续采购，启动相关药品信息预填报工作。 据填报药品范围名单，填报品种有 122 个，具体如下，看看有你关注的吗？ # 品种名称1 雷尼替丁注射剂2 肌苷注射剂3 氟比洛芬贴剂4 烟酸注射剂5 多种维生素（12）注射剂6 环磷腺苷葡胺注射剂7 磷霉素注射剂8 尿激酶注射剂9 甘露醇注射剂10 维生素D2口服常释剂型11 枸地氯雷他定口服常释剂型12 纳美芬注射剂13 左甲状腺素口服常释剂型14 丙帕他莫注射剂15 凝血酶散剂16 银杏达莫注射剂17 维生素D口服液体剂18 维生素K1注射剂19 氨甲苯酸注射剂20 血液滤过置换基础液注射剂21 艾地苯醌口服常释剂型22 曲克芦丁注射剂23 蛋白琥珀酸铁口服液体剂24 甘草酸二铵口服常释剂型25 硫普罗宁注射剂26 茶碱缓释控释剂型27 氢化可的松注射剂28 氯唑西林注射剂29 氨溴索口服液体剂30 去乙酰毛花苷注射剂31 乙酰谷酰胺注射剂32 灭菌注射用水注射剂33 前列地尔注射剂34 普拉洛芬滴眼剂35 氨溴特罗口服液体剂36 开塞露外用液体剂37 尼洛替尼口服常释剂型38 辅酶Q10注射剂39 单唾液酸四己糖神经节苷脂注射剂40 复方氯化钠注射剂41 脑苷肌肽注射剂42 奈达铂注射剂43 磷酸肌酸钠注射剂44 枸橼酸钠注射剂45 尼可刹米注射剂46 维生素AD口服液体剂47 复方维生素（3）注射剂48 蚓激酶口服常释剂型49 奥拉西坦注射剂50 复方乳酸钠葡萄糖注射剂51 氟替卡松软膏剂52 水飞蓟宾葡甲胺口服常释剂型53 阿洛西林注射剂54 卤米松软膏剂55 齐拉西酮口服常释剂型56 钆塞酸二钠注射剂57 乙哌立松口服常释剂型58 碘比醇注射剂59 乌苯美司口服常释剂型60 单磷酸阿糖腺苷注射剂61 胶体果胶铋口服常释剂型62 阿比多尔口服常释剂型63 葡萄糖酸钙锌口服液体剂64 替卡西林克拉维酸注射剂65 单硝酸异山梨酯注射剂66 格列齐特口服常释剂型67 绒促性素注射剂68 精氨酸注射剂69 红霉素口服常释剂型70 苯扎氯铵外用液体剂71 复方福尔可定口服液体剂72 枸橼酸铋钾口服常释剂型73 苯海拉明注射剂74 曲安奈德益康唑软膏剂75 小儿电解质补给注射剂76 罗通定注射剂77 奥扎格雷注射剂78 果糖注射剂79 复方氨酚烷胺口服常释剂型80 克霉唑阴道片81 促肝细胞生长素注射剂82 尿促性素注射剂83 骨肽注射剂84 头孢哌酮他唑巴坦注射剂85 硝呋太尔口服常释剂型86 尼麦角林注射剂87 脂溶性维生素（Ⅱ）/水溶性维生素注射剂88 克拉霉素缓释控释剂型89 加贝酯注射剂90 头孢孟多酯注射剂91 吲达帕胺缓释控释剂型92 小檗碱口服常释剂型93 顺铂注射剂94 钆贝葡胺注射剂95 美洛西林舒巴坦注射剂96 醋氯芬酸口服常释剂型97 酚磺乙胺注射剂98 甲氧明注射剂99 替硝唑注射剂100 阿扎司琼注射剂101 咪康唑软膏剂102 鱼精蛋白注射剂103 头孢曲松他唑巴坦注射剂104 阿魏酸哌嗪口服常释剂型105 香菇多糖注射剂106 东莨菪碱注射剂107 辅酶Q10口服常释剂型108 胺碘酮口服常释剂型109 尼美舒利口服常释剂型110 罂粟碱注射剂111 托烷司琼注射剂112 天麻素注射剂113 烟酰胺注射剂114 哌拉西林舒巴坦注射剂115 美洛西林注射剂116 头孢拉定注射剂117 对乙酰氨基酚口服液体剂118 头孢克肟口服液体剂119 糠酸莫米松软膏剂120 阿莫西林克拉维酸颗粒剂（4:1）121 氢溴酸加兰他敏注射剂122 黄体酮注射剂 据《通知》，填报时间从明天（7 月 14 日）起，截至 7 月 27 日。 近日热点： 3家医药企业被评“特别严重失信” 默沙东、阿斯利康，人事变动 钟睒睒旗下药企，总经理辞任 日企医药代表人均生产力破千万 晖致前CEO接掌普渡制药继任公司 销售老兵卸任，35岁“药二代”接棒CEO 第12批国采，一外企造假被查 高伦博就任萌蒂中国总经理 诺华买买买，又出手了！ 跨国药企10大品种，进入新版《基药目录》 新版《基药目录》释放了哪些信号？ 2026版《基药目录》新增品种一览 一日企公开致歉：HR离职带走员工名单 重磅！原研司美纳入新版基药目录 地区经理，请给普通医药代表一个“问号箱” 50+跨国药企集结！这个新平台揭牌了 2025年度中国医药工业100强 代表交流： 新规之下，医药代表的三个重要职能 什么是医学联络官（MSL）？ 成为「最失败医药代表」的五个黄金法则 什么是药品不良反应（ADR）？ 医生做医学科普的10个方向 医药代表投资自己的10个方式 面试求职，医药代表需要了解的STAR法则 最新职位： 拜耳中国全国热招职位一览 创新药企抢人！全新团队，等你来 安泰适®专岗招募！百济神州更多岗位热招中 最新药企内部招聘（7月11日更新） 医药代表 伴您成长！