Naringin

柚皮苷是一种天然黄酮类化合物[1]，主要存在于柚子、橙子等柑橘类水果的果皮、果肉及种子中，同时也是芸香科植物枳壳、化橘红、香橼，以及水龙骨科植物骨碎补的有效成分[2-5]。该化合物具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗骨质疏松、代谢调节等多种显著生物活性[6-11]，在医药、食品等领域展现出广阔的应用前景。 随着柚皮苷的应用场景不断拓展，相关研究也逐步向深度和广度推进。为全面把握柚皮苷研究领域的整体面貌与演进脉络，精准识别研究热点及前沿发展趋势，科学评估该领域的学术影响力与核心研究力量，采用文献计量学方法，为柚皮苷研究领域构建系统、完整的知识体系。文献计量学以数学与统计学为核心方法，聚焦文献情报的数量关系、分布结构、相互作用及变化规律，是科研评价、学科规划及科技政策制定中的重要工具。本研究借助CiteSpace等分析软件，运用文献计量学方法，对中国学术期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库（Wanfang）3大中文数据库，以及Web of Science（WOS）、PubMed、Scopus 3大英文数据库中的相关文献进行系统筛选与分析，全面梳理柚皮苷在医药领域的研究现状与发展趋势，为该领域未来的研究方向提供科学思路与参考。 1  数据来源与方法 1.1  数据来源 中文文献来源于CNKI、维普、万方数据库。采用高级检索模式，设定主题为柚皮苷或者柚苷，时间范围设定为2005年1月1日—2025年12月31日。剔除掉会议论文、报纸、新闻等，范围选择学术期刊。检索出的文献经筛选后纳入分析的数据样本中。 英文文献来源于WOS、PubMed、Scopus数据库。采用高级检索模式，设定主题为naringin，时间范围设定为2005年1月1日—2025年12月31日。检索出的文献除去会议论文、报纸、新闻等，选择论文以及综述。检索出的文献经过筛选后纳入分析的数据样本中。 1.2  数据处理 在CNKI、万方、维普3大中文数据库中初步检索得到4 871条中文文献，经过剔除不相关文献及重复文献后，筛选出医药领域相关文献2 135篇，构建柚皮苷中文文献数据集，并将该数据集导入CiteSpace软件备用；在WOS、PubMed、Scopus 3大英文数据库中初步检索得到3 843条英文文献，采用相同的筛选标准剔除不相关文献后，筛选出医药领域相关文献2 151篇，构建柚皮苷英文文献数据集，同样导入CiteSpace软件。基于文献计量学相关理论与方法，对上述收集并筛选后的中、英文文献数据集进行多层次计量分析，重点探究柚皮苷在医药领域的发文趋势、研究机构/作者/国家的合作网络关系，以及关键词共现特征、聚类分析、突现分析、关键词时间线演变规律及高被引文献分布等核心内容，为后续研究奠定数据基础。 2  结果 2.1  发文趋势分析 基于2005—2025年的相关文献资料分析，柚皮苷研究领域的发展呈现出“三段式”演进路径，并伴随一次重要的“语言转向”。这一演进过程不仅直观体现了研究规模的持续扩大，更深刻反映了研究领域的核心发展方向与格局变化。 如图1所示，研究演进的第1阶段（2005—2010年）为“本土化启动期”。该阶段年发文量从59篇稳步增长至148篇，整体呈平稳上升态势，且中文文献在该阶段占据绝对主导地位。这一发展特征的形成，推测与国内特定需求的驱动、研究基础的初步构建，以及政策资源的初期集中投入密切相关。此阶段的研究主体以国内团队为主，研究者核心目标聚焦于解决本土化研究问题，逐步搭建柚皮苷研究的基础知识体系。 第2阶段（2011—2020年）为“波动增长与语言转向期”。与第一阶段相比，该阶段发文量增速有所放缓，但整体仍保持上升趋势，标志着柚皮苷研究已进入常态化的学科发展阶段。这一时期，中文发文量增长趋于平缓，而英文发文量则从72篇持续攀升至136篇，其中2016年英文发文量（104篇）首次超过中文发文量（103篇），实现了历史性反超，此后英文发文量占比持续稳步提升。该阶段最显著的特征是发生了深刻的“语言转向”，研究成果的发表重心从中文逐步向英文转移。这一转变表明，研究者已不再局限于本土化学术讨论，而是主动与国际学术界开展深度对话，研究质量与国际化视野均得到显著提升。 第3阶段（2021—2025年）为“国际化加速期”。该阶段年发文总量从309篇跃升至406篇，年均增量接近24篇，研究规模进入高速增长通道。此阶段的核心发展特征是研究规模的快速扩张与国际化程度的显著提升，形成了中、英文献并重，且英文文献占主导的全新研究格局。这一格局的形成，一方面得益于国内柚皮苷研究水平的高质量发展，使得相关研究成果能够持续冲击国际顶尖期刊；另一方面，全球性议题的深度融合，也要求柚皮苷研究必须置于国际学术语境下开展，进一步推动了研究的国际化进程。 综上，在20年的发展历程中，柚皮苷研究领域完整实现了从“本土引入”到“国际参与”，再到“国际引领”的跨越式发展，其演进路径与语言转向共同构成了该领域的核心发展特征。 2.2  发文期刊分析 对发表柚皮苷的相关文献期刊进行分析，得出发文量前10位的中、英文文献期刊，如表1所示。其中中文文献期刊中位于榜首的是《中成药》（116篇），其次为《中草药》（104篇）。这些期刊主要研究柚皮苷相关中药的药理活性，以及其相关中药制剂的制备工艺，含量测定，质量标准建立等。英文文献期刊中发文最多的是Molecules（52篇），其次为Food Chemistry（46篇）。英文期刊的研究主题则包含了柚皮苷在疾病应用中的分子作用机制、网络药理学，以及柑橘类黄酮的各个结构因子与药理活性之间的关系。 2.3  英文文献发文国家分析 对英文文献的发文国家进行统计分析，可清晰呈现柚皮苷领域研究的国家贡献分布格局。由图2-A可见，中国在该领域的贡献最为突出，发文量占比达33.6%，这一数据充分体现了我国对柚皮苷研究的高度重视，以及国内科研工作者在该领域的高涨研究热情与活跃态势。排名第2的是印度，发文量占比为11.8%；美国紧随其后，以5.2%的占比位居第3，表明这2个国家在柚皮苷相关研究领域同样具备深厚的研究基础和显著的研究成果。图2-B进一步显示，发文量不少于30篇的国家之间均存在密切的学术关联与合作。例如，中国与印度研究者合作开展研究，评估了柚皮苷对喹啉酸（QA）诱导的大鼠神经毒性的影响[12]，研究发现，柚皮苷可通过调节氧化亚硝基应激、神经炎症、凋亡标志物及线粒体复合体活性，对QA诱导的神经毒性发挥显著的神经保护作用，这一发现有望为亨廷顿病样症状的临床管理提供更优的治疗替代方案。此外，中国与美国研究者联合探究了柚皮苷对大鼠成骨细胞分化、增殖的影响及其在骨质疏松疾病治疗中的作用[13]，结果表明，柚皮苷能够有效促进大鼠骨髓间充质干细胞的增殖与分化，上调骨钙素表达，进而逆转卵巢切除术引发的骨质疏松。综上，各国之间常态化的学术交流与深度合作，有效整合了全球科研资源，持续推动柚皮苷领域研究向更深层次、更广泛方向发展，为该领域的理论创新与临床应用奠定了坚实基础。 2.4  发文机构分析 采用CiteSpace软件对柚皮苷相关中、英文文献的发文机构进行分析，可生成机构间合作网络图。图3直观呈现了各机构的合作关联情况，为研究者挖掘潜在研究合作机会提供了重要参考。其中，中文文献发文机构合作网络图的密度为0.001 9，表明中文发机构间的合作关系较为松散，亟需加强各机构间的学术交流与协同合作；英文文献发文机构合作网络图的密度为0.002 7，相较于中文文献，英文发文机构间的合作相对紧密，形成了较为完善的学术合作网络。 中文文献的发文机构共计562个，英文文献的发文机构共计557个，两类文献中发文量排名前10的机构见表2。在中文文献发文机构中，广州中医药大学以66篇的发文量位居首位，其研究重点集中于含柚皮苷中药复方制剂的质量控制，以及含柚皮苷中药材在骨科疾病中的药理活性及作用机制研究。例如，程玉钏等[14]采用一测多评法，建立了调脾和中颗粒中6种有效成分的含量测定方法，为该制剂的质量控制提供了科学依据；刘博等[15]深入探讨了骨碎补及其活性成分（含柚皮苷）防治骨质疏松症的作用机制，为骨科疾病的临床治疗提供了新的思路。发文量排名第2的中文文献机构为江西中医药大学，共计发表52篇相关论文，其研究方向主要聚焦于含柚皮苷中药材的质量标准研究，尤其侧重于江西道地药材枳壳等的质量控制与评价[16-17]，为道地药材的规范化种植与应用提供了技术支撑。 在英文文献发文机构中，埃及知识库（Egyptian Knowledge Bank, EKB）以65篇的发文量排名第1，其研究内容主要围绕柚皮苷的抗炎、抗氧化等药理活性及相关作用机制展开。