The study will evaluate the efficacy, safety, and tolerability of 450 milligrams (mg) of Rapastinel, compared to 10 mg of Vortixetine and placebo in participants with major depressive disorder (MDD).

开始日期2019-07-01

申办/合作机构

Naurex, Inc.

NCT03814733

/ Completed临床1期

A Phase 1, Randomized, Double-blind, Double-dummy, Placebo-controlled, 5-period, Crossover Study Assessing the Effects of Rapastinel Compared to Alprazolam, Ketamine, and Placebo on Simulated Driving Performance in Normal Healthy Participants

Based on the pharmacological class of rapastinel, this study will be conducted to evaluate the participant's driving performance after single IV doses of rapastinel as compared with single oral doses of alprazolam, a benzodiazepine that demonstrates driving impairment, and placebo in healthy participants.

开始日期2018-11-05

申办/合作机构

Naurex, Inc.

NCT03799900

/ Completed临床1期

A Two-part, Single-dose, Randomized, Double-blind, Placebo and Active-Controlled Crossover Study to Evaluate the Abuse Potential of Rapastinel in Healthy, Non-dependent, Adult Recreational Polydrug Users

Based on the pharmacological class of rapastinel, this study will be conducted to evaluate the abuse potential of single doses of rapastinel as compared with ketamine, a NMDAR antagonist that is a Schedule III dissociative anesthetic, and placebo in recreational polydrug users.

开始日期2018-11-01

申办/合作机构

Naurex, Inc.

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2026-01-01·ACTA PHARMACOLOGICA SINICA

New advances in small molecule drugs targeting NMDA receptors

Review

作者: Zeng, Yue ; Zhu, Qian-Wen ; Wang, Hai-Ying ; Gao, Zhao-Bing ; Qu, Zhi-Yan ; Zhou, Yu

N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors are glutamate-gated ion channels that are ubiquitously expressed throughout the central nervous system (CNS) and serve as crucial mediators of neural development and synaptic plasticity. Dysregulation of NMDA receptor activity has been implicated in a wide spectrum of neurological and psychiatric disorders. In recent years, substantial progress has been made in the clinical development of small-molecule modulators targeting NMDA receptors. In this review, we summarize recent advances in this rapidly evolving field. Among various therapeutic indications, depression has emerged as an especially active area of investigation, with mechanistically diverse compounds ranging from broad-spectrum channel blockers (ketamine, dextromethorphan, esmethadone) to glycine site modulators (rapastinel, 4-chlorokynurenine, D-cycloserine) and allosteric modulators (apimostinel, zelquistinel), progressing through clinical pipelines. Beyond depression, NMDA receptor-targeted drug discovery is also advancing in other challenging CNS disorders, including neurodegenerative diseases (salzanemdor, NYX-458), pain (NYX-2925), epilepsy (radiprodil), and stroke (nelonemdaz, NP10679). Collectively, these developments reflect the maturation of NMDA receptor pharmacology and reaffirm the broad therapeutic potential of NMDA receptor modulation, while highlighting promising directions for future drug discovery.

2025-10-01·PHARMACOLOGICAL RESEARCH

All roads lead to glutamate: NMDA and AMPA receptors as targets for rapid-acting antidepressants

Review

作者: Freudenberg, Florian ; Reif, Andreas ; McKernan, Ruth M ; Dawson, Gerard R ; Reif-Leonhard, Christine

Treatment-resistant depression (TRD) represents a major clinical challenge. Affecting about 30 % of major depressive disorder (MDD) patients, effective treatments for TRD are urgently needed. While depression research and antidepressant (AD) development have long centred on monoaminergic targets, research over the past 35 years has increasingly explored glutamatergic mechanisms. Here we present an extended discussion on developments in glutamatergic drug discovery, focusing on mechanistic convergence between NMDA and AMPA receptor signalling. Beyond established rapid-acting antidepressants (RAADs), such as (es)ketamine and dextromethorphan/bupropion (AXS-05), we highlight novel therapeutic directions involving esmethadone (REL-1017), nitrous oxide, and positive allosteric modulators (PAMs) of NMDA receptors (e.g. rapastinel, zelquistinel, and apimostinel). Moreover, we discuss forward-looking strategies using AMPA receptor PAMs (e.g. osavampator and tulrampator) and targeting of AMPA receptor-interacting proteins. By integrating recent clinical evidence with molecular and physiological findings, we highlight a convergent mechanism across these compounds. This involves increased AMPA receptor activation, triggering BDNF release and mTOR signalling, promoting synaptic strengthening through enhanced AMPA receptor trafficking and dendritic spine formation. Together, targeting glutamatergic signalling represents a transformative path for TRD treatment with high efficacy by more directly modulating pathologically affected signalling modules. These developments place glutamatergic agents at the forefront of next-generation AD strategies.

