Tanimilast

摘要 肺部给药相较于其他给药途径具有诸多优势，尤其是在使用干粉制剂时。这类干粉吸入制剂通常含有天然和仿生辅料，用于提高给药剂量的可重复性和雾化性能。氨基酸可以增强粉末的分散性并防止吸湿。糖类可用作载药稀释剂、生物药物稳定剂和表面富集剂。脂质和类脂质辅料可以降低颗粒间粘附力，也可作为脂质体药物递送系统的组成成分。最后，可生物降解聚合物用于促进药物的缓释和靶向递送。尽管这些辅料前景广阔，但许多此类辅料的肺毒性仍不甚明了，需要在未来研究中加以关注。 关键词：仿生辅料，药物制剂，干粉吸入，天然辅料，肺部药物递送 引言 与传统的给药途径相比，肺部给药在全身和局部治疗方面都具有诸多优势。例如，肺部表面积大、灌注量高、代谢活性低，且不存在首过效应。此外，与侵入性更强的给药途径相比，肺部给药对患者更加友好，尤其适用于通常需肠外给药的生物药物（如疫苗、治疗性蛋白）。为了将药物输送到肺部，干粉吸入器（DPI）通常优于雾化器和压力定量吸入器等其他给药方式。与后两者相比，DPI体积小、便于携带、使用方便、能更有效地将药物输送到肺部深处，且无需推进剂。此外，由于药物以干燥固体的形式配制，DPI制剂通常更加稳定。我们恳请读者参阅关于肺部给药优势与挑战以及吸入系统的广泛综述，因为本综述的重点完全在于DPI制剂的辅料。 干粉吸入剂（DPI）制剂需满足多项要求才能发挥其作用。首先，也是最重要的，DPI制剂应由空气动力学直径大致在1-5 μm范围内的含药颗粒组成，以实现深层肺部沉积，这通常被称为细颗粒分数（FPF）。大于5 μm的颗粒通常会撞击口咽部并被吞咽，而小于1 μm的大部分颗粒则不会沉积，而是被呼出（图1）。除了合适的粒径分布外，DPI制剂还应具有良好的物理和化学稳定性，以及在DPI装置中相对较低的滞留量（即较高的释放剂量）。此外，DPI制剂应具有令人满意的剂量重复性，这需要确保粉末的流动性和分散性。满足这些要求并非易事，因为微米级颗粒通常具有很强的内聚性和粘附性，这会导致流动性差和雾化性能不佳。因此，DPI制剂的开发通常是一个精细的过程，既要考虑颗粒的生成，又要平衡使用辅料。 为了制备所需粒径范围内的颗粒，可以采用多种制备技术，其中研磨和喷雾干燥最为常用。由于研磨成本低、可重复性好且易于操作，通常是首选方法。研磨通过例如颗粒间碰撞等方式，将较大的颗粒机械破碎成所需粒径范围内的较小颗粒。然而，研磨难以控制所得颗粒的形状、密度和表面性质。相比之下，喷雾干燥可以更好地控制这些颗粒特性。喷雾干燥是将溶液、悬浮液或胶体分散体雾化，然后用热气体干燥形成的液滴。通常，喷雾干燥会生成球形或葡萄干状颗粒。喷雾干燥非常适合所谓的“颗粒工程”，因为其各种工艺参数（例如溶质浓度、液滴尺寸和进料速率）会显著影响颗粒特性，并且易于控制。 通过添加辅料可以进一步改善干粉制剂的性能。通常，在干粉吸入剂（DPI）制剂中添加辅料主要有四个目的：(1) 增强活性药物成分（API）的物理和化学稳定性；(2) 增强API的机械性能；(3) 改变API的药代动力学和/或药效学；(4) 通过作为填充剂和粉末流动性增强剂来提高API给药的重复性。然而，辅料应无活性，且在所用剂量下不产生任何治疗作用。尽管如此，由于肺部缓冲能力有限，一些能够成功实现上述一项或多项功能的辅料的肺毒性仍然是DPI制剂开发中常见的挑战。此外，由于毒性研究通常成本很高，且肺部给药是一种非常规给药方式，因此人们对辅料毒性的了解普遍不足。这体现在美国食品药品监督管理局（FDA）仅将有限数量的化合物列入吸入剂的非活性成分清单中。因此，干粉吸入剂（DPI）制剂的潜在辅料最好是具有生物相容性、易于代谢和清除的天然或仿生化合物。 本文旨在综述天然和仿生辅料（NBE）在吸入干粉制剂制备中的应用，主要参考近两年（2019年1月至2021年1月）发表的文献。本文中，NBE指的是源自天然的化合物或受天然化合物启发或基于天然化合物的辅料。需要指出的是，本文的目的并非列举该时期内使用的所有NBE，而是探讨用于制备吸入干粉制剂的常用NBE的基础研究和应用研究。如需了解已获批准的肺部药物产品中使用的辅料的完整列表，请参阅美国食品药品监督管理局（FDA）的非活性成分清单。本文综述的NBE分为四大类：氨基酸、糖类、脂质和生物可降解聚合物。盐和缓冲剂也是干粉吸入制剂中的重要辅料，但在本综述涵盖的时期内，它们很少被研究，因此不再赘述。 1. 氨基酸 氨基酸作为新型生物增强剂（NBE）在吸入干粉中得到了广泛的研究。由于其独特的性质，氨基酸L-亮氨酸及其三肽三亮氨酸尤其引人关注。通常，亮氨酸作为辅料添加到喷雾干燥的吸入干粉中，以增强其分散性并提供防潮保护。 1.1. 亮氨酸 L-亮氨酸是一种非极性脂肪族氨基酸，是吸入干粉制剂中研究最广泛的氨基酸。在喷雾干燥的活性药物成分（API）制剂中添加L-亮氨酸通常可以改善体外气溶胶化性能。例如，在多种制剂中添加20%（w/w）的L-亮氨酸，可使吸入剂量绝对值增加17.3%至41.5%，吸入粉剂（FPF）绝对值增加13.6%至43.1%，并使质量中值空气动力学直径（MMAD）减小0.63至3.5 μm。同样，Šimková等人也报道了类似的结果。研究表明，在含有布地奈德的喷雾干燥纳米悬浮液中添加37.5%（w/w）的亮氨酸后，FPF绝对值提高了约28%。观察到的改善可归因于亮氨酸的表面活性，使其在喷雾干燥过程中倾向于富集于液滴表面。因此，喷雾干燥过程中亮氨酸的存在改变了所得颗粒的表面组成，并可能改变其形态（例如，波纹状）。如果这分别导致粉末内部以及颗粒与吸入器材料之间的共聚力和粘附力降低，则有利于制剂的雾化性能。有关亮氨酸在喷雾干燥颗粒中的作用机制的详细描述，读者可参阅Vehring的综述。Sibum等人的研究表明，在喷雾干燥的异烟肼吸入制剂中添加5%（w/w）亮氨酸后，粒径≤5 μm的初级颗粒比例增加了四倍。研究推测，添加5%（w/w）亮氨酸会在异烟肼核心表面形成一层亮氨酸包覆层，从而阻止其在喷雾干燥后的结晶过程中发生相互作用。除了改善喷雾干燥粉末的雾化性能外，亮氨酸还能在浓度分别低至0.5%和2%（w/w）时提高喷射研磨的环丙沙星和左旋多巴的颗粒分数。这种改善归因于表面能的降低以及表面粗糙度的改变。 通常，喷雾干燥粉末呈无定形，因此具有吸湿性。因此，它们往往容易发生受潮结晶和团聚。为了保护喷雾干燥粉末免受潮气影响，从而提高制剂的物理稳定性，通常会添加亮氨酸作为辅料。由于亮氨酸具有表面活性和低溶解度，它可以形成疏水壳层，保护喷雾干燥颗粒免受潮气影响。例如，Wang等人的研究表明，在相对湿度为90%的条件下，当添加34%（w/w）的亮氨酸时，氨曲南和妥布霉素的喷雾干燥制剂的增重降低了约10%。此外，据作者所述，与不含亮氨酸的制剂相比，含亮氨酸的制剂在室温和58%相对湿度下储存5个月后，其颗粒形态仍保持良好。另一项研究表明，在相对湿度约为50%和60%的喷雾干燥制剂中，当亮氨酸含量分别为10%和20%（w/w）时，海藻糖会迅速重结晶，但当亮氨酸含量为30%（w/w）时则不会。然而，30%（w/w）的亮氨酸会对制剂的雾化性能产生负面影响。因此，当亮氨酸用作喷雾干燥吸入制剂的辅料时，可能需要在物理稳定性和雾化性能之间找到平衡。Lu等人比较了亮氨酸、色氨酸和赖氨酸在喷雾干燥制剂中的稳定作用。为此，他们将辛伐他汀（一种模型活性药物成分）与亮氨酸、色氨酸或赖氨酸以1:1的摩尔比进行共喷雾干燥。在25℃和60%相对湿度下储存1个月后，含亮氨酸的辛伐他汀制剂未观察到重结晶现象，而含色氨酸的制剂中辛伐他汀发生重结晶，含赖氨酸的制剂则变为水性浆液。此外，仅含亮氨酸的制剂在储存期后雾化性能保持不变。 由于亮氨酸是一种必需氨基酸，已获准用于静脉和口服给药，因此其肺部给药后的毒性也可能有限。尽管亮氨酸尚未被FDA批准用于吸入制剂，但目前的临床研究表明，吸入亮氨酸后引起局部毒性的风险较低。单次吸入含有0.6或1.2 mg亮氨酸的制剂的患者，其肺功能参数未发生变化。同样，单次吸入含有5、15、30或60 mg亮氨酸的制剂的患者，其肺功能在吸入后也未发生改变。此外，含亮氨酸的万古霉素干粉吸入剂（DPI）制剂AeroVanc™在I期（单次剂量高达8.8 mg亮氨酸）和II期（每日剂量高达14 mg，至少持续28天）试验中均显示出良好的耐受性。在III期试验中，该制剂连续给药24周，每日亮氨酸暴露量高达6.7 mg，也显示出良好的耐受性。然而，由于AeroVanc™未能达到主要终点，因此被终止试验。 1.2. 三亮氨酸 三亮氨酸由三个亮氨酸氨基酸通过肽键连接而成，其在吸入干粉制剂中的应用与亮氨酸类似。例如，Gomez等人的研究表明，当将含有ID93（一种重组结核病亚单位疫苗候选物）、以吡喃葡萄糖基脂质A佐剂配制于角鲨烯乳液中，并添加海藻糖（稳定剂）的喷雾干燥粉剂与3%和6%（w/w）的三亮氨酸共喷雾干燥时，肺部剂量分别从18.0 ± 0.5%显著增加至34 ± 6%和33 ± 6%。而当用20%（w/w）的亮氨酸代替三亮氨酸进行共喷雾干燥时，肺部剂量虽然也有所增加，但并不显著，仅为32 ± 12%。计算得到的含亮氨酸配方的dₐ,₅₀（沉积在冲击器中的粉末空气动力学直径的50%）为8.8 ± 2.3 μm，而分别含有3%和6%（w/w）三亮氨酸的配方的dₐ,₅₀分别为5.7 ± 0.2 μm和5.4 ± 0.2 μm。这些结果可归因于三亮氨酸的添加导致颗粒形态发生显著变化，这是由于三亮氨酸的表面活性更高、扩散系数更低、溶解度更低（分别为6.2 mg/ml和23 mg/ml）。更具体地说，添加三亮氨酸导致形成几何尺寸更大、壳层更薄、中空的颗粒，这些颗粒更容易分散。此外，由于形成褶皱的颗粒表面，三亮氨酸的表面富集除了可以减少颗粒之间的接触面积外，还可以降低颗粒的表面能。 Sibum等人的研究表明，添加亮氨酸（1%、2%、3%或5%（w/w））的喷雾干燥异烟肼制剂在43.5%和75%相对湿度下储存1周后，其≤5 μm的初级颗粒比例以及从Twincer®吸入器中分散的细颗粒分数（FPF）均不稳定。相比之下，使用三亮氨酸（1%、2%或3%（w/w））制备的粉末在43.5%和75%相对湿度下储存3个月后，≤5 μm的初级颗粒比例几乎没有下降，且细颗粒分数（FPF）仍适用于肺部给药。动态蒸汽吸附实验表明，对于含3%（w/w）亮氨酸的制剂，在相对湿度约为40%时会发生溶解-重结晶现象。相比之下，含1%和3%（w/w）三亮氨酸的制剂分别在相对湿度约为70%和80%时发生溶解-重结晶。飞行时间二次离子质谱分析表明，含3%（w/w）三亮氨酸的制剂的亮氨酸与异烟肼表面比约为含3%（w/w）亮氨酸制剂的1.3至2.6倍。这一结果可能归因于三亮氨酸相比亮氨酸具有更高的包封率，这得益于其更高的表面活性、更低的扩散性和更低的溶解度，从而提高了物理稳定性。然而，值得注意的是，尽管与含3%（w/w）亮氨酸的制剂相比，含1%（w/w）三亮氨酸的制剂具有更高的物理稳定性，但飞行时间二次离子质谱分析显示，其亮氨酸与异烟肼的表面比约为前者的0.1-0.2倍。因此，当使用三亮氨酸时，还有其他机制导致了物理稳定性的提高。据推测，非晶态三亮氨酸包覆层比晶态亮氨酸包覆层更能有效地延缓扩散结晶。 所述结果可能表明，三亮氨酸在改善喷雾干燥吸入粉的雾化性能和物理稳定性方面优于亮氨酸。此外，仅需少量（质量百分比）即可达到此效果。因此，三亮氨酸作为高剂量活性药物成分（API）吸入粉的辅料可能具有特殊意义。尽管三亮氨酸具有巨大的潜力，但人们对其（局部）毒性知之甚少。然而，由于三亮氨酸可被肽酶转化为亮氨酸，因此可以预期，先前报道的亮氨酸缺乏（局部）毒性与三亮氨酸类似。此外，在60名健康成年人中，单次吸入以海藻糖和三亮氨酸为辅料（质量比分别为35:55:10）的利巴韦林干粉耐受性良好。观察到的不良事件强度为轻度至中度，且在所有剂量（7.5、15、30和60毫克）和安慰剂中均相似。 2. 糖类 糖类，尤其是乳糖，被用作许多市售吸入干粉中的纳米生物增强剂（NBE）。它们的主要功能是作为稀释剂和粉末流动性增强剂，从而实现对少量微粉化活性药物成分（API）颗粒的精确计量（图3a）。此外，糖类还可用作喷雾干燥吸入粉中生物药物的稳定剂（图3b），以及纳米颗粒的微粒基质（图3c）。 2.1. 乳糖 乳糖是一种由半乳糖和葡萄糖组成的二糖，主要用作稀释剂和流动性增强剂，以提高许多市售吸入粉剂中微粉化活性药物成分（API）颗粒的剂量重现性。通常，这些制剂由较大（50–200 μm）的载体颗粒与粘附在其上的微粉化（1–5 μm）API颗粒混合而成，也称为“粘附混合物”（图3a）。在某些情况下，将API颗粒与大小大致相同的乳糖颗粒混合，然后以可控的方式团聚成球形颗粒，以提高粉末的流动性。吸入粘附混合物后，微粉化API颗粒必须从载体颗粒上脱落才能到达下呼吸道（图3a）。由于载体颗粒本身较大（以及未脱落的微粉化API颗粒），它们会沉积在咽喉，随后被冲洗或吞咽。研究表明，目前市售吸入粉剂的粉剂有效成分含量（FPF）为标签标示量的10%至50%。目前以乳糖为载体的粘合剂混合物的研究主要集中在配方变量的影响上，例如载体的形态、添加细粉（可占据较大载体颗粒高能位点的微粉化载体颗粒）以及活性药物成分（API）含量。例如，Rudén等人研究了载体的形态如何影响粘合剂混合物中混合状态的表达，并将其作为表面覆盖率（即细粉与载体的比例）的函数。为此，作者制备了五种不同粒径的乳糖载体与不同含量乳糖细粉（中值粒径为2.7 μm）的粘合剂混合物，得到表面覆盖率介于0至6之间的混合物。结果表明，粒径较小（约100 μm）且表面无或仅有少量不规则性的载体对添加细粉更为敏感，在表面覆盖率达到0.75时即可观察到细粉的自聚集现象。相比之下，粒径较大（约200 μm）且表面不规则的载体在表面覆盖率达到3至6时才会出现细粉的自聚集现象。这些结果表明，载体的粒径和形貌以及粘合剂混合物中细粉的添加量是重要的变量，它们之间会相互作用，并对配方产生显著影响。如需更深入地了解粘合剂混合物中起作用的各种变量，读者可参阅Grasmeijer等人的著作。尽管以乳糖为载体的粘合剂混合物已在市场上确立为安全的吸入制剂，但由于对粘合剂混合物中各种变量的影响和相互作用有了更深入的了解，预计在不久的将来，其气溶胶化性能将得到改进。 除了用作粘合剂混合物中的稀释剂和流动性增强剂外，糖类还可用作喷雾干燥吸入制剂的稳定剂，因为它们能够保护生物药物在干燥和后续储存过程中免受损害。关于糖类在固态下稳定生物药物的机制，目前有两种理论：水置换理论和玻璃化理论。