Tanimilast

2025年9月《Nature Reviews Drug Discovery》发表《慢性阻塞性肺疾病治疗：当前管线与新机遇》 摘要 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种肺部炎症性疾病，影响约10%的成年人口，目前是全球第三大死亡原因。COPD是生命早期开始的多次、重复且动态的基因-环境相互作用的结果，这些相互作用决定了个体在一生中遵循的肺功能轨迹。对COPD发病机制的不断理解为新药开发开辟了许多新机遇，包括近期批准的单克隆抗体，这些抗体通过靶向IL-4α受体或激活嗜酸性粒细胞的IL-5来减少炎症因子信号传导。靶向COPD中涉及的其他多种因素（包括中性粒细胞、警报素和激酶）的药物也在临床开发中。随着COPD当前药物管线的成熟，新疗法的潜在领域不断涌现，同时从正在进行的试验中吸取的经验教训（如患者分层）可用于完善未来该疾病试验的设计。 引言 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一个重大的公共卫生问题，因为它影响约10%的成年人口，目前是全球第三大死亡原因[1]。COPD的典型症状包括呼吸困难和咳嗽（伴或不伴咳痰）；此外，一些患者经历症状加重的急性发作，称为COPD急性加重（ECOPD），这些发作会显著恶化患者的健康状况和预后[1]。COPD的标志性病理生理特征是通过用力肺活量测定测量的难以逆转的气流受限，这是慢性气道炎症和重塑的结果，并且在一些患者中还包括肺泡破坏（肺气肿）[1]。这些结构异常的程度在个体之间存在很大差异。COPD通常是进行性疾病，但肺功能下降的速度随时间并非线性，且在个体之间存在差异[1]。 传统上，COPD被认为是一种自我招致的疾病，由老年"易感"男性吸烟引起，其特征是一种异常的炎症反应，加速了随年龄增长而发生的生理性肺功能下降[2,3]。然而，过去十年的研究表明，除吸烟外还存在其他风险因素，包括遗传、表观遗传和环境风险因素，并且COPD是个体一生中多次、重复且动态的基因（G）-环境（E）相互作用（T）（GETomics；见方框1）的结果，这些相互作用决定了个体一生中的肺功能轨迹（图1），并最终决定了其健康状况和预后[4-9]。由于对COPD发病机制的这种新理解，现在已明确确定COPD既发生于男性也发生于女性（尽管男性患病率更高），既发生于老年人也发生于年轻人，并且并非始终随时间进展[5,7-9]。同样，COPD现在被认为是一种复杂疾病，涉及各种肺部合并症（气道和实质疾病，其存在和严重程度随时间和个体而变化[10]），以及通常的肺外多病共存（这认识到一种流行病协同发生[11]），这显著贡献于健康状况和预后[1,11]。最后，引入了"病因型"（aetiotypes）一词，以强调COPD的各种原因（包括但不局限于吸烟），如肺发育异常、感染和各种污染物暴露[1,12,13]。值得注意的是，许多这些新病因型的发病机制在很大程度上仍不清楚，并且尚无特异性治疗方法。 目前对吸烟相关COPD患者的管理包括药理学治疗，使用长效支气管扩张剂（β2受体激动剂（LABA）和/或毒蕈碱受体拮抗剂（LAMA）），伴或不伴吸入性皮质类固醇（ICS）作为抗炎药物，优选在单一吸入器中[1]，以及非药理学措施（包括戒烟策略、改善患者一般体能的康复训练、如果出现动脉低氧血症（即呼吸衰竭）则进行氧疗，以及几种内镜和手术方法）。最近，在朝着更加个性化和精确的药理学管理策略方面取得了进展，并且为此目的提出了基于所谓"可治疗特征"的策略[14-17]。例如，两项大型随机对照试验（RCT）表明，单一吸入器中的三联疗法（LABA-LAMA-ICS）减少了急性加重和全因死亡率[18,19]，其中ICS成分的益处在外周血嗜酸性粒细胞计数（BEC）较高的患者中更大[20]，支持使用该血液生物标志物来促进在COPD临床管理中精确使用ICS。较高的BEC与肺部炎症的不同特征相关（更大的2型炎症；本文中称为T2炎症），这种炎症被ICS治疗所抑制[21,22]。相反，对于每微升少于100个嗜酸性粒细胞的患者，ICS治疗的效率较低，这些患者发生肺炎的风险较高[21]。 在本文中，我们回顾了COPD的主要病理生理机制，讨论了当前开发中的药物管线，确定了开发新药的潜在机遇，并提出了在设计未来COPD随机对照试验时应考虑的建议。 框 1 对 COPD 的新理解：GETomics 和轨迹组（trajectome） 慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 传统上被认为是一种由烟草吸烟引起的自我 inflicted 疾病，发生在所谓的"易感"老年男性中，其特征是肺功能随年龄下降的速率增强 [2,3]。现在人们认识到这是对疾病发病机制的不完整观点 [4,5,7,8]，原因如下： 首先，约三分之一的 COPD 患者是从不吸烟者 [153,215]，这清楚地表明存在其他风险因素。事实上，一项针对超过 11,000 名参与者的一般人群研究 [216] 表明，在不同年龄"组"中存在许多与低肺功能相关的因素（包括烟草吸烟），这些因素随时间（即随年龄）增加，并且它们之间相互作用（不仅与肺功能相互作用），从而逐渐增加系统的复杂性 [154]。因此，任何药物干预在较年轻个体中可能更有效 [217]。 其次，已有超过 100 个基因与低肺功能和 COPD 相关，但它们各自的效应量很小，因此其中几个基因必须在同一个体中共存才能增加患 COPD 的风险 [218]。因此，研究正在使用多基因风险评分 (PRSs) 来调查 COPD 的遗传背景 [218-222]。值得注意的是，最近的一项发表表明，在患有 COPD 的成人中开发的 PRS 可以在肺功能降低的儿童中被识别 [155]。 第三个重要因素是理解 COPD 风险和进展，吸烟和其他环境因素暴露驱动的表观遗传改变也有助于疾病易感性 [8,189,218,223]。 第四，我们现在知道人群中可能存在一系列肺功能轨迹（见图 1），统称为轨迹组 (trajectome) [5,7,8]，并且并非所有 COPD 患者都表现出随年龄的肺功能下降大于生理性下降，他们发展为 COPD 是因为他们在成年早期从未达到正常的肺功能峰值，这是由于产前和产后事件限制了他们的正常肺发育 [4,9,206,224,225]。 基于所有这些观察，已提出 GETomics 这一术语来描述这些复杂且动态的基因 (G)-环境 (E) 相互作用通过个体的整个生命周期 (T) [8]（见图）。在整个生命过程中，个体暴露于众多环境因素，统称为暴露组 (exposome) [8,226,227]（图中底部面板）。这些因素可以诱导免疫反应和/或与基因组相互作用以诱导表观遗传修饰 [192,223,228]，产生不同的内型 (endotypes) 和生物标志物（图中中间面板）。不同 G-E 相互作用的生物学效应和临床结果不仅取决于它们的具体特征，还取决于相互作用发生时个体的年龄，因为器官可能处于不同的发育、成熟或衰老阶段（此处通过各自的肺功能轨迹显示 [8]（另见图 1））。重要的是，它们还取决于个体先前遇到的 G-E 相互作用的累积历史（图中顶部面板，水平箭头）。所有这些相互作用决定了个体在整个生命中不同年龄的健康和/或疾病状态。事实上，我们现在知道 COPD 可能发生在年轻人中 [1]。这种对 COPD 病理生理学的新理解可以为其预防、早期诊断和及时治疗打开新的机会窗口 [8,9]。 COPD的病理生理机制 过去十年中，我们对COPD病理生理学及自然史的理解发生了显著变化[4-9]。