2025-06-01·EXPERIMENTAL BRAIN RESEARCH

Role of CaMKII/CREB pathway in rapid-antidepressant-like effect: comparison of ketamine with rapastinel

Article

作者: Kesibi, Judy ; Özler, Ceyda ; Özkan, Esra ; Uçar, Ege Anıl ; Shomalizadeh, Narges ; Sapancı, Selin ; Salman, Fatmanur Akpunar ; Gürsoy-Özdemir, Yasemin

Recent studies in mouse models have demonstrated that ketamine and rapastinel induce rapid-acting and sustained antidepressant effects in major depressive disorder (MDD). However, it remains unclear how ketamine's and rapastinel's opposing mechanisms of action-NMDAR antagonist and NMDAR positive allosteric modulator, respectively-result in similar antidepressant-like effects. Furthermore, although the CaMKII/CREB pathway plays a crucial role in BDNF synthesis and synaptic plasticity, its involvement in rapastinel- or ketamine-induced antidepressant effects has not been studied in detail. The main purpose of this study was to analyze the link between BDNF levels and CaMKII/CREB activity in the antidepressant-like effects of rapastinel and ketamine treatments. This study used 46 male mice subjected to the chronic unpredictable mild stress (CUS) model for 28 days. Based on their experimental groups, the animals were administered the CaMKII inhibitor TatCN21 (5 mg/kg i.p.), ketamine (10 mg/kg i.p.), or rapastinel (3 mg/kg i.p.), either alone or in combination. Behavioral tests and molecular analyses were performed. The CUS model significantly reduced weight gain, decreased sucrose preference in the sucrose preference test (SPT), and increased immobility time in the forced swim test (FST) compared to the control group. BDNF concentrations in the prefrontal cortex (PFC) and hippocampus were significantly reduced following chronic stress. Both ketamine and rapastinel reduced anhedonia and passive coping behavior, demonstrating their antidepressant-like effects. Treatment with ketamine or rapastinel after chronic stress significantly increased BDNF concentrations in the PFC and hippocampus 24 h post-injection. Similarly, TatCN21 significantly increased BDNF levels in the PFC and hippocampus and reduced immobility time in the FST. Interestingly, when the CaMKII inhibitor was administered before ketamine or rapastinel, it had opposing effects on their antidepressant-like actions. TatCN21 enhanced rapastinel's effects while blocking the antidepressant-like effects of ketamine, suggesting that the CaMKII pathway may play a differential role in mediating these effects. Overall, this study provides insights into the potential mechanisms underlying the antidepressant-like effects of ketamine and rapastinel. Understanding these mechanisms could aid in developing new treatments for depression that are both rapid-acting and long-lasting, without the side effects associated with current medications.