后者基于将生物药物玻璃化于玻璃态糖基质中（图3b），从而减缓其降解。在玻璃态糖基质中稳定生物制剂的概念最早由Nektar Therapeutics（前身为Inhale Therapeutic Systems）于2000年以PulmoSol™技术的形式提出。有关PulmoSol™技术的详细阐述和玻璃态稳定理论的完善，请参阅Healy等人的著作和Mensink等人分别报道了乳糖作为喷雾干燥吸入制剂稳定剂的用途。例如，乳糖曾与环丙沙星和亮氨酸（重量比为1:1:1）一起用于喷雾干燥噬菌体PEV20复方制剂中。然而，由于乳糖是一种还原糖，可能与生物药物中大量存在的胺类物质发生美拉德反应，因此不建议在喷雾干燥生物药物制剂中使用乳糖作为稳定剂。鉴于此，非还原糖（例如海藻糖）是喷雾干燥吸入制剂中最常用的稳定剂。 2.2. 甘露醇 甘露醇是一种糖醇，已被研究作为吸入粉剂中乳糖的替代品。与乳糖不同，甘露醇是一种非还原性化合物，因此与含有胺类的活性药物成分（API）相容。然而，甘露醇通常在喷雾干燥后迅速结晶，因此并非理想的稳定剂。尽管如此，甘露醇的玻璃化转变温度较低，但当与其他能够充分提高体系玻璃化转变温度或通过其他机制抑制结晶的辅料（例如，无机盐、甘氨酸、鲑鱼降钙素、其他糖类衍生物）配制时，仍可用作稳定剂。Exubera®就是一个例子，它是首个获批的吸入式人胰岛素制剂，其辅料包括甘露醇、柠檬酸钠、甘氨酸和磷酸钠。然而，在制剂中添加多种辅料通常会增加制剂的复杂性，这是不希望看到的。 最近，Hertel等人比较了市售喷雾造粒甘露醇载体（Parteck® M DPI）和常用的乳糖载体（InhaLac® 120）在粘合剂混合物中的应用。为此，作者制备了两种不同活性药物成分（API）浓度为0.1-4 wt%的混合物，这两种API分别为沙丁胺醇和布地奈德。雾化研究表明，以甘露醇为载体、沙丁胺醇为API时，其雾化因子（FPF）与以乳糖为载体时相似。相反，与乳糖相比，以甘露醇为载体、布地奈德为API时，其雾化因子更高。这些结果表明，喷雾造粒甘露醇可能是一种潜在的乳糖替代品，可作为粘合剂混合物中的载体材料。 甘露醇也被用于喷雾干燥吸入制剂，其中甘露醇主要作为易溶于水的微粒基质。例如，Lee等人将波生坦与甘露醇以不同的重量比（3:1、1:1和1:3）进行共喷雾干燥。在这些制剂中，1:1的重量比在雾化性能方面表现最佳（FPF为51.68 ± 6.20%，MMAD为1.91 ± 0.07 μm）。此外，作者还表明，与未处理的波生坦相比，添加1:1重量比的甘露醇可使60分钟内的体外累积溶出量增加约40%。类似地，也有研究者使用甘露醇作为微粒基质，制备所谓的“纳米复合微粒”。这些纳米复合微粒通常由载药纳米颗粒组成，这些纳米颗粒本身太小，无法沉积在肺部，它们被包裹在微粒基质中（图3c）。基质的微米级尺寸及其高水溶性使得嵌入的纳米颗粒能够经肺部递送。使用甘露醇的主要优势在于，与其他糖类（例如乳糖）相比，甘露醇的吸湿性较低。 尽管甘露醇通常被认为是一种安全的物质，但值得注意的是，目前在渗透性支气管激发试验中，为了识别支气管高反应性，甘露醇的累积剂量高达635毫克。支气管高反应性是哮喘的关键特征。因此，不建议在用于治疗哮喘的吸入粉剂中使用高剂量的甘露醇或其他能产生高渗环境的辅料作为非生物活性成分（NBE）。然而，在一项用于治疗哮喘的抗体片段干粉制剂（CSJ117）的临床研究中，甘露醇被用作辅料，该研究在完成I期临床试验后，目前正在进行IIb期临床试验。此外，甘露醇已被批准作为辅助维持治疗（在通过耐受性试验后），用于改善≥18岁囊性纤维化患者的肺功能。对于此适应症，患者每日吸入两次400毫克甘露醇，这表明在非高反应性情况下，甘露醇是安全的。 2.3. 海藻糖 海藻糖是一种由两个葡萄糖分子组成的非还原性二糖，其玻璃化转变温度相对较高，约为106 °C（相比之下，蔗糖的玻璃化转变温度约为60 °C）。由于这些特性，海藻糖常被用作喷雾干燥吸入粉剂中生物药物的稳定剂，形成玻璃态糖基质（图3b）。虽然添加海藻糖可以提高生物药物在干燥和后续储存过程中的稳定性，但其使用也带来了一些挑战。正如Nieto-Orellana等人所述，无定形海藻糖基质具有吸湿性和内聚性，这可能会严重限制粉末制剂分散成可吸入颗粒。因此，在喷雾干燥吸入粉剂中，海藻糖通常与其他辅料（例如亮氨酸）混合使用。过去两年中，多篇文献提及海藻糖作为新型生物活性物质（NBE）用于制备吸入粉剂。例如，Faghihi等人使用海藻糖在喷雾干燥过程中稳定英夫利昔单抗，从而制备吸入粉剂。本研究将海藻糖与Tween 20（一种表面活性剂）和半胱氨酸（一种疏水组分）组合使用。最佳配方包含30 mg英夫利昔单抗、36 mg海藻糖、12 mg半胱氨酸和0.05% Tween 20，其粉末形成率（FPF）为67.75 ± 1.29%。然而，其收率相对较低，约为40%。然而，作者们发现，最佳配方比仅含英夫利昔单抗和吐温20的配方更有效，这表明海藻糖（与半胱氨酸结合）起到了稳定剂的作用。类似地，Nieto-Orellana等人也使用海藻糖作为稳定剂，制备用于肺部给药的喷雾干燥蛋白复合物。但是，作者们发现，需要添加亮氨酸来防止聚集。 Keil等人比较了海藻糖和甘露醇（浓度分别为5%或10% （w/v））作为喷雾干燥聚乙烯亚胺（PEI）/DNA聚合物复合物纳米粒子的基质，以制备纳米复合微粒（图3c）。作者发现，使用10%的海藻糖或甘露醇作为基质，可以实现纳米粒子的重构，且与新鲜制备的纳米粒子溶液相比，其初级粒径变化不大。粉末表征结果表明，含有10%海藻糖的纳米复合微粒的MMAD值（3.17 ± 0.21 μm）显著低于含有甘露醇的纳米复合微粒（4.67 ± 0.13 μm）。此外，海藻糖配方的FPF值（72.6 ± 3.4%）略高于甘露醇配方（67.5 ± 1.3%）。细胞摄取和转染研究表明，重组的含海藻糖纳米复合微粒的性能与未经喷雾干燥的新鲜制备的纳米微粒相当或更优，具体性能取决于PEI/DNA的比例。由此，作者证明海藻糖是一种优异的喷雾干燥纳米复合微粒配方稳定剂，且该配方具有令人满意的空气动力学性能。 尽管无定形糖具有作为喷雾干燥吸入制剂中生物药物稳定剂的潜力，但其主要缺点是喷雾干燥后具有吸湿性。这使得含海藻糖的制剂在处理和储存过程中容易发生重结晶和粘连。因此，海藻糖可能需要与其他辅料结合使用，特别是防潮剂（例如，（三）亮氨酸）。虽然海藻糖通常被认为是安全的食品成分，但美国食品药品监督管理局（FDA）尚未将其列入吸入制剂辅料的非活性成分清单。海藻糖已用作上述CSJ117的辅料，目前正在进行一项IIb期临床试验的受试者招募。此外，值得注意的是，FDA目前正在审查曲前列尼尔干粉制剂的新药申请。该制剂含有约93%（重量比）的海藻糖二水合物，以及其他辅料。在I期至III期试验中，该制剂耐受性良好，每日肺部暴露量高达约105 mg海藻糖二水合物，持续至少2个月。这表明海藻糖是一种安全的肺部辅料。 2.4. 普鲁兰多糖 普鲁兰多糖是一种刚性多糖，已被研究用作冻干制剂中生物药物的稳定剂。普鲁兰多糖具有极高的玻璃化转变温度（约261℃），即使在90%相对湿度下暴露72小时，其温度仍远高于室温。此外，普鲁兰多糖的刚性结构有助于生物药物的玻璃化。在喷雾干燥吸入制剂中，普鲁兰多糖的应用研究尚不充分。然而，最近Carrigy等人通过喷雾干燥法制备了几种无定形普鲁兰多糖-海藻糖混合物（质量比分别为0:100、5:95、10:90、17:83、20:80、30:70、40:60和100:0）。扫描电镜图像显示，粉末中的微粒不均匀，且随着普鲁兰含量的增加，微粒表面褶皱程度也随之增加，这可能是由于普鲁兰富集于微粒表面所致。差示扫描量热法证实了普鲁兰的表面富集，结果表明微粒表面的玻璃化转变温度高于微粒内部。根据普鲁兰与海藻糖的比例，制剂的雾化特性适用于肺部给药，平均有效剂量（ED）为93%～94%，总肺剂量为37%～46%，细颗粒分数（FPF）为33.6%～40.1%，平均平均空气直径（MMAD）为2.16～2.38 μm。提高普鲁兰与海藻糖的比例可以增加普鲁兰的富集程度，从而提高表面玻璃化转变温度，这可能有助于抵抗高温和高相对湿度的影响。在另一项研究中，Carrigy等人比较了不同亮氨酸、三亮氨酸、海藻糖和普鲁兰组合在喷雾干燥后噬菌体的稳定性。尽管作者没有评估气溶胶化行为，但他们发现，具有高玻璃化转变温度的表面富集辅料（例如普鲁兰）在噬菌体稳定性方面优于传统的壳形成剂亮氨酸。由于生物药物产品通常也因其尺寸较大和扩散系数较低而存在于微粒表面，因此添加普鲁兰可能有利于提高生物药物产品以及微粒的物理稳定性。 总体而言，普鲁兰多糖作为吸入制剂中的纳米生物增强剂（NBE）展现出巨大的潜力。由于其玻璃化转变温度较高，普鲁兰多糖可能比其他表面富集辅料（例如前文讨论的三亮氨酸）更具优势。与海藻糖类似，普鲁兰多糖在美国通常被认为是安全的，并且在日本作为食品添加剂已有超过30年的安全使用历史。尽管如此，在将口服毒性推断至肺毒性时仍需谨慎。如果普鲁兰多糖拟用作商业化肺部制剂的辅料，则有必要进行毒理学研究，因为普鲁兰多糖仅被列入美国食品药品监督管理局（FDA）口服给药的非活性成分清单。 3. 脂质 脂质是一种非生物活性成分（NBE），存在于市售吸入干粉中。例如，硬脂酸镁用于通过混合（图4a）对几种市售粘合剂混合物中的乳糖载体进行部分干包覆，也用于通过共喷射研磨（图4b）对活性药物成分（API）颗粒进行干包覆。此外，磷脂目前主要用于制备脂质体（图4c）。这些脂质体通常嵌入由其他辅料（例如糖类）组成的微粒基质中（图3c），从而制成脂质体吸入干粉。 3.1. 硬脂酸镁 硬脂酸镁是一种人工合成的盐，由两个分子组成：硬脂酸（一种存在于多种动植物脂肪中的饱和脂肪酸）和必需矿物质镁。目前，硬脂酸镁作为一种所谓的“力控制剂”，被应用于多种干粉吸入产品（例如Breo® Ellipta®、Foster® NEXThaler®和Seebri™ Neohaler®）。在与微粉化活性药物成分（API）颗粒混合之前，向乳糖载体颗粒中添加硬脂酸镁，可通过部分包覆表面来降低乳糖载体颗粒与微粉化API颗粒之间的粘附力。这有利于微粉化API颗粒从乳糖载体颗粒上脱离，从而改善雾化性能（图4a）。 此外，研究人员还探索了使用硬脂酸镁通过共喷射研磨对活性药物成分（API）颗粒进行机械干包覆，以提高高剂量吸入粉剂的雾化性能（图4b）。例如，Mangal等人采用共喷射研磨法，将环丙沙星与不同含量的硬脂酸镁（0%、0.5%、1%、5%和10%（w/w））混合研磨。结果表明，与单独喷射研磨的环丙沙星相比，与≥5%（w/w）硬脂酸镁共喷射研磨的环丙沙星的雾化率（FPF）显著提高，从62.1%提高到约66.5%~67.5%。当硬脂酸镁含量高于5%（w/w）时，FPF值趋于稳定；当硬脂酸镁含量低于5%（w/w）时，FPF值与喷射研磨的环丙沙星相比略有增加，但差异不显著。有趣的是，作者利用X射线光电子能谱和飞行时间二次离子质谱分析表明，硬脂酸镁的主要作用机制是通过形成低表面能包覆膜来降低颗粒间的相互作用力。类似地，Sibum等人将异烟肼与不同含量的硬脂酸镁（0%、0.1%、0.5%、1%和2%（w/w））共喷射研磨。使用Twincer®干粉吸入器进行的分散性研究表明，制剂的FPF值随硬脂酸镁含量的增加而增加。因此，与喷射研磨的异烟肼相比，添加2%（w/w）硬脂酸镁的制剂获得了最高的FPF增幅，约为65%。然而，值得注意的是，当硬脂酸镁含量超过1%（w/w）时，FPF似乎趋于稳定。结果还表明，添加硬脂酸镁（无论含量多少）均能显著降低吸入器中的粉末残留，从而改善吸入效果。综上所述，这些结果表明，硬脂酸镁具有通过共喷射研磨制备高剂量吸入粉剂的潜力。2%～5%（w/w）的硬脂酸镁含量似乎足以最大限度地提高共喷射研磨制剂的雾化性能。 然而，当使用硬脂酸镁作为辅料时，应仔细考虑其与活性药物成分（API）的相容性。事实上，正如Li和Wu的综述所述，在制剂中添加硬脂酸镁时需要考虑多个因素，不仅包括其与API的相容性，还包括硬脂酸镁批次中常见杂质与API的相容性、碱性增强导致API降解敏感性增加，以及其他金属离子介导的降解反应。一些已报道的例子包括布洛芬与氧化镁（一种常见的硬脂酸镁杂质）的相互作用，以及与硬脂酸镁一起压片的福辛普利钠的镁离子介导降解。 已获批准的粘合剂混合物中硬脂酸镁的含量相对较低，因为FDA非活性成分清单中列出的吸入用每单位剂量的最大含量仅为80 μg。鉴于此最大含量，如果市售高剂量吸入粉剂中硬脂酸镁的含量为2-5%（w/w），则总粉末剂量仅为1.6-2 mg。因此，在高剂量吸入制剂中使用硬脂酸镁可能需要进行额外的毒理学研究。高剂量硬脂酸镁的毒性问题主要源于其有限的水溶性（25 °C时为40 μg/ml），这可能导致长期给药后肺部蓄积。然而，Baritussio等人的研究表明，在25 °C下，硬脂酸镁的溶解度较低，长期给药可能导致肺部蓄积。研究表明，由于硬脂酸镁与肺表面活性物质的相互作用，其在支气管肺泡灌洗液中的溶解度约为在水中的五倍（在37℃下放置24小时后，分别为233.1和48.9 μg/ml）。基于这些结果，并考虑到肺泡内衬层的体积约为20-40 ml，肺泡内衬层在24小时后可溶解4.66-9.32 mg的硬脂酸镁。因此，硬脂酸镁相对较低的水溶性可能并非限制吸入制剂中使用较高剂量硬脂酸镁的因素。然而，仍需进一步研究来证实这一点。 3.2. 磷脂 磷脂是一类人体内源性非生物酯类化合物（NBE），存在于所有细胞膜中，也是肺表面活性物质的主要成分。磷脂的两亲性源于其两个疏水性“尾部”（由脂肪酸衍生而来，并通过甘油基团连接）和一个亲水性“头部”（通过磷酸基团连接）。磷酸基团可以与有机化合物（例如胆碱和甘油）结合。近几十年来，磷脂作为颗粒工程辅料得到了广泛的研究，尤其是在颗粒密度控制方面。PulmoSphere™技术是许多市售干粉吸入制剂的基础，它体现了二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）在此领域的应用。有关磷脂在此应用方面的深入信息，请参阅Vehring和Healy等人的综述。此外，磷脂作为固体脂质纳米颗粒的组成成分，在目前用于递送mRNA SARS-CoV-2疫苗的制剂中日益受到关注。然而，在干粉吸入剂（DPI）制剂中，磷脂主要被研究作为空心脂质纳米颗粒（尤其是脂质体）的辅料。脂质体通常可描述为由同心磷脂双层和水性核心组成的球形囊泡（图4c）。脂质体可由肺部内源性磷脂生成，因此具有良好的生物相容性，并可用于递送多种药物。