这种对COPD的新理解确定了导致该疾病的两种主要病理生理机制：与子宫内、婴儿期和/或青春期肺发育受损相关的机制，以及与随年龄增长肺功能下降加速相关的机制（图1）。前者是较近期才开始被研究的，人们对它的了解不如后者深入；后者通常被认为包括一种异常的、复杂的和持续的炎症反应（既在肺部也在全身循环中）[23]。图2展示了这种炎症反应的复杂性，如下文所述，它包括两种主要类型的反应：中性粒细胞性炎症（1型炎症；本文中称为T1炎症）和嗜酸性粒细胞相关的（T2）炎症。 中性粒细胞性炎症（1型） 中性粒细胞是先天性免疫系统的一部分，通过吞噬作用以及分泌储存在细胞质颗粒中的预形成酶，对病原体提供快速反应。杀菌酶的实例包括中性粒细胞弹性蛋白酶（一种丝氨酸蛋白酶）和髓过氧化物酶（MPO，一种促进活性氧产生的含血红素酶）。中性粒细胞在肺部的生理免疫反应中具有关键作用，帮助维持宿主防御与组织完整性之间的平衡。COPD患者外周气道中的中性粒细胞数量往往增加，尤其是在那些具有更严重气流受限的患者中[24]。吸烟导致中性粒细胞趋化因子的释放，特别是来自气道上皮和驻留在气道腔内的巨噬细胞[25]，这些趋化因子促进肺中性粒细胞增多症的发展。浸润到肺部的中性粒细胞释放蛋白水解酶（如中性粒细胞弹性蛋白酶），导致气道重塑并破坏肺泡壁（肺气肿）[26,27]。                     α1-抗胰蛋白酶（AAT）是一种主要由肝细胞在肝脏中产生的抗蛋白酶，保护肺部免受中性粒细胞弹性蛋白酶的活性损害[28]。AAT缺乏症是由SERPINA1基因突变引起的，这种突变减少了AAT的分泌。AAT活性不足导致不受限制的中性粒细胞弹性蛋白酶介导的肺组织破坏，导致在年轻时就出现肺气肿，特别是在同时吸烟的个体中。这种遗传性COPD病因虽然只占少数病例，但突出了中性粒细胞来源的蛋白酶在肺气肿发展中的作用，并且已证明AAT替代治疗可以减缓疾病进展速度[29]。 巨噬细胞在肺部具有稳态作用，吞噬和清除吸入的微生物和颗粒物。吸烟增加肺部巨噬细胞数量，这可促进中性粒细胞募集到气道中[25,30]。有观点认为，COPD的发展和进展在很大程度上是由于先天免疫反应的失调和过度亢进，巨噬细胞和中性粒细胞数量增加，分泌促炎介质和组织破坏性蛋白水解酶[25,30]。此外，COPD巨噬细胞显示吞噬和杀死致病细菌的能力降低[31-33]，使慢性细菌感染成为可能，这可以通过T1免疫反应进一步促进炎症。这种反应涉及T辅助细胞1（TH1）CD4+淋巴细胞，这些细胞经典地通过产生细胞因子（如IL-12、IL-18、I型干扰素和干扰素-γ（IFNγ））对胞内细菌做出反应，这些细胞因子反过来激活巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞和中性粒细胞。TH17反应（涉及产生IL-17的TH CD4+细胞）也参与中性粒细胞的募集。一部分COPD患者表现出支气管上皮IL17基因表达特征，这种特征与增加的气道中性粒细胞和巨噬细胞、增加的气道阻塞以及定量胸部计算机断层扫描（CT）上的功能性小气道疾病相关，但对皮质类固醇的反应降低，这可能是因为IL17特征与较高的嗜酸性粒细胞或肥大细胞计数缺乏关联，表明需要靶向治疗[34]。 嗜酸性粒细胞性炎症（2型） 嗜酸性粒细胞是参与T2免疫反应的一种白细胞，尤其针对寄生虫，在某些炎症过程（如过敏和COPD）中具有作用。淋巴细胞亚群（TH2和第2组固有淋巴细胞（ILC2s））分泌细胞因子IL-4、IL-5和IL-13，这些细胞因子从位于染色体5q31A的细胞因子基因簇中表达，该基因簇还包括编码IL-3和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的基因（IL3和CSF2）[35]。这些细胞因子为肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞提供激活和存活信号[36]。有证据表明，一部分同时具有肺部其他T2炎症标志物的COPD患者中存在肥大细胞激活[37]。COPD中这种肥大细胞基因表达特征在激活时不同于在过敏性哮喘中观察到的IgE激活基因表达，提示这些是细胞因子激活的肥大细胞。此外，肥大细胞基因表达被ICS下调[22]。嗜酸性粒细胞计数增加也存在于具有不同气道炎症特征（包括其他T2成分）的COPD患者亚组中[20,38-41]。T2气道炎症可以与COPD中的其他异常免疫反应（如中性粒细胞性炎症）共存[42,43]。 嗜酸性粒细胞气道炎症的存在往往随时间波动，这既由于嗜酸性粒细胞计数的自然昼夜变化，也由于炎症的动态特性[44,45]。在稳定状态中反复出现的低嗜酸性粒细胞计数可能代表T2炎症的缺失，而较高的计数（提示T2炎症）可能随时间显示变化，但仍然表明在稳定状态或急性加重期间倾向于T2炎症[46-48]。此外，在BEC较高的COPD患者的支气管肺泡灌洗液（BALF）中发现IgA和IgM水平增加。这提示适应性免疫反应的差异，可能解释了BEC较低的COPD患者中细菌感染增加的现象[49,50]。 IL-5。IL-5在嗜酸性粒细胞从骨髓的分化和释放中具有核心作用，促进细胞成熟和存活[36]。相反，缺乏IL-5或其受体（IL-5RA）的小鼠在B细胞和嗜酸性粒细胞谱系中表现出几种发育和功能缺陷。在小鼠中，IL-5还调节参与B细胞增殖、细胞存活、成熟和效应功能的基因表达[35]。因此，IL-5在先天性和获得性免疫反应及嗜酸性粒细胞增多中发挥着关键作用[51]。 IL-4和IL-13。IL-4和IL-13是两种共享功能性信号传导受体链的细胞因子（II型IL-4R，由IL-4Rα和IL-13Rα1组成），但IL-4也可以与I型IL-4受体（IL-4R，由IL-4Rα和共同γ链组成）结合[52]。IL-4Rα存在于多种细胞类型上，包括CD4+和CD8+ T细胞、肺上皮细胞、B细胞、巨噬细胞、气道杯状细胞和平滑肌细胞[53]。IL-13Rα1在B细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、肺上皮细胞、气道杯状细胞和内皮细胞中表达[53]。IL-4和IL-13通过IL-4Rα-信号转导和转录激活因子6（STAT6）通路的信号传导导致嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞产生炎症介质（组胺、白三烯）和细胞因子（IL-4、IL-13和IL-9），这些反过来触发血浆B细胞的IgE产生、嗜酸性粒细胞浸润、气道炎症、支气管收缩和组织损伤[54]。此外，STAT6信号传导诱导气道上皮中sonic hedgehog表达，导致杯状细胞化生和黏液产生增加以及上皮屏障完整性破坏[55,56]。 上皮警报素 Epithelial alarmins 警报素是内源性、组成型表达的趋化性和免疫激活蛋白或肽，它们由包括免疫细胞、上皮细胞和内皮细胞在内的多种细胞类型由于脱颗粒、细胞损伤或死亡而主动释放，或作为对免疫诱导的反应[57]。上皮警报素由气道上皮细胞在响应吸入的微生物和颗粒时释放[58]。在此我们聚焦于上皮警报素IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）在COPD患者中的潜在相关性。 IL-33。IL-33是一种属于IL-1超家族的警报素，在生理条件下位于细胞核中。全长蛋白质由270个氨基酸组成，组织成两个结构域：N端核结构域和C端IL-1样细胞因子结构域，由一段 divergent（分歧的）"蛋白酶感应"结构域分隔[58]。在炎症过程中，全长蛋白质可被各种蛋白酶切割，产生具有更高生物学活性的较小成熟形式[59]。 