例如，Ahmad等[18-20]通过角叉菜胶诱导的急性炎症模型，系统研究了柚皮苷的抗炎作用机制，结果表明，角叉菜胶处理会显著升高核因子κB、转录激活因子3及诱导型环氧化酶同工酶的蛋白表达水平，同时上调促炎介质的mRNA表达、下调抗炎介质的mRNA表达，而柚皮苷可逆转上述异常变化，发挥显著的抗炎效应； Feng等[21]研究发现，柚皮苷可通过减轻过度线粒体自噬，对脑缺血再灌注损伤起到保护作用，有望成为预防该类损伤的潜在治疗药物。英文文献发文量排名第2的机构为中山大学（Sun Yat Sen University），共计发表32篇论文，其研究覆盖面较广，主要涉及柚皮苷在心血管疾病、肺损伤、脑缺血再灌注损伤等多种疾病中的应用及作用机制研究。 2.5  核心作者及合作网络分析 中文文献与英文文献的作者数量分别为814位和1 069位。依据普赖斯定律[22]计算，中文文献核心作者阈值（N）＝3.81，即发文量≥4篇为核心作者；英文文献核心作者N＝4.30，即发文量≥5篇为核心作者。结果显示，中文文献共识别出核心作者97名，累计发文580篇，占中文文献总发文量的27.2%；英文文献共识别出核心作者98名，累计发文748篇，占英文文献总发文量的34.8%。中、英文文献发文量排名前10位的作者信息见表3。 运用CiteSpace软件构建作者合作网络图。由图4-A可见，中文文献作者中，福建中医药大学陈丹发文量居首，其核心合作作者包括程清、黄庆德、曾华平等。该团队主要围绕柚皮苷相关中药材制剂的质量标准及药动学开展研究[23-24]，例如采用一测多评法同时测定玳玳果黄酮滴丸中4种活性成分含量[25]，并建立大鼠外翻肠囊模型探讨玳玳果总黄酮自微乳的大鼠肠吸收机制等[26-27]。发文量次之的为中山大学苏薇薇，合作作者主要有李沛波、王永刚等，团队研究聚焦于柚皮苷的药理活性及其作用机制，如考察柚皮苷与柚皮素对人肝癌细胞HepaRG模型中孕烷X受体（PXR）、过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）、芳香烃受体（AhR）及组成型雄甾烷受体（CAR）的调控作用[28-29]，并运用iTRAQ技术分析柚皮苷对烟熏诱导急性肺部炎症小鼠肺组织蛋白表达的影响[30]。此外，林励团队、吴铿团队及杨武亮团队在柚皮苷研究领域亦产出了大量文献成果。 由图4-B可见，英文文献作者中Su Weiwei（苏薇薇）发文量最高，在排名前10位的作者里，Li Peibo、Wu Hao与Su Weiwei（苏薇薇）构成稳定合作团队。该团队不仅在国内发文量突出，在国际柚皮苷研究领域同样贡献显著。除此之外，Ahmed Osama M发文量亦位居前列，发表多篇高被引论文，研究成果具有较高学术价值，其方向主要集中于柚皮苷在糖尿病、肝病、肾病等疾病中的应用。例如，该团队评估了柚皮苷对对乙酰氨基酚诱导的雄性Wistar大鼠肝毒性的预防作用，以及对高脂饮食诱导糖尿病大鼠高血糖相关氧化损伤的干预效应[31-32]。结果表明，柚皮苷可通过增强机体抗氧化防御系统、抑制炎症反应与细胞凋亡发挥肝保护作用；在2型糖尿病大鼠模型中，柚皮苷同样可通过抗氧化及抑制促炎因子生成，实现抗糖尿病效应。 2.6  关键词分析 2.6.1 关键词共现分析 采用CiteSpace软件对中、英文文献进行关键词共现分析。当N设为50时，中文文献共得到关键词1 287个，英文文献1 743个。进一步筛选高频关键词：中文文献设定关键词出现频次≥34，英文文献设定频次≥45，高频关键词统计结果见表4，关键词共现网络见图5。图中节点代表关键词，节点大小与关键词频次呈正相关；节点间连线表示关键词存在共现关联。其中，中文关键词共现图谱（图5-A）共现连线4 632条，网络密度0.005 6；英文关键词共现图谱（图5-B）共现连线6 809条，网络密度0.004 5。 结合图5-A与表4可见，中文文献研究主要聚焦于应用含量测定（频次237）、指纹图谱（频次74）、色谱法（频次34）等分析技术，建立柚皮苷相关制剂的质量标准（频次75），并开展质量控制（频次50）与方法优化研究。同时，以正交试验（频次55）优化柚皮苷提取工艺为另一研究热点，涉及枳壳（频次99）、骨碎补（频次71）、枳实（频次67）、化橘红（频次64）等中药材及其他柑橘类植物资源。此外，部分文献还探讨了柚皮苷的生物活性及其相关中药复方制剂的开发。 由图5-B与表4可知，英文文献更侧重柚皮苷的药理活性研究，核心包括antioxidant activity（抗氧化活性，频次72）、抗炎、抗肿瘤等作用。柚皮苷作为antioxidant（抗氧化剂，频次63）缓解oxidative stress（氧化应激，频次390），以及通过NF-κB（核因子-κB，频次76）信号通路调控inflammation（炎症，频次95）以干预炎症性疾病、调控细胞凋亡实现抗癌作用等mechanisms（机制，频次83）均为研究热点。高频关键词如rats（大鼠，频次66）、mice（小鼠，频次56）、cells（细胞，频次89）、in vitro（体外，频次58）表明，相关研究多基于细胞与动物水平的临床前模型开展。同时，molecular docking（分子对接，频次89）被广泛用于模拟分子间相互作用，实现药物活性预测、有效成分筛选及新靶点发现。 综上，中、英文文献围绕柚皮苷形成了互补的研究体系，均涵盖其基础资源开发与临床应用相关内容。其中，中文文献侧重柚皮苷的中药材资源挖掘、成分提取分离及质量控制等物质基础研究；英文文献则聚焦于柚皮苷的药理活性、分子作用机制及疾病模型等生物医学领域研究。 2.6.2  关键词聚类分析 运用CiteSpace软件对关键词进行聚类分析，其中序号越小、节点数量越多，代表该关键词的研究热度越高。模块值（Q）与平均轮廓值（S）是衡量聚类效果的核心指标，具体判定标准为：Q＞0.3表明聚类结构具有显著性；S＞0.5说明聚类结果具有合理性，若S≥0.7则表明聚类效果高效且可信度高。中文文献关键词聚类分析结果如图6-A所示，其连线密度为0.005 7，共包含1 287个节点、4 632条连线，计算得到Q值为0.608 5（＞0.3），S值为0.854 3（＞0.7），说明中文文献关键词聚类结构具有显著性，且聚类结果高效、可信度高。英文文献关键词聚类分析结果如图6-B所示，其连线密度为0.004 5，共包含1 743个节点、6 809条连线，Q值为0.727 8（＞0.3），S值为0.893 1（＞0.7），表明英文文献关键词聚类同样具有显著的结构特征和较高的可信度。 中文文献的聚类结果及其核心关键词分析见表5。其中，聚类#0柚皮苷、#5枳壳、#7骨碎补、#9橙皮苷的研究核心为富含柚皮苷的中药资源发掘与特性解析；聚类#2厚朴酚、#6虎杖苷、#10质量标准、#11含量测定聚焦于柚皮苷及其关联成分的定性定量分析技术，以及柚皮苷相关药材与制剂的质量标准体系构建；聚类#8甘草苷、#3提取工艺主要围绕含柚皮苷中药材的炮制工艺优化，以及含柚皮苷中药复方制剂的生产工艺改进展开研究；聚类#1增殖、#12活性成分的研究重点为柚皮苷在细胞与动物模型中的药理活性及作用机制，尤以抗炎、促成骨作用为核心方向；聚类#4柚皮素、#13生物转化则致力于柚皮苷代谢产物、结构类似物的挖掘，以及借助现代生物技术提升柚皮苷生物利用度的探索，旨在为柚皮苷相关新药研发提供坚实的理论与实验支撑。 英文文献的聚类结果及其主要关键词分析如表6所示。其中，聚类#0 naringin（柚皮苷）、#6 osteoporosis（骨质疏松症）、#7 herbal medicine（草药）、#8（gp120）、#9 osteogenic differentiation（成骨分化），主要聚焦于柚皮苷的核心药理作用及作用机制，具体包括其抗氧化、抗炎、抗凋亡等生物活性，以及对相关信号通路的调控机制；聚类#10 3-nitropropionic acid（3-硝基丙酸）、#12 antiulcer（抗溃疡）、#15 breast cancer（乳腺癌）、#18 actinobacillus pleuropneumoniae（胸膜肺炎放线杆菌）、#19 liver injury（肝损伤），重点探讨柚皮苷在疾病治疗中的应用价值，以及其在特定疾病模型中的干预效果，研究范围涵盖神经毒性、肾毒性、癌症、溃疡等相关领域；聚类#1 grapefruit juice（葡萄柚汁）、#11 hepatocellular carcinoma（肝细胞癌）、#16 injectable hydrogels（可注射水凝胶），主要围绕柚皮苷的药动学特征及药物递送系统展开研究；聚类#4 intestinal microbiota（肠道微生物群）、#13 natural compounds（天然化合物）、#14 gut microbiota（肠道微生物群），侧重研究柚皮苷与肠道微生物群之间的相互作用及其代谢调控机制；聚类#2 in silico（计算机模拟）、#3 quality control（质量控制）、#5 enzyme inhibition（酶抑制）、#17 molecular docking（分子对接），则主要涉及柚皮苷及其相关成分的鉴定、定量分析以及作用机制的预测研究。 