脂质体的两亲性使其能够将亲水性活性药物成分（API）包裹在其水性隔室中，并将疏水性API包裹在其磷脂双层中。此外，脂质体制剂可以提高活性药物成分（API）的稳定性，降低API的毒性，最大限度地减少肺部清除，并延长API的滞留时间。基于这些原因，脂质体作为肺部给药系统已被广泛研究。事实上，在过去的两年里，人们研究了多种磷脂，用于将各种化合物（例如黄酮类化合物、抗菌药物和化疗药物）制成脂质体干粉。 例如，Yu等人利用超声喷雾冷冻干燥（USFD）技术开发了几种脂质体干粉吸入剂（DPI）制剂，用于局部共递送环丙沙星和粘菌素。这两种活性药物成分（API）对多重耐药菌（例如铜绿假单胞菌）具有协同抗菌活性，铜绿假单胞菌是一种引起肺部感染的病原体，尤其常见于囊性纤维化患者。作者使用胆固醇（Chol）和几种磷脂制备了脂质体，这些磷脂包括氢化大豆磷脂酰胆碱（HSPC）、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油钠盐（DSPG）和N-（甲基聚氧乙烯氧羰基）-1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺钠盐（PEG）。以质量比为3:1:0.5:1.7的HSPC:DSPG:PEG:Chol的氯仿溶液为基础，进一步制备成脂质体悬浮液。为在超声冷冻干燥（USFD）过程中保持脂质体的完整性，使用甘露醇和蔗糖作为冷冻保护剂和冻干保护剂。添加亮氨酸以改善雾化性能。优化后的配方对环丙沙星和粘菌素的复水包封率分别为44.9 ± 0.9%和47.0 ± 0.6%，且具有良好的雾化性能（FPF分别为45.8 ± 2.2%和43.6 ± 1.6%；ED分别为97.0 ± 0.5%和95.0 ± 0.6%）。此外，未观察到游离药物、空白脂质体或载药脂质体导致肺细胞活力下降。与新鲜的环丙沙星/粘菌素溶液相比，复溶的脂质体环丙沙星/粘菌素制剂对耐粘菌素铜绿假单胞菌分离株的抗菌活性略有降低。尽管如此，粘菌素单药治疗未显示抗菌活性，而环丙沙星单药治疗的疗效也低于新鲜制剂或脂质体联合治疗。由此，作者证明脂质体干粉可作为抗菌药物联合给药的药物递送系统，用于局部治疗耐药性肺部感染。由于本研究旨在设计和表征脂质体干粉吸入剂（DPI）制剂，因此作者并未将“简单”的二元喷雾干燥粘菌素/环丙沙星粉末混合物与超快干粉脂质体制剂进行比较。例如，比较不同类型粉末制剂的肺毒性、药物滞留性和抗菌活性，可能有助于深入了解脂质体粉末制剂的潜在优势。在一项类似的研究中，Gomez等人研究人员开发了含有两性霉素B（AmB）（一种抗真菌药物）的脂质体制剂。肺部真菌感染在易感患者中很常见，例如囊性纤维化患者。通常，AmB的一个问题是其自身聚集。单体AmB主要靶向真菌细胞膜上的治疗靶点——麦角甾醇。然而，AmB聚集体对存在于哺乳动物宿主细胞膜中的胆固醇具有更高的亲和力。这会导致活性降低，毒性增加，并产生严重的副作用。研究表明，将AmB加入脂质体分散体中可以降低毒性，并由于自身聚集的减少而提高治疗指数。事实上，目前所有市售的AmB制剂都是用于输注的脂质体分散体。因此，作者假设，将AmB加入脂质体干粉中，既可以减少AmB的自身聚集，又可以实现局部给药，尤其适用于肺部真菌感染。合成的DPPC和二棕榈酰磷脂酰甘油（DPPG）被用作纳米生物酯（NBE）。值得注意的是，天然的DPPC和DPPG是肺部内源性物质，是肺表面活性物质的主要成分。将DPPC/DPPG（摩尔比3:1）与AmB（摩尔比9:1）以不同的泵速进行共喷雾干燥，得到干粉，并对其进行进一步研究，并与甲醇喷雾干燥的AmB进行比较。总体而言，高泵速喷雾干燥可使所有配方获得最佳的雾化性能。共喷雾干燥的AmB/DPPC/DPPG的ED值高于喷雾干燥的AmB（分别为74.5 ± 9.9%和66.6 ± 21.3%），而FPF值（分别为46.8 ± 5.4%和47.3 ± 20.0%）和MMAD值（分别为2.2 ± 0.1 μm和2.0 ± 0.0 μm）则非常接近。作者得出结论，与游离AmB相比，将AmB包封于脂质体中可降低AmB的自缔合。这一结论得到了以下实验结果的支持：在H358细胞中，游离AmB的毒性呈剂量依赖性增加，而脂质体制剂则未观察到这种现象。然而，值得注意的是，除100 μM的最高浓度外，游离AmB对A549细胞的活力没有影响。遗憾的是，作者没有评估抗真菌活性，也没有研究空DPPC/DPPG脂质体对细胞活力的影响。 总体而言，肺部滞留时间短是肺部药物制剂的一大难题。事实上，正如Wright和Clements广泛综述的那样，内源性磷脂的特点是代谢迅速且周转率（即更新率）高，无论是在肺泡区域还是整个肺部。除了吞噬作用外，肺泡II型细胞的摄取和储存被认为是表面活性物质清除和循环利用的主要原因。肺表面活性物质不断被清除和更新，磷脂酰胆碱从II型细胞进入肺泡的周转时间，据估计在几种动物中约为10小时。由于这种持续的更新，外源性磷脂（包括脂质体）的肺部滞留时间短可能会带来问题。然而，研究发现，DLPC和DPPC基脂质体在健康人体内的清除速度相对较慢，吸入24小时后，分别有79%和83%的脂质体存在于肺部。 有趣的是，Yu等人发现，DPPC给药可对诱导急性肺损伤的大鼠产生肺保护作用。支气管肺泡灌洗液中的总蛋白和肺水肿（均为急性肺损伤的标志物）均显著降低。此外，DPPC治疗组大鼠的超氧化物歧化酶活性上调，提示氧化应激受到抑制。这些结果表明，DPPC以及其他磷脂可能在急性肺损伤期间具有内在的肺保护作用，使其成为极具潜力的药物递送系统。尽管DPPC和DPPG均为内源性物质，但两者均未被列入FDA批准的用于肺部的非活性成分清单。这一点令人惊讶，因为DPPC是近期FDA批准的左旋多巴吸入粉剂（Inbrija®；CVT-301）的主要辅料（含量高达8% w/w）。事实上，在一项3期临床试验中，CVT-301治疗被证实安全且耐受性良好，每日DPPC暴露量高达4 mg。此外，DPPC还被用作一种已获批准的脂质体雾化器分散剂的主要辅料，每日吸入剂量约为275 mg DPPC。二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC）是另一种常被研究的内源性磷脂，被列入非活性成分清单，每单位剂量最大效价为6.4 mg，用于呼吸系统。使用基于PulmoSphere™的TOBI® Podhaler®吸入器，已证实DSPC在囊性纤维化患者中具有长期肺部安全性。值得注意的是，虽然DPPC和DSPC可能被认为是无活性且相对安全的，但当配制成脂质体时，这些化合物仍然可能引起免疫反应，正如Weers所评论的那样。 4. 可生物降解聚合物 可生物降解聚合物被用于吸入干粉制剂中，以实现缓释（图5a）和/或靶向给药（图5b）。通常，这些制剂由载药的聚合物基微粒或纳米颗粒组成，这些微粒或纳米颗粒嵌入由其他辅料（例如糖类）构成的微粒基质中（图3c）。常用的可生物降解聚合物包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）和壳聚糖。 4.1. 聚乳酸-羟基乙酸共聚物 PLGA是一种合成的可生物降解且具有生物相容性的共聚物，由乳酸和乙醇酸单体组成。PLGA水解降解为乳酸和乙醇酸的速率，以及由此产生的药物释放速率，可以通过改变乳酸与乙醇酸的比例、分子量和聚合物的封端基团来轻松调节。PLGA已被用作纳米生物电极（NBE），用于制备载药微粒和嵌入微粒基质中的载药纳米颗粒，以进行肺部给药。例如，Nurbaeti等人采用乳液-溶剂蒸发法制备了含有氯霉素和甲砜霉素的PLGA纳米颗粒。为了制备可吸入颗粒，将所得载药PLGA纳米颗粒悬浮液以乳糖为填充剂、亮氨酸为分散促进剂进行喷雾干燥。结果表明，氯霉素和甲砜霉素的载药量分别为13.9 ± 3.0%和21.0 ± 0.7%（w/w），FPF分别为27 ± 13%和36 ± 10%，MMAD分别为3.3 ± 0.5 μm和2.8 ± 0.3 μm。体外实验表明，该制剂具有缓释特性，14天后累积释放率约为90%。 PLGA颗粒的持续释放可归因于PLGA相对缓慢的降解速率（图5a）。然而，这种缓慢的降解可能导致PLGA基微粒在肺部停留时间较长。因此，肺部清除机制可能会极大地限制PLGA基微粒的疗效，因为颗粒可能在包裹的活性药物成分（API）释放之前就被清除。尽管如此，当PLGA用作大孔隙颗粒（直径>5 μm，振实密度<0.4 g/cm³）的基质时，可以避免吞噬作用，从而在吸入后实现数天的持续胰岛素释放。 尽管PLGA已被用于多种经FDA批准的缓释药物产品中（例如，Zoladex®；一种含有戈舍瑞林的PLGA皮下植入剂），但尚未有吸入制剂获批使用PLGA。因此，在潜在的上市许可之前，对含PLGA的吸入制剂的毒性特征进行表征是必要的。值得注意的是，PLGA会降解为酸性降解产物，即乳酸和乙醇酸，这些物质可能会刺激和/或损伤肺部。事实上，胃食管反流后酸吸入引起的肺损伤是急性呼吸窘迫综合征（一种导致低血氧的严重肺部疾病）的重要病因之一。研究表明，酸吸入引起的肺损伤主要由白细胞介素-8介导的中性粒细胞向肺部的募集所致。因此，对白细胞介素-8水平的评估可能对吸入型含PLGA制剂的毒性研究具有特殊意义。 4.2. 壳聚糖 壳聚糖是一种无毒、可生物降解的线性多糖，由几丁质脱乙酰化制成。几丁质在自然界中广泛存在，例如，它是真菌细胞壁和甲壳类动物外壳的组成成分。壳聚糖的结构由随机分布的β-1,4-连接的D-氨基葡萄糖和N-乙酰-D-氨基葡萄糖单元组成。由于其多阳离子特性，壳聚糖具有很强的黏膜黏附性（图5b）。此外，已知壳聚糖可与巨噬细胞上表达的甘露糖受体相互作用。因此，壳聚糖可用于提高吸入制剂在肺部的滞留时间，使其成为靶向和控释肺部给药的一种有前景的纳米生物实体（NBE）。此外，由于其带正电荷，壳聚糖颗粒易于与带负电荷的化合物自组装。在过去的两年里，人们探索了壳聚糖作为纳米生物增强剂（NBE）以促进靶向肺泡巨噬细胞，从而进行结核病（TB）的潜在局部治疗，作为DNA载体用于潜在的基因治疗，以及作为（纳米颗粒）吸入制剂辅料。 Changsan和Sinsuebpol证实了壳聚糖在抗结核药物肺部递送中的应用。他们发现，在异烟肼/吡嗪酰胺/壳聚糖溶液中加入多价阴离子三聚磷酸盐（TPP），并持续均质化，可自发形成药物包埋颗粒的纳米悬浮液。随后，使用10%（w/w）甘露醇基质对该纳米悬浮液进行冷冻干燥，得到载药壳聚糖纳米颗粒的干粉。TPP与壳聚糖重量比为1:3的配方表现出最佳的雾化性能。该制剂的MMAD分别为3.37 ± 0.05 μm和3.28 ± 0.07 μm，FPF分别为43.95 ± 1.34%和41.03 ± 0.92%，ED分别为93.28 ± 1.28%和95.03 ± 0.23%（异烟肼和吡嗪酰胺），其粒径范围适合肺部给药。遗憾的是，作者并未评估体外药物释放或渗透性。在一项类似的研究中，Mukhtar等人制备并研究了载有异烟肼的杂化纳米颗粒。他们将壳聚糖与带负电荷的多糖透明质酸（HA）杂化，随后负载异烟肼。HA是另一种可生物降解的聚合物，也是CD44受体的配体。由于肺泡巨噬细胞CD44受体过表达更容易感染结核分枝杆菌，作者假设HA可能进一步提高异烟肼的靶向递送效率。载有异烟肼的壳聚糖/HA纳米颗粒的MMAD为2.59 μm，从Breezhaler®吸入器中释放的FPF分别为61.53%（<5 μm）和46.86%（<3 μm）。此外，将异烟肼包封于壳聚糖/HA纳米颗粒中可实现缓慢可控的释放。非硫醇化异烟肼纳米颗粒在48小时后释放了63%的异烟肼，而游离异烟肼在5小时后几乎完全溶解。遗憾的是，Changsan和Sinsuebpol以及Mukhtar等人均未研究肺泡吞噬作用，而这本应是一个有趣的后续实验方向。 Changsan和Sinsuebpol以及Mukhtar等人发现，将不同的呼吸道细胞系暴露于壳聚糖基纳米颗粒中，既不会降低细胞活力，也不会诱导促炎细胞因子的表达。然而，研究表明，吸入壳聚糖微粒会导致大鼠肺部出现剂量依赖性的促炎反应，表现为支气管肺泡灌洗液蛋白含量、乳酸脱氢酶活性以及白细胞向肺组织迁移的显著增加。此外，由于壳聚糖未被列入美国食品药品监督管理局（FDA）的非活性成分清单，因此在将其用于上市的肺部制剂之前，需要进行毒理学研究。 讨论与结论 本文综述了四类新型生物制剂（NBE）。我们重点关注过去两年发表的应用研究和基础研究，包括已开发的和实验性的辅料。 氨基酸，特别是亮氨酸和三肽三亮氨酸，主要用于评估其增强粉末分散性和防止吸湿的作用。即使仅添加几个百分点，它们对这些制剂的影响也十分显著。因此，这些辅料很可能在未来的干粉吸入剂（DPI）研发中发挥重要作用，尤其适用于那些具有特殊粘性和吸湿性的药物。 糖类已被广泛研究用作药物载体稀释剂、稳定剂和表面富集剂。对乳糖的深入理解有望减少粘合剂混合物中对其他分散增强辅料（例如硬脂酸镁）的需求。此外，甘露醇可能是此类混合物中乳糖的可行替代品。海藻糖主要被研究用作生物药物的稳定基质。类似地，普鲁兰多糖也被用作喷雾干燥粉末的稳定剂，它在喷雾干燥过程中富集于颗粒表面。随着上市生物药物比例的不断增加，具有更高玻璃化转变温度且靠近颗粒表面的颗粒更受欢迎，因为生物制剂通常在颗粒形成过程中倾向于迁移到表面。这使得普鲁兰多糖成为传统壳形成剂（例如（三）亮氨酸）的一种有吸引力的替代品。然而，糖-玻璃稳定制剂的吸湿性可能是一个挑战。 市售吸入干粉中含有大量脂质和类脂质辅料。研究表明，将活性药物成分（API）颗粒与少量硬脂酸镁（2-5% w/w）共研磨，可通过降低颗粒间粘附力，显著降低吸入器粉末滞留量并提高吸入颗粒分数（FPF）。磷脂已被研究作为干粉脂质体的组成成分，可用于包裹亲水性和亲脂性药物。此外，将药物包裹在脂质体中可能降低药物毒性，并可能提高药物稳定性和肺部滞留时间。然而，实际上，脂质体干粉制剂距离商业化应用仍有很长的路要走，尤其对于高剂量药物而言。例如，Yu等人描述的最终产品含有约4.8%（w/w）的盐酸环丙沙星，经超声辅助干粉干燥（USFD）后，其包封率约为45%。这使得脂质体中包裹了约2.2%（w/w）的环丙沙星。为了达到与脂质体盐酸环丙沙星（Lipoquin®）25 mg相似的每日肺部总剂量，考虑到已报道的有效剂量（ED）为97%，功能性肺泡灌洗液（FPF）为45%，标称剂量必须包含约2.5 g干粉。实际上，这完全不可行，而且还会导致辅料暴露量过高。