IL-33经典地结合ST2受体，该受体是Toll样受体（TLR）-IL-1R超家族的成员，由ILC2s、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和调节性T细胞等免疫细胞组成型表达[59]，也在杯状细胞和上皮细胞中表达。ST2通过激活转录因子（如核因子-κB（NF-κB））刺激炎症介质的产生，这导致TRAF6、IL-1受体相关激酶1（IRAK1）或IRAK4、MAP激酶和AP-1的上调。靶向IL-33或ST2的治疗具有调节T2和非T2炎症的潜力，因为ST2受体在涉及T2反应的细胞类型（包括ILC2s、嗜酸性粒细胞和肥大细胞）以及非T2细胞（如巨噬细胞、CD8+淋巴细胞和上皮细胞）上表达[59]。IL-33有两种形式：还原型（IL-33red）和氧化型（IL-33ox）[60]。IL-33的氧化涉及构象变化，阻止IL-33与ST2的结合。一项研究报告称IL-33ox通过RAGE-EGFR信号复合物传递信号，这重新定向上皮细胞命运，促进黏蛋白高分泌表型，以牺牲上皮防御功能为代价[61]。 动物模型和细胞系实验表明，慢性吸烟暴露增加上皮细胞中IL33基因表达水平[62,63]。随后的病毒暴露和细胞损伤导致IL-33蛋白的释放，可能暗示这种警报素在急性加重期间炎症上调中的作用[63]。有趣的是，据报道吸烟暴露降低ILC2s上的ST2表达，同时增加巨噬细胞和NK细胞上的表达，这促进了炎症向T1反应偏移[63]。COPD患者的肺IL-33蛋白水平高于对照组，在重度或极重度COPD患者中观察到最高水平[63,64]。IL-33ox与IL-33red的平衡在COPD中是否改变尚未被研究。有趣的是，对COPD患者痰上清液的分析显示，前吸烟者的IL-33蛋白水平高于当前吸烟者，尽管重度或极重度COPD当前吸烟者的IL-33水平仍高于非吸烟对照组[64]。这些观察结果的解释并不明确，因为慢性吸烟暴露上调上皮IL-33基因表达[62,63]，但这些蛋白质研究提示当前吸烟者和前吸烟者之间的COPD存在差异。在不同COPD队列中，当前吸烟者的气道上皮IL-33基因和蛋白质表达水平低于从不吸烟者或前吸烟者，尽管并非所有队列都显示这些差异，且各组之间的表达水平存在相当大的重叠[65]。因此，当前吸烟在多大程度上影响COPD中的IL-33活性仍然不清楚。 上皮中IL-33的表达主要局限于静息基底细胞，分化为成熟上皮细胞导致表达减少或丧失[65]。吸烟由于分化而减少基底细胞数量，伴随着IL33基因表达的减少，这为当前吸烟者中IL-33水平减少提供了机制解释[65]。这些观察结果提示，抗IL-33治疗在COPD患者中的潜在疗效可能在前吸烟者中大于当前吸烟者[65]。 胸腺基质淋巴细胞生成素。TSLP是一种主要由来自包括肺、皮肤和胃肠道在内的多个器官的上皮细胞产生的警报素。TSLP的其他来源包括树突状细胞、角质形成细胞、基质细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞[66]。TSLP被认为是对吸入环境损伤（如过敏原、病毒和污染物）的免疫反应的中心调节因子[67,68]。TSLP的产生可由激活TLRs（2、3、8和9）的配体、促炎细胞因子TNF、IL-1α和IL-1β以及T2细胞因子IL-4和IL-13诱导[66]。其产生依赖于NF-κB，并在响应多种刺激时增加，包括机械损伤、感染、炎症细胞因子和蛋白酶（如胰蛋白酶和木瓜蛋白酶）[66]。 TSLP通过TSLP受体（TSLPR）和IL-7受体-α的异二聚体传递信号，并使用Janus激酶1（JAK1）和JAK2信号转导器，随后激活STAT5（在造血细胞中）或STAT3（在结构细胞中）。TSLP影响多种细胞类型，特别导致树突状细胞诱导初始CD4+ T细胞增殖和TH2细胞分化。TSLP对T2炎症的其他关键效应包括激活ILC2s以及促进一组嗜碱性粒细胞的发育、功能和向T2炎症部位的募集。TSLP还激活NK细胞、CD8+ T细胞、B细胞、调节性T细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞、肥大细胞、巨噬细胞、血小板、平滑肌细胞和感觉神经元[69,70]。 因此，与IL-33类似，TSLP潜在地具有受炎症微环境影响的广泛炎症特性。然而，TSLP似乎对启动T2免疫反应更为重要。总之，TSLP的信号传导启动下游炎症级联反应，促进T2免疫反应，同时也作用于广泛的细胞类型[69,70]。 磷酸二酯酶 Phosphodiesterases 磷酸二酯酶（PDEs）催化细胞内第二信使cAMP和cGMP的水解[71]。cAMP调节促进炎症基因表达的转录因子的活性；例如，通过干扰NF-κB与启动子区域的结合，PDE4在多种炎症细胞中表达，并在激活时降低cAMP水平，促进多种炎症通路[72]。PDE3调节cAMP和cGMP水平，但在免疫细胞类型中的表达较低，因此与PDE4相比，其在炎症中的作用不那么突出[73]。然而，PDE3在平滑肌中表达更高，这增加了开发PDE3抑制剂作为支气管扩张剂的潜力[74]。 激酶 Kinases 激酶促进细胞对结合到细胞表面受体（包括细胞因子受体）的胞外信号的响应[75]。激酶磷酸化下游分子，从而激活调节转录因子活性的信号传导级联反应。它们通常在多种细胞类型中表达，因此抑制参与炎症的激酶的药理学方法具有广泛的细胞活性潜力。然而，许多炎症基因受不同的激酶级联反应调节，结果选择性激酶靶向可能不足以控制炎症。 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的成员促进对各种信号（包括TLR激动剂、细胞因子和氧化应激）的炎症反应[75,76]。有证据表明p38 MAPK通路在COPD患者的肺部被激活[76-78]。JAKs是结合到细胞因子受体胞质区域的酪氨酸激酶，通过STAT蛋白激活炎症基因转录[75]。JAKs是参与细胞因子信号传导的主要激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2）亚型。细胞因子受体结合后发生JAK亚型激活的特定模式；例如，IL-5信号传导仅涉及JAK2，而其他细胞因子募集更多的JAK亚型。负责COPD的复杂炎症通路（涉及T1和T2细胞因子）支持评估JAK抑制剂在这种疾病中的治疗潜力。 IRAK4是一种参与TLR或IL-1受体信号传导的苏氨酸/丝氨酸激酶[79]。这些受体具有一个共同的细胞内结构域，在激活后（通过配体结合）募集支架蛋白MyD88。MyD88促进涉及IRAK4的复合物的形成，导致下游促炎症级联反应（包括MAPKs和NF-κB）的激活。IRAK4也参与IL-33信号传导[80]。 囊性纤维化跨膜传导调节因子 Cystic fibrosis transmembrane regulator 囊性纤维化是由遗传突变引起的，这些突变通过包括离子通道功能降低、蛋白质合成减少或CFTR向细胞膜转运受损等机制改变囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的表达或功能[81,82]。这些异常降低了跨细胞膜的氯离子转运，导致气道上皮表面液体减少和纤毛运动功能障碍。这导致黏液分泌物浓稠且对感染的易感性增加，尤其是细菌感染。体外证据表明，吸烟暴露导致野生型CFTR功能障碍[83]。吸烟暴露引起的获得性CFTR功能障碍可能通过mRNA表达减少从而蛋白质水平降低[84]、蛋白水解酶介导的CFTR蛋白降解[85]或吸烟成分对CFTR结构及功能的修饰[86]而产生。这些研究提示了机制，许多COPD患者的慢性支气管炎症状（至少部分地）可能源于获得性（非遗传性）CFTR功能障碍[83]。