中、英文文献对于柚皮苷的研究重点各异，但核心方向是柚皮苷的药理机制、柚皮苷在疾病治疗中的应用以及含柚皮苷中药材以及中药制剂的质量评价。 2.6.3  关键词时间线图谱分析 关键词的时间线图谱是一种将关键词的生命周期、相互关系及其在不同时间点的演变历程可视化的图谱。它揭示学科演进脉络，不同时期的研究重点，能帮助研究者抓住当前该领域最活跃、最受关注的方向，也能从整体展示发展趋势。 如图7所示，中文文献中，#0柚皮苷、#1增殖、#3提取工艺、#4柚皮素、#5枳壳、#6虎杖苷、#9橙皮苷、#10质量标准等主题在2005—2025年间持续为关键词热点，表明上述方向是柚皮苷相关研究的核心领域，即黄酮类化合物（以柚皮苷为代表）的资源利用、生物活性机制及质量标准。#7骨碎补与#11含量测定在研究初期热度较高，但2024年之后新增关键词较少，研究热度有所回落。#2厚朴酚与#8甘草苷自2006年起逐步兴起，后续热点持续涌现，而#2厚朴酚近年关注度有所下降。聚类#12活性成分自2008年起研究日趋活跃，但2023年之后研究力度有所减弱。#13生物转化作为新兴主题，旨在研究包含柚皮苷在内的黄酮类化合物的生物转化与活性衍生物生成。2022年以来热度下降，仍有待进一步深入挖掘。 如图8所示，英文文献中，#0 naringin（柚皮苷）、#2 in silico（计算机模拟）、#3 quality control（质量控制）、#7 herbal medicine（草药）、#8 gp120、#9 osteogenic differentiation（成骨分化）、#10 3-nitropropionic acid（3-硝基丙酸）、#13 natural compounds（天然化合物）、#14 gut microbiota（肠道微生物群）、#15 breast cancer（乳腺癌）、#16 injectable hydrogels（可注射水凝胶）、#17 molecular docking（分子对接）等方向于2005—2006年兴起，并在2025年之前始终保持关键词热点，是柚皮苷领域的核心研究主题。该主题包含了基于分子模拟与质量控制的柚皮苷药理机制及其肠道微生物代谢，药物递送系统等。#19 liver injury（肝损伤）自2006年兴起，整体关注度一般，2013年之后无新增关键词出现，研究持续时间较短，仍存在进一步探索空间。#12 antiulcer（抗溃疡）自2021年起无新增关键词，#1 grapefruit juice（葡萄柚汁）自2022年起关注度下降，研究投入不足。此外，#4 intestinal microbiota（肠道微生物群）、#5 enzyme inhibition（酶抑制）、#6 osteoporosis（骨质疏松症）、#11 hepatocellular carcinoma（肝细胞癌）在2023—2024年热度逐步降低，研究活力有所减弱。#18 actinobacillus pleuropneumoniae（胸膜肺炎放线杆菌）自2010年兴起，作为新兴方向整体关注度一般，但研究持续至今，具备一定研究价值，不过2024年以来热度有所回落。上述关于柚皮苷在疾病应用中的研究主题近年热度偏低，仍有待研究者进一步填补研究空白。 对比中、英文文献关键词时间线图谱可见，英文文献关键词聚类数量更多，体现出研究方向更为多样、主题创新性更强、发展层次更为丰富，但各主题整体关注度相对有限；中文文献关键词聚类则整体研究力度更高，表明对核心主题的挖掘更为深入。 2.6.4  关键词突现分析  关键词在不同时间段的情况不同，而其中频次变化快、增长迅速则为突现词。一个突现的关键词展示了研究领域出现的新现象。对关键词突现的分析能得出这个研究领域的热点随时间的演进历程，同时也展现了最近几年的研究趋势，为未来的研究方向提供借鉴。当strength（强度）大于2时，关键词可称为突现词，而当强度大于3时关键词为较好的突现词。运用CiteSpace软件进行突现词分析。 中文文献关键词突现图谱如图9-A所示，2005—2013年，柚皮苷领域的研究重点集中于中药材中柚皮苷成分的提取、工艺优化及含量测定。2013—2017年，该领域未出现明显的关键词突现。2017—2025年，研究热点转向中药复方制剂的质量标准与控制，其中“指纹图谱”和“质量评价”为该阶段强度较高的突现词，这表明运用中药指纹图谱对含柚皮苷的中药材及中药制剂进行质量评价，是近年来该领域最受关注的研究方向。 英文文献关键词突现图谱如图9-B所示，2005—2013年无关键词突现；2014—2019年，研究焦点集中于柚皮苷本体特性的探索。2021年，柚皮苷的抗炎作用成为新的研究热点；自2022年起，该领域突现词数量大幅增加，研究热点呈现井喷式发展，涉及的研究主题趋于多元化，包括柚皮苷的药理活性、分子作用机制、疾病模型、药物递送系统以及微生态与代谢等多个方面。近年来，“分子对接”和“网络药理学”是强度最高的突现词，提示当前柚皮苷研究领域的核心关注点，是借助现代计算技术，系统性揭示其分子机制、作用靶点及在复杂疾病网络中的调控规律。 2.7  高被引文献分析 被引次数是衡量论文学术影响力的重要指标，被引次数高表明该论文在相关研究领域内认可度高、影响力显著，对后续学术研究的开展具有重要推动作用。同时，高被引论文的研究内容能够直观反映当前该领域的科研热点与发展状态，为后续研究方向的拓展提供重要思路与参考。中文文献中，柚皮苷相关研究被引量排名前10的文献见表7。被引量最高的文献为发表于《中药新药与临床药理》期刊的“枳实黄酮对功能性消化不良大鼠胃肠动力的影响”，其被引次数达279次。该文献研究发现，枳实中含有的柚皮苷、新橙皮苷、橙皮苷3种成分，均能有效促进功能性消化不良大鼠的胃排空及小肠推进功能；但研究同时表明，这3种成分均无法降低大鼠体内血管活性肠肽水平，由此可推断，黄酮类成分促进胃肠动力的作用机制并非通过减少血管活性肠肽的分泌实现。被引量排名第2的“枳实及其主要活性成分促进脾虚模型大鼠胃肠运动的机制研究”与排名第6的“枳壳及其主要活性成分对脾虚模型大鼠血清胃泌素、血浆乙酰胆碱、胃动素、P物质和血管活性肠肽的影响”，均聚焦于含柚皮苷中药在脾虚大鼠模型中的作用机制研究。这2篇文献提出，柚皮苷可能通过抑制血浆乙酰胆碱、血管活性肠肽的分泌，同时促进P物质及血清胃泌素的分泌，从而实现对胃肠运动的调节。上述文献结论存在差异，表明目前关于柚皮苷对胃动力影响的具体作用机制仍存在争议，相关研究有待进一步深入探究。被引量排名第3的文献为《中药材》期刊发表的“柚皮苷及柚皮素的生物活性研究”，该论文系统梳理并阐述了柚皮苷的多种生物活性，包括抗炎、抗氧化、提高其他药物生物利用度等，为柚皮苷的多领域应用研究提供了重要理论支撑。被引量排名第4、5、8的论文，重点探讨了含柚皮苷中药的药理活性，例如骨碎补总黄酮可通过显著提高血钙、血磷水平发挥抗骨质疏松作用，而骨碎补中的柚皮苷则具有调节血脂的功效。排名第7、9、10的文献则主要围绕相关中药中黄酮类成分的提取工艺、含量测定、结构鉴定等基础研究展开，为柚皮苷的分离纯化、质量控制及后续应用研究奠定了技术基础。 英文文献中被引频次排名前10的柚皮苷相关研究见表8。被引频次最高的文献为发表在Journal of Agricultural and Food Chemistry上的Update on uses and properties of Citrus flavonoids: New findings in anticancer, cardiovascular, and anti-inflammatory activity，被引量高达916次。该论文综述了以柚皮苷为代表的柑橘类黄酮在应用与特性方面的最新研究进展，阐明了柑橘类黄酮的结构特征与其抗癌、抗炎及心血管保护活性的关联，并探讨了其在退行性疾病中的作用。被引频次位居第2的文献为The therapeutic potential of naringenin：A review of clinical trials，该文系统综述了柚皮苷的临床试验进展。研究证实，柚皮苷改善内皮功能的作用已得到充分验证；但仍需进一步开展药动学与药效学研究，优化现有制备工艺及给药途径，方可开发出具备临床应用可行性的柚皮苷制剂。排名第3、6位的文献聚焦柚皮苷调控代谢的作用机制。结果表明，橙皮苷与柚皮苷均可显著上调葡萄糖激酶mRNA表达水平，下调肝脏中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶及葡萄糖-6-磷酸酶的mRNA表达；同时有效降低血浆游离脂肪酸含量及血浆、肝脏三酰甘油水平，抑制肝脏脂肪酸氧化与肉碱棕榈酰转移酶活性。