相比之下，拜耳公司的环丙沙星干粉，将中性形式的环丙沙星包裹在Pulmospheres™中，允许每日两次给药，从而实现每日33.8 mg的肺部总剂量，而辅料总暴露量仅为每日22.9 mg。尽管如此，我们认为脂质体干粉对于高效药物仍然可能是一种可行的选择，因为毒性、酶降解和肺部滞留时间短仍然是肺部给药的主要挑战，而脂质体可能有助于（部分地）克服这些挑战。 使用可生物降解聚合物也能克服药物在肺部滞留时间短的问题。为此，PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）已被广泛研究作为基质，以促进药物的持续释放。类似地，壳聚糖也被用于研究其在靶向肺泡巨噬细胞和延长肺部滞留时间等方面的应用。然而，在使用聚合物时，肺部蓄积及其导致的毒性仍然是一个主要问题。 事实上，对于大多数讨论过的辅料而言，肺部清除既是一项挑战，也是一项需要克服的风险。正如Geiser所述，沉积在传导气道（即上呼吸道）的颗粒会在24-48小时内通过黏液纤毛清除作用被清除。粒径在1-5 μm范围内的颗粒到达呼吸道（即下呼吸道）后，主要被上皮细胞吞噬或吸收。吞噬作用是一个快速的过程，据估计，90%或更多的颗粒在沉积后10小时内被吞噬。随后，被吞噬的颗粒可能会转移到传导气道，尽管这种“黏液纤毛清除机制”的机制仍不甚明了。然而，通过将活性药物成分（API）制成大孔隙颗粒，使其粒径超出1-5 μm范围，可以避免被吞噬。然而，值得注意的是，当被吞噬的颗粒沉积在肺泡深处，且未被黏液纤毛清除系统输送至呼吸道时，其清除可能需要数周甚至数月的时间。对于沉积在肺部深处但未被吸收或吞噬的颗粒，其清除速度也可能同样缓慢。因此，在研究新的辅料时，应重点考虑其肺部清除率、潜在的生物蓄积以及由此产生的毒性。在一定程度上，对于已获FDA批准的辅料，也应考虑这些因素，具体取决于其粒径分布和由此产生的肺部沉积模式。遗憾的是，在基础和实验性的小规模肺部研究中，清除率通常是一个被忽视的课题，尤其是在进行体外和离体实验时（这也不难理解），因此，未来的研究应更加关注这一课题。 总体而言，通过吸入给药可以克服患者常见的用药难题，例如对针头的恐惧或吞咽困难。对于生产商而言，将药物稳定在干燥的固态有助于规避成本高昂且物流难度大的冷链运输，从而显著提高可持续性，并扩大其在全球药物分销中的覆盖范围和效率。重要的是，通过将药物配制成吸入剂型，可以局部治疗肺部疾病，同时增加药物在靶组织的沉积，并降低与全身暴露相关的毒性。然而，目前关于辅料肺毒性的信息普遍缺乏。尽管毒性研究可能成本高昂，但增加对辅料的毒理学知识可以极大地加速肺部治疗领域的发展；有了毒性数据，生产商可能会更有动力将肺部给药作为潜在的给药途径。为了实现这些目标，更好地了解辅料的作用机制以及何时以及如何组合使用它们至关重要。总的来说，我们认为，从患者和制造商的角度来看，将药物配制成吸入干粉剂具有巨大的潜力。 综述有些长，这么长内容汇总如下 类别 代表性辅料 主要化学结构/性质 核心作用机制 在DPI中的主要用途 已知的肺部安全性简述 氨基酸 L-亮氨酸   (Leucine) 非极性脂肪族氨基酸，具有表面活性。 表面富集：喷雾干燥时迁移至液滴表面，形成波纹状或疏水壳层，降低表面能、减少粘附。 增强粉末分散性（提高FPF）、提供防潮保护、稳定无定形态。 现有临床试验（单次剂量高达60mg）显示肺功能无影响，耐受性良好。 三亮氨酸 (Trileucine) 三个亮氨酸通过肽键连接，表面活性更强，溶解度更低。 更强的表面富集与成壳：形成更粗糙、中空/薄壳的颗粒结构，更有效降低颗粒间作用力。 比亮氨酸更高效地改善雾化性能和物理稳定性，尤其适合高剂量API。 可被肽酶转化为亮氨酸，初步临床试验显示耐受性良好，但数据少于亮氨酸。 糖类 乳糖   (Lactose) 二糖（半乳糖+葡萄糖），常用作载体。 载体稀释与粘附混合：提供大颗粒载体（50-200μm），通过物理粘附承载微粉化API（1-5μm）。 作为填充剂和流动性增强剂，提高低剂量API的剂量均匀性和重现性。 吸入制剂中应用历史长，被认为是安全的。但为还原糖，可能与蛋白类药物发生美拉德反应。 甘露醇 (Mannitol)糖醇，非还原性，玻璃态转化温度低，吸湿性低约13℃。 替代载体/水溶性基质：作为乳糖替代载体，或作为易溶的微粒基质包裹纳米颗粒。 作为非还原性载体；制备“纳米复合微粒”，实现纳米系统的肺部递送。 高剂量可能诱发支气管高反应性（如用于激发试验），但特定治疗剂量下（如囊性纤维化）显示安全。 海藻糖 (Trehalose) 非还原性二糖，高玻璃化转变温度（Tg≈106°C）。 玻璃化稳定：形成刚性玻璃态基质，将生物分子“冻结”其中，抑制降解运动。 作为生物药物（蛋白、疫苗等）喷雾干燥制剂的主要稳定剂。 在多项临床试验中（每日暴露量高达105mg）显示耐受性良好，FDA正在审评相关制剂。 普鲁兰多糖   (Pullulan) 刚性直链多糖，极高的玻璃化转变温度（Tg≈261°C）。 高Tg表面富集稳定：在喷雾干燥中富集于颗粒表面，形成极高Tg的稳定外壳。 作为表面富集型稳定剂，尤其适用于需要在高湿环境下保持稳定的生物药物制剂。 口服安全，但吸入途径数据有限，需进行特定毒理学研究。 硬脂酸镁   (MgSt) 长链脂肪酸的镁盐，疏水性，片状结构。 “力控制剂”/干包覆：包覆载体或API颗粒，降低颗粒间及颗粒-装置间的粘附力。 改善粘附混合物中API的脱附效率，提高FPF；降低吸入器内残留。 吸入剂量极低（微克级），长期肺部蓄积风险未知，但可能被肺表面活性物质增溶。 脂质 磷脂   (如DPPC, DSPC) 两亲性分子，内源性（肺表面活性物质成分）。 形成脂质体/调控颗粒密度：构成双分子层囊泡，包载药物；用于PulmoSphere™技术调控空气动力学性能。 作为脂质体递送系统成分，用于包裹亲/疏水药物，提高稳定性、降低毒性、延长滞留。 DPPC、DSPC为内源性物质，已用于获批吸入产品，相对安全，但脂质体可能引发免疫反应。 可生物降解聚合物 PLGA 乳酸-羟基乙酸共聚物，可水解。 缓释基质：降解速率可调，控制药物从微粒/纳米粒中缓慢释放。 制备缓释微粒或纳米复合微粒，实现肺部长效给药。 降解产物为酸性，可能引起肺部炎症，吸入途径需详细毒性评估。 壳聚糖   (Chitosan) 阳离子多糖，可生物降解，具粘附性。 粘膜粘附与靶向：通过正电荷与粘膜或巨噬细胞表面相互作用，延长滞留，促进靶向递送。 用于靶向肺泡巨噬细胞的纳米粒（如抗结核），或作为基因/蛋白药物的载体。 体外细胞实验显示良好相容性，但动物吸入研究显示剂量依赖性炎症，需毒理学研究。

点击图片可查询会议详情↑↑↑ 摘要 肺部吸入药物递送系统（Pulmonary inhaled drug delivery systems，PIDDSs）已成为治疗呼吸系统疾病和全身给药的变革性方法。这个包括吸入装置和制剂在内的递送平台，因其非侵入性、吸收迅速和避免肝脏首过效应等特点而受到全球关注。然而，PIDDSs 的性能受患者呼吸模式和制剂气动特性的显著影响。呼吸系统复杂的生理结构和固有的递送屏障也给肺部药物递送带来了巨大挑战，包括给药剂量高、肺部沉积效率低、肺部滞留不足和患者依从性差等问题。近年来，人们致力于改进吸入装置，最大限度地减少对患者呼吸模式的依赖。同时，研究人员探索了制剂设计如何影响吸入制剂的安全性、递送剂量、肺部滞留和缓释 / 控释特性。本综述全面分析了 PIDDSs 的特点、肺部沉积和清除的深入机制，以及吸入装置优化和吸入制剂创新的最新进展。此外，我们深入讨论了新型吸入装置和制剂的潜在优势，以及吸入生物制剂的新兴领域，并提出了 PIDDS 发展的未来技术方向。 图解摘要 肺部吸入药物递送系统的进展包括肺部吸入给药的沉积和清除机制、新兴的吸入药物制剂以及吸入装置的创新。 1. 引言 吸入给药是一种肺内药物递送途径，通过吸入方式递送药物，可用于治疗呼吸系统疾病和全身性疾病。自 20 世纪 90 年代以来，这种方法作为一种具有良好非侵入性给药机制的肠外给药途径受到了广泛关注，具有避免肝脏首过效应、酶代谢低、吸收表面积大等优点。肺泡上皮薄，与肺毛细血管紧密相连，为局部和全身药物递送提供了更好的渗透性。迄今为止，吸入疗法已被公认为哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的一线治疗方法。肺部吸入药物递送系统（PIDDS）是一种卓越的药物递送系统，它将呼吸道的解剖学、生理学和组织学特征与相关的气溶胶技术相结合，通过专门的装置以气溶胶形式递送制剂。 PIDDS 的历史（图 1）可追溯到 4000 多年前。在古代，人们使用熏蒸和吸烟的方式进行药物吸入。例如，约公元前 1554 年的古埃及埃伯斯纸草书就记载了通过在热岩石上加热黑莨菪来吸入莨菪碱蒸汽，以缓解呼吸困难症状。尽管这些方法通常不够精确且效果不佳，但它们是现代吸入疗法的早期缩影。1760 年的工业革命标志着 PIDDS 的转折点，发生了全面的变化：1778 年诞生了第一个吸入装置，随后在 1849 年发明了雾化器，1852 年发明了干粉吸入器，1956 年发明了压力定量吸入气雾剂（pMDI），彻底改变了哮喘的治疗方法。第一个吸入性短效β2 受体激动剂（SABA）沙丁胺醇（STL）于 1969 年开发，1982 年上市（Ventolin®），成为全球处方最广泛的吸入性 SABA 之一。2006 年是一个重要的里程碑，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了世界上第一个吸入性胰岛素 Exubera®。尽管由于对其安全性担忧，在 2008 年撤市，但它表明 PIDDS 的使用不再局限于治疗肺部疾病（随后 2012 年有吸入性洛沙平（Adasuve®），2022 年有另一种吸入性胰岛素（Afrezza®）和吸入性左旋多巴（Inbrija™））。2018 年又有一项突破，FDA 批准了 Arikayce®，这是一种用于治疗难治性非结核分枝杆菌肺病的阿米卡星脂质体吸入混悬液，标志着基于载体的 PIDDS 的出现。最近的指南进一步强调了 PIDDS 的成熟。2019 年，全球哮喘防治创议（GINA）建议将低剂量吸入性糖皮质激素（ICS）与 SABA 联合吸入作为哮喘发作的首选缓解治疗。同样，在 2021 年慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）中，吸入性 SABA 被推荐作为缓解药物，而吸入性长效 β2 受体激动剂（LABA）被引入维持治疗，作为缓解症状的有效方法。这些发展突显了 PIDDS 的广泛进步和临床应用，巩固了其作为现代医学基石的地位。 图 1. 过去几十年 PIDDS 发展的历史时间线 与传统给药方式不同，PIDDS 在实际临床应用中表现出若干优势。(i) 提高患者依从性：与注射等侵入性途径相比，PIDDS 提供了一种非侵入性的替代方案，显著提高患者对治疗方案的依从性。(ii) 药物吸收迅速：与口服给药不同，通过 PIDDS 递送的药物由于肺部广泛的吸收表面积和低酶代谢活性而被迅速有效地吸收 ；(iii) 肺部靶向药物递送：PIDDS 能够将药物直接递送至肺部，实现治疗肺部疾病所需的高局部药物浓度。这种直接靶向方法减少了所需剂量并最大限度地减少了全身暴露，从而避免了与其他给药途径相关的不良反应。 在过去半个世纪中，气溶胶技术和吸入装置的进步使得吸入制剂的种类和功效得到了显著改善。现代吸入装置，包括雾化器、干粉吸入器、压力定量吸入气雾剂和软雾吸入器，能够将药物靶向递送至呼吸道的特定区域，提供更精确的治疗效果。随着 PIDDS 技术变得越来越创新和复杂，其治疗传统肺部疾病（如哮喘）的潜力在很大程度上已经实现。近年来，研究重点已转向解决未被满足的医疗需求，如肺癌、肺动脉高压（PAH）、特发性肺纤维化（IPF）、2019 冠状病毒病（COVID-19）、肺部感染和其他罕见肺部疾病。此外，PIDDS 已成为全身性药物递送的有希望的途径。对于胃肠道吸收不良的药物（如生物大分子），PIDDS 提供了一种非侵入性的口服替代方案，可能提供更有利的药代动力学特征。然而，PIDDS 在递送这类药物方面的应用仍处于早期阶段，仍有重大挑战需要克服。 肺部防御机制尚不完全清楚，优化吸入制剂和装置仍然是一个活跃的探索领域。随着研究人员将 PIDDS 的应用扩展到全身性疾病和几种复杂的肺部疾病，临床病例中出现了新的挑战和更多问题。例如，半衰期短的药物由于其理化性质通常需要频繁给药，这可能导致广泛的呼吸道刺激和全身不良反应。临床试验表明，用于治疗 IPF 的吸入性吡非尼酮可能导致不良反应，包括咳嗽、皮疹、恶心、喉咙刺激、疲劳、味觉障碍、头晕和呼吸困难。此外，PIDDS 的功效主要受患者呼吸模式、递送实体（如载体、药物聚集体和液滴）的气动特性以及肺部清除机制等因素影响。因此，到达目标治疗部位的实际药物很难与理论剂量相符，这影响了治疗效果。基于上述不可忽视的方面，肺部吸入药物递送可分为两个关键阶段：肺部沉积前和沉积后。在沉积前，吸入器的正确使用和递送颗粒的最佳气动特性对于确保肺部深度沉积至关重要。因此，设计良好的吸入装置应实现与患者呼吸模式的兼容性和制剂的优异气动性能。沉积后，制剂将与肺部清除机制竞争以进一步保留它们。因此，优化吸入制剂的配方可能有助于制剂规避肺部清除机制，实现缓释/控释，同时最大限度地减少呼吸道刺激和全身副作用。本综述全面总结和分析了 PIDDS 面临的障碍，以及吸入装置的改进和吸入制剂的当前进展。我们将主要结合 PIDDS 在临床实践案例中的挑战与现有研究进展，并分析目前临床试验中 PIDDS 的技术特征，为 PIDDS 的未来发展提出一些指导原则。 2. PIDDS 面临的障碍 2.1. 肺部的生理结构和吸入药物的命运 PIDDS 旨在实现局部肺部治疗效果，并作为药物有效进入体循环的途径，例如用于治疗糖尿病的吸入性胰岛素和用于治疗躁动的吸入性洛沙平。一方面，研究人员旨在通过吸入给药最大限度地减少全身药物暴露，以降低不良事件的发生率。另一方面，PIDDS 也有望促进特定药物的全身递送，从而实现超越肺部的治疗效果。因此，呼吸道的生理结构和 PIDDS 遇到的递送障碍是需要深入考虑的关键因素。 呼吸系统分为两个主要的解剖学部分（图 2A）：上呼吸道（包括鼻、咽和喉）和下呼吸道（包括气管、各级支气管、肺泡管和肺泡囊内的终末肺泡）。肺本身由实质和间质组成。实质包含支气管树和肺泡，而间质包括结缔组织、血管、淋巴管、淋巴结和神经。