事实上，临床研究已表明吸烟者的CFTR功能障碍与咳痰症状增加及支气管扩张的存在相关[87,88]。最近的报告清楚地表明，在COPD患者中，阻塞中等至大直径气道的黏液栓的存在与无黏液阻塞的胸部CT扫描患者相比，与更高的全因死亡率相关[89]。 氧化应激 由于持续的炎症和组织损伤，COPD患者的肺部氧化应激负担很高。吸烟本身的成分也导致吸烟者体内氧化。 核因子红细胞2相关因子（NRF2）是一种通过抗氧化反应元件通路调节基因表达的转录因子[90,91]。氧化应激信号促进NRF2核转位，上调抗氧化基因表达[92]。Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）通过与NRF2结合充当抗氧化抑制因子[90]。虽然NAD(P)H醌脱氢酶1（NQO1）和其他抗氧化基因的基因表达在COPD中上调，但NQO1的活性在COPD肺泡巨噬细胞中降低，表明在氧化应激条件下基因表达与蛋白质功能之间存在解离[38]。事实上，气道中氧化应激的长期效应似乎导致COPD巨噬细胞重新编程为以线粒体功能障碍和代谢耗竭为特征的状态[93]。 炎症小体构成一个多聚体细胞内蛋白复合物家族，通过激活caspase 1控制炎症[94]。研究最充分的炎症小体由含Nacht、LLR和PYD结构域的蛋白3（NLRP3）形成，它在响应各种病原体、颗粒、危险信号和氧化应激时被激活[94]。NLRP3炎症小体的完全激活需要两个连续的生物学步骤。第一步（"启动步骤"）增加pro-IL-1β和NLRP3转录，第二步（"激活步骤"）诱导炎症小体组装、caspase 1激活以及促炎细胞因子IL-1β和IL-18的加工和释放[94,95]。已有报道描述重度COPD患者呈现已启动的NLRP3炎症小体（即IL1B mRNA水平增加），可在感染事件中被激活（产生IL-1β）[96]。 全身性炎症 在COPD患者的血清中已描述到促炎介质和细胞因子（如C反应蛋白（CRP）、纤维蛋白原、IL-6和IL-8）水平升高，这被引用为全身性炎症的证据。这是导致COPD多病共存的重要发病机制[97]，特别是如果持续存在[23]。此外，对ECLIPSE队列中1,755名COPD患者的外周血中6种炎症生物标志物（白细胞计数、CRP、IL-6、IL-8、纤维蛋白原和TNFα）的纵向分析发现，在基线时，30%的患者未显示全身性炎症的证据，而16%在1年后仍存在持续性全身性炎症。重要的是，持续性炎症与增加的全因死亡率（13%对2%，P<0.001）和急性加重频率（每年1.5对0.9次，P<0.001）相关[23]。新全身性给药的生物制剂药物的潜在效应必须在未来的临床试验中加以表征。 当前COPD药物管线 在慢性炎症性疾病中，实现疾病改善、稳定并最终达到缓解是一个重要概念，在此背景下，需要能够改变COPD自然史的新药，包括改善患者报告结局、预防ECOPD发作、减缓肺功能下降和预防过早死亡。如下文详述，目前有一个丰富的开发中的药物管线来实现这些目标（表1）。吸烟触发的慢性炎症传统上被认为是COPD的关键发病机制。因此，大多数研究一直并将继续聚焦于抗炎药物（图3）。当前的COPD管线受益于使用单克隆抗体（mAbs）靶向哮喘患者中警报素和T2通路成分的经验[98-101]。历史上，旨在减少肺部中性粒细胞数量的药物曾遭遇失败，部分原因是出于安全考虑。靶向中性粒细胞激活而非细胞数量是一种替代方法，开发广谱抗炎小分子是历史上追求且至今仍在继续的一种方法。近年来，在开发这些新药时更加注重精准医学，目的是识别最终可能获益最大的患者亚群。 靶向中性粒细胞性炎症 Targeting neutrophilic inflammation 一项使用CXCR2受体拮抗剂的临床试验旨在减少中性粒细胞肺招募以防止进行性肺重塑[102]。不幸的是，这导致了对中性粒细胞功能的过度抑制，患者出现中性粒细胞减少和不良反应。尽管如此，该试验显示在当前吸烟者中用力肺活量测定第一秒呼出气体体积（第一秒用力呼气容积（FEV1），一种肺功能测量指标）有临床意义的增加，在一定程度上支持了概念构造的有效性[102]。其他使用针对CXCL8、IL-1受体1和IL-17的mAbs阻断中性粒细胞招募或激活的尝试也产生了阴性结果[103-105]。这些临床试验的失败可能表明中性粒细胞在COPD病理生理学中不发挥突出作用，但有大量证据将中性粒细胞数量增加和更高水平的中性粒细胞相关细胞因子和趋化因子与COPD的存在和严重程度联系起来[30]。一种合理的替代解释是，这些历史临床试验未使用精准医学方法靶向具有高程度中性粒细胞活性的个体，而是招募了广泛的COPD患者。 中性粒细胞蛋白酶抑制剂的COPD临床试验迄今为止也呈阴性[106,107]。Brensocatib（Brinsupri）是一种口服的、可逆的二肽基肽酶1（DPP1）抑制剂，DPP1是一种负责激活中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的酶，与支气管扩张症患者的临床改善相关[108]，最近已被FDA批准用于该适应症。尽管支气管扩张是一种异质性疾病，但其一个特征是存在与增加的中性粒细胞气道炎症相关的气道细菌感染[109]。Brensocatib值得在COPD患者中进行研究，需注意COPD应答者亚群可能是由细菌感染引起中性粒细胞激活的个体。 MPO是储存在中性粒细胞颗粒中的含血红素酶，促进对局部细胞产生毒性的活性氧产生。Mitiperstat是一种MPO小分子抑制剂[110]，目前处于COPD的II期评估阶段，旨在减少与中性粒细胞激活相关的炎症。 靶向嗜酸性粒细胞性炎症 Targeting eosinophilic inflammation IL-5抑制剂。Mepolizumab是一种针对IL-5的mAb，benralizumab靶向IL-5受体（IL-5Rα）的一个亚基。这两种mAb通过减少这些细胞从骨髓的释放来降低BEC。Benralizumab还因靶向受体而引起抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，可能通过直接导致嗜酸性粒细胞耗竭而具有优势。两种mAb均在具有增加急性加重风险的COPD患者中进行了III期、安慰剂对照的RCT评估，该风险定义为过去一年中有2次中度或1次重度急性加重。 Mepolizumab最近被FDA批准用于具有嗜酸性粒细胞表型的COPD患者。在mepolizumab的前两项III期研究中，该药物在METREO研究中未达到主要终点——52周相对于安慰剂的急性加重率降低（筛选时BEC≥150个细胞/μl或过去一年中≥300个细胞/μl的患者），但在METREX研究中达到了该终点（比值0.82；P=0.04），使用相同的BEC标准[99]。这些研究的预先指定的汇总分析报道，在基线BEC较高的患者中效应更大，在≥300个细胞/μl时急性加重率降低23%，凸显了为这类干预选择具有更大嗜酸性粒细胞炎症的患者的必要性。事实上，最近的一项III期试验（MATINEE研究）表明，在每微升≥300个嗜酸性粒细胞的COPD患者中，mepolizumab添加到背景三联疗法中将中度或重度ECOPD的年化率降低了21%[111]。 Benralizumab的III期研究（GALATHEA和TERRANOVA）在随机化前BEC≥220个细胞/μl的预定义嗜酸性粒细胞人群中未显示一致的急性加重率降低（主要终点）[112]。一项预先指定的汇总探索性分析研究了潜在的应答者亚群，报告在过去一年中有3次或更多次急性加重且接受三联吸入治疗的嗜酸性粒细胞人群中急性加重率降低30%（比率比值95% CI 0.56–0.88）[113]。 