项与雷帕替奈相关的新闻（医药）

2026-08-28

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从单胺到可塑性：抗抑郁创新药物的研发趋势与能力平台支撑

Part.01 引言抑郁症已成为全球性重大公共卫生问题，也是全球伤残的主要原因之一[1]。据《自然·医学》最新研究估计，2023年全球约3.22亿人患抑郁症；2025—2050年其全球宏观经济负担将达12万亿美元，其中美国、中国负担最重[2]。与此同时，约三分之一的重度抑郁患者最终发展为对常规治疗应答不佳的难治性抑郁（TRD）[3]。图1 抗抑郁药物的靶点演变：从单胺到可塑性如图1所示，半个多世纪以来，抗抑郁药研发始终围绕「单胺假说」—通过抑制5-羟色胺、去甲肾上腺素重摄取来提高突出间隙神经递质浓度，SSRI/SNRI仍是临床标准治疗用药。但「单一递质缺乏」模型既难解释抑郁的高度异质性，也无法解决起效延迟（常需数周）的短板。传统单胺类药物遭遇瓶颈可概括为四点：起效延迟、治疗抵抗（约1/3患者应答不足[3]）、症状缓解不充分、机制单一。抑郁本质上是涉及情绪、动机、认知、睡眠等多环路的综合征，单一递质模型覆盖不足。这一认识促使研究者转向更下游的「突触可塑性」——抑郁常伴前额叶皮层与海马神经元萎缩、突触数量减少，而抗抑郁治疗可部分逆转[4]。若能快速「重启」可塑性，有望带来数小时内见效的治疗，氯胺酮的快速抗抑郁效应正是这一判断的里程碑式验证。因此，抗抑郁创新药正经历范式转移：研发战场从「单胺递质」转向「突触可塑性」。本文以两条快速抗抑郁路径为主线，梳理这一转移背后的科学逻辑、成败经验与能力平台支撑。 Part.02 路径一：NMDAR 通路——从氯胺酮到突触可塑性精准调控氯胺酮的快速抗抑郁效应是近年最重要的发现之一[4]。其机制并非简单阻断全部NMDA受体，而是通过阻断抑制性中间神经元的NMDA受体，解除抑郁症患者脑内的GABA能抑制，进而触发兴奋性神经元的谷氨酸—AMPA受体—BDNF/mTOR级联，快速驱动树突棘生长与新突触形成，修复慢性应激导致的突触缺陷[5,6]，建立突触可塑性增强效应，疗效由下游机制维持。商业化层面，Esketamine（艾司氯胺酮）作为全球首个获批的速效抗抑郁鼻喷雾剂，据2026年Q2行业报告全球销售额约5.84亿美元、同比+40.8%，但治疗需全程监护以管理解离、认知副作用。与之对照，Lanicemine（AZD6765）被设计为低trapping NMDAR阻断剂以降低解离副作用，却在关键临床中未达终点而项目终止[7]。这组成败对比揭示,药物研发需在疗效与安全性间寻找精细的非线性平衡。由此，抑郁症治疗研发领域从「广谱阻断」走向「精准调控」——通过亚基选择性（NR2B）、变构调节（如Rapastinel类）与更精细的通道动力学设计，在保留可塑性重启的同时规避神经毒性。 Part.03 路径二：5-HT2A 通路——迷幻剂的转化第二条路径以5-HT2A受体激动为代表，裸盖菇素（Psilocybin）最具代表性。其活性代谢物脱磷酸裸盖菇素通过激活皮层5-HT2A受体、提高谷氨酸释放并激活AMPA受体、促进BDNF表达而产生抗抑郁效应[8]。市场由此形成两种策略。（1）COMP360（裸盖菇素，Compass Pathways）走「长效深度干预」：口服、需专业心理支持；两项关键III期（COMP005/006）均达主要终点，显示快速起效与持久应答——COMP006中25mg组约40%患者第6周获有临床意义的MADRS改善并维持至第26周[9]；已启动rolling NDA提交和审评，公司预计在获得FDA批准并完成DEA重新列管后，于2027年上半年启动商业化[9]。（2）BPL-003［mebufotenin（5-MeO-DMT）benzoate鼻喷剂，AtaiBeckley］走「短效便捷」：约两小时可离院，已进入III期； FDA于2026年7月发布《迷幻药：临床研究的考虑》最终指南[11]，标志领域从「分子发现」走向「产品化开发」，并对疗效评估、给药监护、滥用潜力等提出系统要求[11]。行业共识渐清晰：产品大于分子——成败取决于「有效」与「致幻」的平衡，通过受体药理优化（如5-HT2A/1A组合）与剂型、给药方案设计，在保留持久疗效的同时降低致幻体验。低致幻乃至非致幻、保留持久疗效是下一阶段方向。 Part.04 殊途同归：谷氨酸—可塑性共同下游的研发逻辑 NMDAR与5-HT2A两条路径药理入口完全不同，却在突触可塑性层面殊途同归：最终均指向谷氨酸—AMPA—BDNF这一共同下游途径，最终修复受损的突触[12]。这种「共同下游」决定了研发逻辑的高度一致—无论从哪个入口切入，最终都要回答同一个问题：药物能否在靶点结合之外，兑现为突触与环路层面的可塑性改变，并转化为患者的功能改善。基于此，成熟的CNS药物研发通常需形成四个相互衔接的研发板块：靶点药理板块（明确结合特性与受体选择性）、突触功能板块（在神经元与脑片层面验证可塑性改变）、环路与网络板块（评估对脑网络节律的影响）、体内功能板块（在整体水平确认疗效与安全性）。这四层不是孤立实验，而是一条相互印证、彼此衔接的证据链。这样的多层级证据链有助于提高机制解释、PK/PD关联、候选物筛选和临床剂量选择的可信度，并降低从体外药理向体内疗效转化过程中的不确定性[11]。值得强调的是，抗抑郁药物研发最现实的挑战往往不在单点机制，而在于证据链的缺失与各层面相互印证不足。CNS药物的临床失败率长期高于非CNS药物，候选分子在分子与细胞层面的活性并不总能转化为整体功能与临床获益[13]。Rapastinel即是一例典型教训：这一NMDA受体变构调节剂在临床前显示出可塑性调节潜力，却在多项关键III期研究中未能与安慰剂区分[14]。它警示我们，若靶点结合、突触功能与体内疗效之间缺乏层层印证、彼此锁死的证据闭环，单一层面的阳性数据很可能在临床阶段付出高昂代价。需强调，两条路径虽可「汇聚」于分子机制，但在靶点药理学、突触调控与副作用窗口上各有独特壁垒，研发团队需对两套「逻辑—板块」体系均有深入理解。 Part.05 能力平台： ICE 在 CNS 药物早期研发中的关键支撑上述「逻辑—板块—证据链」的落地，对研发平台提出了复合且系统的能力要求。爱思益普生物（ICE）深耕CNS药物早期研发，积累了超过15年的项目经验。构建了「受体药理—突触功能—脑暴露—网络节律—体内功能」五层递进、相互印证的证据链平台：在同一体系内完成从分子结合到突触可塑性、再到网络与行为学的系统测量，使每一层面的结论都能被相邻层面校验、衔接与追索，把「传统做法最容易出问题的断层」逐一补齐，从而在临床前阶段即识别药效兑现与安全窗口风险。靶点筛选评价（130+离子通道，160+GPCR等）平台实现了从精细功能表征（如离子通道动力学、GPCR信号）到大规模初筛的无缝衔接。在突触可塑性研究能力上，形成了从分子到功能的多层次评价体系：神经元层面具备皮层/海马神经元培养与树突棘、突触结构评价能力；脑片与单细胞层面具备膜片钳电生理能力，可检测突触传递与可塑性；环路与网络层面具备EEG/LFP及多通道微电极记录能力。在体内功能评价能力上，建立了覆盖不同病因维度的抑郁症模型谱系：既包括FST等急性筛选模型，也包括LPS（脂多糖）炎症模型、CUMS（慢性不可预知温和应激）、SCVS、CSDS（慢性社会挫败应激）、习得性无助及产后抑郁等从急性到慢性、从应激到炎症的模型，能够按药物作用机制（经典单胺类、NMDA、5-HT2A、GABAA等受体靶点）匹配最合适的评价模型。