肺功能的关键组成部分包括传导气道和呼吸气道。传导气道从上呼吸道延伸到终末细支气管，作为气体运输的通道。同时，呼吸气道是指呼吸细支气管以下的气道，通过肺泡的存在介导气体交换。在健康个体中，肺部每分钟进行 12 至 20 次呼吸。在此过程中，全部血量通过肺血管系统循环，而吸入的空气通过传导气道到达肺泡。成人的肺含有约 3-4 亿个肺泡，每个肺泡都与肺毛细血管接触。这个广泛的网络包含超过 2800 亿个毛细血管，提供 40-80 平方米的大吸收表面积。呼吸系统和循环系统之间的这种密切相互作用使气体交换能够在全身进行。 图 2. 吸入后颗粒的命运：肺部沉积和清除机制。(A) 肺的结构。(B) 传导气道中颗粒的摄取、支气管上皮细胞和黏液纤毛清除。(C) 肺泡上皮细胞对颗粒的摄取和肺泡中的巨噬细胞清除。 一般而言，吸入药物进入体循环通常始于药物气溶胶的产生，随后是肺部沉积。肺部沉积后，沉积的制剂首先与肺表面液（LLF）接触并相互作用，肺表面液连续分布在整个呼吸道中。LLF 的成分根据沉积部位而变化：传导气道中的支气管上皮细胞覆盖着黏液凝胶层，而肺泡上皮则衬有表面活性物质层。高溶解性颗粒将在 LLF 中迅速溶解，然后溶解的药物通过被动扩散（扩散速率和效率随药物亲水性和电荷而降低，而通过肺屏障的扩散随分子量呈指数下降）、主动转运或转胞吞作用穿过上皮屏障，进入肺间质或体循环（图 2B 和 C）。另一方面，溶解性差的颗粒面临三种主要清除机制：黏液纤毛清除、巨噬细胞吞噬作用和肺泡表面活性物质的作用。这些机制影响药物在肺部的停留时间，并抑制或增强其生物利用度，最终影响治疗效果。逃避清除的颗粒可能被上皮细胞内吞摄取或留在上皮表面以实现药物的持续释放。值得注意的是，滞留在肺泡内的非阳离子颗粒可能发生转运，这一过程明显依赖于颗粒的大小和形状。大量证据表明，≤100 nm 的颗粒表现出增强的穿透上皮屏障的能力，随后在肺部重新分布或在次级器官中积累。特别是，≤34 nm 的非阳离子纳米颗粒已被证明能从肺部迅速转运到纵隔淋巴结。此外，小于 6 nm 的颗粒可以进入血液并最终通过肾脏清除。然而，应当注意的是，这种转运可能诱导肺部炎症和屏障损伤，这对肺部吸入药物递送构成了重大挑战。尽管如此，这种重新分布行为也为靶向治疗提供了潜在机制。一些研究人员探索利用肺泡 - 毛细血管 - 血液途径（从肺泡到肺毛细血管，然后到肺静脉和左心的路线）来递送治疗剂以治疗左心疾病。总体而言，PIDDS 必须克服复杂的生理挑战才能实现有效的药物递送和治疗效果。 2.2. 肺部沉积前：来自吸入器和制剂的外部因素 与其他药物递送途径相比，吸入给药需要专门的装置，这些装置主要依靠患者的自主呼吸将药物递送至呼吸道。因此，该途径对制剂的配方及其气动性能提出了独特要求，以确保最佳的药物沉积和治疗效果。 首先，患者必须正确使用吸入装置。然而，个体差异，例如患者呼吸模式的变化（如吸气努力和呼吸间隔）、呼吸道的生理状况、治疗依从性以及正确操作吸入装置的能力，都可能显著影响药物递送。例如，Nobre 等人评估了 97 名哮喘或 COPD 患者，观察到 69% 的患者在使用吸入器时至少犯了一个错误，导致疾病进展；因此，强调了定期进行正确吸入技术培训的必要性。Haidl 等人回顾了 1980 年至 2015 年发表的文献，以评估影响市售吸入装置性能的因素。关键因素包括最小和最大吸气流速、吸气时间和剂量准确性。此外，一些吸入装置要求患者将其呼吸与吸入装置的药物递送时间同步，以确保吸入足够的剂量，这在实践中往往过于理想化且难以实现。因此，吸入给药的有效性在很大程度上取决于患者的吸入技术，强调了改进装置设计和患者教育的必要性。 当吸入药物通过吸入装置递送时，它们在呼吸道中的沉积位置对其治疗效果至关重要。已确定三种主要的沉积机制来控制这一过程：(i) 惯性碰撞，(ii) 重力沉降，和 (iii) 扩散沉积。颗粒的质量中值空气动力学直径（MMAD）在确定沉积位置方面起着关键作用。通常，MMAD 为 1-5 μm 的颗粒可以到达较小的气道（其中，1-3 μm 是深部肺部沉积的理想选择，适合有效的肺部吸入药物递送），而 MMAD 为 5-10 μm 的颗粒倾向于沉积在气管和主细支气管中。MMAD 大于 10 μm 的颗粒通常被困在口腔和咽部。因此，惯性碰撞机制将大多数 MMAD 大于 10 μm 的颗粒沉积在上呼吸道中。相比之下，大多数小于 0.5 μm 的颗粒到达肺泡，在那里它们通过扩散沉积机制部分分布，但随后也被大量呼出。吸入纳米颗粒是最近的研究热点，也面临这一挑战。无论药物制剂（干粉、水溶液或非水溶液、混悬液等）或颗粒的固有大小如何，雾化时 MMAD 必须落在 1-5 μm 的尺寸范围内才能有效递送至呼吸道。因此，雾化液滴可能含有许多纳米颗粒，而干粉理想情况下应由纳米颗粒团聚体组成。总之，PIDDS 的有效性高度依赖于患者的吸入技术和颗粒的 MMAD，这对最佳药物递送构成了重大障碍。 2.3. 肺部沉积后：肺部清除机制 2.3.1. 黏液纤毛清除 呼吸道中的黏液和纤毛是抵御外来入侵者的第一道防线，这种防御机制也被称为黏液纤毛清除（MCC）（图 2A）。当颗粒进入呼吸道时，它们会与各种类型的细胞相互作用，包括上皮细胞、纤毛柱状细胞和杯状细胞。上皮细胞受到黏液凝胶层的保护，这是一种由杯状细胞分泌的黏蛋白（MUC5AC 和 MUC5B）以及来自黏膜下腺体的脂质、盐和水组成的水凝胶。由纤毛柱状细胞形成的纤毛与黏液协同作用，作为气管和各级支气管中 LLF 的关键组成部分。 MCC 的工作原理是将颗粒捕获在黏液屏障中，随后纤毛的节律性摆动将这些颗粒向上推动，通过咳嗽或吞咽排出体外。随着呼吸道直径变窄，LLF 变得更薄：在中央气管中为 10-30 μm，在支气管中为 2-5 μm，在肺泡中小于 0.1 μm，肺泡 LLF 中的黏液和纤毛完全被肺表面活性物质取代。因此，MCC 是传导气道中上部的主要防御机制，清除沉积在那里的不溶性颗粒。较大的药物颗粒更容易被 MCC 捕获和快速清除，因为 LLF 中的黏蛋白单体通过半胱氨酸桥在水性介质中形成具有可变孔隙率和直径范围为 50-1800 nm 的黏蛋白纤维网络。此外，黏液凝胶层（尤其是其中的黏蛋白）通常带负电荷，带正电荷的颗粒会被带负电荷的黏液成分强烈静电吸引，导致牢固地附着在黏液凝胶层上，这可能延长颗粒在气道中的停留时间。因此，无法穿透网状结构的颗粒将被 LLF 捕获，而较小的非阳离子颗粒可以逃避 MCC，穿过 LLF 并接触上皮细胞。 2.3.2. 肺泡巨噬细胞吞噬作用 肺巨噬细胞，也称为单核吞噬细胞，起源于骨髓中的造血祖细胞。它们分布在整个肺血管、间质、胸膜、肺泡和气道表面，表现出黏附、变形、迁移和吞噬等生理特性。其中，肺泡巨噬细胞（AMs）是呼吸系统中最丰富的肺巨噬细胞，是先天性呼吸免疫系统的重要组成部分，负责清除外来颗粒，因此是颗粒在肺泡内滞留的重要障碍。外来颗粒经历调理作用，即颗粒被可溶性蛋白质包裹的过程。这些被调理素包裹的颗粒随后与巨噬细胞上的免疫受体结合。AMs 的吞噬能力取决于几个因素： (i) 药物类型：多糖、蛋白质和肽具有免疫原性，倾向于刺激肺部的免疫反应，这可能显著降低这些分子的治疗效果。 (ii) 颗粒大小：大小为 1-6 μm 的颗粒容易被巨噬细胞吞噬，其中约 3 μm 的颗粒观察到最活跃的吞噬活性（近似于以 3 μm 为中心的偏态高斯分布）。相比之下，大于 6 μm 或小于 200 nm 的颗粒被摄取的效率较低。 (iii) 颗粒形状：与球形颗粒相比，那些具有高长径比的颗粒，如细长的棒状、针状和蠕虫状颗粒，更有可能逃避巨噬细胞的吞噬作用，因为球形颗粒为吞噬作用提供了更有利的空间取向，使其更容易被内化。 (iv) 颗粒溶解性：一般而言，可溶性和亲水性颗粒可以避免吞噬作用，因为它们溶解的速度比被巨噬细胞捕获的速度更快。 (v) 颗粒表面性质：颗粒的表面电荷对于颗粒稳定性和颗粒 - 巨噬细胞相互作用很重要。具有高正电荷的颗粒通常表现出不可接受的毒性，而巨噬细胞更容易吞噬具有高负电荷的颗粒，而不是电中性颗粒。此外，一些研究人员探索了表面修饰以改变药物颗粒对 AMs 的亲和力。例如，Japiassu 等人通过一步乙醇注射法制备了具有不同量聚乙二醇（PEG）和透明质酸（HA）表面修饰的脂质体。他们的研究结果表明，AMs 强烈偏爱不含 PEG 的 HA 脂质体，这是由于过度 PEG 化引起的空间位阻，阻止了与 AMs 上受体的结合。更重要的是，颗粒表面的 PEG 减少了调理作用和颗粒对巨噬细胞的吸引力。 总之，AMs 通过清除下呼吸道中截留的颗粒在免疫反应中发挥关键作用。这些颗粒被转运到黏液和纤毛层，最终通过 MCC 机制排出体外（图 2B）。 2.3.3. 肺表面活性物质的作用 肺泡上皮由两种类型的上皮细胞组成：I 型肺泡细胞（AT1）和 II 型肺泡细胞（AT2）。肺表面活性物质（PS）是位于肺泡中的 LLF 的主要成分，由 AT2 细胞合成和分泌，在气液界面形成表面活性物质膜。PS 包含 90% 的脂质和 10% 的蛋白质，其中二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）是最丰富的脂质成分。PS 中的脂质与肺表面活性蛋白（SPs）一起降低气液界面的表面张力，促进呼吸，防止肺泡塌陷，减少呼吸所需的机械功，维持肺泡形态的稳定性，保护肺泡上皮细胞并参与肺部宿主防御和免疫反应。 肺 SPs 有四种表型：SP-A 和 SP-D 是大型亲水性糖蛋白，增强巨噬细胞的倾向性和吞噬作用。同时，SP-B 和 SP-C 是小型疏水性蛋白，维持和调节 PS 的生理功能。因此，PS 在肺部清除过程中发挥重要作用，因为肺 SPs 促进颗粒黏附和聚集，便于肺巨噬细胞摄取。此外，PS 增强了难溶性颗粒的润湿性、溶解度和溶解速率。当亲脂性小分子沉积在肺泡 LLF 中时，它们可能首先与 PS 相互作用，促进药物溶解和吸收，并减少其在呼吸道中的停留时间。从边界角度看，吸入颗粒将不可避免地与 PS 相互作用，形成 "表面活性物质冠"。例如，Luo 等人发现 PS 可以降低吸入碳纳米管（CNTs）的疏水性和长径比，以减轻其细胞毒性。然而，通过破坏其疏水相互作用，PS 会溶解吸附在 CNTs 上的致癌苯并芘。 3. 吸入装置的改进 吸入装置将含有所需内容的药物转化为具有理想气动尺寸的气溶胶，用于有效的吸入治疗。目前，市场上广泛使用四种主要类型的吸入装置：(i) 雾化器（NEBs），(ii) 压力定量吸入气雾剂（pMDIs），(iii) 干粉吸入器（DPIs）和 (iv) 软雾吸入器（SMIs）（图 3）。每种装置都有不同的特点，如表 1 所示。虽然近年来吸入装置的类型没有原创性突破，但应用于传统吸入装置的渐进式创新扩大了各种疾病的治疗选择和机会。多项研究强调，吸入技术不佳是疾病控制不足的主要原因。吸入装置使用错误可能会损害有效剂量和沉积部位，增加副作用风险，并使疾病管理更加困难。因此，近期吸入装置的改进集中在两个关键领域：确保有效的肺部沉积和改善患者 - 装置同步性。 图 3. NEBs、pMDIs、DPIs 和 SMIs 吸入装置的示意图和代表性产品 表 1. 常规吸入装置的类型和特点 3.1. 雾化器 雾化器（NEBs）设计用于配制为水溶液或水混悬液的药物，可大致分为四种类型：(i) 射流雾化器（JNs），(ii) 超声雾化器（UNs），(iii) 振动筛孔雾化器（VMNs）和 (iv) 智能雾化器（SNs）。这四种类型的雾化器有一个共同特点，即将液体转化为适合吸入的空气载带液滴。雾化器曾经是吸入治疗最常用的吸入装置，因为它们操作简单，不需要患者掌握特定的吸入技术，特别适合儿童、老年人和有认知或身体障碍的个体。射流雾化器和超声雾化器是最早出现在市场上的雾化器类型。射流雾化器使用压缩空气产生高速气流通过细小孔口，通过高速撞击将液体分散成液滴。相比之下，超声雾化器采用超声能量振动并将液体雾化成细小液滴。 然而，射流雾化器和超声雾化器有明显的局限性。这两种装置都需要较长的治疗时间；此外，射流雾化器会产生显著的噪音，而超声雾化器在运行过程中会产生热量，这可能会降解蛋白质和其他热敏材料。超声雾化器雾化的液滴的质量中值空气动力学直径（MMAD）通常在 3-10 μm 之间，导致药物在口腔、咽部和上呼吸道大量沉积。因此，向肺部递送适当剂量变得具有挑战性。此外，超声雾化器使用水作为能量传递介质，快速雾化具有大 MMAD 的水滴，这可能导致过度吸入水蒸气，对患有阻塞性肺部疾病的患者构成风险。在这种情况下，支气管中干燥和黏稠的分泌物可能在吸收水蒸气后膨胀，从而加重呼吸道负担。相比之下，射流雾化器雾化的液滴的 MMAD 在 3-6 μm 之间，超过 50%≤5 μm；因此，射流雾化器适合患有特定呼吸系统疾病（如哮喘和 COPD）且需要使用雾化药物的个体，而超声雾化器适合日常保健。为了应对上述局限性，研究人员开发了振动筛孔系统和智能雾化器来解决射流雾化器和超声雾化器的缺点。 3.1.1. 振动筛孔雾化器 振动筛孔雾化器（VMNs）通过以 100-200 kHz 的频率振动金属或聚合物筛网，将液体通过多个孔泵送和分散。与以 1-3 MHz 运行的超声雾化器相比，振动筛孔雾化器的振动频率显著降低，运行更安静，效率更高，残留体积最小，这缩短了所需的治疗时间并最大限度地减少了药物浪费。振动筛孔雾化器提供连续雾化技术，与筛网配合产生质量中值空气动力学直径为 3-5 μm 的气溶胶颗粒，从而改善向下呼吸道的药物递送并确保有效的治疗剂量。此外，振动筛孔雾化器产生的热量少，适合某些热不稳定药物，如生物制剂和纳米颗粒。Han 等人提出使用振动筛孔雾化器将载有小 RNA 的小细胞外囊泡（sEVs）递送至肺部。该研究表明，振动筛孔雾化器在雾化后保持了小细胞外囊泡的完整性，且小细胞外囊泡仅分布在肺组织中。 振动筛孔雾化器的代表性产品（表 2）包括 Aerogen® Solo（Aerogen Ltd.）和 e-Flow® Rapid（PARI），这两种产品都可以雾化任何批准用于常规雾化器的制剂，适用于儿科和成人患者。Aerogen® Solo 可以低成本生产医疗级气溶胶，保持药物稳定性，并从 5 mm 直径的筛网实现 0.2-0.6 mL/min 的雾化速率范围。在一项比较研究中，Seidl 等人使用 LC Plus®（PARI，一种射流雾化器）和 Aerogen® Solo 来雾化锁定核酸（LNAs）。