Aienkang Clinical Medical Research (Beijing) Co., Ltd.

//   开栏语 生物医药行业面临着前所未有的挑战与机遇。这些挑战促使各大生物制药公司更加聚焦于临床试验的战略布局、效能提升及资源优化配置，以确保在激烈的内卷中保持领先地位。自9年前的“722”自查核查风暴以来，中国临床试验质量得到了显著提升。然而，每年开展实施的2323项新药临床试验，不仅为审评机构、核查部门、申办方、研究机构和受试者带来了新的发展机遇，同时也伴随诸多挑战。 受礼来全球高级副总裁、药物发展及医学事务中心负责人王莉博士的启发，同时在默克雪兰诺（北京）医药研发有限公司项目管理副总监张文博老师、科霸生物公司临床及医学副总裁李宾老师、爱恩康临床医学总监李弈老师以及研发客副总裁储旻华老师的指导下，我们策划了“临床运营在中国”专栏，并将于8月16日在上海与太美医疗科技携手举办“出海、提效、临床运营新方向——卓越临床战略与运营高峰论坛”。 我们希望通过对行业的深入探访和观察，从IND审评流程、人类遗传资源管理、临床试验设计、伦理审查与合规、AI在临床试验的应用、药物警戒、与CRO跨公司协作、现场核查及未来临床试验新趋势等方面，为业界一线工作者提供有价值的视角和思考。“临床运营在中国”专栏第一篇，将探讨近期热议的话题：IND审批可能减半至30个工作日。（冬蕾） 在临床试验启动环节，进一步缩短IND审批时限是否真实需要？《北京市支持创新医药高质量发展若干措施(2024)》（以下简称《若干措施》）提出的“IND审批时限从60日压缩至30日”的试点备受行业关注和讨论。 研发客采访业内专家们获得的看法是，IND审评时间缩短，对加速临床研究的启动是积极的，但需综合衡量审评资源，进一步扩充人力资源、优化审评流程和简化申报资料。 而是否仅靠IND提速就能提升试验启动效率？如何做到临床试验启动的真正提速？研发客采访多位从事注册的业内专家，他们认为实践中仍存在制约临床试验效率的节点，同样值得关注。同时，专家们建议，只有做到IND审评、GCP立项、伦理审查、人类遗传资源审查、合同审阅等各项流程平行或部分前置进行，才能做到临床试验启动的真正提速。 审评资源要跟上 2018年试行、2019年被正式纳入《药品管理法》开始实施的60日默示许可制，对药品IND审评加速明显。研发客根据NMPA历年药品审评报告统计，2018~2023年间，IND申请受理数量和审结数量的年均增长率分别达31%和22%。 默许制的制度设计在一定程度上借鉴了美国等国外经验，美国FDA的新药IND时限是30天。如果进一步缩短中国的药品临床试验审批时限，中国药品监督管理研究会会长张伟认为，时间缩短至与FDA一样的30天，将加速中国同步参与全球临床研究、尤其是早期临床试验的步伐。 但从实践操作层面，业内人士提出一些考虑。某位国内大型药企注册事务部负责人表示，IND审评时限缩短需量力而行。他通过个人总结以及实践工作经验发现，近三年IND审评审批平均时限约48日左右，如果提速到30日，现有审评力量多方面有不可承受的可能，例如工作强度、审评质量等，对占用其他注册申请特别是上市许可申请资源尤其令人担忧。 中国药科大学药品监管科学研究院执行院长邵蓉，在今年5月泰格医药与研发客联合举办的2024药政法规科学年会（以下简称“法规年会”）上也提到，“应全面回顾评价60天默示许可的落实情况，全面考量CDE的审评人员数量、审评能力、审评资源和审评任务量，不能一味地为了所谓的速度而忽略CDE面临的困难”。 如果要进行IND时限缩短的试点，如何在实操层面提升能力、优化流程帮助提速？ 受访专家们一致认为需要增加人力资源的配备。元羿生物执行副总裁、药政事务负责人左珺在法规年会上提出，目前CDE人力资源很紧张，如果将IND时限进一步缩短，需要国家增加审评资源，否则会挤压NDA的审评资源。 同时，左珺还提出，可以通过进一步简化流程来减轻审评工作量。例如IND批件中要求的沟通交流内容，可以考虑通过一般技术问题咨询关联IND受理号的方式进行，而不是通过II类会议提交的方式。