由此可见，橙皮苷与柚皮苷可通过部分调控脂肪酸及胆固醇代谢、影响葡萄糖代谢相关酶的基因表达，改善2型糖尿病模型动物的高脂血症与高血糖症。柚皮苷等黄酮类化合物对肥胖、糖尿病、高血压及代谢综合征具有潜在治疗价值，其多条分子作用通路已被阐明；但受限于临床研究证据不足，该类黄酮成分的临床治疗应用仍存在局限，这也为后续柚皮苷相关研究指明了方向。排名第4、5、9位的文献围绕柚皮苷的抗氧化活性展开研究。研究显示，柑橘果皮中的柚皮苷等多酚类物质可通过提供质子或电子发挥抗氧化作用，保护细胞免受自由基损伤，进而降低多种慢性疾病的发生风险，因此柑橘果皮作为功能性食品原料的开发价值仍有待进一步挖掘。排名第8、10位的文献探究了柚皮苷口服给药后的人体药动学特征。结果证实，柚皮苷具备良好的安全性、特异性与灵敏度，可作为临床研究中人体肠道有机阴离子转运多肽（OATP）1A2抑制剂的探针底物。 3  讨论 3.1  研究现状 近20年来，柚皮苷相关研究逐步实现了从“本土引入”到“国际参与”、再到“国际引领”的跨越式发展。国内研究主要聚焦于柚皮苷相关中药材资源挖掘、成分提取分离及质量控制等物质基础领域，其中“指纹图谱”与“质量评价”方向研究热度居高不下，据此可预测，后期柚皮苷相关药物及制剂的质量评价将突破单一成分指标的局限，转向从整体视角考察多成分间的协同作用机制。国外研究则重点围绕柚皮苷的药理活性、分子作用机制及疾病模型构建等生物医学层面展开，“分子对接”与“网络药理学”是其研究热点，未来柚皮苷的分子作用机制解析及作用靶点筛选有望成为该领域的核心研究方向。中外研究虽侧重点各异，但二者相辅相成、互为补充，共同构建起柚皮苷从基础资源开发到临床应用转化的完整研究体系。 3.2  研究热点 3.2.1  抗肿瘤作用 柚皮苷可有效抑制乳腺癌细胞增殖并诱导细胞凋亡[52]。研究表明，柚皮苷可通过环鸟苷酸-腺苷酸合酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）信号通路增强机体免疫功能，进而发挥抗乳腺癌作用[53]；另有研究[54-55]证实，柚皮苷可激活cGAS-STING通路，抑制MDA-MB-231细胞增殖并逆转其免疫逃逸，提示柚皮苷是治疗乳腺癌的潜在有效成分。汪冬梅团队探讨柚皮苷对甲状腺癌的作用机制发现，柚皮苷可通过调控miR-34a下调肝细胞生长因子受体（MET）表达，阻断磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路，进而抑制甲状腺癌细胞增殖并促进凋亡，实现抗肿瘤效应[56]。Aplasia Ras同源物成员I（ARHI）基因为多种人类肿瘤的重要抑癌基因，可抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡[57-59]。旷历琼团队采用柚皮苷干预结肠癌SW620细胞，结合MTT法、免疫印迹实验等检测发现，柚皮苷可诱导ARHI过表达，上调p21、BCL2相关X（Bax）蛋白表达，下调细胞周期蛋白D1（CyclinD1）以及B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）蛋白水平，从而抑制结肠癌细胞增殖并促进其凋亡，发挥抑癌作用[60]。 3.2.2  抗炎，抗氧化作用 柚皮苷具有显著的抗炎、抗氧化活性。杨佳琪等[61]研究发现，10%柚皮苷可改善2, 4, 6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的斑马鱼肠炎，并对胃肠黏膜具有保护作用，为功能食品及保健食品的研发提供了科学依据。口腔溃疡的发生与炎症反应及氧化应激密切相关，柚皮苷可通过调控Kelch样ECH关联蛋白1/核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1（Keap1/Nrf2/HO-1）信号通路，平衡大鼠外周血CD4＋/CD8＋值，抑制炎症与氧化应激损伤，促进复发性口腔溃疡创面修复[62]。有学者采用卵清蛋白（OVA）诱导的哮喘小鼠模型开展研究[63]，结果显示柚皮苷可减轻肺组织炎性细胞浸润，下调肺及气道组织中2型味觉受体143、2型味觉受体135、2型味觉受体108（Tas2r143、Tas2r135、Tas2r108）及其下游靶基因的mRNA表达，同时上调促凋亡因子半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-3（Caspase3）、Bax、P53的mRNA水平，下调凋亡抑制因子Bcl-2的mRNA表达；柚皮苷还可激活气道Tas2rs信号，减少气道炎性细胞浸润并改善气道损伤，为其开发为抗哮喘药物提供了实验支撑。 3.2.3  抗骨质疏松及促成骨作用 研究证实，柚皮苷可通过激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白（AMPK/mTOR）信号通路抑制炎症反应，改善骨吸收并促进骨形成，进而对大鼠骨质疏松性骨折（OPF）发挥保护作用，为骨质疏松性骨折的临床用药提供新思路[64]。但柚皮苷对AMPK/mTOR通路的激活是直接还是间接作用，以及是否存在其他通路协同调控骨折愈合，仍有待进一步阐明。此外，柚皮苷具有明确的促成骨活性[65-68]，其机制主要包括：促进成骨细胞分化及人骨髓间充质干细胞增殖，提高碱性磷酸酶活性，上调Ⅰ型胶原α1链、骨钙素及骨桥蛋白基因表达；同时可缓解聚甲基丙烯酸甲酯诱导的骨溶解，上调破骨细胞抑制因子表达。基于上述作用，柚皮苷已被应用于促成骨仿生修复材料的研发，在骨缺损治疗中具有应用潜力[69]。后续研究可聚焦于柚皮苷递送载体的筛选与优化，探讨载体相容性、生物利用度提升及靶向释放策略，以开发性能更优的骨修复材料。 3.2.4  代谢调节作用 研究表明，柚皮苷具有降压作用，其机制为提升一氧化氮（NO）水平，降低精氨酸酶、血管紧张素转换酶、醛糖还原酶、乙酰胆碱酯酶、单胺氧化酶A、腺苷脱氨酶及ATP水解酶活性，并抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）的表达[70]。另有实验证实[71-72]，柚皮苷可调节血脂代谢，通过调控脂质代谢相关蛋白表达，抑制肝脏脂质合成与脂肪酸转运，加速脂肪酸氧化，降低低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油及总胆固醇水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇。此外，柚皮苷可降低妊娠期糖尿病小鼠体质量及血糖水平，其机制可能与改善胰岛素抵抗、激活腺苷酸活化蛋白激酶、上调葡萄糖转运蛋白4表达、促进葡萄糖代谢有关[73]。上述结果提示，柚皮苷有望成为代谢综合征的潜在干预药物。 3.2.5  含柚皮苷的中药材以及中药制剂的质量评价 廖树伟等[74]以枳壳中柚皮苷与新橙皮苷含量为评价指标，考察温湿度等贮藏条件对其成分含量的影响，明确环境因素对枳壳质量的作用规律，为优化枳壳贮藏条件提供依据。罗洪莲等[75]采用HPLC-DAD双波长法同时测定骨碎补中新北美圣草苷、柚皮苷及原儿茶酸的含量，多指标综合评价较单一成分指标更能全面反映药材质量，为完善骨碎补质量标准提供参考。尚朝利等[76]采用HPLC法建立藤黄健骨片指纹图谱，并同时测定包括柚皮苷在内的5种有效成分含量，从整体层面为该制剂的质量控制提供方法支撑。王仕平等[77]以柚皮苷为橘红颗粒法定指标成分，采用UPLC-MS/MS法同时测定8种成分含量，显著提升了橘红颗粒的质量控制水平与标准体系。 4  结语与展望 通过对2005年1月1日—2025年12月31日柚皮苷相关文献进行计量学分析，并结合可视化技术，可清晰展现该领域的发文趋势、研究国家分布、核心研究机构与研究团队构成，以及研究热点与前沿方向，进而构建出近20年柚皮苷领域的完整研究图谱。综合分析结果可见，柚皮苷领域未来研究呈现国际化发展趋势，这一趋势对科研资源的合理配置、人才培养目标的优化以及学术评价标准的完善均提出了新的要求。其中，中国在柚皮苷领域的研究贡献突出，且各国之间的学术合作不断深化，为该领域研究的持续推进提供了有力支撑。尽管柚皮苷的研究层次不断丰富、研究成果逐步积累，但目前该领域仍存在诸多亟待解决的问题：（1）与英文文献发文机构间的紧密合作模式相比，中文文献发文机构的合作关系较为松散，表明国内各科研机构之间亟需加强学术交流与协同合作，提升研究合力；（2）柚皮苷在抗肿瘤、抗炎、抗氧化等方面的药理活性研究已取得阶段性成果，但关于其激活相关信号通路的具体作用机制仍不明确，有待进一步深入探究；（3）已有研究证实，柚皮苷在肿瘤、骨质疏松、代谢性疾病等领域的应用具有巨大潜力，但目前相关临床试验开展较少，需进一步加强临床试验研究，以明确其药理作用及不良反应，系统分析其在人体内的吸收、分布、代谢及排泄过程，保障药物的疗效与用药安全性；（4）柚皮苷载体的选择仍需深入探索，合适的载体系统能够有效提高柚皮苷的生物利用度，实现药物的靶向释放，为其临床应用奠定基础。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：胡  隽，要  辉，莫郑波，张  波，瞿领航．基于CiteSpace的柚皮苷研究现状及热点可视化分析  [J]. 药物评价研究, 2026, 49(5): 1745-1765.