结果表明，Aerogen® Solo 有助于维持 LNA 分子的化学稳定性，而 LC Plus® 导致 LNA 内的磷酸二酯基团略有增加。同样，Ari 等人证明 Aerogen® Solo 的递送效率高于射流雾化器。在模拟相同的成人呼吸参数下，使用这两种类型的雾化器进行沙丁胺醇（STL）的气溶胶给药。结果表明，在相同时间内，Aerogen® Solo 递送的剂量是射流雾化器的三倍。 表 2. 市售振动筛孔雾化器、智能雾化器和呼吸驱动压力定量吸入气雾剂的信息 3.1.2. 智能雾化器 虽然雾化器可以连续雾化液体，但即使使用相同的初始药物剂量，装置设计的变化和患者呼吸模式的差异也常常导致最终递送剂量的显著不同。因此，开发了智能雾化器（SNs）来克服这些局限性并取代传统雾化器（表 2）。智能雾化器分析每位患者的呼吸模式，以确定治疗期间雾化的最佳时机，从而最大限度地减少由不一致的呼吸模式引起的药物损失和剂量变化。 智能雾化器的两个显著例子是 i-Neb®（Philips Respironics）的自适应气溶胶递送（AAD®）系统和 AKITA®（Activaero）的 "Favorite inhalation" 功能。i-Neb® AAD® 系统的技术细节可以总结如下：它监测患者的前三次呼吸以确定雾化时机，仅在单次吸气的前半段递送气溶胶，以防止呼气期间的药物损失。Haworth 等人强调了 i-Neb® AAD® 系统的功能，包括 (i) 精确的药物给药时机，(ii) 患者治疗的实时反馈，(iii) 装置使用和性能数据的记录，以及 (iv) 通过互联网数据传输进行远程监测。在一项为期 12 个月的研究中，他们证明了通过 I-neb® AAD® 系统递送多黏菌素甲磺酸钠治疗由铜绿假单胞菌引起的慢性肺部感染的临床益处。 相比之下，AKITA® 是一种计算机控制的射流雾化器。AKITA® 的 "Favorite inhalation" 功能使用气体压缩机仅在吸气期间产生气溶胶。该系统评估每个用户的肺功能，并根据这些参数相应地设置装置。通过调整参数，包括吸气流速、吸气量和屏气时间，该系统可以最大限度地减少呼气期间的药物损失。 3.2. 压力定量吸入气雾剂 压力定量吸入气雾剂（pMDIs）是第一种广泛使用的便携式多剂量吸入装置，设计用于药物溶液或混悬液。与其他装置最显著的区别之一是压力定量吸入气雾剂借助抛射剂雾化药物液体，通过减少准备和装置维护时间，提供了比雾化器更方便的治疗选择。传统的压力定量吸入气雾剂由三个主要组件组成：(i) 用于药物液体的金属耐压容器，(ii) 药物计量阀，和 (iii) 在给药期间与用户交互的塑料接口。压力定量吸入气雾剂维持药物的稳定性和均匀性，表现出优异的治疗效果，并且非常适合联合治疗。Chipps 等人测试了吸入性糖皮质激素（ICS）和短效 β2 受体激动剂（SABA）的联合药物，尝试用 STL-BUD-pMDIs 替代现有的单一 STL 给药。根据结果，在中重度哮喘的维持治疗期间，按需使用 STL-BUD-pMDIs 的患者严重急性发作的风险显著降低。这种联合治疗消除了患者需要将口服药物与吸入或多个吸入装置结合使用的需求，从而提高了治疗依从性。 然而，压力定量吸入气雾剂的有效性在很大程度上取决于其设计和患者的呼吸状态。成功使用压力定量吸入气雾剂需要患者协调其呼吸与气雾剂喷射（在液体喷射时吸气）。因此，评估压力定量吸入气雾剂可靠性的主要标准是液体内容物释放与患者呼吸模式之间的同步性。吸入技术的适当培训和定期监测对于有效治疗至关重要。为了应对患者呼吸与装置启动之间协调性差的挑战，新的压力定量吸入气雾剂结合了协调装置和呼吸驱动机制。间隔器和带阀储雾罐（VHCs）是协调装置的例子。这些创新使患者能够自由吸入药物而无需精确计时，因为药物被雾化后储存在带阀储雾罐中供后续吸入，从而解放了患者的呼吸配合。此外，带阀储雾罐由抗静电聚合物组成，最大限度地减少了由于静电相互作用导致的气溶胶附着在内壁上。同时，开发了呼吸驱动压力定量吸入气雾剂（BAIs）以确保准确和适当的药物释放（表 2）。例如，QVAR Easi-Breathe inhaler®（Teva Pharmaceuticals）和 Flutiform® K-Haler®（Napp Pharmaceuticals Limited）是两种不同类型的呼吸驱动压力定量吸入气雾剂，能够根据患者的呼吸频率调整药物喷射的触发条件，有效解决了吸入与药物喷射之间的不一致问题。此外，Easi-breathe® 可以与带阀储雾罐耦合。尽管这些系统有局限性，但先前的研究表明，这种压力定量吸入气雾剂 - 带阀储雾罐组合既节省成本又被患者良好接受。 3.3. 干粉吸入器 干粉吸入器（DPIs）于 1970 年代首次商业化，用于固体药物 - 辅料制剂。作为无抛射剂装置，干粉吸入器具有明显的优势：药物可以储存在胶囊、囊泡或储库中以确保精确剂量，同时还能够递送多剂量或高剂量方案。早期的干粉吸入器仅限于单剂量给药，例如 TOBI Podhaler®（Novartis）和 Handihaler®（Boehringer Ingelheim）等装置。然而，单剂量干粉吸入器要求患者在每次使用前手动刺穿胶囊并在吸入后更换，增加了剂量错误和不一致的风险。干粉吸入器技术的突破随着多剂量系统的引入而出现，例如 Turbohaler®（AstraZeneca），它利用含有四个或八个预计量药物泡罩的球形铝箔盘。干粉吸入器技术有三个主要评估指标：制剂、给药系统（单剂量或多剂量）和干粉分散性能。在大多数情况下，干粉吸入器依靠患者的吸气努力来流化、分散、夹带和将药物颗粒输送到气道中。目前，干粉吸入器开发的进展集中在两个关键领域：(i) 改进早期装置的缺点以更好地分散药物颗粒，以及 (ii) 有价值的设计考虑以有效地协调干粉吸入器与患者的吸入。 早期的干粉吸入器是被动分散装置，通常配备锯齿形挡板，并且通常与乳糖等干粉载体一起使用以确保粉末的分散性和流动性。这些装置要求患者通过吸入将药物与载体分离，使得装置阻力成为关键因素。患者需要调整其吸气流速以有效地分散和解聚干粉；装置的阻力越高，吸入过程就越复杂。一些患者难以产生足够的气流，导致颗粒解聚不完全、颗粒在口咽部沉积和药物递送不理想。为了使装置性能与患者的呼吸状态脱钩，研究人员将类似旋风的装置集成到干粉吸入器中以更有效地分散颗粒。Spiromax®（Teva Pharmaceuticals）利用旋风分离器技术产生湍流，分解干粉并将细小药物颗粒与乳糖载体分离以递送布地奈德 / 福莫特罗，从而控制哮喘和慢性阻塞性肺疾病。Spiromax® 实现了 40% 以上的细颗粒分数（FPF），使患者能够轻松达到所需的吸气流速（30-90 L/min）。 此外，与智能雾化器类似，已经发明了数字化干粉吸入器（表 3）。如前所述，有效的吸入治疗需要患者在正确的时间以适当的技术给药。因此，数字化干粉吸入器通过集成监测系统来应对这一挑战。这些系统可以分为附加装置和集成装置。附加装置外部连接到干粉吸入器，而集成装置直接内置在干粉吸入器结构中。越来越多的监测装置可以通过专用应用程序连接到患者的智能手机，以促进个性化分析、用药提醒和日记。代表性的附加监测装置是 Respiro 数字健康平台（Amiko Digital Health Limited），于 2018 年获得欧洲药品管理局（EMA）批准，由一个附着在干粉吸入器上的传感器组成，用于记录使用情况和测量吸气流速。它可以与三种干粉吸入器接口：Spiromax®、Nexthaler®（Chiesi）和 Ellipta®（GlaxoSmithKline）。另一方面，ProAir Digihaler®（Teva Pharmaceutical Industries Ltd.）是 2018 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的第一种集成装置。这种 "一体化" 数字化干粉吸入器具有内置传感器和蓝牙技术，能够检测小于 1 Pa 的压力变化。研究表明，ProAir Digihaler® 测量的吸入参数与吸入轮廓记录仪（IPR）记录的参数之间存在很强的相关性，证实了其在为患者使用提供准确可靠数据方面的准确性。 表 3. 市售和开发中的数字化干粉吸入器 3.4. 软雾吸入器 软雾吸入器（SMIs）是一种主动释放雾剂的装置。作为无抛射剂吸入器，软雾吸入器利用旋转底座后压缩弹簧产生的机械动力来形成和释放药物气雾剂。与其他吸入器相比，软雾吸入器提供更长更慢的气雾剂释放，质量中值空气动力学直径（MMAD）为 2-5 μm，这最大限度地减少了颗粒在口咽部的沉积，同时需要患者最少的手口协调。目前，Respimat®（Boehringer）是唯一市售的软雾吸入器。Respimat® 使用机械能从液体溶液产生气雾剂，使其成为一种小型手持吸入器。其装置中的 "Uniblock" 结构产生细颗粒大小、低速度喷雾（10 mm/s）和长时间持续（近 1.5 s）的气雾剂，显著增加了药物的可吸入时间。 4. 吸入制剂的研究现状 肺部吸入药物递送系统（PIDDS）面临若干阻碍有效药物沉积和吸收的挑战。这些包括肺部沉积前后的障碍；前者包括患者相关因素如呼吸模式的变化，以及与气动特性和稳定性相关的制剂特定挑战。同时，后者包含肺部清除机制（黏液纤毛清除、肺泡巨噬细胞吞噬作用和与肺表面活性物质的相互作用）。吸入装置的最新进展旨在通过优化雾化制剂的质量中值空气动力学直径和使递送与患者呼吸模式同步来解决肺部沉积前的问题。除了装置创新外，制剂策略也为克服沉积后障碍提供了有希望的途径，包括肺部清除机制和其他与制剂相关的局限性。因此，定制吸入制剂与适当装置选择的整合对于克服这些障碍和实现最佳治疗效果至关重要。 4.1. 常规制剂和辅料 吸入制剂的形式主要取决于所用吸入装置的类型。其中，雾化器和软雾吸入器适合水溶液或混悬液，而压力定量吸入气雾剂采用含有适当类型抛射剂的溶液或混悬液，称为气雾剂。此外，干粉吸入器是由粉末制剂和辅料组成的剂型。表 4 总结了 2014 年至 2025 年上市的吸入制剂信息。 表 4. 2014 年至 2025 年上市的雾化吸入液体制剂、气雾剂和干粉吸入剂信息 *：已停用；HFA：氢氟烷烃；DPPC：二棕榈酰磷脂酰胆碱；DSPC：二硬脂酰磷脂酰胆碱；HSPC：氢化大豆磷脂酰胆碱；FDKP：富马酰二酮哌嗪。表 4 中的数据来自美国食品药品监督管理局（FDA）。 常规雾化溶液或混悬液由活性药物成分（API）和辅料组成，如 pH 调节剂、金属螯合剂、等渗调节剂和稳定剂。与胃肠道不同，肺部的缓冲能力有限；因此，盐酸、氢氧化钠、柠檬酸和磷酸盐是常用的 pH 调节剂，而氯化钠是最广泛使用的等渗调节剂。这些辅料将制剂调节至生理 pH 和渗透压，避免潜在的副作用，如咳嗽和支气管收缩。少量表面活性剂（如聚山梨酯类）已被用于改善药物溶解度或作为混悬液中的稳定剂。 压力定量吸入气雾剂（pMDI）通常包括活性药物成分、抛射剂和其他辅料，如助溶剂（如乙醇、丙二醇）、润湿剂、稳定剂和防腐剂。压力定量吸入气雾剂制剂中的一个重大挑战是确保抛射剂与活性药物成分的相容性。由于传统抛射剂（如氟利昂（CFC））对环境造成的危害，根据《蒙特利尔议定书》，全球大多数市售气雾剂中的抛射剂已被氢氟烷烃（HFA）取代，包括四氟乙烷（HFA-134a）和七氟丙烷（HFA-227）。然而，氢氟烷烃的物理化学性质，如蒸气压、极性和密度，与氟利昂有显著差异，这意味着氟利昂制剂中使用的一些辅料（如表面活性剂和稳定剂）几乎不溶于氢氟烷烃，此外，氢氟烷烃在某些辅料（如甘油）存在下可能影响活性药物成分的化学稳定性。因此，研究人员重新配制了气雾剂，以在适应氢氟烷烃的同时保持原有的功效和安全性。乙醇和低密度脂质颗粒在氢氟烷烃气雾剂中用作助溶剂和助混悬剂，与表面活性剂和药物形成溶液或混悬液。然而，氢氟烷烃也具有显著的全球变暖潜能值（GWP）。因此，二氟乙烷（HFA-152a）和氢氟烯烃（HFO）由于其零臭氧消耗效应和与氢氟烷烃的相容性，成为新型抛射剂的潜在候选者。 目前市售的干粉制剂可大致分为（i）仅含微粉化药物的粉末，（ii）载体 - 药物混合物，和（iii）药物、润滑剂、助流剂和载体的均匀混合物。将微粉化活性药物成分与较大的载体颗粒混合可增加粉末流动性，减少团聚并帮助分散。含载体的干粉制剂需要考虑药物颗粒与载体的黏附性。载体剂可从乳糖、甘露醇和氨基酸中选择，其中乳糖是早期唯一获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于干粉制剂的载体。现在使用的载体颗粒大小通常在 10-220 μm 左右，并且为了确保干粉制剂的气动特性，此类系统的载药量通常较低。自 20 世纪 90 年代末以来，已开发出各种降低颗粒密度的方法，包括增加颗粒间间隙、修改颗粒制造工艺和创建不均匀颗粒表面。喷雾干燥是一种自下而上的方法，可以通过调整喷雾干燥参数进行修改，以生产具有受控大小、表面性质和表面组成的干粉颗粒。该方法分为四个步骤：（i）溶液雾化，（ii）通过干燥气体干燥液滴，（iii）形成干粉，和（iv）从干燥气体中分离干粉。研究发现，通过喷雾干燥制备的低密度颗粒表现出较低的相互作用力，因此更容易分散。结果是辅料减少，载药量可以增加。然而，大量的低密度粉末增加了药物递送和胶囊填充的难度。另一方面，由于乳糖是一种还原糖，它不能用作伯胺类药物以及肽和蛋白质的载体。因此，一种新型吸入载体富马酰二酮哌嗪（FDKP）被合成并于 2014 年获得 FDA 批准用作胰岛素的载体。作为一种惰性辅料，FDKP 表现出优异的雾化性能和安全性。其独特的结构在 FDKP 侧链上具有羧基，赋予负表面电荷，可以吸引带正电荷的蛋白质和其他小分子药物。Wang 等人通过喷雾干燥制备了基于 FDKP 的泡腾微粒，用于负载阿奇霉素（AZM）。该制剂逃避了肺巨噬细胞的摄取，实现了肺部深度沉积（细颗粒分数为 67.52±0.12%），从而产生了有效的抗菌效率。2022 年，FDA 批准 FDKP 作为 Tyvaso®（吸入性曲前列尼尔粉末）的载体。 4.2. 基于载体的新兴吸入制剂 近年来，新型基于载体的药物递送系统已成为肺部吸入药物递送系统（PIDDS）的变革性方法（图 4）。与传统的通过吸附和混合加载药物的载体不同，这些系统利用载体材料包封药物并优化肺部递送的有利特性。与主要控制肺部沉积前药物递送过程以确保稳定性、微粒化和气动特性的常规制剂和辅料不同，新兴的基于载体的吸入制剂提供了增强的功能。