总体而言，这些针对IL-5信号传导的mAb研究显示，在BEC更高、急性加重率更高且在入组前使用三联疗法的亚组中治疗效果增加。事实上，在MATINEE研究结果之后，FDA最近已批准mepolizumab作为成人控制不佳且具有嗜酸性粒细胞表型的COPD患者的附加维持治疗。 Depemokimab是一种针对IL-5的mAb，在哮喘中以每6个月给药间隔显示出疗效[114]。其他生物制剂药物每2-8周给药一次。Depemokimab更长的作用持续时间为患者提供了实际优势，该药物可能成为未来在COPD患者中评估的有用候选药物。 IL-4和IL-13抑制剂。Dupilumab是一种IL-4受体-α拮抗剂，干扰IL-4和IL-13信号传导。Dupilumab已获批用于治疗具有T2炎症证据的重度哮喘和特应性皮炎[115,116]。该药物最近在欧洲和美国获得COPD的监管批准，基于两项III期RCT（BOREAS和NOTUS），这些试验将dupilumab（300mg，每周两次）与安慰剂在1年内进行了比较，患者为具有高急性加重风险且已在使用三联吸入治疗的患者。要求患者筛选时BEC≥300个细胞/μl，富集了研究人群中T2炎症的存在。慢性支气管炎史也是一项纳入标准，潜在地富集了具有IL-13驱动的病理生理学的个体[117]。研究报道dupilumab相对于安慰剂的急性加重率降低30-34%（P<0.001），同时FEV1和生活质量得到改善[118,119]。在哮喘RCT中也已观察到dupilumab的肺功能改善[116]，这可通过抑制IL-13诱导的气道病理生理学（包括平滑肌收缩和气道重塑）来解释。此外，dupilumab在COPD中的肺功能益处似乎在一氧化碳呼出水平（FeNO）较高的个体中更大。IL-13上调诱导型NO合酶的活性，从而增加NO产生[120]。类似地，FeNO水平识别具有IL-13驱动的T2炎症的重度哮喘患者，这是dupilumab治疗的目标人群[121]。限制FeNO作为COPD生物标志物使用的一个实际问题是其在当前吸烟者中水平降低[122]。 总的来说，dupilumab和mepolizumab项目的结果表明，某些生物制剂治疗在COPD的某些亚型中临床上可以是安全且有效的，并为在COPD患者亚群中探索新型生物制剂疗法开辟了新途径[123]。Dupilumab是第一个被慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）推荐的生物制剂治疗，用于具有慢性支气管炎且BEC>300/μl、尽管接受三联治疗但仍出现ECOPD发作的COPD患者的维持治疗[1]。Dupilumab和mepolizumab靶向T2反应的不同成分，预测其中一种治疗优于另一种治疗的临床或生物标志物特征仍有待阐明。此外，随着正在进行的研究结果的出现，其他生物制剂可能会丰富用于治疗COPD患者的治疗武器库[123]。 靶向警报素 IL-33抑制剂。Itepekimab是一种靶向IL-33的mAb。一项在过去一年中有2次或更多ECOPD的COPD患者中进行的II期RCT显示，itepekimab相对于安慰剂在急性加重率（主要终点）上无显著效应，而FEV1（次要终点）有改善[124]。一项亚组分析报道，在前吸烟者中itepekimab使急性加重率降低42%，在当前吸烟者中无益处（如上所述，IL-33表达在当前吸烟者中降低），且itepekimab对FEV1的改善也在前吸烟者中更大。Itepekimab降低BEC，可能是由于抑制了IL-33介导的ILC2激活，从而减少IL-5分泌，以及IL-33与嗜酸性粒细胞上ST2的结合[125,126]。较高的BEC与itepekimab对FEV1的更大效应相关，但与急性加重率降低无关。这些发现指出了以吸烟状态和BEC为特征的潜在应答者亚群。正在进行的较大规模III期研究的重点在于前吸烟者。 Tozorakimab是另一种靶向IL-33的mAb[127]。在I期研究中，tozorakimab降低了健康受试者和COPD患者血清中内源性IL-33-可溶性ST2（sST2）复合物的水平，表明抑制了IL-33的受体结合[128]。该分子的后期COPD研究正在进行中。 Tozorakimab与安慰剂对照的一项II期研究在过去2年中有1次或更多次急性加重的COPD患者中进行[129]。12周时，主要终点显示tozorakimab相对于安慰剂对FEV1无显著效应（24ml；P=0.22），尽管在过去有2次或更多次急性加重的亚组中观察到肺功能和COPDcompEX（急性加重的替代测量[130]）的益处[129]。具有更高急性加重风险的COPD患者是当前正在进行的III期研究的重点。 有趣的是，在因2019冠状病毒病（COVID-19）住院的患者中进行的一项IIa期RCT报告，tozorakimab在血清IL-33-sST2复合物水平较高的个体中显著降低死亡或呼吸衰竭的风险[131]。这些结果表明，在严重病毒感染期间抑制IL-33可能提供治疗益处，并且可能与ECOPD的急性治疗和预防相关，后者通常由病毒感染引起。 Astegolimab不靶向IL-33，而是靶向ST2受体。它在一项小规模II期RCT中在过去一年中有2次或更多次急性加重的COPD患者中进行了评估[132]。Astegolimab对急性加重率或FEV1无显著效应，但显著改善了生活质量，并通过降低血液和痰嗜酸性粒细胞计数显示出生物学效应。III期研究正在进行中。有趣的是，在哮喘患者中进行的一项剂量探索II期研究显示，与安慰剂相比，astegolimab在54周内对急性加重率有阳性效应。该效应在包括较低计数（<150个细胞/μl）在内的各种BEC范围内一致[133]。这些结果表明该分子在无T2炎症的哮喘患者中具有益处，这与IL-33信号传导的知识（已在前文回顾）相符，并且可能与当前在循环嗜酸性粒细胞水平较低的COPD患者中进行的COPD研究相关。 总之，靶向IL-33信号通路的mAbs的II期研究提供了有希望的结果，在当前吸烟者与前吸烟者中是否存在差异效应的进一步阐明将来自III期研究。IL-33可以促进广泛的炎症反应，了解COPD患者中是否存在基于T2炎症水平的差异效应将是令人感兴趣的。 胸腺基质淋巴细胞生成素抑制剂。Tezepelumab是一种靶向TSLP的mAb[70]。它已获批用于重度哮喘，在具有和不具有T2炎症证据的个体中均显示疗效，尽管最大益处是在具有最高水平T2生物标志物的个体中观察到的[134]。Tezepelumab在COPD中的效应已在COURSE II期、安慰剂对照研究中进行了评估，该研究在正在接受吸入三联治疗且在过去一年中有2次或更多次中度或重度COPD急性加重的COPD患者中进行[135]。52周内中度或重度急性加重率在tezepelumab组相对于安慰剂组未显著降低。然而，预先指定的亚组分析显示在BEC较高的患者中效应更大，其中≥150个细胞/μl确定了观察到更大急性加重预防的阈值。总体而言，该研究提示tezepelumab在具有增加急性加重风险和BEC>150个细胞/μl的COPD患者中具有疗效。 吸入性TSLP靶向mAb疗法正在为哮喘进行临床开发，原因是与全身给药的mAbs相比可能增加肺暴露，并且对患者来说给药途径更为便利。这种方法在COPD中也可能有用。 Tezepelumab在哮喘中的阳性数据，加上抗警报素mAbs在COPD中的有希望的II期结果，鼓励了设计为具有更大效力和/或更长作用持续时间的其他抗警报素mAbs的临床前开发。此外，已开发了对多种抗原具有特异性的mAbs，靶向TSLP、IL-4和IL-13。这种靶点组合可能增加疗效，相对于mAbs在COPD中已显示的疗效。 