配套的行为学平台可精准检测FST/TST/SPT等抑郁样行为、OFT/EPM/LDT等焦虑样行为、Y迷宫/NOR等认知功能，以及CPP/PPI等副作用评估。此外，次级药理学（ICESTP SAFETYPANEL®，CNS Panel、致癌性评估以及成瘾性评估）与DMPK平台（涵盖体外ADME、体内PK、血脑屏障筛选、CNS PK、脑室给药、20种亚组织与微量脑脊液采集、微透析）为药效与安全性评价提供了从靶点到体内的完整支撑。 ICE平台的价值在于一体化与全面性：靶点与细胞资源、高通量筛选、生物物理与生化、细胞与脑片电生理、网络电生理、DMPK直至体内功能评价均在同一平台完成，衔接成闭环。这种「纵向贯通、横向衔接」带来两点优势： 1.证据链的连续性—— 从分子结合到突触可塑性再到整体功能，数据在同一体系内流转，避免多供应商转手造成的标准不一与数据断层； 2.研发效率—— 一体化筛选验证可显著缩短「发现—验证—成药性评价」周期，降低试错成本。这正是高失败率抗抑郁赛道上能力平台为药企提供的核心价值。 Part.06 结语从单胺到可塑性，抗抑郁创新药正迎来机制理解驱动的范式变革。NMDAR与5-HT2A两条路径分别从「解除抑制、重启可塑性」与「激活受体、重塑环路」切入，最终汇聚于谷氨酸—可塑性共同下游；Esketamine的成功与Lanicemine的失败共同警示，疗效与安全的平衡需要精准药理学设计而非简单取舍。未来，机制创新、快速起效、精准治疗、安全可控与产品化开发将并行推进，而能否把「分子机制」转化为「临床获益」，将越来越依赖支撑证据链的CNS药物研发能力平台。选对靶点、建好证据、借力成熟平台，是通往成功的关键一步。参考文献 1. World Health Organization. Depressive disorder (depression). WHO fact sheet, 2023. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression 2. Cao Z, Luo Y, Jiao L, et al. Global economic burden of depression in 154 countries from 2025 to 2050. Nat Med, 2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04548-7. 3. Al-Harbi KS. Treatment-resistant depression: therapeutic trends, challenges, and future directions. Patient Prefer Adherence, 2012;6:369-388. 4. Duman RS, Aghajanian GK. Synaptic dysfunction in depression: potential therapeutic targets. Science, 2012;338(6103):68-72. 5. Li N, Lee B, Liu RJ, et al. mTOR-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists. Science, 2010;329(5994):959-964. 6. Li N, Liu RJ, Dwyer JM, et al. Glutamate N-methyl-D-aspartate receptor antagonists rapidly reverse behavioral and synaptic deficits caused by chronic stress exposure. Biol Psychiatry, 2011;69(8):754-761. 7. Sanacora G, et al. Adjunctive lanicemine (AZD6765) in patients with major depressive disorder and history of inadequate response to antidepressants: a randomized, placebo-controlled study. Lancet Psychiatry, 2017;4(2):139-146. 8. Vollenweider FX, Kometer M. The neurobiology of psychedelic drugs: implications for treatment of mood disorders. Nat Rev Neurosci, 2010;11(9):642-651. 9. Compass Pathways. 26-week (Part B) results from second Phase 3 trial (COMP006) of COMP360 for treatment-resistant depression. Press release / SEC Form 8-K, July 7, 2026. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1816590/ 10. Atai Life Sciences / Lilly. 礼来拟最高38亿美元收购AtaiBeckley（2026年7月16日）。医药魔方产业报道，2026-07-28. 11. U.S. FDA. Psychedelic Drugs: Considerations for Clinical Investigations. Final Guidance for Industry, July 13, 2026. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/psychedelic-drugs-considerations-clinical-investigations 12. Kadriu B, et al. Ketamine and serotonergic psychedelics: common mechanisms underlying their antidepressant effects. Int J Neuropsychopharmacol, 2021;24(1):8-21. 13. Gribkoff VK, Kaczmarek LK. The need for new approaches in CNS drug discovery: Why drugs have failed, and what can be done to improve outcomes. Neuropharmacology, 2017;120:11-19. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2016.03.021. 14. Allergan plc. Rapastinel failed to meet primary endpoints in three Phase 3 trials (RAP-MD-01/02/03) as adjunctive treatment for major depressive disorder. Company announcement / industry reporting, March 2019.