——点击上方，关注我们—— 摘要 中药（TCM）包含原生草药与草药提取物，具有大量已证实的有益生物活性，可通过免疫调节、诱导细胞凋亡及调控肿瘤微环境（TME）发挥抗肿瘤作用。然而，溶解性差、生物利用度低、脱靶效应等问题限制了其治疗潜力。 中药活性成分含有可修饰基团、多活性位点、疏水侧链及刚性结构骨架，这些固有自组装特性可用于构建胶束、囊泡、水凝胶等自组装纳米材料。值得注意的是，这类中药基纳米材料可进一步通过肿瘤微环境响应性化学键修饰，实现化疗药物与免疫治疗药物的共递送，达成时空可控的药物释放，提升治疗效果。 本文重点阐述7 大类中药活性成分（多酚、醌类、单糖、皂苷、生物碱、植物甾醇、萜类）的肿瘤微环境响应性自组装策略，揭示其在肿瘤治疗中的应用潜力；同时讨论中药源自组装纳米材料的临床试验，以及天然小分子自组装纳米材料临床转化面临的挑战。 1. 引言 癌症常规临床治疗包括化疗、放疗和手术切除，但恶性肿瘤具有侵袭浸润、异质性和多药耐药性，导致预后较差。肿瘤微环境呈现独特生化特征：pH 降低、谷胱甘肽（GSH）水平升高、特定酶过表达、活性氧（ROS）水平增高。免疫抑制性肿瘤微环境驱动肿瘤生长与转移，非癌细胞及组分共同削弱免疫监视与抗肿瘤应答。例如，肿瘤微环境中活细胞释放的细胞外囊泡可携带免疫调节因子，实现细胞间信息交互；肿瘤微环境还会影响肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）募集与抗炎型 M2 极化；而缺氧、甘露糖代谢异常及免疫检查点阻断（ICB）导致的 T 细胞功能障碍，也会形成免疫抑制性肿瘤微环境。 通过激活机体天然抗肿瘤免疫的肿瘤免疫治疗已成为研究热点并取得重大突破。但受肿瘤微环境异质性影响，免疫治疗易产生耐药性并引发免疫相关不良事件。例如，晚期转移性耐药前列腺癌患者因存在免疫抑制性髓系细胞，对免疫检查点抑制剂响应不佳。 依据中医基础理论，恶性肿瘤发生发展归因于阴阳失衡、气血亏虚、痰湿瘀滞。一线治疗中，具有散结消癥、化痰祛湿功效的中药活性成分常作为辅助治疗手段。现代研究证实，中药通过细胞周期阻滞、诱导凋亡与自噬、抑制血管生成与转移、重塑肿瘤微环境、调控 DNA 甲基化、调节免疫应答等多种机制抑制肿瘤进展。 但中药普遍存在溶解性差、通透性低、体内循环时间短、脱靶毒性等缺陷。自组装纳米材料可改善其药代动力学特性，实现肿瘤靶向，最大化抗肿瘤疗效。例如，新型紫杉醇递送载体 Rg3-lipo 通过表面暴露的糖基，经葡萄糖转运蛋白 3 精准靶向免疫抑制性髓系细胞，通过抑制糖酵解与重编程逆转免疫抑制性肿瘤微环境。 令人鼓舞的是，中药活性成分具备可修饰官能团、多活性位点、刚性分子骨架与疏水侧链，拥有自组装特性，可通过π-π 堆积、氢键、金属配位、静电作用、硼酸酯键等超分子作用力，构建胶束、囊泡、水凝胶等自组装纳米材料。 与传统纳米材料相比，中药基自组装纳米材料具有显著优势： 提升中药溶解性与药代动力学参数； 包封率与载药量高（最高可达 100%）； 主要由药物活性成分自身构成，消除外源载体材料不可预测的生物相容性与毒性问题； 采用中药源组分，自组装条件绿色温和，成本低、易于规模化生产； 可实现多种治疗药物共递送，发挥强效协同抗肿瘤效果。此外，可通过特定官能团连接中药小分子化合物，制备形貌规整的纳米结构。同时，肿瘤微环境的低 pH、高谷胱甘肽、特定酶过表达、高活性氧等特征，可使响应性化学键断裂，实现中药的持续可控释放。 本文介绍常见中药活性成分干预恶性肿瘤的具体机制，重点阐述多酚、醌类、单糖、皂苷、生物碱、植物甾醇、萜类 7 大类成分的肿瘤微环境响应性自组装策略，详细说明谷胱甘肽、活性氧、pH、酶响应型中药自组装纳米材料，并探讨其临床试验与临床转化挑战。 2. 中药基自组装纳米材料 中药通过多靶点作用于肿瘤，相比单靶点合成药物，具有耐药性发生率低、安全性与耐受性更佳的独特优势。受经典中药配伍原则启发，越来越多中药采用共递送方式发挥强效抗肿瘤作用。但中药仍受溶解性差、通透性低、体内循环时间短、脱靶毒性等限制。 在构建中药基自组装纳米材料时，活性成分可发挥两种协同作用： 作为自组装结构基元：因含苯环、极性基团等特殊结构，通过超分子作用力自组装为理想纳米材料； 作为治疗载荷：被包载或偶联于纳米结构内发挥药理作用。 目前临床前研究多依赖偶然发现与经验总结，而基于配体的虚拟筛选、密度泛函理论计算等先进量子力学方法，已用于评估小分子化合物的共组装能力。本文依据结构相似性导致的自组装行为相似性，阐述多酚、醌类、单糖、皂苷、生物碱、植物甾醇、萜类 7 类常见中药活性成分的自组装策略。 2.1 多酚类自组装 多酚是最丰富的膳食抗氧化剂，为芳香环上带有酚羟基的植物源性化合物。单宁酸（TA）、姜黄素（CUR）、异甘草素（ISL）、木犀草素（LUT）等天然多酚具有抗血管生成、启动肿瘤细胞死亡、调控多种信号通路、生长因子受体与细胞黏附分子的作用。 邻位含两个酚羟基的天然多酚，可与 Mn²⁺、Cu²⁺、Fe²⁺/Fe³⁺等金属离子配位形成多酚网络，发挥协同抗肿瘤作用。金属离子广泛参与信号通路激活、生物催化（如激活 cGAS-STING 通路）、线粒体破坏介导的癌症治疗，还可介导铁死亡、铜死亡等独特细胞死亡方式。 多酚通过酚羟基强效消耗谷胱甘肽，引发氧化还原失衡，抑制谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）活性，同时靶向线粒体诱导脂质过氧化，放大 Fe²⁺催化的芬顿反应；还可协同转运 Cu²⁺使其在线粒体内蓄积，结合二氢硫辛酰胺 S - 乙酰转移酶（DLAT）导致其异常聚集，最终触发铜死亡。 单宁酸是 FDA 批准的食品添加剂，为含多个没食子酰基的天然多酚，具有两亲性、金属螯合能力与广泛药理作用。单宁酸 - 铈离子网络已用于炎症疾病研究，单宁酸 - Fe²⁺框架则应用于肿瘤治疗。Hu 等人构建单宁酸 - Fe²⁺框架修饰于包载 Na₂S₂O₈的纳米材料表面，在肿瘤微环境酸性条件下释放 Fe²⁺，协同诱导肿瘤细胞铁死亡与焦亡。单宁酸可通过氧化还原反应降解谷胱甘肽，使细胞对铜死亡敏感；Cu²⁺与单宁酸通过金属 - 多酚作用自组装，配体介导的界面相互作用使 Cu-TA 组装于细菌外膜囊泡表面，形成核壳结构，在酸性溶酶体环境（pH≈5.0）中实现 Cu 的靶向释放。 姜黄素提取自姜黄，可抑制 NF-κB 磷酸化、下调 Bcl-2 表达、激活 caspase 与 Bax 凋亡信号，有效诱导肿瘤细胞凋亡；还可调控肿瘤细胞 Ca²⁺浓度，诱导钙超载导致内质网膜不稳定与线粒体功能障碍，作为 Ca²⁺外流抑制剂增强 Ca²⁺基纳米治疗策略效果。Yan 等人开发包载光敏剂 IR780、姜黄素与多组分 DNAzyme 的两亲性胶束，通过生物矿化用磷酸钙封端，用于多模式协同光热治疗。 异甘草素为黄酮类化合物，提取自甘草根，具有抗肿瘤活性。其可调控血红素氧合酶 1（HMOX1）与 GPX4 促进胆囊癌细胞铁死亡；通过减少 GLUT4 介导的葡萄糖摄取、抑制乳酸产生与分泌、诱导 PDHK1/PGC-1α 介导的能量代谢紊乱抑制胃癌生长；还可抑制黑色素瘤细胞 PD-L1 表达与 STAT3 磷酸化，靶向 circ_0002860/miR-431-5p/RAB9A 通路抑制黑色素瘤生长，诱导 Akt 依赖性存活蛋白泛素化抑制口腔鳞癌，上调 ESR2 并抑制 PI3K/Akt 通路抑制结肠癌细胞生长并诱导凋亡，通过 SIRT6 减轻血管内皮细胞 NLRP3 介导的焦亡。 木犀草素为天然黄酮类化合物，提取自金银花与紫苏，在患者来源的胃癌类器官中证实具有抗肿瘤活性。其通过抑制血管生成、细胞外基质重塑、调控细胞周期、自噬、免疫、代谢重编程、抑制肿瘤干细胞、诱导铁死亡与焦亡、表观遗传修饰等发挥抗癌作用，可逆转多种化疗药物耐药。例如，通过下调 FAK/PI3K/AKT 通路克服食管鳞癌紫杉醇耐药，通过抑制 IL-6/STAT3 信号轴抑制胶质瘤干细胞增殖侵袭，抑制 TGF-β 信号克服骨髓瘤硼替佐米耐药，协同增强结肠癌细胞对铁死亡诱导剂 erastin 的敏感性。但其水溶性差、半衰期短、生物利用度低、存在潜在脱靶毒性。 2.2 醌类自组装 醌类具有共轭二酮结构，其抗肿瘤机制包括诱导铁死亡、抑制促肿瘤基因、产生活性氧，在药物开发中具有重要价值。醌类自组装主要有两种方式：与金属离子配位构建金属 - 醌网络，或与中药活性成分自发组装。 