II类会议时限是60日，会拉长临床试验启动的战线。 对IND申报资料，专家们也提出了简化建议。目前IND申报资料是按照ICH《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》，勃林格殷格翰大中华区人用药品注册事务负责人夏鲲表示，这相当于一个新药注册申请（NDA）的申报资料格式要求，资料提交的复杂性相对较高，对IND申报带来了一定的困难和挑战。 某位国内大型药企注册事务部负责人表示，中美在IND申报流程上大体相同，区别在技术要求的细节，这些细节的要求多是不成文、经验性的，如药学研究批次要求、稳定性长短等。对比中美临床试验申请资料清单可发现，CDE对技术要求、特别是证明性文件要求较多。 因而借鉴FDA的IND申报模式，简化申报资料要求，或可作为下一步优化工作的思考方向或者着力点。 此外，IND的审评共包括临床研究、药学以及非临床研究的审评。专家们建议，探索在IND申报之前就针对药学和非临床研究部分进行沟通交流，将这两部分的审评前置，或可能实现时限的进一步缩短。 实际制约研究启动的节点 “IND提速之后，临床试验流程或能进一步加快，但还需要找到实际制约试验启动的节点。”左珺在法规年会上这样提到。 国家药品监督管理局药品审评中心在Nature发表了题为Trends in innovative drug development in China的文章，其分析结果显示，制约临床试验启动的因素不仅限于IND审评时间。文章以2015年7月药政改革作为节点，改革后（2015年7月至2020年12月）的IND获批时间比改革前阶段（2010年1月至2015年6月）缩短了414天（之后87天，之前501天），但IND获批后、第一例受试者入组的时间反而延长了，改革后比改革前多了69天（之后328天、之前269天）。 那么，临床试验启动提速还需要从哪些环节入手？夏鲲表示，企业在申请伦理委员会审查时，时常会被要求提供临床试验批件（CTA），目前还有相当数量的机构不接受伦理前置。如果能做到GCP立项及医学伦理审查同步开展、推进中心伦理/伦理互认的实施，将CTA、伦理审查及人遗行政许可技术评审平行化进行，将大大提高临床试验启动速度。 此外，试验合同审阅和签订也是启动中耗时较多的关键步骤，如果临床试验机构允许申办者在递交IND后就可以启动合同协商和签署，依托行业共识，加快合同审核流程或可提升临床试验启动效率。夏鲲坦言，对跨国药企而言，药品进口也是目前启动的限速步骤之一，近年来国家药检所和海关等相关部门也在积极探索进口流程简化和相关文件出台的可行性。 “只有在临床试验的全链条建设上形成合力，才能真正实现IND审评时限以及临床试验进程有价值和意义的缩短。”张伟总结到。 从《若干措施》的具体细则中能看到，已开始试点优化临床试验的启动流程。其中提到，“支持药物临床试验申办方基于基本研发资料，在向国家药品监督管理局提交临床试验申请前与临床试验机构进行工作对接，并在递交临床试验申请时同步向临床试验机构提交材料，实现立项审查、伦理审查、合同审查同步开展”。 《若干措施》还明确，将临床试验启动整体用时压缩至28周以内。根据RDPAC对临床研究启动速度2023的调研结果，从临床研究方案定稿到第一例受试者入组，我国临床研究启动的时间平均为40周以上，而国际上平均水平为20周以内，能够看出我国在临床启动环节还有差距。 总结而言，IND审评与临床研究启动在整个药品上市进程中不可或缺且至关重要。在进一步缩短IND审评时限，并配备足够人力资源、简化审评流程和申报资料，同时做到CTA、人类遗传资源管理、研究中心伦理和合同审批的真正并行。在保证受试者安全的基础上，实现中国同步加入全球临床研究，加速创新产品在中国的研发和注册，尽早让中国的患者获益，是中国创新药企和药品监管部门共同期盼和实现的愿望。 下篇预告： 近年来，我国在合理利用人类遗传资源方面进行了系列改革。我们调研了RDPAC及多家跨国医药公司，探索其如何与监管部门有效沟通、明确流程并积累经验，未来我国人类遗传资源管理还有哪些改进空间，如何进一步完善审批机制并加强国际合作。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2160期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