关键改进包括（i）保护雾化颗粒免受肺部清除机制影响，（ii）延长其肺部滞留时间，（iii）实现药物的缓释和控释，（iv）赋予药物递送系统一定的靶向能力，（v）减少给药频率，和（vi）提高疗效并减少副作用。 图 4. 不同基于载体的药物递送系统的示意图。这些系统利用载体（包括脂质、聚合物或无机材料）来包封药物，优化肺部递送的有利特性，如靶向性、缓释性和雾化稳定性。 4.2.1. 基于脂质的载体 4.2.1.1. 脂质体 脂质体是广泛使用的纳米载体，是由磷脂、胆固醇和其他成分组成的人工多分子组装体。这些材料可以形成大小从 < 100 到 500 nm 的双层膜结构，具有亲水头和疏水尾，包裹亲水核心。脂质体于 20 世纪 60 年代由剑桥大学的 Alec D. Bangham 首次开发，此后已成为新型基于载体的药物递送研究的基石。脂质体可以增加难溶性药物的溶解速率以提高其生物利用度，可以包封具有受控表面电荷的亲水性和疏水性药物，并提供持续的药物释放库。此外，脂质体表现出良好的生物相容性和生物降解性，对肺实质的局部刺激小，可以减轻药物的毒性作用。作为各种药物的肺部递送载体，吸入脂质体制剂已在抗感染、抗肿瘤、肺动脉高压（PAH）和肺囊性纤维化（CF）等领域进行了研究。表 5 总结了 2014 年至 2025 年开始临床试验的吸入脂质体制剂。值得注意的是，脂质体是唯一成功进入吸入应用临床试验的新型基于载体的药物递送系统。 表 5. 2014 年至 2025 年吸入脂质体制剂的临床试验 临床试验记录在中国、美国和欧洲进行。 构成脂质体的磷脂双层也是细胞膜的主要成分。由于这种结构，脂质体容易与细胞膜结合，促进细胞摄取和细胞内药物递送。脂质体与细胞的相互作用过程分为四个阶段：吸附、脂质交换、内吞作用和融合。其中，内吞作用是脂质体与细胞之间的主要作用机制。脂质体的一个重要特性是易于表面修饰，这是实现靶向药物递送、增强黏液穿透或肺部滞留的有利策略之一。Liu 等人使用油包水反向微乳液法制备了负载环磷酸鸟苷 - 腺苷酸（NP-cGAMP）的磷脂酰丝氨酸修饰脂质体，并通过雾化给药。该脂质体靶向肺部抗原呈递细胞（APCs），以增强针对肺转移的抗癌免疫力。结果显示，雾化后制剂的质量中值空气动力学直径（MMAD）为 1.38±1.25μm，有利于肺部深度沉积。此外，抗原呈递细胞可以通过磷脂酰丝氨酸受体轻松识别制剂，并在 48 小时内在肺部主要积累，在血液和其他组织中含量可忽略不计。因此，这些发现表明脂质体载体结合吸入延长了肺部滞留时间，同时减少了全身暴露，从而通过增强对特定细胞的靶向能力和向肺部施用高局部浓度来避免严重的不良反应。另一方面，Yang 等人在负载尼达尼布的脂质体表面共修饰 L - 精氨酸（L-arg）和三（2 - 羧乙基）膦（TCEP），TCEP 可以破坏气管中的黏液屏障。同时，L - 精氨酸帮助制剂穿透间质中的细胞外基质屏障，提高特发性肺纤维化（IPF）的治疗效果。该研究表明，研究人员可以通过各种表面修饰改变脂质体的穿透性。因此，肺部滞留增加的脂质体可以延长药物的释放时间，而具有优异穿透性的制剂可能实现同时的全身药物递送。 然而，吸入脂质体面临的主要挑战是其雾化稳定性差。目前研究中的脂质体只能作为混悬液给药，这取决于所用吸入装置的类型。吸入装置为将脂质体混悬液转化为气溶胶而提供的剪切力可能导致破裂。由于振动筛孔雾化器（VMNs）产生的剪切应力和热量较低，它们通常是脂质体制剂的首选。脂质体的平均大小、脂质材料和雾化器是影响脂质体雾化稳定性的关键因素。此外，通过调整胆固醇与磷脂的比例增加了双层膜的刚性。通过这些优化，脂质体变得更耐雾化。 4.2.1.2. 固体脂质纳米粒和纳米结构脂质载体 固体脂质纳米粒（SLNs）的粒径分布广泛，从 50 到 1000 nm 不等，是为解决脂质体的稳定性问题而开发的。与脂质体中的亲水核心相比，固体脂质纳米粒的特征是单层磷脂壳包裹着固体脂质疏水核心。这些脂质由甘油酯、甘油三酯、蜡等组成，在室温和体温下都能保持固态。除了在生产过程中最大限度地减少有机溶剂的使用外，固体脂质纳米粒的优点与脂质体相似。固体脂质纳米粒提供灵活的给药选择，包括干粉和混悬液。此外，与脂质体相比，固体脂质纳米粒表现出优异的雾化稳定性，因为固体脂质纳米粒在结晶后形成具有完美晶格的刚性核心。Huang 等人引入了一种生物成像探针，即氮杂 - BODIPY 结构的聚集诱导猝灭（ACQ）探针，以区分纳米载体是否完整，因为探针的荧光信号只能来自完整的纳米结构。他们使用高压均质法制备了 120 nm 至 480 nm 的固体脂质纳米粒，并包封了 ACQ 探针。结果显示，雾化后固体脂质纳米粒在肺部区域 12 小时内保持完整。此外，固体脂质纳米粒粒径的增加延长了肺部滞留时间，这可能是因为 100-200 nm 范围内的纳米颗粒更容易被肺巨噬细胞摄取。然而，固体脂质纳米粒也有不同的缺点，例如，不可忽视的是，固体脂质纳米粒的载药量据报道并不理想（通常为 1-5%），固体脂质纳米粒的包封效率取决于许多因素，如（i）药物在脂质中的溶解度和混溶性，（ii）脂质 - 固体基质的化学和物理结构，以及（iii）脂质核心的多晶型状态。固体脂质纳米粒的另一个主要缺点是它们在储存过程中容易发生多晶型改变。这些结构变化可以改变纳米颗粒的晶型、形状和大小，特别是在脂质核心结晶过程中，这可能将负载的药物排出到周围介质中，可能导致药物过早泄漏和载药量降低。这种不稳定性使得将吸入固体脂质纳米粒推向临床应用变得困难。 为了避免这些问题，已经引入了固体和液体脂质的混合物，并且出现了一种新型的基于脂质的载体—— 纳米结构脂质载体（NLCs）。纳米结构脂质载体通过引入液体脂质减少脂质核心的结晶度，形成不完美的晶体形式和无定形基质，这允许更高的载药量，防止药物泄漏，并减轻多晶型改变，从而改善纳米结构脂质载体的长期理化稳定性。纳米结构脂质载体被证明是有效的，因为它们具有较低的毒理学特征和实现药物缓释的潜力。Jyoti 等人使用纳米乳液法制备了负载 9 - 溴诺斯卡品（9-Br-Nos）的纳米结构脂质载体。该研究表明，药物以无定形形式存在于脂质基质中，显著提高了稳定性。值得注意的是，负载在纳米结构脂质载体中的药物半衰期是 9-Br-Nos 的 1.75 倍，证明纳米结构脂质载体改善了肺部吸入药物递送的药代动力学特征。 4.2.2. 基于聚合物的载体 4.2.2.1. 聚合物颗粒 聚合物可分为天然聚合物（如壳聚糖、透明质酸、环糊精等）和合成聚合物（如聚乙二醇（PEG）、聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）等），并已被广泛研究作为肺部吸入药物递送的载体。基于聚合物的载体以各种形式存在，如聚合物颗粒和胶束。它们都表现出良好的特性，包括用于药物缓释的可控生物降解性、生物相容性、物理和化学稳定性以及药物包封能力。聚合物颗粒可用于亲水性或疏水性药物递送。药物溶解或包封在聚合物载体中，首先通过聚合物颗粒的孔被动扩散释放。然后，随着聚合物载体的降解，药物完全释放。聚合物颗粒在 PIDDS 中的应用已在各个领域进行，包括特发性肺纤维化（IPF）、肺癌、结核病和肺动脉高压（PAH）,。 聚合物颗粒具有优异的缓释能力。Rashid 等人制备了西地那非（SDL）的多孔吸入 PLGA 颗粒，并证明基于 PLGA 的颗粒延长了药物的释放。使用乳液溶剂蒸发法制备负载 SDL 的 PLGA 颗粒，并引入聚乙烯亚胺（PEI）作为致孔剂。SDL 可以在体外 36 小时内持续释放，并且吸入颗粒显示出肺泡巨噬细胞（AMs）摄取减少。在 SUGEN-5416 / 缺氧诱导的 PAH 大鼠中，SDL-PLGA 颗粒降低平均肺动脉压（mPAP）达 6 小时，而平均体动脉压（mSAP）没有降低。相比之下，在游离 SDL 和静脉注射组中观察到 mSAP 突然降低，表明 PLGA 能够增加药物在肺部的局部浓度并避免脱靶效应。患者可能使用更小的剂量和更长的给药间隔来降低 mPAP 而不降低 mSAP，这是理想的抗 PAH 治疗的目标。 聚合物颗粒的缓释效果是由药物扩散、聚合物的腐蚀和降解引起的。此外，一些聚合物提供黏附性和穿透性功能以实现药物的缓释。Dong 等人制备了分别用壳聚糖（CS）和 Pluronic F127 表面修饰的黄芩素 - 磷脂复合物负载聚合物纳米颗粒。由于 CS 的黏膜黏附特性和 F127 的黏液穿透特性，F127 修饰的纳米颗粒在体外表现出黄芩素穿过黏液的更高扩散速率。该研究结果表明，黏膜黏附颗粒和黏液穿透颗粒都延长了药物释放时间，而与黏膜黏附制剂相比，F127 修饰的纳米颗粒允许在健康气道黏液中更深的穿透。因此，黏液穿透颗粒可以将药物输送到呼吸上皮层，促进药物更容易吸收。此外，黏膜黏附颗粒可以通过形成一层覆盖气道的生物黏附凝胶来增强其肺部滞留，这可能作为抵抗入侵（如病毒）的新屏障。Mei 等人制备了由接枝 N - 羟基琥珀酰亚胺酯的聚丙烯酸（PAAc-NHS 酯）和明胶制成的 "SHIELD" 颗粒。这些颗粒在遇到黏液后膨胀并形成致密的水凝胶网络，从而增强其扩散屏障特性并减少严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）的穿透，该病毒可导致 COVID-19。 因此，与常规脂质体相比，聚合物颗粒在剪切力下表现出高机械稳定性和良好的缓释性能。它们的机械稳定性使它们适合与雾化器（NEBs）、干粉吸入器（DPIs）和压力定量吸入气雾剂（pMDIs）一起使用，尽管当与某些雾化器一起使用时，它们的大尺寸可能限制肺部深度沉积。同时，聚合物颗粒也可以进行表面修饰以实现靶向效果并变得更加功能化。Liu 等人创建了另一个相对复杂的系统：用病理响应性巨噬细胞生长因子集落刺激因子（CSF）链表面修饰巨噬细胞凋亡体膜（cMAB）包被的 PLGA 微粒，该平台旨在靶向线粒体以解决由缺氧引起的肺损伤和炎症。然而，由于 FDA 批准用于吸入的辅料数量有限，聚合物载体的长期安全性仍有待讨论。 4.2.2.2. 聚合物胶束 聚合物胶束由两亲性嵌段共聚物在水性环境中自组装形成，通常表现出高载药量和生物相容性。疏水核心可以负载疏水性药物并充当药物释放库。同时，亲水外壳可以最小化胶束与单核巨噬细胞之间的相互作用，从而逃避肺巨噬细胞的清除并避免大量摄取。聚合物胶束可以改善药物溶解度。同时，它们的粒径通常在 10-100 nm 范围内，与典型病毒的大小相同，允许它们在体内长时间循环。聚合物胶束已被证明可以减少某些药物的毒性。它们可以穿透黏液或受损的毛细血管以增强上皮吸收，这些特性决定了它们在药物递送和靶向载体中的应用。 与基于脂质的载体相比，使用聚合物胶束用于 PIDDS 的研究较少。然而，与聚合物颗粒类似，一些研究人员仍在研究聚合物胶束的缓释效果和亲水修饰，以延长它们在肺部的停留时间。Kang 等人制备了负载胰岛素的 PEG 包被聚合物胶束，发现该制剂表现出缓释特性，可以维持 8 小时的降血糖效果。PEG 包被组表现出黏液穿透特性。因此，聚合物胶束的表面可以容易地修饰以增强其功能。除了赋予黏液穿透特性外，这些修饰还可以包括连接靶向配体以将胶束引导至特定疾病部位。Gupta 等人使用溶剂蒸发 - 水合方法制备法舒地尔（FDL）聚合物胶束，随后与 CARSKNKDC（CAR）肽（一种细胞穿透和肺归巢肽）偶联。已对 PAH 吸入治疗的疗效进行了评估。结果表明，CAR 肽使 PASMC 对胶束的摄取增加 1.7 倍，并将药物半衰期延长约 5 倍。14 nm 的粒径使其更有可能转运并驻留在肺血管系统中。该研究表明，聚合物胶束的靶向递送有助于将药物递送至特定疾病病变，实现精确的疾病治疗，并减少在其他器官中的不必要积累，从而降低全身暴露。然而，聚合物胶束仍然存在稳定性和药物泄漏脆弱性问题，需要进一步解决并限制其临床转化。 4.2.3. 其他颗粒和载体 基于脂质和聚合物的载体确实为 PIDDS 提供了许多选择；其他几类载体也有助于肺部吸入药物递送。例如，脂质 - 聚合物杂化载体为 PIDDS 带来了新的机会。结合脂质的生物相容性以及聚合物的机械强度和化学多样性，脂质 - 聚合物杂化载体能够肺部吸入递送各种类型的药物。Wang 等人在负载小干扰 RNA（siRNA）的阳离子脂质体上包被 PLGA，可以通过改变 PLGA 层的厚度来改变这些脂质 - 聚合物杂化纳米颗粒的刚性。结果表明，纳米颗粒在剪切力和黏液中表现出优异的稳定性，并增强了有效的细胞摄取（是脂质体的 1.88 倍）。 无机纳米颗粒在 PIDDS 中的应用也引起了关注。无机纳米颗粒，如介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs），具有独特的尺寸依赖性电学和磁学性质，使其成为新兴吸入制剂中作为载体的有希望的候选者。它们被认为是多功能纳米载体，因为它们可以容易地用 "分子门" 功能化，在外表面接枝生物分子作为 "守门人"，允许与抗体、药物或其他配体有效结合，从而增强其生物相容性，实现靶向递送并控制药物释放特性。例如，Zhu 等人开发了包裹头孢他啶（CAZ）的 MSNs，并使用电荷构象可变多肽作为 "守门人"。带正电荷的季胺和带负电荷的羧基的侧链使多肽在中性 pH 下呈现负电荷和无规卷曲构象。涂覆在 MSNs 表面的无规卷曲 "守门人" 防止 CAZ 泄漏，并且相反的表面电荷使颗粒能够穿透黏液和生物膜。当它们进入弱酸性生物膜时，多肽的无规卷曲构象被破坏，允许 CAZ 缓慢释放。总体而言，该研究表明表面修饰对于使 MSNs 有效用于肺部递送至关重要。然而，无机纳米颗粒的缺点是其安全性仍需研究。 还应注意的是，纳米晶体（NCs）是纳米级结晶药物颗粒，通过改善润湿性、溶解度和溶解动力学来增强难溶性药物的肺部递送，同时通过其小尺寸和高表面积延长黏膜滞留。在该系统中，药物本身就是载体，可以用最少的辅料实现高载药量。Kaur 等人证明了 NCs 通过快速溶解绕过肺部清除的能力，使用喷雾干燥方法配制高剂量伏立康唑固体分散体。然而，与其他载体相比，NCs 的肺部滞留似乎有限。可吸入纳米晶体基黏附微粒（INAM）通过将 NCs 嵌入黏膜黏附聚合物（如透明质酸或壳聚糖）中来解决这一问题，增强黏液黏附性和缓释性。Liu 等人通过湿法研磨和喷雾干燥设计了 BUD-HA-INAM。HA 介导的黏膜黏附通过沉积后膨胀实现药物缓释，减少全身暴露和不良反应。 尽管许多基于载体的系统在临床前取得了有希望的结果，但它们向临床应用的进展非常缓慢。高损耗率源于在制剂科学、装置工程和临床实践之间的界面上出现的多方面挑战。