醌类母核结构使原子共平面，酚羟基与羰基为金属离子配位提供优势位点，含羧基的醌类（如大黄酸）的静电作用在自组装中至关重要。紫草素（SHK）提取自紫草，可破坏 ESM1-PKM2 相互作用，抑制 PKM2 二聚体 - STAT3 复合物核转位，抑制肿瘤代谢重编程与血管拟态；通过 HIF-1α/HO-1 轴诱导骨肉瘤铁死亡；上调 HMOX1 siRNA 使 Fe²⁺蓄积，克服卵巢癌顺铂耐药；靶向 PGC-1α 抑制线粒体生物发生，阻断三阴性乳腺癌转移；抑制肿瘤错配修复，激活 cGAS 介导的 IFN 反应，上调 PD-L1 增强免疫原性细胞死亡（ICD），克服头颈部鳞癌免疫检查点阻断治疗耐药；上调 RIPK3、p-RIPK3 与 MLKL 四聚体，诱导肿瘤细胞程序性坏死并触发免疫原性细胞死亡。 Fe³⁺- 紫草素金属 - 多酚网络（FeShik）纳米药物可作为免疫原性细胞死亡激活剂与多功能免疫佐剂用于肿瘤疫苗；通过表面工程修饰 RS17 肽的巨噬细胞可阻断 CD47-SIRPα 信号，负载紫草素、IR820 与二甲双胍后，募集 M1 型肿瘤相关巨噬细胞，协同光热治疗清除肿瘤并预防复发。 2.3 单糖类自组装 单糖是碳水化合物基本单元，为无法水解的多羟基醛或酮。单糖自组装研究主要集中于碳水化合物两亲物开发，通常为疏水尾（如烷基链）共价连接亲水糖基。无结构修饰时，单糖自组装主要由羟基间氢键驱动；过强氢键易形成分子内氢键，削弱羟基分子间相互作用，阻碍超分子网络构建。 果糖可通过非共价相互作用引导难溶性姜黄素自组装为形貌规整的纳米胶囊，其羟基与姜黄素烯醇式互变异构体形成氢键，降低疏水性并实现自发包载，同时作为天然稳定剂维持姜黄素在水性环境中的组装。 基于单糖的自组装体系因结构简单、来源广泛，且为人体生理功能必需能量源，具有重要研究价值，其固有自组装能力与超分子载体应用潜力值得深入探索。 2.4 皂苷类自组装 皂苷为结构多样的植物源性糖苷，由三萜或甾体苷元与糖链连接，具有两亲性与生物活性。人参皂苷、黄芪甲苷 IV、薯蓣皂苷等皂苷主要通过抑制细胞增殖迁移、血管生成、逆转耐药发挥抗癌作用。 皂苷基自组装纳米材料具有膜通透作用，可提高药物生物利用度、降低副作用，且活性位点具有协同作用。由亲水糖链与疏水苷元（三萜、甾体）组成的两亲性皂苷，是自组装前药的理想候选物。在极性溶剂中，糖链向外伸展，疏水相互作用驱动疏水部分聚集为核结构，最终自组装为胶束或囊泡状超分子结构。 人参皂苷为多种植物（如人参）的主要生物活性三萜类化合物。人参皂苷 Rg3 可抑制人卵巢癌 HO8910 细胞增殖并触发程序性死亡，诱导人黑色素瘤与多发性骨髓瘤细胞 G1 期阻滞；增强 H22 荷瘤小鼠淋巴细胞增殖，促进 Th1 型细胞因子分泌，下调免疫抑制分子 B7-H1 与 B7-H3 表达，调控肿瘤微环境增强抗肿瘤免疫；降低 B7-H1 表达恢复 T 细胞毒性，逆转人非小细胞肺癌细胞顺铂耐药。人参皂苷 Rh2 可促进 T 细胞浸润肿瘤，增强脾淋巴细胞细胞毒活性，增强黑色素瘤荷瘤小鼠抗肿瘤免疫。 人参皂苷 Rb1 自组装纳米材料可包载原人参二醇、紫杉醇等疏水药物形成纳米粒，体内外实验显示最终制剂抗肿瘤活性显著高于临床紫杉醇注射液。基于皂苷的免疫刺激复合物（ISCOMs）具有良好临床前佐剂活性，可作为安全有效的疫苗佐剂，改变淋巴流动并促进抗原进入引流淋巴结。 甘草酸（GA）为甘草主要活性成分，通过调控细胞周期与凋亡信号发挥抗肿瘤作用，可抑制 U251 细胞增殖并诱导凋亡，抑制 STAT3 磷酸化减弱调节性 T 细胞（Tregs）与髓源抑制细胞（MDSCs）功能。其具有亲水葡萄糖醛酸与疏水苷元的两亲结构，可与疏水药物自组装形成包合物，提高药物溶解度与生物利用度；亲水葡萄糖醛酸可选择性结合葡萄糖转运蛋白（GLUTs）上的活性靶向配体，实现靶向递送。 Zhong 等人通过硫酮（TK）接头连接甘草酸与人参皂苷 Rh2，自组装为无载体纳米药物，实现刺激响应性释放，用于口腔鳞癌协同靶向化疗。Luo 等人通过小檗碱（BER）、大黄酸（R）与甘草酸 pH 触发共组装，构建无载体水凝胶，三种成分通过非共价相互作用交联；Wu 等人通过甘草酸、Cu²⁺与雷公藤红素分子配位键与氢键端到端共组装，构建无载体水凝胶系统，通过铜死亡机制增强 T 细胞活化，有效逆转免疫检查点阻断治疗中的肿瘤免疫逃逸。 2.5 生物碱类自组装 生物碱为结构多样的含氮次生代谢产物，主要含源自氨基酸的杂环氮，按生物合成来源与结构复杂度分为真生物碱、原生物碱与伪生物碱。中药生物碱自组装研究主要集中于喜树碱（CPT）与小檗碱，以解决其生物利用度难题。 带正电的季铵离子与 π- 系统的结构特性，对生物碱自组装至关重要。喜树碱提取自喜树树皮，因严重不良反应曾终止临床试验，主要通过抑制拓扑异构酶 1（TOP1）发挥抗肿瘤作用。其可激活 cGAS-STING 通路，但细胞毒性高、安全剂量范围窄、单靶点治疗易耐药，且 α- 羟基内酯 E 环结构不稳定，易转化为羧酸盐失活。 喜树碱前药改性产物伊立替康（Ir）、拓扑替康已获批临床使用，伊立替康为结直肠癌一线化疗方案药物，也是免疫原性细胞死亡诱导剂，但存在严重腹泻、长期高剂量使用耐药两大难题。联合 PARP 抑制剂可有效逆转 PARP 介导的耐药。 Zhang 等人用二碳酸二叔丁酯（BOC）修饰紫杉醇与 7 - 乙基 - 10 - 羟基喜树碱（SN38）的羟基，在 α- 生育酚琥珀酸酯（α-TOS）存在下，促进两种药物共自组装为球形纳米材料，在肿瘤微环境酸性条件下，α-TOS 质子化触发纳米材料解聚。Gao 等人合成含四个功能基元的肽前药，利用苯丙氨酸 - 苯丙氨酸（-Nap）基元作为自组装支架，通过酯化连接化疗药物喜树碱与抗生素，增强体内杀菌效果，实现化疗与免疫治疗联合抑制结直肠癌。 自组装纳米材料可增强喜树碱稳定性、降低脱靶效应，实现肿瘤靶向递送与刺激响应性释放。例如，利用肿瘤微环境高活性氧特性，构建硫酮接头连接喜树碱与 5 - 氟尿苷的自组装胶束，结合透明质酸修饰的 IR780 实现光疗协同，诱导免疫原性细胞死亡，抑制原发与远端肿瘤。Feng 等人通过超分子自组装构建右手手性喜树碱纳米纤维，具有显著线粒体靶向能力与优异活性氧生成能力。 小檗碱为异喹啉类生物碱，主要提取自黄连等药用植物，对卵巢癌、乳腺癌、食管癌等多种恶性肿瘤具有广谱抗癌活性，可诱导细胞周期阻滞、凋亡，抑制转移与血管生成。F127 胶束包载可改善其溶解度与生物利用度，小檗碱与和厚朴酚、绿原酸可通过电荷相互作用与 π-π 堆积，在水溶液中自发形成无载体、高载药量纳米材料。小檗碱具有细胞膜穿透能力，可通过强亲和力与核酸形成稳定复合物，对脑内广泛分布的多巴胺 D3 受体（D3R）具有特异性结合亲和力，为脑靶向递送系统提供理论基础。但其口服生物利用度低、肠道吸收差。 小檗碱季铵阳离子（N⁺）与甘草酸羧酸阴离子（-COO⁻）形成离子对，结合疏水相互作用与 π-π 堆积，可与甘草酸、两亲性青蒿素自组装为无载体递送系统治疗实体瘤；其阳离子特性通过静电吸引靶向线粒体，甘草酸可抑制 P - 糖蛋白（P-gp）介导的外排增强小檗碱滞留；但高剂量对肠道菌群有显著抗菌活性，可能引发不良反应。 2.6 植物甾醇类自组装 植物甾醇广泛存在于植物界，以 β- 谷甾醇、甘草次酸（GRA）为代表，结构与胆固醇相似，具有环戊烷多氢菲骨架。其自组装关键结构特征： 亲水极性部分：C3 位羟基； 疏水亲脂部分：甾体骨架与 C17 位脂肪侧链； 整体平面甾体结构赋予亲脂性。 C3 位羟基通过分子间氢键驱动分子自组装，基于这些结构特性与超分子相互作用，可构建植物甾醇纳米材料。 甘草次酸为提取自甘草根的五环三萜，具有抗炎、抗肿瘤、保肝作用，但溶解性差、全身毒性高。无载体甘草次酸水凝胶（GAGs）可形成热响应网络，具有强效抗炎抗菌作用，适用于术后粘连预防；甘草次酸偶联聚合物纳米颗粒（DGA）通过活性氧响应接头，利用病理性氧化应激靶向调控缺血性卒中小胶质细胞；甘草次酸基胶束（GCTR PMs）共递送雷公藤红素与光敏剂，利用肿瘤特异性活性氧与光动力激活实现协同治疗；pH / 谷胱甘肽双响应前药、甘草次酸 - 环糊精 - 普鲁兰纳米材料可增强肝脏靶向，降低脱靶毒性。 β- 谷甾醇为植物源性植物甾醇，结构与胆固醇类似，具有抗癌、抗炎、降胆固醇作用，但水溶性差、生物利用度低。通过离子凝胶法将其包封于海藻酸钠 / 壳聚糖纳米粒，利用阴离子海藻酸钠与阳离子壳聚糖的静电相互作用，钙离子稳定，可提高溶解度、稳定性与靶向递送能力；叶酸配体共轭可主动靶向叶酸受体过表达的癌细胞。 2.7 萜类自组装 萜类为由异戊二烯（C5）单元构成的大类天然产物，按碳骨架大小分为单萜、二萜、三萜等。其自组装受关键结构特征调控： 多个手性中心； 羟基、羧基等亲水基团的数量、位置与取向各异； 疏水骨架与整体平面构象。 萜类的两亲性与平面结构，主要通过疏水相互作用与氢键协同驱动自组装。