2024一开年，CRO行业全球TOP10榜单中有两家就遭遇了一记闷棍。首当其冲当然是药明系再次深陷美国生物安全法案旋涡之中，导致股价大幅下挫，连累同行。另一家就是龙沙关闭广州生物药工厂引起业内一片哗然。正所谓树大招风，或许这些都只是小插曲而已。年年岁岁花相似，岁岁年年人不同。重新盘点下全球CRO的TOP10，其中还是有不少变化值得讨论。一是LabCorp进行拆分，新成立的Fortrea是一家纯临床CRO，与之前收购的Covance有所不同。二是Syneos在完成了并购之后完成了私有化退市，而Catalent被Novo Holdings收购之后是否也会被私有化退市，也值得关注。三是药明系又多了一个成员，或者说是又下了一个金蛋，那就是专注于偶联药物的药明合联。总体来说，除了两家主营生产外包服务的Lonza和Samsung保持较高水平增长之外，其余CRO都是保持低位增长，甚至倒退。2023年全球CRO排名TOP10注释：1）本榜单涵盖了广义上的CRO，业务领域涵盖新药研发相关的临床前研究、临床试验、药学开发以及原料和药品委托生产（CDMO和CMO）等；2）Thermo按Laboratory Products and Services事业部的PPD和Patheon计算；3）WuXi包括药明康德、药明生物和药明合联，合并收入按汇率7.0467折算为美元；4）Lonza收入为67.17亿瑞士法郎，汇率按1.116折算为美元；5）Syneos在2023年9月完成私有化未公布年报，此处按公司2023年预期；6）Catalent 财年为2022年7月到2023年6月；7）Samsung收入为36949万韩元，汇率按100韩元=0.07683美元折算为28.39亿美元。NO.1 IQVIA（艾昆纬）艾昆纬在2023年延续2022年的缓慢增长，2023年营收达到149.84亿美元，相比2022年增长4.0%。预计2024年收入将突破150亿美元，达到154亿美元到156.5亿美元之间。原先排在第一位的LabCorp在2023年完成拆分临床业务，成立新公司Fortrea独立运营。因此，艾昆纬时隔多年重新回到榜首。公司现有三大业务板块。技术和分析解决方案（Technology & Analytics Solutions）被誉为行业市场研究的金标准，在2023年收入58.62亿美元，增长2.0%。研发解决方案（Research & Development Solutions）即临床CRO业务，2023年增长6.0%达到83.95亿美元。第三个板块合同销售和医学解决方案（Contract Sales & Medical Solutions）在2023年收入7.27亿美元，为负增长（-2.2%）预计将继续下滑，不过相对体量较小，对公司整体业绩影响不大。2023年，公司全球员工87000人。NO.2 Thermo（赛默飞）赛默飞将收购得来的主营临床研究的PPD和主营CDMO的Patheon，划入兼卖仪器设备和试剂耗材的Laboratory Products and Services事业部。由于赛默飞在年报中并未再具体区分，因此赛默飞的CRO收入不详。无论是基于之前PPD和Patheon收购前各自的收入进行推测，或者是直接采用Laboratory Products and Services事业部的收入都是不恰当的。不过，2023年赛默飞在一份投资者日的业务介绍中采用饼状图对Laboratory Products and Services事业部的收入做了细分，由此可以大体得出PPD和Patheon的占比约为58.3%。2023年Laboratory Products and Services事业部收入228亿美元，则PPD和Patheon合并收入约为132.92亿美元。