肺部给药途径对辅料提出了独特的安全考虑。虽然许多脂质和聚合物成分已建立口服或注射给药的安全特性，但它们的吸入毒理学仍然缺乏充分表征。监管机构要求新辅料的大量安全数据，这对创新造成了重大障碍。这对于需要多种新型辅料来实现其功能特性的复杂制剂尤其成问题。此外，对于许多先进制剂，从实验室规模制备到商业生产存在重大挑战。用于脂质体制备的微流体学或用于工程颗粒的精密喷雾干燥等工艺可能缺乏成本效益大规模生产所需的稳健性。此外，适用于传统制剂的灭菌方法可能降解复杂的载体系统，需要专门的无菌处理技术，增加了制造复杂性和成本。此外，先进制剂的性能通常与特定装置技术密切相关。例如，脂质体制剂需要低剪切雾化器，而聚合物颗粒可能需要特定的干粉吸入器阻力特性才能正确雾化。这种装置 - 制剂相互依赖性带来了商业挑战，因为同时开发两者显著增加了开发风险和成本。 4.3. 吸入生物制剂：肺部吸入药物递送的新征程 生物制剂包括来源于生物体的生物大分子和由微生物、人或动物血液或组织产生的制剂。这些制剂用于预防、治疗和诊断人类疾病。与小分子药物相比，生物制剂具有更高的特异性、选择性和更少的副作用，使其成为当代研究的热点（图 5）, , ]。尽管如此，由于生物制剂的低渗透性、高分子量以及在胃肠道中的极度不稳定性，口服给药通常导致生物利用度差。因此，这些局限性需要开发患者友好的非口服给药途径。作为一种非侵入性给药途径，肺部吸入药物递送系统（PIDDS）已成为一种有希望的替代方案，利用肺部的大吸收表面积和广泛的血管网络。2006 年，吸入胰岛素 Exubera®（Pfizer）的上市标志着吸入生物制剂的突破。尽管 Exubera® 由于安全问题在 2008 年撤市，但它仍然震惊了世界，证明了吸入生物制剂的可行性，并促进了进一步的研究。 图 5. 用于肺部吸入药物递送的生物制剂的应用和制备技术。肺部给药途径可以避免与其他给药途径相关的缺点。生物制剂经过颗粒工程处理以实现合适的功能和稳定性。然后它们通过吸入装置雾化并递送至肺部。 吸入生物制剂需要克服的障碍包括黏液、肺表面活性物质（PS）、免疫球蛋白 G（IgG）、肺巨噬细胞、酶和跨膜运输需求。此外，雾化器或制造过程产生的剪切力可能损害生物制剂的稳定性。因此，为了改善生物制剂的应用，应采取方法维持生物制剂的稳定性并促进多功能化，如增强疗效、降低毒性、延长半衰期和靶向递送，这甚至更有益。因此，在以下部分中，我们讨论吸入生物制剂递送技术的一些例子。 通过用颗粒包封生物制剂并用渗透增强剂修饰它们，可以改善吸入生物制剂的效果。Sharma 等人开发了用 N - 乙酰半胱氨酸（NAC）修饰的负载 IDR-1018 肽的 PLGA 微球。NAC 促进黏液屏障的穿透和生物膜的破坏，使 IDR-1018 肽和抗生素能够有效共递送至靶位点，以增强结核病治疗。在另一项研究中，重组蛋白抗原和蛋白质佐剂被组装成纳米颗粒以诱导强烈的免疫反应。纳米颗粒最终被包封到 PLGA 微胶囊中作为 SARS-CoV-2 疫苗。该制剂显示出有效的肺泡递送、持续的抗原释放和抗原呈递细胞增强的摄取，突出了其作为吸入疫苗平台的潜力。 然而，对于核酸，聚合物载体因其转染率低而受到批评。因此，脂质纳米颗粒（LNPs）最近已成为核酸的变革性平台，提供增强的转染率、改善的渗透性、靶向递送和机械稳定性。LNPs 由中性或阳离子脂质、辅助脂质、胆固醇和 PEG/PEG 化脂质组成。核酸已被确定在肺部疾病的基因治疗中至关重要。LNPs 促进基于 RNA 的药物递送至靶细胞质，同时逃避内体捕获，从而规避不希望的免疫反应并保护基因免受核糖核酸酶（RNase）的影响。然而，对于吸入基因药物，由于雾化和剪切过程，雾化过程中 LNP 的潜在破裂和聚集是一个重大挑战。为了解决这个问题，研究人员探索了制剂优化策略。Kim 等人增加了 PEG 的用量，以增强 LNPs 在剪切力下的机械强度并增强黏液穿透性。胆固醇类似物 β- 谷甾醇赋予 LNPs 多面体形状，这有助于它们逃避内体捕获。结果表明，负载 mRNA 的 LNPs 在小鼠肺部积累，没有全身毒性作用，并且 PEG 引起的快速黏膜扩散改善了基因转染。此外，Liu 等人通过将带电肽 - 脂质缀合物引入常规 LNPs 中，开发了电荷辅助稳定（CAS）策略。诱导静电排斥以维持雾化过程中纳米结构的稳定性。与传统 LNPs 相比，CAS-LNP 显示肺 mRNA 表达增加 6.9 倍。这些进展为基于吸入 RNA-LNP 的疗法的临床转化提供了潜在策略，解决了与稳定性、递送效率和安全性相关的关键挑战。 为了揭示这些吸入生物制剂的临床转化现状，我们在此列出了目前正在进行的几项吸入生物制剂临床试验，以评估它们在各种治疗应用中的使用（表 6）。在列出的 9 项试验中，22.22% 在 I 期或 II 期终止，44.44% 完成 I 期或 II 期但未进入进一步临床开发。一项已发表的 I 期试验显示，使用吸入生物制剂与严重不良事件增加 11.11% 和其他不良事件增加 27.78% 相关。只有一项涉及吸入人胰岛素的试验完成了所有临床阶段并获得市场批准。分析表明，转化挑战源于几个因素：大多数生物制剂的作用机制仍不清楚，吸入递送的疗效仍不确定，唯一批准的制剂 Afrezza® 在一定程度上受益于前人的经验（Exubera® 最初于 2006 年获批，随后因安全问题撤市）。因此，吸入生物制剂的安全性在短期内仍不可预测。此外，我们审查的吸入生物制剂在试验设计中均未使用新型载体系统。尽管新兴的药物递送载体解决了生物制剂面临的许多挑战，但增加的免疫原性、变性和复杂的制造过程仍需克服。克服这些挑战对于实现生物制剂递送系统在临床应用中的全部潜力至关重要。 表 6. 2015 年至 2025 年吸入生物大分子的临床试验 CFTR：囊性纤维化跨膜受体。 5. 结论与展望 由于独特的递送途径和临床优势，吸入给药已成为与口服和注射途径并列的有希望的治疗方式，具有广泛的临床应用。然而，现有的肺部吸入药物递送系统（PIDDS）面临显著的局限性，包括依赖患者的呼吸模式、肺部沉积效率低、药物在肺部的滞留性差以及频繁的局部 / 全身不良反应。因此，近年来，吸入装置的发展方向主要集中在通过以下方式解决这些挑战：通过最大限度地减少对协调呼吸模式的依赖来减少对患者的依赖，通过提高递送剂量的准确性和重现性来增强剂量精度，实现持续的多剂量药物递送，以及在保持最佳气动特性的同时减少相变过程中的药物损失。市场上已有多种改进型和智能型吸入装置，它们集成了呼吸模式适应和剂量优化算法，以确保气动性能和个性化给药。在药物制剂的改进方面，研究人员优化了传统辅料的选择，并在新的吸入制剂中引入了新型基于载体的 PIDDS，如脂质纳米颗粒（LNPs）、聚合物颗粒和胶束，这使得通过吸入途径递送的药物更容易逃避肺部清除机制，扩大了 PIDDS 的应用范围，更有效地治疗肺部和全身性疾病。本综述中描述的大多数基于载体的 PIDDS 旨在减缓药物的溶解速率并改善其肺部滞留性。此外，一些基于载体的 PIDDS 还旨在实现药物的快速分散或具有强的肺表面液（LLF）穿透特性，使其适合作为特定疾病的紧急救援方法。 本综述侧重于两个关键方面：(i) 阐明吸入装置在肺部沉积前如何发挥作用（即协调不同患者的呼吸模式并确保制剂的质量中值空气动力学直径（MMAD）），以及 (ii) 主要从药剂学角度讨论赋予制剂在肺部沉积后所需功能的策略（例如，滞留或穿透、靶向递送、缓释等）。因此，在这种情况下，PIDDS 面临的障碍主要基于健康个体的肺部结构。然而，需要注意的是，本综述没有广泛讨论由患者特定疾病病理或生活习惯（例如吸烟）导致的肺部状态 / 局部屏障特征的改变，这些改变与完全健康的肺部有显著差异。这种差异会深刻影响 PIDDS 的整体递送效率和药代动力学。因此，在创新性 PIDDS 的实际开发中，研究人员应考虑目标患者群体的特定病理生理条件进行深入分析。此外，尽管对基于载体的 PIDDS 进行了广泛的研究努力，但只有阿米卡星脂质体吸入混悬液（ARIKAYCE®）获得了临床使用批准。其他基于载体的 PIDDS 仍处于长期实验阶段，在临床转化方面面临重大障碍。例如，Pulmaquin® 是一种为治疗与慢性铜绿假单胞菌肺部感染相关的非囊性纤维化支气管扩张症（NCFBE）而开发的可吸入环丙沙星分散体，成功通过了 III 期临床试验。然而，FDA 最终拒绝批准，理由是需要额外的安全性和药效学研究。2020 年 12 月，Savara Pharmaceuticals 停止了该制剂的开发。基于载体的 PIDDS 临床转化有限可归因于几个关键挑战：(i) 材料限制：FDA 批准的可用于肺部吸入的辅料和聚合物材料很少，同时载体材料的安全性、生物相容性、体内降解和代谢仍需进一步研究；(ii) 药物负载和释放：药物在载体中的包封效率和负载能力并不理想，不稳定性和多孔结构常常导致突释，损害治疗效果并缺乏实际应用；(iii) 制造复杂性：基于颗粒工程的缓释 / 控释制剂涉及复杂的制备过程，导致生产放大和监管方面的特殊挑战；(iv) 监管空白：缺乏全面的文献和权威的国际吸入制剂质量评价指南阻碍了新型 PIDDS 的发展。克服这些障碍将加速创新性基于载体的 PIDDS 向临床实践的转化。 PIDDS 也有一些新的热点方向。由于核酸、肽和蛋白质在胃肠道中的不稳定性，它们的递送面临复杂的挑战。研究人员正在积极探索合适的递送系统来解决这些问题，重点关注抗菌肽等生物制剂。这一领域代表了 PIDDS 研究的新兴趋势。尽管如此，PIDDS 在生物制剂递送方面的应用仍未得到充分探索，可用数据有限。因此，研究人员必须仔细研究每种生物制剂在吸入递送后的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性。此类研究对于优化治疗效果至关重要。很快，新治疗靶点的发现预计将加速创新技术的发展。这一进展可能导致更多吸入制剂的成功商业化，最终造福全球健康。 ▲ 关键词 吸入给药；肺部药物递送；肺部沉积；清除机制；药物载体；吸入生物制剂 缩写词 PIDDSs - 肺部吸入药物递送系统；COPD - 慢性阻塞性肺疾病；pMDI - 压力定量吸入气雾剂；SABAs - 短效 β2 受体激动剂；STL - 沙丁胺醇；FDA - 美国食品药品监督管理局；GINA - 全球哮喘防治创议；ICS - 吸入性糖皮质激素；GOLD - 慢性阻塞性肺疾病全球倡议；LABAs - 长效 β2 受体激动剂；PAH - 肺动脉高压；IPF - 特发性肺纤维化；COVID-19 - 2019 冠状病毒病；LLF - 肺表面液；MMAD - 质量中值空气动力学直径；MCC - 黏液纤毛清除；AMs - 肺泡巨噬细胞；PEG - 聚乙二醇；HA - 透明质酸；AT1 - I 型肺泡细胞；AT2 - II 型肺泡细胞；PS - 肺表面活性物质；DPPC - 二棕榈酰磷脂酰胆碱；SPs - 表面活性蛋白；CNTs - 碳纳米管；NEBs - 雾化器；DPIs - 干粉吸入器；SMIs - 软雾吸入器；JNs - 射流雾化器；UNs - 超声雾化器；VMNs - 振动筛孔雾化器；SNs - 智能雾化器；sEVs - 小细胞外囊泡；LNAs - 锁定核酸；BUD - 布地奈德；BAIs - 呼吸驱动压力定量吸入气雾剂；VHCs - 带阀储雾罐；FPF - 细颗粒分数；EMA - 欧洲药品管理局；IPR - 吸入轮廓记录仪；API - 活性药物成分；CFC - 氟利昂；HFA - 氢氟烷烃；HFA-134a - 四氟乙烷；HFA-227 - 七氟丙烷；GWP - 全球变暖潜能值；HFA-152a - 二氟乙烷；HFO - 氢氟烯烃；FDKP - 富马酰二酮哌嗪；AZM - 阿奇霉素；CF - 肺囊性纤维化；APCs - 抗原呈递细胞；L-arg - L - 精氨酸；TCEP - 三 (2 - 羧乙基) 膦；SLNs - 固体脂质纳米粒；ACQ - 聚集诱导猝灭；NLCs - 纳米结构脂质载体；PLGA - 聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物；SDL - 西地那非；PEI - 聚乙烯亚胺；mPAP - 平均肺动脉压；mSAP - 平均体动脉压；CS - 壳聚糖；SARS-CoV-2 - 严重急性呼吸综合征冠状病毒2；cMAB - 巨噬细胞凋亡体膜；CSF - 集落刺激因子；FDL - 法舒地尔；siRNA - 小干扰RNA；MSNs - 介孔二氧化硅纳米粒；CAZ - 头孢他啶；NCs - 纳米晶体；INAM - 可吸入纳米晶体黏附微粒；IgG - 免疫球蛋白 ；GNAC - N - 乙酰半胱氨酸；LNPs - 脂质纳米粒；CAS - 电荷辅助稳定；NCFBE - 非囊性纤维化支气管扩张症；ADME - 吸收、分布、代谢和排泄 XiaokeHe a 1,Jiahui Zou a 1, Wanting Zhang a, Yuhua Ma b, Wei He c a  Department of Pharmaceutics, School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China bQinghai Engineering Research Center of Modern Tibetan Medicine Development, Key Laboratory for Tibet Plateau Phytochemistry of Qinghai Province, School of Pharmacy, Qinghai Minzu University, Xining 810007, China c  Shanghai Skin Disease Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai 200443, China https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.114296. *本微信公众号对所有原创、转载的内容、陈述、观点判断均保持中立，推送内容仅供公益性分享，部分转载作品、图片如有作者来源标记有误或涉及侵权，请原创者友情提醒并联系小编删除。 *责任编辑 | 木易 *转载开白 | 张老师 17551939537 (微信同号) *商务合作 | 刘老师 13262726197 (微信同号)