磷酸二酯酶抑制剂 口服PDE4抑制剂（如roflumilast）已获批用于COPD和特应性皮炎。然而，这些药物的一个限制是副作用的频率，包括恶心、体重减轻和胃肠道紊乱，这是由于PDE4在大脑和胃肠道中的表达相对较高[71,136]。类似于为减少全身暴露而开发的用于特应性皮炎的局部PDE4抑制剂[136]，吸入性PDE4抑制剂正在为COPD开发，其中tanimilast目前处于III期开发阶段[137,138]。早期阶段研究显示肺相对于全身暴露的程度很高，痰样本中的tanimilast浓度约为血浆中的2,000倍[137]。Tanimilast还调节痰中多种基因的表达，包括参与炎症和氧化应激通路的一些基因[139]。一项II期剂量探索RCT未显示tanimilab相对于安慰剂在24周内对急性加重有显著治疗益处，尽管事后分析基于慢性支气管炎的存在和较高BEC识别出潜在的应答者亚群[138]。这些特征已被纳入正在进行的III期研究的纳入标准中。II期数据显示tanimilast不显示与全身性PDE4抑制剂相关的不良反应。 Ensifentrine已获FDA批准用于COPD。该药物抑制PDE3和PDE4，其中PDE3抑制促进平滑肌松弛[71]。Ensifentrine在体外对PDE3相对于PDE4显示更高的效力，提示该分子在临床上可能具有主要的支气管扩张作用[71]。早期临床试验表明雾化ensifentrine导致显著的支气管扩张，伴随症状和生活质量的改善[140,141]。在ENHANCE-1和ENHANCE-2 III期研究中，ensifentrine达到了主要终点——在第12周时给药后12小时内平均FEV1相对于安慰剂显著改善[142]。Ensifentrine还改善了生活质量和呼吸困难（相对于安慰剂）。纳入标准未富集高急性加重风险的个体，导致急性加重率较低。因此，这些研究中ensifentrbin对急性加重率的降低应谨慎解释。ENHANCE研究显示ensifentrine耐受性良好，没有典型的PDE4相关不良反应。Ensifentrine最近已获得FDA的监管批准，但仍存在重要的知识空白。Ensifentrbin在COPD中的抗炎活性仍不清楚，该药物预防高急性加重风险个体急性加重的能力需要被研究。此外，ENHANCE研究排除了接受两种长效支气管扩张剂或三联治疗的患者，因此ensifentrbin在该大型COPD亚组中的益处尚待确定。 激酶抑制剂 口服和吸入性p38 MAPK抑制剂的临床试验在COPD的RCT中未能显示一致的疗效，可能是因为高选择性靶向p38 MAPK不影响促进炎症的其他激酶信号级联反应，这些反应通常通过重叠的下游信号传导机制。为克服这一问题，已开发了靶向p38 MAPK之外的多种激酶的化合物，其优势是通过吸入给药以避免全身毒性[143]。这些药物未超过II期研究。 口服JAK抑制剂已获批用于类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和特应性皮炎。然而，存在关于副作用的担忧，包括增加心血管事件、癌症和机会性感染的风险，特别是在老年个体中[144]。吸入性JAK抑制剂已开发出来以减少全身暴露，从而降低这些不良事件的风险[145,146]。这些药物在早期哮喘研究中显示了对FeNO（一种T2生物标志物）的抗炎效应[145,146]。目前尚不清楚吸入性JAK抑制剂是否也对肺部其他炎症通路（包括T1炎症）具有显著活性。然而，口服JAK抑制剂已在其他疾病（特别是类风湿性关节炎）中证明了对此类通路的活性。这支持在COPD中评估吸入性JAK抑制剂的依据，具有在多种细胞因子信号传导通路中产生广谱抗炎效应的潜力。然而，JAK相关不良反应的潜力需要密切监测。 IL-1受体相关激酶4（IRAK4）是一种在MyD88下游信号传导并参与促炎症级联反应激活的苏氨酸/丝氨酸激酶。一种正在为COPD治疗开发的IRAK4小分子口服抑制剂已进入I期试验。 囊性纤维化跨膜传导调节因子调节剂 小分子CFTR增强剂增加野生型和突变型CFTR的离子通道活性，可在吸烟暴露条件下改善CFTR功能[86]。CFTR增强剂用于治疗囊性纤维化患者，也可能对治疗具有黏液高分泌的COPD患者有用[81,82]。 CFTR增强剂icenticaftor在具有慢性支气管炎的COPD患者中进行了一项为期28天的II期RCT[147]。主要终点肺清除指数（一种外周气道功能测量）无差异，但有一些证据支持对支气管扩张剂前和支气管扩张剂后FEV1的效应。随后的一项II期、安慰剂对照RCT在基线前正在接受吸入三联治疗且过去一年中有1次或更多次急性加重且具有慢性支气管炎症状的COPD患者中评估了为期24周的icenticaftor[148]。未达到主要终点（12周时FEV1的变化）。然而，24周时FEV1和12周及24周时症状评分存在剂量-反应关系，尽管平均改善相对较小。 TMEM16A是表达在上皮细胞表面的氯离子通道，代表了CFTR的替代靶点[149]。已鉴定出可刺激TMEM16A的小分子，旨在增加上皮液体分泌以促进黏液清除[150]。一项早期临床试验（ClinicalTrials.gov编号NCT06603246）已开始，包括COPD患者，以评估TMEM16A增强剂GDC-6988的效应。 未来开发CFTR调节剂用于COPD需要仔细考虑最有可能应答的目标人群。使用慢性支气管炎的纳入标准可能包括通常很少或无痰产生的个体，而潜在的应答者可能是黏液高分泌负担更大的个体。此外，应答可能根据CFTR功能障碍（包括获得性和遗传性）的程度而变化，为此需要开发预测性生物标志物。COPD的异质性需要完善临床和生物标志物策略以开发黏液分泌调节剂。如上所述，最近将COPD中的黏液栓与死亡率联系起来的观察结果应促进对调节黏液或黏液溶解疗法研究的新兴趣[151]。 氧化应激 吸烟和炎症增加了COPD患者肺部的氧化应激负担[38,90,91]。研究清除参与氧化应激的分子的抗氧化治疗（如N-乙酰半胱氨酸）在COPD中产生了变化的且常常阴性的结果，可能是由于在相关肺环境中活性不足[91]。 KEAP1-NRF2蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制剂结合KEAP1以防止与NRF2相互作用，使NRF2核转位和抗氧化信号通路激活成为可能[38,90]。PPI NRF2激活剂增加NQO1活性并上调抗氧化基因表达[38]。这些化合物还恢复巨噬细胞氧化代谢和细胞能量功能[93]，这可能解释了NRF2激活时COPD巨噬细胞中增加的细菌吞噬和杀伤作用以及增加的清除凋亡细胞作用，为COPD中PPI NRF2激活剂的进一步开发提供了引人入胜的机制基础[31]。 Selnoflast是一种口服的NLRP3小分子可逆拮抗剂。该药物处于早期临床开发阶段，已在哮喘和其他炎症疾病中启动了研究[152]。这类药物可能在靶向COPD中因炎症小体激活引起的失调的先天免疫反应方面具有用途。 治疗干预的机遇 COPD的预防传统上基于避免开始吸烟和/或促进早期戒烟。鉴于烟草吸烟是COPD的主要环境风险因素，这些是有效且重要的措施。然而，我们现在知道全球约三分之一的COPD患者是从不吸烟者[153]，并且在不同年龄"组"中已鉴定出许多与肺功能降低相关的不同环境风险因素，这些风险因素随年龄增长而增加且相互影响[154]。此外，非常近期的研究表明，在成年COPD患者中开发的多基因风险评分（PRS）也可在儿童和青少年中识别出来[155]，进一步支持了COPD的早年起源概念[5,8,9]。这种新理解为COPD的预防和早期治疗开辟了机遇[156]。另一方面，对"成年"COPD的生物学和临床复杂性的认识也为在年轻和年长COPD患者中开发新药开辟了新窗口。