PPD有35000多名员工，Patheon有8700名员工，合并43700名员工。NO.3 WuXi（药明系）药明康德、药明生物和药明合联，按药明系合并计算。2023年药明系合并收入84.44亿美元，增长3.8％。员工人数保持不变，仍然是55000人。在经历了连续多年高速增长之后，药明系在2023年猛然踩下急刹车。从收入地域分布来看，欧洲区占比迅速攀升，成为增长引擎。中国区业务有较大收缩，也印证了国内融资环境极度恶化导致CRO行业越发内卷。北美业务的占比在下降，或许就和美国一系列限制令和生物安全法案有关联。随着新冠相关订单的迅速退却，面对复杂多变的国际市场，药明系在积极拓展新的业务区域，如欧洲，同时也在大力布局新的业务板块，如偶联药物和多肽/寡核苷酸（TIDES）。NO.4 ICON（爱恩康）在2021年收购PRA使得2021年和2022年收入出现大幅增长，不过在2023年的增长势头回归行业整体水平。2023年收入为81.202亿美元，相比2022年增长4.9%。公司的前10大客户的业绩贡献占比为41.4%，保持稳定。公司预计在2024年的收入为84-88亿美元，增长幅度为3.4%-8.4%。2023年，公司全球员工41100人。NO.5 Lonza（龙沙）2023年，公司收入67.17亿瑞士法郎，实现10.9％增长。公司总收入的52％来自大药厂。前10大客户的收入贡献也占到52%。2023年新增客户130家，新增项目350个。具体业务板块中，生物药依然是龙沙的主力，收入占比57%，增长17.6%。而细胞基因疗法业绩增长6.6%，低于2022年的13.6%；小分子业务增长11.2%，表现优于2022年；胶囊营养品则出现下滑，为-2.4%。关于中国市场，在上一期年报中就提到新建的广州生物药工厂面临市场需求疲软的状况。2024年1月直接宣布关闭工厂，只在中国保留销售团队，一时间在业内引起热烈讨论。不过，关闭广州生物药工厂并不是表示龙沙在收缩阵地。相反，前些天龙沙宣布以12亿美元收购罗氏的生物制剂工厂，并计划追加投资5.6亿美元进行升级改造。全球员工18000人。NO.6 Syneos（赛纽仕）2023年5月，Syneos宣布以估值71亿美元被私人财团收购，并于2023年9月完成交易同时退市。有意思的是，2023年10月Syneos聘请了Colin Shannon担任新CEO。Colin此前是PRA的董事会主席兼CEO，因为PRA被ICON收购而离任。此次走马上任算是重出江湖。公司在私有化之前提交的最后一份财务信息显示，2023年上半年收入27.23亿美元，相比2022年上半年的26.97亿美元略有增长。其中，临床试验板块收入20.35亿美元，而药品销售为6.87亿美元。不过， 2023年初公司预期全年收入为49.75亿美元到51.75亿美元之间，相比2022年增长-7.8%到-4.0%。可见公司对于2023年业绩并不看好。NO.7 Catalent（康泰伦特）Catalent将业务分成两大板块，一是生物药，包括蛋白、细胞与基因疗法以及其他核酸药物，主要客户包括BMS、强生、Moderna和Sarepta等；二是制药和消费保健，剂型包括口服固体制剂、软胶囊、鼻喷、吸入和透皮给药等，主要客户包括拜耳、BMS、GSK、Haleon、辉瑞和宝洁。收入占比分别是46%和54%。Catalent头部市场占有率极高，包括前100家品牌药品和消费保健品公司中的87家。每年生产近8000种产品的700亿剂，相当于全世界患者和销售者所服用产品的1/26出自Catalent。公司在2023财年的收入为42.76亿美元，相比2022年的48.3亿美元，下降11％。在全球拥有17800名员工，流失率达到22%，包括13%主动离职，人数减少主要发生在美国。亚太区仍然保持600名员工。2023年，Catalent一度可能会被“并购之王”丹纳赫（Danaher）收入囊中，不过最终不了了之。