临床研究

2026-05-14

·Pharm-Patent

Apimostinel研究进展（V1,2026.5.14更新）

1、研究机构：艾伯维生物制药、Naurex、Syndeio Biosciences、Northwestern University、Aptinyx 2、别名：NRX-1074、AGN-241660、GATE-202 3、靶点：GRIN 4、剂型及给药途径：注射剂; 注射给药；口服(剂型未知); 口服给药 5、结构式 6、适应症及进展适应症进展最新进展日期重度抑郁症 II期 2024-10-28 7、交易交易名称交易时间转让方受让方药物药物适应症交易类型 Gate Neurosciences Emerges from Stealth with a Portfolio of Next-Generation Therapies for Central Nervous System Diseases 2022-08-23 AbbVie, Inc. Gate Neurosciences, Inc. Zelquistinel (临床2期) | 雷帕替奈 (临床3期) | Apimostinel (临床2期) 重度抑郁症 | 阿尔茨海默病引起的痴呆症 | 抑郁症 | 精神分裂症 | 阿尔茨海默症 | 焦虑症 | 自闭症 | 难治性抑郁症 | 唐氏综合征 | 神经痛 | 创伤后应激障碍 | 自杀意念项目收购 8、专利布局公开（公告）号专利主题发明名称申请日法律状态 US8673843B2 化合物 nmda受体调节剂及其用途 2012-06-18 WO2013063120A2 化合物 nmda受体调节剂及其用途 2012-10-24 9、研究历程 2022年10月15日，由Gate Neurosciences Inc在美国开展临床一期试验，用于治疗重度抑郁症。（NCT05597241） 2016年01月25日，临床一期研究暂无进展。（NCT01856556） 2016年01月22日，治疗精神分裂症的研究终止。（NCT02603458） 2015年11月09日，由Naurex, Inc, An Affiliate Of Allergan Plc在美国开展临床二期试验，用于治疗精神分裂症。（NCT02603458） 2015年05月22日，治疗重度抑郁症的研究暂无进展。（NCT02067793） 2015年02月01日，由Naurex, Inc, An Affiliate Of Allergan Plc在美国开展临床一期试验，用于治疗重度抑郁症。（NCT02366364） 2014年03月01日，由Naurex, Inc, An Affiliate Of Allergan Plc在美国开展临床二期试验，用于治疗重度抑郁症。（NCT02067793） 2013年05月01日，由Naurex, Inc, An Affiliate Of Allergan Plc在美国开展临床一期试验。（NCT01856556） 10、临床试验登记号试验标题试验药适应症原始适应症申办/合作机构试验状态试验分期开始日期完成日期国家/地区 NCT06400121 Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Single Intravenous Dose, Parallel Efficacy Study of Apimostinel With or Without Subsequent Automated Self-Association Training in Subjects With Major Depressive Disorder Apimostinel (注射剂, 静脉注射) 抑郁症 | 重度抑郁症 Depression University of Pittsburgh | Syndeio Biosciences Recruiting 临床2期 2024-10-28 2029-12-01 美国 NCT05597241 A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Single Dose and Multiple Ascending Dose, Single Center Phase1 Study of Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Electroencephalography of Intravenous GATE-202 in Healthy Volunteers Apimostinel (静脉注射) 重度抑郁症 Major Depressive Disorder Gate Neurosciences, Inc. Completed 临床1期 2022-10-15 2023-04-04 美国 NCT02603458 A Placebo-controlled Two-dose Trial of NRX-1074 Early in the Course of Schizophrenia Apimostinel 精神分裂症 Schizophrenia NYU Langone Health | Naurex, Inc. Withdrawn 临床2期 - - 美国 NCT02366364 A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Multiple Oral Ascending Dose Study of the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of NRX-1074 in Normal Healthy Volunteers Apimostinel 重度抑郁症 Major Depressive Disorder Naurex, Inc. Completed 临床1期 2015-02-01 2015-04-01 美国 NCT02067793 Phase 2, Randomized, Double-Blind, Multiple-Dose Level, Placebo Controlled, Single Intravenous Dose, Parallel Efficacy and Safety Study of NRX-1074 in Subjects With Major Depressive Disorder Apimostinel 重度抑郁症 Major Depressive Disorder Naurex, Inc. Completed 临床2期 2014-03-01 2015-02-01 美国 NCT01856556 A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Single Intravenous and Oral Ascending Dose Study of the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of NRX-1074 in Normal Healthy Volunteers Apimostinel - Healthy Naurex, Inc. Completed 临床1期 2013-05-01 2014-11-01 美国 11、临床结果标题登记号来源分期适应症评价人数用药方案结果评价发布日期申办/合作机构主要研究药物来源链接 Synapse链接 Gate Neurosciences Publishes Data Highlighting Novel Mechanism of Lead Rapid-Acting Oral Antidepressant and Provides Business Update NCT02067793 Biospace 临床2期重度抑郁症 151 Apimostinel HRSD: difference = 5.4, P-Value = 0.0034 积极 2022-09-29 Naurex, Inc. Apimostinel https://www.biospace.com/article/releases/gate-neurosciences-publishes-data-highlighting-novel-mechanism-of-lead-rapid-acting-oral-antidepressant-and-provides-business-update/?s=86 https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/d8a24dda82d02a9992eee23d8e5359d5 Gate Neurosciences Publishes Data Highlighting Novel Mechanism of Lead Rapid-Acting Oral Antidepressant and Provides Business Update NCT02067793 Biospace 临床2期重度抑郁症 151 Placebo HRSD: difference = 5.4, P-Value = 0.0034 积极 2022-09-29 Naurex, Inc. Apimostinel https://www.biospace.com/article/releases/gate-neurosciences-publishes-data-highlighting-novel-mechanism-of-lead-rapid-acting-oral-antidepressant-and-provides-business-update/?s=86 https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/d8a24dda82d02a9992eee23d8e5359d5 12、转化医学研究主题期刊/会议出版日期药物适应症机构 NRX-1074, an NMDA receptor modulator with glycine site partial agonist properties, induces rapid and long-lasting antidepressant-like effects in rats 药物发现/临床前 SFN 2015 2015-10-21 Apimostinel Antidepressant Naurex, Inc. | Falk Ctr. for Mol. Therapeutics, McCormick Sch. of Engin., Northwestern Univ., Evanston, IL;