所有这些机遇在下文中更详细地讨论。 肺发育异常 在出生时，正常人类肺部尚未完全发育。它们生长并成熟，直至在约20-25岁时达到肺功能峰值（女性稍早）[157]。许多生命早期的事件，包括出生前和出生后事件，都可能改变这种发育并导致低于正常的峰值肺功能。多项研究现已表明，这发生在一般人群约4-12%中[5]，这是成年后发展为COPD的风险因素[8,9]。已鉴定出遗传、宿主（早产、低出生体重）和环境因素（包括呼吸道感染，例如呼吸道合胞病毒（RSV）、被动吸烟暴露、过敏和不良营养等）作为婴儿期和青春期肺发育不良的潜在机制[8,9]。重要的是，由于仍未知的原因，约15%最初沿着低肺功能轨迹的婴儿和儿童可在婴儿期和青春期恢复到正常轨迹（追赶），而其余则不能[158]。我们推测，遗传和宿主因素可能对于那些无法追赶的儿童发挥关键的致病作用，而环境因素（可能随时间改善）可能与那些确实追赶的儿童相关。然而，这是一个需要研究的假说，因为对追赶机制的更好理解可能潜在地帮助更多儿童在生命早期恢复正常的肺功能轨迹，并且假设性地也可为较老年人群所探索。据我们所知，目前尚无药物在此背景下被研究。然而，鉴定促进正常肺发育的措施似乎具有巨大的潜在相关性。例如，给尼泊尔孕妇（尼泊尔是人群中维生素A缺乏率高的地区）补充维生素A可使后代的肺功能更好[159]。 慢性支气管炎 慢性支气管炎是一种在约30%的COPD患者中流行的疾病[1]。慢性支气管炎传统上定义为每年至少有3个月存在慢性咳嗽和咳痰，连续2年，且没有其他可解释这些症状的疾病[1]。如今，COPD患者因各种原因频繁接受胸部CT扫描，经常发现先前未怀疑的支气管扩张，这也可能导致这些症状[160-163]。COPD和支气管扩张的共存需要研究，并最终需要开发新疗法[164]。 吸烟是慢性支气管炎的主要风险因素，但它也可发生于从不吸烟者中，提示其他因素（吸入粉尘、生物燃料、化学烟雾或家用取暖和烹饪燃料，或胃食管反流）也可能参与[1]。尽管缺乏慢性支气管炎症状，COPD患者的胸部CT上仍可识别黏液栓，重要的是，这与更大的气流阻塞、较低的氧饱和度和较差的生活质量及全因死亡率相关[1,89]。黏蛋白是大的糖蛋白。其中两种由近端气道上皮杯状细胞产生（MUC5AC），以及由遍布气道和黏膜下腺的表面分泌细胞产生（MUC5B）[1]。在COPD患者中，由于黏膜下腺增生，MUC5B水平显著增加[1]。病毒、丙烯醛和许多细胞因子（IL-4、IL-13、IL-17、IL-23和IL-25）也增加MUC5AC产生[1]。痰MUC5AC更特异性地与增加的ECOPD频率、增加的症状和更大的肺功能下降相关[1]。 除戒烟外，目前缺乏慢性支气管炎的特异性治疗。根据GOLD 2024建议[1]，新型治疗干预可能靶向以下一个或多个目标：通过靶向杯状细胞活性（包括通过减少炎症）减少黏液的过度产生；通过增加纤毛运输促进黏液消除；降低黏液粘度（新型黏液溶解剂、CFTR增强剂）；以及促进咳嗽机制。目前，COPD中慢性支气管炎的有效治疗是一个明确的未满足需求和开发新药的机遇。 慢性支气管感染 现在已明确证实健康肺部含有大量微生物，包括细菌、真菌和病毒，以及它们各自的代谢物，统称为肺微生物组[165]。这种健康的肺微生物组在COPD患者中发生变化。"失调"（dysbiosis）一词指细菌多样性减少，有益细菌减少，共生细菌增加，后者最终可能变成致病菌。在轻度至中度气流受限的COPD患者中出现失调，细菌多样性降低，包括Prevotella（在健康肺微生物组中占优势）丰度减少，以及Streptococcus、Lactobacillales、Fusobacterium和Moraxella丰度增加[165,166]。此外，通过整合COPD患者BALF样本的微生物组和代谢组分析，已证明Prevotella及相关代谢物的存在与较少的症状和更好的肺功能相关，而Streptococcus、Neisseria和Veillonella及其相关代谢物的存在与较差的肺功能和更高的症状负担相关[167]。此外，在具有更严重气流受限的COPD患者中，已报道变形菌门和厚壁菌门占优势，包括以下特定菌属：Haemophilus、Moraxella、Streptococcus、Rothia和Staphylococcus[168-170]。 COPD中的失调可驱动中性粒细胞的招募和激活[42]。变形菌门为主的微生物组与更大的中性粒细胞气道炎症和增加的死亡率相关，提示肺微生物组与炎症之间存在相互作用，导致更差的预后[42,171]。慢性细菌感染也与随时间更快的肺功能下降相关，可能与更频繁的ECOPD发作有关[172]。同样，Staphylococcus升高与增加的全因死亡率相关，Staphylococcus和Pseudomonas与急性加重和更大的疾病严重程度相关[173]。因此，COPD中的失调构成了一个新颖且潜在相关的需要考虑的治疗靶点。在此背景下，潜在方法包括使用慢性雾化口服抗生素治疗、痰移植（类似于用于某些胃肠道疾病的粪便移植，旨在恢复正常肠道微生物组[174]）和/或雾化益生菌。 免疫适应力 "免疫衰老"（immunosenescence）一词指随年龄增长发生的先天和适应性免疫功能失调[175]。虽然主动疫苗接种的主要目标是预防病原体特异性感染，但基于训练免疫的疫苗可能提供超越其含有的特定抗原的广泛保护[176]。特别是，它们可间接重新编程先天细胞，以更高效地响应反复感染，通过改变表观遗传景观减缓或逆转免疫衰老，并利用记忆B细胞和T细胞库改善对新感染的反应（即"免疫适应力"（immune fitness））[177]。更有韧性的免疫系统可促进更健康地衰老[177]。 现在有多种疫苗可用于并推荐用于成年COPD患者[1]，包括针对流感、COVID-19、肺炎球菌、带状疱疹（Herpes zoster）、Tdap（dTPa；百日咳、破伤风和白喉，如果婴儿期或青春期未接种）和RSV[178]。一项大型前瞻性研究正在进行中，以确定因ECOPD就诊急诊室的RSV感染的患病率和后果（NCT06735612），但最近的系统综述表明这些患者通常需要住院，且院内死亡率为2.8-17.8%[178]。 COPD急性加重 相当一部分COPD患者经历症状增加的急性发作（<14天），称为ECOPD[179]。这些发作对患者的健康状况和预后有显著影响[1]。因此，ECOPD的预防和治疗是COPD管理的一个基本目标。 目前可用的疗法将ECOPD频率降低约30%，仍留下了大量剩余的ECOPD。原因尚不确定：它们是由当前治疗未靶向的生物学机制引起的吗？它们不是我们称为COPD的疾病的急性加重，而是由于其他疾病（即多病共存）导致COPD患者症状恶化[180]？无论哪种情况，由于它们的相当大的临床影响，ECOPD的预防构成了一个巨大的未满足医疗需求和研究优先事项。在此背景下，使用benralizumab[101]和dupilumab[118]等生物制剂似乎很有前景[123]。 ECOPD发作本身的治疗在过去几十年中变化不大，通常包括雾化短效支气管扩张剂、全身性皮质类固醇、抗生素和补充氧气。唯一真正的治疗进展是在呼吸性酸中毒患者中使用无创通气支持[1]。因此，开发新的治疗干预措施以改善ECOPD可用的治疗武器库是一个重要的未满足需求。在此背景下，值得注意的是，使用痰样本已鉴定出四种不同的生物学急性加重集群：细菌性、病毒性、嗜酸性粒细胞为主型和少炎症型（即无明显炎症证据）[47,181]。前三种内型与不同的生物标志物相关：分别为痰IL-1β、血清CXCL10和BEC[181]。未来开发用于识别不同病原体和确定炎症生物标志物组合的即时检测方法可能能够快速识别ECOPD炎症亚型，以在RCT中进行特异性靶向。