反倒是在2024年初被Novo Holdings一举拿下，意在为其旗下诺和诺德的司美格鲁肽扩充产能，引起行业内热烈反响，也让诺和诺德与礼来的产能竞争愈演愈烈。NO.8 Charles River（查士利华）公司在2023年的收入首次突破40亿美元大关，为41.29亿美元，较上一年略有增长。具体来说，公司业务三大板块：研究模型和服务（Research Models and Services，RMS）7.923亿美元，增长7.2%；药物发现和安全评估（Discovery and Safety Assessment，DSA）26.2亿美元，增长6.9%；生产（Manufacturing Solutions）7.214亿美元，下降了8.6%。DSA部门是公司主要收入来源。从2023年第三季度开始，陆续收到客户将订单取消或延迟的要求，预计2024年的收入可能与2023年持平或只有低个位数增长。此外，2023年初公司在收到美国司法部的传票后暂停从柬埔寨进口猴子，公司转而完成收购毛里求斯猴厂Noveprim集团90%股权，实现控股。2023年12月全球首个基因编辑细胞疗法CASGEVY获得美国和欧盟批准上市，该产品由公司孟菲斯工厂所生产。在全球拥有21000名员工。NO.9 Fortrea （富启睿）2023年7月，Fortrea从LabCorp剥离出来实现独立运营。这是新公司首次公布年度业绩。Fortrea在2023年的收入为31.09亿美元，相比2022年的30.96亿美元，基本上保持不变。其中，主营业务临床服务（Clinical Services）28.395亿美元；而只有区区2.695亿美元收入的辅助服务（Enabling Services），包括临床试验管理电子系统和患者支持服务，将转让给私募投资机构。其实，Fortrea是2015年收购的Covance的1-4期临床试验和市场准入业务，加上2017年收购的Chiltern合并而来的。LabCorp将原先Covance的实验室业务，包括中心实验室和临床前毒理等保留了下来建立Biopharma Laboratory Services，2023年收入27.74亿元，增长2.9%。Fortrea预计2024年收入在31.40亿美元到32.05亿美元之间，增长1.0%~3.1%，继续保持低位增长。NO.10 Samsung Biologics（三星生物）三星生物也是一家强势崛起的行业新星。2023年营收和利润均创下历史新高，分别达到3.6949万亿韩元（28.39亿美元）增长23%和1.1137万亿韩元（8.56亿美元）增长13%。公司预期2024年收入稳健增长10~15%。收入和利润背后是疯狂签单。截止2023年，公司累计订单金额达到120亿美元，与跨国药企Top20中的14家有合作，包括2023年与辉瑞的8.97亿美元、与诺华的3.91亿美元以及与BMS的扩大合作。公司承担的大生产项目累计88个，工艺开发项目累计112个。为了满足市场需求，公司也在一刻不停建设新工厂。第四工厂拥有产能24万升在2023年开始运营。此外，ADC厂房和第五工厂预计分别在2024和2025年启用。华义文专栏CRO/CDMO公司业绩：2016；2017；2018; 2019；2020；2021CRO/CDMO大事记：2017；2018；2020；2021；2022CRO排名：2021；2022CRO/CDMO热点：生物药CDMO； 生物制药CDMO（续）；CRO背景创新药公司创始人； 有望上市CRO；繁荣和隐忧 ；风起云涌 ；实力版图药品：儿童药；抗体偶联药物；阿尔茨海默病药物；登革热疫苗；阿立哌唑；单抗抗生素；原料药；妇产科药物；眼科 ；疫苗药政：进口药品核查；EMA搬迁；WHO预认证；一致性评价；限抗 ; 带量采购投资并购：外资药企在中国；并购5大雷区；跨国药企业务拆分Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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