2026-03-28

·隋呓说点什么

u从“止咳药”到“抗抑郁神药”：NMDA受体如何改写抑郁症治疗史？

一种被误解了半个世纪的分子，正在颠覆我们对大脑和情绪的理解想象一下：你正经历着严重的抑郁，每一天都像在泥潭中挣扎。医生给你开了一种抗抑郁药，但说明书告诉你——需要等待4到6周才能起效。6周，对于身陷抑郁深渊的人来说，太漫长了。但如果我告诉你，有一种药物，能在几小时内缓解抑郁症状，甚至能迅速消除自杀念头——你会相信吗？这不是科幻小说。这是近年来精神病学领域最令人振奋的突破之一。而这一切，都源于一个叫NMDA受体的神秘分子。一、NMDA受体：大脑的“学习开关” 让我们先从基础说起。NMDA受体（N-甲基-D-天冬氨酸受体）是大脑中一种重要的离子通道蛋白，广泛分布于大脑皮层、海马体等与学习记忆密切相关的区域。它就像一个精密的“双锁门”：· 第一把锁：需要神经递质（如谷氨酸）来“敲门”· 第二把锁：需要细胞膜去极化来“解除安保”（镁离子阻塞）只有两把锁同时打开，这扇门才会开启，允许钙离子流入神经元内部。这种“双重验证”机制，使得NMDA受体成为大脑中极佳的“巧合检测器”——只有当突触前神经元释放递质同时突触后神经元处于活跃状态时，它才会被激活。而这，正是学习和记忆的分子基础。当我们学习新知识时，NMDA受体的激活会增强突触连接，这个过程被称为长时程增强（LTP）。有科学家形象地比喻：“NMDA受体活性增强，可能与学习新东西有关；减弱，则与遗忘有关。”但就像许多好东西一样，过犹不及。当NMDA受体被过度激活时，大量钙离子涌入神经元，会导致“钙超载”，最终引发神经元损伤甚至死亡。这种“兴奋性毒性”与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等多种神经退行性疾病密切相关。NMDA受体是一把双刃剑——它既是学习记忆的关键，也可能成为大脑的破坏者。二、抑郁的新解释：当“学习开关”出了问题长期以来，我们对抑郁症的理解被一种理论主导——单胺假说。这种理论认为，抑郁症是由于大脑中5-羟色胺、去甲肾上腺素等单胺类神经递质缺乏所致。这解释了为什么SSRI类药物（如氟西汀/百忧解）能够缓解抑郁——它们通过抑制5-羟色胺的再摄取，提高突触间隙中5-羟色胺的浓度。但单胺假说有一个致命的弱点：时间矛盾。SSRI类药物虽然能迅速提高5-羟色胺水平，但抗抑郁效果通常需要数周甚至更长时间才能显现。这说明，单纯增加神经递质浓度，并不是抗抑郁作用的全部故事。近年来，研究者将目光转向了谷氨酸能系统，特别是NMDA受体。大量证据表明，NMDA受体功能障碍是抑郁症的关键病理机制之一。研究发现：· 抑郁症患者血浆和脑脊液中谷氨酸水平升高· 长期压力会导致NMDA受体过度激活，引发神经元损伤· NMDA受体功能异常会破坏神经可塑性——大脑适应和改变的能力简单来说，抑郁症不仅仅是“化学物质失衡”，更是大脑适应能力的崩溃。而NMDA受体，正是这一适应能力的核心调控者。三、突破时刻：氯胺酮带来的革命如果NMDA受体的过度激活是问题的一部分，那么抑制NMDA受体会不会成为解决方案？这个想法并不新鲜。早在20世纪90年代，科学家就开始探索NMDA受体拮抗剂的抗抑郁潜力。但真正引爆这一领域的，是一种“臭名昭著”的药物——氯胺酮。氯胺酮，俗称“K粉”，长期以来被用作麻醉剂，同时也是一种被滥用的毒品。但1999年，耶鲁大学的研究团队做出了一个改变精神病学史的发现：低剂量的氯胺酮能在数小时内迅速缓解难治性抑郁症状。这个发现震惊了整个领域。传统的抗抑郁药需要几周才能起效，而氯胺酮几小时就能见效。更重要的是，它对那些对传统治疗完全无效的难治性抑郁症患者，同样有效。氯胺酮是如何做到这一点的？研究发现，氯胺酮作为非竞争性NMDA受体拮抗剂，通过阻断NMDA受体，产生了一系列下游效应：1. 引起“谷氨酸激增”，进而激活AMPA受体2. 激活mTOR信号通路，促进突触蛋白合成3. 增加树突棘密度——神经元之间的连接点4. 最终恢复神经可塑性，让大脑重新获得适应和改变的能力2019年，美国FDA批准了艾氯胺酮（氯胺酮的一种异构体）用于治疗难治性抑郁症。这是几十年来首个具有新作用机制的快速抗抑郁药。但氯胺酮并非完美。它的副作用——幻觉、解离症状、成瘾风险——限制了其广泛应用。科学家们开始寻找更安全的替代品。四、新星崛起：右美沙芬的华丽转身就在氯胺酮风头正劲时，另一个“老药”悄悄进入了研究者的视野。右美沙芬——这个名字可能听起来有些陌生，但它的“身份”你一定不陌生：它是最常见的止咳药成分。没错，那个你感冒咳嗽时吃的止咳糖浆，竟然可能成为新一代抗抑郁药的“主角”？这听起来不可思议，但背后的科学逻辑非常清晰。