代表性成分包括齐墩果酸（OA）、熊果酸（UA）、白桦脂酸（BA）、冬凌草甲素（ORI）。 齐墩果酸为天然五环三萜，具有抗炎与抗肿瘤作用。齐墩果酸纳米胶束可结合 PSMA6 激活 20S 蛋白酶体，诱导癌细胞焦亡并促进免疫细胞浸润；齐墩果酸偶联透明质酸胶束靶向共递送阿霉素，通过调控 NF-κB 与 Sirt1 通路增强细胞毒性、降低全身毒性；叔胺修饰齐墩果酸纳米粒通过 TOM70 相互作用靶向线粒体，触发胶质母细胞瘤焦亡；多组分三萜纳米系统共组装齐墩果酸与山楂酸，改善 CDK4/6 抑制剂递送，增强三阴性乳腺癌免疫原性细胞死亡。 熊果酸为五环三萜化合物，具有抗癌、抗氧化、抗炎作用，但溶解性差、生物利用度低。生物活性肽类辅助纳米平台可使熊果酸 pH 响应自组装为螺旋纤维，在酸性肿瘤微环境中转化为病毒样簇，增强肿瘤穿透与线粒体靶向；熊果酸作为自组装模板共递送 CRISPR/Cas9，构建仿生纳米平台（UR@M），协同增强肝癌免疫激活与基因编辑；聚熊果酸（PUA）纳米粒利用其固有抗氧化特性共递送白藜芦醇，发挥双重治疗作用。 白桦脂酸为提取自桦木等植物树皮的五环羽扇豆烷型三萜，具有抗肿瘤、抗炎、神经保护作用，可穿透血脑屏障，通过线粒体通路选择性诱导癌细胞凋亡，在胶质母细胞瘤治疗中具有潜力。通过脱水缩合将白桦脂酸与壳寡糖（COS）偶联，构建无载体纳米组装体（COS-BA/Ce6 NPs），形成 pH 响应性两亲前药，在酸性肿瘤微环境中触发药物释放，正常组织中保持休眠，联合叶绿素 e6 介导的光动力治疗与抗 PD-L1 免疫治疗，对原发与转移灶产生协同抗肿瘤效果；叶酸靶向脂质体纳米系统（F/CL@BM）序贯释放雷公藤红素与白桦脂酸治疗三阴性乳腺癌，先通过雷公藤红素破坏癌相关成纤维细胞，再将白桦脂酸负载胶束递送至肿瘤细胞，显著提升治疗效果。 冬凌草甲素为提取自冬凌草的天然二萜，主要通过诱导铁死亡、凋亡等多种细胞死亡发挥强效抗肿瘤作用。Xu 等人设计基于冬凌草甲素的自组装聚合物前药纳米粒，利用其固有特性构建活性氧响应纳米结构用于胃癌治疗；冬凌草甲素驱动自组装结合双氢青蒿素，构建氧化还原破坏系统，通过同步消耗谷胱甘肽与放大活性氧，强效诱导铁死亡。 3. 肿瘤微环境响应型中药基纳米材料 免疫抑制性肿瘤微环境驱动肿瘤生长与转移，靶向并重塑免疫抑制性肿瘤微环境是关键治疗策略。中药成为肿瘤微环境调控的重要来源，主要通过三种关联机制： 生物活性成分直接调控肿瘤微环境相关细胞，逆转免疫抑制； 特定中药分子作为固有配体，靶向肿瘤微环境中过表达的受体； 多功能化学结构使其成为构建刺激响应性递送系统的理想基元。 基于此，可利用肿瘤细胞的独特胞内特征（酸性 pH、高谷胱甘肽、酶过表达、高活性氧），设计肿瘤微环境响应型中药自组装纳米材料。这类材料利用在肿瘤微环境中特异性断裂的敏感化学键，生成可自组装的两亲前药分子。 中药化合物因固有理化特性，是构建肿瘤微环境响应纳米材料的理想选择。许多中药活性成分含天然官能团（酚羟基、α,β- 不饱和羰基、过氧桥），可直接修饰为响应性化学键。与传统递送系统不同，中药基纳米材料为整合型治疗剂，其激活、释放与多靶点活性与肿瘤微环境特异性刺激内在耦合，提升靶向精准度与肿瘤微环境重塑协同效果。 本文主要介绍谷胱甘肽响应、活性氧响应、pH 响应、酶响应型中药源自组装纳米材料。 3.1 谷胱甘肽响应型中药基纳米材料 谷胱甘肽响应型药物自递送系统利用肿瘤细胞（2–10 mM）与正常细胞谷胱甘肽水平的显著差异。典型机制为金属 - 多酚网络型中药纳米材料中的还原敏感性金属离子。Zhen 等人将异甘草素与金樱子多糖（RLP）通过 Fe³⁺配位形成 ISL@RLP-Fe 复合物，谷胱甘肽作为强还原剂与螯合剂，还原 Fe³⁺并竞争配位位点，在 10 mM 谷胱甘肽条件下结构解体；弱酸性条件下金樱子多糖羧基质子化削弱螯合能力，进一步破坏配位结构。Cui 等人设计青蒿琥酯螯合 Fe³⁺并修饰 PD-L1 抗体的 IAA NPs，在高谷胱甘肽浓度下实现响应性药物释放。 主动消耗谷胱甘肽策略：Qin 等人构建双去甲氧基姜黄素 - 铜（bm-Cur-Cu）超分子纳米复合物，谷胱甘肽暴露后 Cu²⁺还原使复合物解体，释放的双去甲氧基姜黄素通过 α,β- 不饱和酮发生迈克尔加成反应共价消耗谷胱甘肽，同时下调 SLC7A11 等关键蛋白，从上游抑制谷胱甘肽生物合成。 二硫键（S–S）是最常见的谷胱甘肽响应键，谷胱甘肽响应聚合物胶束（RIMNA）通过二硫键断裂实现肿瘤特异性载荷释放。二硫桥接阿霉素前药（PEG-SS-DOX）在高谷胱甘肽环境中实现肿瘤特异性释放，显著降低阿霉素相关心脏毒性。Li 等人开发活性氧 / 谷胱甘肽双敏感递送系统共递送姜黄素与 miR155，激活持续抗肿瘤免疫应答；交联姜黄素 / Cy5-miRNA@DssD-Hb NPs 在生理条件下药物泄漏极少（48 h＜10%），在谷胱甘肽与活性氧触发下实现释放。 硒（Se）、碲（Te）原子半径更大，更易被谷胱甘肽亲核进攻，键还原电位：Te＞Se＞S，断裂速率依次降低。二硒键（Se–Se）具有活性氧 / 谷胱甘肽双响应特性，硒自身具有抗氧化与抗炎作用，协同增强抗肿瘤效果。Wang 等人将疏水大黄酸通过硒代胱胺接头接枝到亲水透明质酸骨架，合成两亲性聚合物 RSeHA，在高谷胱甘肽条件下二硒键转化为硒代亚磺酸或硒酸，导致胶束结构降解。 3.2 活性氧响应型中药基纳米材料 肿瘤与正常细胞活性氧水平的显著差异（肿瘤约 100×10⁻⁶ M，正常约 20×10⁻⁹ M），可设计活性氧敏感前药实现靶向释放。相比依赖谷胱甘肽的还原策略，活性氧响应特异性更高，是精准癌症治疗的潜力方向。 活性氧可作为前药激活的有效触发器。Ren 等人开发活性氧响应前药，通过化学掩蔽活性 α- 亚甲基 -γ- 内酯基团，在生理条件下保持稳定；在高活性氧肿瘤微环境中，接头氧化断裂释放活性基团，共价抑制硫氧还蛋白还原酶 1（TrxR1）。中药可作为活性氧诱导剂，触发线粒体活性氧爆发实现自放大药物释放。Wang 等人通过硫酮接头偶联青蒿琥酯与化疗药物制备前药，采用纳米沉淀法自组装；在 H₂O₂与・OH 存在下，接头硫原子氧化，同时青蒿琥酯过氧桥被血红素 Fe²⁺还原裂解，产生额外活性氧，最终实现协同药物释放。 中药可偶联实现肿瘤靶向：肝癌细胞过表达甘草次酸受体，Xu 等人开发甘草次酸修饰的羧甲基壳聚糖 - 硫酮 - 大黄酸偶联物（GCTR），经甘草次酸介导靶向后，硫酮接头在高活性氧肿瘤微环境中断裂，实现抗肿瘤载荷可控释放。 活性氧响应型中药基纳米材料临床转化面临挑战： 活性氧敏感前药固有不稳定性，光照、热暴露降低保质期并触发提前释放； 前药激活所需活性氧存在脱靶毒性，需严格控制时空水平； 合成路线复杂、生产成本高，存在经济性与规模化障碍。 3.3 pH 响应型中药基纳米材料 肿瘤微环境酸性主要源于肿瘤细胞快速增殖导致的过度糖酵解与乳酸蓄积，细胞外 pH 约 6.5（正常组织 7.4），细胞质与特定细胞器 pH 更低。这种 pH 梯度为设计 pH 刺激响应型中药基纳米材料提供有利条件。 腙键、亚胺键、酯键、酰胺键为典型 pH 敏感键。腙键在生理 pH 7.4 条件下比酯键、乙烯基醚、亚胺键更稳定，适用于区分病理与生理状态；质子流入时腙键 C=N 断裂，生成酮与肼。阿霉素含活性羰基，常与其他物质偶联形成腙键，实现酸性环境响应释放。 希夫碱由胺与羰基反应生成，含亚胺键，为可逆共价键，强度与可控性优于非共价相互作用（静电、氢键、疏水、π-π 堆积）。Yan 等人将柚皮苷（NRG）与 ε- 聚赖氨酸（ε-PLL）脱水缩合制备柚皮苷碳点（NRG-CDs），富含氨基的 NRG-CDs 与氧化葡聚糖（ODA）通过 pH 敏感希夫碱交联，制备可注射水凝胶（CO-Gel）；在酸性肿瘤微环境中，亚胺键质子化水解破坏凝胶网络，实现 NRG-CDs 局部按需释放。利用酸性肿瘤微环境作为精准触发器，5 - 氨基乙酰丙酸（ALA）、Fe³⁺与姜黄素通过金属配位驱动自组装构建无载体纳米药物，酸性条件下金属配位键质子化断裂，实现 pH 响应性药物释放。 pH 响应策略在肿瘤治疗中应用广泛，优势显著： 腙键、亚胺键、酯键等 pH 响应键，实现药物在酸性肿瘤微环境特异性释放，靶向递送中药并降低脱靶毒性； 中药多具两亲性与可修饰特性，可通过分子自组装构建无载体 pH 响应递送系统，避免载体相关副作用； 中药与其他治疗剂偶联，可构建 pH 响应共递送系统，实现协同抗癌效果。 但部分 pH 敏感键（如亚胺键）生理条件下稳定性有限，可能导致靶点前提前释放；化学修饰过程中需保留中药活性基团结构完整性与药理活性，系统药理学验证确保修饰后疗效维持。 3.4 酶响应型中药基纳米材料 酶响应设计广泛应用于药物自递送系统，利用酶的高特异性与生理 / 病理条件下的表达差异。基质金属蛋白酶、组织蛋白酶等在肿瘤进展与转移过程中过表达，基于此开发多种酶触发前药用于癌症诊疗，实现肿瘤部位靶向激活与可控药物释放。 