事实上，最近发表的ABRA试验表明，对急性ECOPD（或哮喘）发作且急性加重时BEC≥300个细胞/μl的患者，使用单剂量benralizumab（见上文）治疗比当前标准治疗（单独使用泼尼松龙）取得更好的90天结局[182]。最近的COPD-HELP研究未能用mepolizumab再现这些结果，该研究在因ECOPD住院且过去一年中BEC≥300个细胞/μl的患者中给药48周[183]。这些研究之间存在重要差异：BEC测定的时机不同，ABRA研究使用单次剂量而COPD-HELP研究提供了48周的治疗。进一步的研究应阐明在ECOPD期间此类干预的最佳策略，包括生物标志物测量、患者表型和治疗持续时间。 多病共存 COPD患者通常患有其他伴随疾病，包括心血管、代谢、骨肌和/或心理/精神疾病（多病共存），这些疾病具有流行病协同起源（见上文）[11]，值得识别和个性化治疗[1]。讨论这些合并疾病的药理学管理超出了本综述的范围。然而，需要注意的是，COPD中传统上使用吸入治疗以将药物递送至肺部并限制潜在的全身不良反应可能无法解决其中一些合并疾病。在此背景下，未来的COPD治疗如果药理学靶点在肺内外均有表达，可能通过全身给药实现更好的疗效。这方面的一个例子是在COPD患者中潜在使用二甲双胍或GLP1激动剂，以发挥其潜在的呼吸和心血管效应[184]。事实上，在急性加重期间和之后立即发生显著心血管事件的风险增加，可能是由于诸如全身性炎症增加、肺过度充气导致的心输出量减少和动脉低氧血症等机制[185]。探索在ECOPD发作期间和之后使用心血管药物以降低这种风险可能是有益的[185]。 加速肺衰老 约50%的患者在经历加速肺功能下降后发展为COPD[4]（图1）。加速肺衰老已被提出作为这种特定轨迹的关键机制[186,187]。衰老本身是一个复杂的状况[188]。最近，提出了衰老的12个标志[188]，其中一些已在COPD患者中鉴定出来[189]，具体包括：端粒缩短[190,191]、表观遗传改变[192]、蛋白质稳态丧失[193]、线粒体功能障碍[194,195]、细胞衰老[196]、干细胞耗竭[197]、慢性炎症（见上文讨论）和失调（见上文讨论）[198]。总之，这突出了几个新颖的领域，可探索针对特定患者群体中的衰老机制开发新药的潜力。特别令人感兴趣的是在具有衰老证据的患者中潜在使用抗衰老疗法（senolytic therapy）[199]。 肺再生 2024 GOLD指南确定了临床稳定的COPD患者管理的两个目标：缓解症状和降低未来ECOPD、疾病进展和死亡率的风险[1]。注意，"治愈"疾病通过逆转COPD特征性的结构和生理异常的可能性未被考虑。过去使用维甲酸促进肺再生的尝试失败了[200]，但在我们看来，这一雄心勃勃的目标值得进一步研究[201]。也许随着干细胞疗法[202,203]或嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法以调节COPD异常炎症反应[204,205]的新发展，也可在此背景下探索一种靶向方案。 设计未来COPD随机对照试验的考量 为了优化COPD新型疗法成功开发的机会，我们建议以下方面在设计未来RCT时很重要。 首先，应考虑疾病的生物学异质性。改进对疾病机制的理解以及鉴定和验证与这些机制相关的生物标志物可能能够选择最有可能从特定作用机制中获益的患者，并允许测量与药物机制相关的读数。由于COPD的临床和生物学异质性和复杂性，靶向炎症或其他机制的药物极有可能仅对一部分患者提供益处。此类新药不应对"所有"COPD患者进行测试，成功的dupilumab在COPD中的III期RCT的设计[118,119]表明，使用临床表型和生物学内型信息来靶向个体以最大化治疗成功的优势。 其次，还应考虑COPD个体之间的临床异质性。这包括所研究个体的年龄，特别强调需要在50岁以下的患者中进行RCT，因为任何治疗干预在较年轻个体中可能比在较老个体中更有效[156]，并且更好地理解个体参与者遵循或可能在将来遵循的肺功能轨迹（图1）。例如，肺功能下降加速率的患者比肺功能低但随时间稳定的患者炎症更多[206]。因此，潜在抗炎治疗的临床试验可能预期受益于快速下降轨迹的参与者多于自生命早期以来低于正常（但稳定）轨迹的参与者。因此，在试验纳入标准中考虑肺功能轨迹可能有助于避免因在错误的COPD亚组中研究而终止潜在有用药物的开发。鉴于肺活量测定在现实生活中很少测量，实际上精确确定这些不同的轨迹可能具有挑战性[9]。然而，最近的数据鉴定了与不同肺功能轨迹[206]和肺功能[207]相关的血液生物标志物。 最后，为了优化COPD中的临床试验设计，考虑超越传统结局（症状、肺功能、急性加重）的临床结局可能也很重要，可能组合使用，以创建增加临床相关结局事件率的复合终点，因为它们可以提供对药物反应的更敏感测量和/或与患者更相关[208-210]。此外，肺部成像的最新进展（例如黏液栓的定量）应鼓励使用CT扫描对入组RCT的患者进行表型分析，并将成像测量开发为终点[89,211]。 结论与展望 COPD是一个需要并应获得更多关注和更好治疗的重大公共卫生问题。上文讨论介绍了当前为COPD开发的药物管线，包括靶向T2炎症的dupilumab和mepolizumab的阳性结果。然而，这些mAbs实现的急性加重率降低（约20-30%）突出表明，尽管有这些治疗，ECOPD仍可能继续存在。T2炎症通常与失调的先天免疫反应并存，因此可能需要更广泛的抗炎治疗。这可通过抗警报素治疗或靶向多个分子的mAbs（如双特异性抗体）实现。小分子方法仍然可行。然而，基于表型和内型特征识别应答人群仍然是所有这些努力的挑战。 COPD有多种环境风险因素，许多因素可在生命过程中与个体的遗传背景相互作用（GETomics），这是普通人群中观察到的不同肺功能轨迹（轨迹组（trajectome））的基础，其中一些轨迹对健康衰老具有重大影响[6,212-214]。 COPD可以有早年根源，发生于年轻个体中。这为预防、早期诊断和及时、个性化和精确的治疗干预提供了机遇。 不同的内型（即生物学机制）是COPD不同表型（即临床表现）的基础，导致一种复杂且异质的疾病，具有多个在个体间不同且可能在同一患者中随时间变化的成分。对参与COPD病理生理学的关键生物学机制的更好理解将使开发适当的生物标志物成为可能，这将促进在未来新型药物RCT中进行最佳患者选择。 词汇表 支气管扩张 以肺部气道部分永久性扩大为特征的疾病。 呼吸困难 呼吸短促。 杯状细胞 气道中的一种上皮细胞，其主要功能是将黏蛋白分泌到呼吸道的内表面上。 ILC2s 第2组固有淋巴细胞；一种先天免疫细胞亚群，在屏障免疫中发挥关键作用，尤其是在黏膜表面如肺、肠和皮肤。 黏蛋白 由肺上皮细胞分泌的一组高分子量糖基化蛋白质。 中性粒细胞丝氨酸蛋白酶 由中性粒细胞产生的酶，切割蛋白质中的肽键。 多基因风险评分 总结多种遗传变异对个体疾病风险的估计效应的数值。 流行病协同 具有共享机制和风险因素的疾病的共存，有助于解释某些合并症在慢性阻塞性肺疾病中的聚集。 可治疗特征 导致慢性气道疾病异质性的临床（表型）或生物学（内型）特征。 1型炎症 （TH1介导的反应）。一种以T辅助细胞1（TH1）细胞、细胞毒性T细胞（CD8+）、巨噬细胞、自然杀伤细胞和中性粒细胞参与为特征的免疫反应。参与的关键细胞因子为干扰素-γ、IL-2和TNF。 2型炎症 （TH2介导的反应）。一种以T辅助细胞2（TH2）细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和B细胞参与为特征的免疫反应。参与的关键细胞因子为IL-4、IL-5和IL-13。