右美沙芬与氯胺酮一样，是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂。事实上，在细胞实验中，右美沙芬对NMDA受体的抑制效力甚至比氯胺酮更强：IC50值分别为402 nM和1047 nM，右美沙芬的效力是氯胺酮的2.5倍。更重要的是，右美沙芬还是一种sigma-1受体激动剂。在这方面，它与氯胺酮的差距更加悬殊：右美沙芬对sigma-1受体的亲和力（Ki=150 nM）比氯胺酮（Ki=140 μM）高出近1000倍。sigma-1受体的激活，被认为能够调节神经可塑性，可能对抗抑郁作用有额外贡献。但右美沙芬有一个问题：它在体内的代谢太快了。口服后，它很快被肝脏中的CYP2D6酶分解，导致生物利用度很低。为了解决这个问题，科学家想出了一个巧妙的方案：将右美沙芬与安非他酮联用。安非他酮本身是一种抗抑郁药（去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂），但它还有一个关键作用——抑制CYP2D6酶，从而大幅提高右美沙芬的血药浓度。这一组合，就是后来被称为AXS-05的复方药物。五、从实验室到临床：AXS-05的惊艳表现 2022年8月19日，美国FDA批准了Auvelity（AXS-05，右美沙芬45mg+安非他酮105mg复方缓释片）用于治疗成人重度抑郁症。新闻稿中有一句话格外引人注目：“第一款也是唯一一款用于治疗成人重度抑郁症的口服速效NMDA受体拮抗剂，也是60多年来首款具有新作用机制的抑郁症口服疗法。”60年。自1960年代SSRI类药物问世以来，抑郁症的口服治疗终于迎来了一次真正的机制革新。临床数据令人振奋：· 起效速度：治疗第1周，抑郁症状就出现显著改善（MADRS评分降低10.4分）· 有效率：第1周有21.4%的患者达到临床应答，第6周这一比例升至67.2%· 长期效果：治疗12个月后，90.9%的患者实现临床应答，72.7%实现抑郁缓解· 功能改善：治疗12个月后，91.7%的患者社会功能得到显著恢复更重要的是，AXS-05的耐受性良好。最常见的不良反应是头晕、恶心、头痛、口干和食欲下降，且多为短暂性。相比之下，氯胺酮/艾氯胺酮通常需要在医疗机构中静脉注射或鼻喷给药，而AXS-05作为口服药，使用便利性大大提高。此外，右美沙芬作为止咳药已有数十年的安全使用历史，这为AXS-05的安全性提供了额外保障。当然，右美沙芬/安非他酮组合并非没有“前辈”。早在2010年，FDA就批准了右美沙芬/奎尼丁复方用于治疗假性延髓情绪。但奎尼丁存在心毒性风险，而安非他酮的心血管安全性更好，这使得AXS-05在安全性上更具优势。六、展望：NMDA受体药物的未来右美沙芬/安非他酮的成功，不仅为抑郁症患者提供了一种新选择，更重要的是，它验证了谷氨酸能系统作为抗抑郁靶点的可行性。这一领域的探索仍在继续：· 更精准的靶向：研究发现，NMDA受体由不同亚基（GluN1、GluN2A、GluN2B等）组成。理论上，针对特定亚基的药物，可能只保留抗抑郁效果，而避免副作用。近期研究表明，GluN2A亚基可能在氯胺酮的抗抑郁作用中起关键作用，这为开发更安全的药物提供了新方向。· 更多候选药物：美金刚（阿尔茨海默病药物）、rapastinel等具有NMDA受体调节功能的化合物，也正在探索其抗抑郁潜力。· 机制研究深入：科学家正在探究NMDA受体与其他系统（如BDNF、mTOR、阿片系统）的交互作用，以期建立更完整的抗抑郁机制图景。从氯胺酮到右美沙芬，NMDA受体拮抗剂的抗抑郁之路告诉我们：有时，最大的突破来自最意想不到的地方。一个止咳药，一个麻醉剂，两个“老药”的重新组合，正在改变数百万抑郁症患者的命运。---互动话题：你还知道哪些“老药新用”的有趣例子？欢迎在评论区分享你的故事。参考资料1. Chen M, et al. Advances in the study of NMDA receptors in depression pathogenesis and the antidepressant efficacy of their antagonists. Asian J Psychiatr. 2025;108:104502. 2. 周强教授学术报告. 武汉科技大学. 2019. 3. AXS-05（右美沙芬/安非他酮）临床研究数据. 摩熵医药. 2020. 4. AXS-05 or氯胺酮，谁是抑郁症更优选择？智慧芽. 2023. 5. 60年来首款，重度抑郁症创新口服药获批. 中国医药创新促进会. 2022. 6. GluN2A mediates ketamine-induced rapid antidepressant-like responses. Nature Neuroscience. 2023.