常用过表达酶为蛋白酶与磷脂酶，例如锌依赖性基质金属蛋白酶家族的 MMP-2、MMP-9 在肿瘤坏死因子中过表达。酶响应位点主要为肽键、酯键、糖苷键。底物肽键可实现中药可控释放，例如合成含 MMP-2 特异性切割位点的 GPLGVRGDK 肽链或 PVCI LIG 序列。Huang 等人设计特异性 MMP-2 响应肽底物，使近红外通道长余辉信号仅在 MMP-2 切割肽底物后 “开启”，精准评估胶质母细胞瘤细胞水平 MMP-2 活性。 组织蛋白酶在胶质母细胞瘤中上调，组织蛋白酶 B、D、S 成为潜在生物标志物；组织蛋白酶 B 与丝氨酸蛋白酶 uPAR 通过调控性别决定区 Y 盒 2 与 Bmi1 表达，调节胶质母细胞瘤自我更新。碱性磷酸酶（ALP）因癌细胞代谢活性增强、缺氧诱导上调、侵袭性肿瘤细胞外基质重塑，在肿瘤微环境中高表达，常作为肿瘤进展生物标志物，可触发肽序列中磷酸化酪氨酸（pTyr）去磷酸化，引发构象变化，使 PAC-SABI 在癌细胞膜上自组装。磷脂酶 A2（PLA2）为钙依赖性酯酶，水解甘油磷脂 SN-2 位脂肪酸部分，在肿瘤中上调，成为治疗靶点；诱导型一氧化氮合酶（iNOS）产生的自由基一氧化氮（NO）失调，使 NO 抑制成为胶质母细胞瘤新兴治疗方向。 但酶表达的患者间异质性，可能降低纳米材料自组装的触发效率与特异性，导致响应不一致或脱靶释放。开发多响应纳米递送系统成为有潜力的解决策略，多内源响应平台可协同响应多种肿瘤微环境内源性信号，全面激活纳米颗粒，克服单刺激系统局限，提升肿瘤靶向准确性与治疗效果。 3.5 多刺激响应型中药基纳米材料 设计多刺激响应性药物自递送系统，可实现药物释放的精准时空控制，提升治疗特异性与效果。这类系统整合肿瘤微环境中的 pH、氧化还原电位、酶活性、活性氧等环境触发器，实现阶段性药物释放与协同治疗。 Yang 等人基于金属有机框架（MOF-5）构建 PMDC NPs 纳米中药系统，共载双氢青蒿素与 CO 释放分子 CORM-401，用 pHCT74 肽功能化实现主动靶向，具有 pH / 谷胱甘肽双重响应性：酸性肿瘤微环境下 MOF-5 结构分解，快速释放双氢青蒿素与 CORM-401；细胞内高谷胱甘肽水平还原框架内二硫键，加速药物释放并触发活性氧介导的 CO 生成。释放的双氢青蒿素通过活性氧放大诱导铁死亡与凋亡，CO 气体增强免疫原性细胞死亡，最终激活全身抗肿瘤免疫，通过多刺激释放机制实现化疗、气体治疗与免疫治疗协同。 Liu 等人开发 DZ@CPH 杂化胶束系统，由透明质酸 - 聚乳酸（HA-PLA）通过氧化还原敏感二硫键偶联，磷酸钙（CaP）增强，共载多西他赛（DTX）与唑来膦酸（ZOL），具有 pH / 氧化还原双重响应性：在骨转移酸性微环境中，CaP 溶解释放唑来膦酸，抑制破骨细胞活性与骨吸收；癌细胞内高谷胱甘肽水平断裂二硫键，破坏胶束释放多西他赛诱导凋亡。透明质酸壳通过三阴性乳腺癌细胞过表达的 CD44 受体主动靶向，增强细胞摄取与位点特异性药物蓄积，协同重塑免疫抑制与溶骨性微环境，打破肿瘤生长与骨破坏的恶性循环。 Li 等人设计 “隐形” 纳米递送系统 PTX@NPs-aPD1-IL，共递送紫杉醇与抗 PD-1 抗体（aPD-1）治疗肺癌，体现多刺激响应在精准时空控制药物释放、增强化疗免疫治疗协同效果的高级应用。这类设计呈现级联响应纳米平台趋势，不仅提升药物生物利用度与靶向性，还通过整合化疗、免疫、微环境调控治疗重塑肿瘤微环境，利用多种内源性刺激实现更深肿瘤穿透、更长循环时间、可控药物释放，为结直肠癌、骨转移三阴性乳腺癌等复杂疾病的中药源纳米治疗提供稳健框架。 4. 中药用于癌症治疗的临床试验 近期临床研究证实中药在癌症治疗中的重大进展，尤其在血液系统恶性肿瘤、化疗副作用管理与靶向治疗方面。多项设计完善的临床试验为中药的疗效与安全性提供有力证据，但复杂的新型中药自组装纳米材料面临诸多挑战，尚未进入临床研究。 急性早幼粒细胞白血病（APL）中，雄黄 - 青黛配方（RIF）效果显著。APL16 试验（NCT02899169）证实雄黄 - 青黛配方非劣于三氧化二砷，2 年无病生存率 97% vs 98%，心脏不良事件更少，可门诊管理。儿童急性早幼粒细胞白血病中，雄黄 - 青黛配方实现 100%5 年无事件生存率与总生存率，感染率与住院时间显著低于传统治疗。 化疗诱导毒性管理中，生姜泻心汤（ChiCTR1800018490）有效预防小细胞肺癌患者伊立替康相关腹泻，尤其对 UGT1A1 基因多态性患者获益明显。八味地黄丸（UMIN 000021361）使接受紫杉醇治疗的卵巢癌患者持续性神经病变发生率从 55.6% 降至 18.2%。银杏酮酯片（ChiCTR2200065694）改善蒽环类药物治疗乳腺癌患者的记忆与执行功能，同时降低氧化应激标志物，为化疗相关认知障碍提供潜在治疗选择。 新型纳米载体紫杉醇制剂的临床研究，为中药自组装纳米材料提供发展路径。II 期研究（NCT04294784）对比白蛋白结合型紫杉醇 + 卡瑞利珠单抗（Cam-NP）与白蛋白结合型紫杉醇单药（NP）治疗晚期胃癌，客观缓解率（ORR）33.3% vs 10.7%。聚合物胶束紫杉醇 ZSYY001 的临床前与 I 期研究（CTR20210347）证实其安全性与抗肿瘤活性，晚期实体瘤患者客观缓解率 11.11%，疾病控制率 50%。这些成功临床试验为中药自组装纳米材料提供发展路线，利用聚合物胶束、白蛋白结合纳米材料等策略，提升中药溶解度、靶向递送能力并降低毒性。 中药临床研究正从经验医学向循证精准医学转型。中药在血液系统恶性肿瘤中展现与标准疗法相当的治疗潜力，有效管理化疗诱导毒性，并与基因组学结合实现个性化应用。尽管中药源自组装纳米材料具有理论靶向优势，但在标准化与规模化方面面临转化挑战。这一发展体现中药在肿瘤学中从支持性治疗到协同甚至主要治疗的角色拓展，其科学基础正通过临床与药理学研究严格验证。 5. 结论与展望 中药自组装纳米材料利用中药固有生物活性与肿瘤微环境独特特征，成为癌症治疗的潜力平台。这类无载体系统通过 π-π 堆积、金属配位等超分子作用力形成，提升药物溶解性与肿瘤靶向能力。重要进展包括：多酚基金属 - 多酚网络诱导铁死亡 / 铜死亡并调节免疫应答；皂苷组装体增强化疗递送并逆转免疫抑制；生物碱纳米结构通过双重拓扑异构酶 1 / 微管抑制克服多药耐药；肿瘤微环境响应性接头实现可控药物释放，降低脱靶效应。 中药自组装纳米材料在癌症治疗中前景广阔，但临床转化前需解决以下挑战： 肿瘤微环境异质性：患者与解剖部位的遗传异质性，影响纳米材料可靠性与稳定性，多响应纳米递送系统可缓解该问题； 标准化与质量控制：需建立全制备过程质量控制体系，通过粒径、Zeta 电位、载药量、包封率、体外响应释放效率等参数保证批间稳定性； 药代动力学与安全性： uncontrolled 降解可能导致全身毒性，需整合多响应机制与主动靶向配体，构建智能递送系统优化体内分布与肿瘤靶向，采用细胞膜包被等仿生策略提升生物相容性与靶向性，临床转化前需完成免疫毒性、心脏毒性等全面临床前安全性评估； 规模化与成本效益：精确化学计量比使大规模生产技术要求高，微流控等先进放大技术可实现工业级可重复、一致性生产； 作用机制不明确：多数系统的多靶点效应（铁死亡、免疫调节）仅通过体外研究推断，缺乏体内模型验证，深入理解药效动力学对联合治疗方案至关重要。 尽管存在挑战，中药自组装纳米材料代表癌症治疗的变革性方向。金属 - 多酚配位、活性氧敏感前药、两亲性皂苷组装的进展，证实精准肿瘤微环境响应药物递送的潜力。未来发展依赖跨学科合作，结合人工智能优化共组装设计、整合 CRISPR-Cas9 等生物制剂的混合系统与严格临床验证。解决标准化、安全性、规模化与监管障碍后，这类天然纳米药物有望革新肿瘤治疗，提供协同靶向治疗策略。 需要原文PDF，请关注并私信。 💛 感谢阅读，关注我们，一起前行。 关注下方二维码👇，关注后续精彩内容~~~ 往期精彩推荐  AFM（IF=19.0）：多重响应透明质酸水凝胶，为骨关节炎治疗带来新希望 Phytomedicine：甘草酸与乌头碱自组装通过抑制自噬并诱导能量代谢重编程改善心力衰竭 Phytomedicine：多组学揭示何首乌及其炮制品的肝毒性机制与关键毒性成分 Journal of Advanced Research：人工智能驱动的中药多尺度靶点分析--从单一化合物药理作用到方剂配伍协同机制 Phytomedicine：片仔癀药效物质基础及作用机制研究 —— 基于抑制氧化应激与铁死亡改善酒精相关肝病 Phytomedicine：中药药效物质基础及作用机制研究-基于多模型与植物化学分析揭示天南星最优成分抗阿尔茨海默病作用机制 CEJ（IF=13.2） | 中药苦参碱 - 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