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-	雷帕替奈	-	DB11801

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
重度抑郁症	临床3期	美国	Naurex, Inc.	2016-10-15
自杀意念	临床2期	美国	Naurex, Inc.	2017-12-15
难治性抑郁症	临床2期	美国	Naurex, Inc.	2011-05-01
阿尔茨海默症	临床1期	美国	Naurex, Inc.	2009-11-01
焦虑症	临床1期	美国	Naurex, Inc.	2009-11-01
自闭症	临床1期	美国	Naurex, Inc.	2009-11-01
唐氏综合征	临床1期	美国	Naurex, Inc.	2009-11-01
神经痛	临床1期	美国	Naurex, Inc.	2009-11-01
精神分裂症	临床1期	美国	Naurex, Inc.	2009-11-01
创伤后应激障碍	临床1期	美国	Naurex, Inc.	2009-11-01

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01844726 (CTgov)	临床2期	-	44	GLYX-13 (GLYX-13)	製選範簾簾糧鑰窪顧鏇(糧簾衊餘顧窪鏇構顧憲) = 鏇窪範淵簾醖鑰獵糧鑰糧簾艱鬱獵網積積廠襯 (廠觸鹽鬱網夢願鹽餘願, .16) 更多	-	2023-04-20
				Placebo (Placebo)	製選範簾簾糧鑰窪顧鏇(糧簾衊餘顧窪鏇構顧憲) = 襯網廠鏇鏇繭鹽鹹積觸糧簾艱鬱獵網積積廠襯 (廠觸鹽鬱網夢願鹽餘願, .15) 更多
NCT03614156 (CTgov)	临床3期	重度抑郁症	363	DBTP (DBTP Placebo Weekly)	廠衊鏇簾艱艱選夢糧窪(衊築鹽願獵繭製選築繭) = 網鹹願醖遞鏇淵鬱網鬱積餘鬱繭衊糧夢願壓窪 (憲築餘廠衊遞壓簾餘獵, 糧簾獵遞獵製膚鹽顧醖 ~ 製網醖糧範鹹醖艱膚鏇) 更多	-	2020-10-09
				DBTP Rapastinel (DBTP Rapastinel Clinically Driven Schedule)	廠衊鏇簾艱艱選夢糧窪(衊築鹽願獵繭製選築繭) = 觸齋淵糧範鑰鑰鹽艱鹹積餘鬱繭衊糧夢願壓窪 (憲築餘廠衊遞壓簾餘獵, 繭觸膚鏇鹹廠襯艱積艱 ~ 醖齋膚簾網構範糧餘築) 更多
NCT03560518 (CTgov)	临床3期	重度抑郁症	439	Placebo (Placebo)	鹽顧築鏇積蓋蓋鏇構夢(廠夢餘齋蓋鹽醖範餘選) = 鏇鹹蓋醖襯顧憲鏇衊醖顧網壓鹹觸襯廠遞繭獵 (壓鹹壓鬱繭選簾淵膚鬱, 11.93) 更多	-	2020-09-01
				Rapastinel (Rapastinel 450mg)	鹽顧築鏇積蓋蓋鏇構夢(廠夢餘齋蓋鹽醖範餘選) = 積憲襯糧鹽繭壓餘齋糧顧網壓鹹觸襯廠遞繭獵 (壓鹹壓鬱繭選簾淵膚鬱, 11.62) 更多
NCT03352453 (CTgov)	临床2期	自杀意念 \| 重度抑郁症	138	Placebo (Placebo)	糧鬱襯製築鹽構醖網衊(醖襯襯夢網築膚積艱網) = 網願網鑰淵鏇簾鑰顧餘鑰獵顧蓋築艱構淵願衊 (鏇廠憲選願糧顧夢襯簾, 12.49) 更多	-	2020-08-14
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NCT03675776 (CTgov)	临床3期	重度抑郁症	50	Placebo (Placebo)	窪鹹鬱窪願選糧獵膚獵(觸夢網糧壓蓋積鹹簾壓) = 網選蓋齋選膚願壓餘夢壓糧鬱鬱廠積繭襯鬱醖 (鹹襯觸膚襯憲淵壓膚觸, 9.06) 更多	-	2020-07-28
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NCT03668600 (CTgov)	临床3期	重度抑郁症	230	Rapastinel	範鏇鹹餘鑰壓糧網構積 = 鬱觸遞製襯鹽鑰衊餘壓襯醖壓鏇齋鏇繭築簾範 (願鏇築憲獵膚繭淵膚艱, 齋構餘鬱選糧夢淵積鹹 ~ 衊齋繭醖襯鑰鏇築鬱簾) 更多	-	2020-07-17
NCT03002077 (CTgov)	临床3期	重度抑郁症	617	Rapastinel	齋憲網艱鬱壓鹽製獵觸 = 鬱膚衊觸醖醖窪積積選築繭獵衊繭積夢淵網糧 (膚積窪鬱糧範鹽觸淵簾, 蓋顧願醖選鹽襯壓壓獵 ~ 襯夢餘艱淵鑰餘壓繭鏇) 更多	-	2020-06-22
NCT02951988 (CTgov)	临床3期	重度抑郁症	1,304	Placebo-matching Rapastinel (Placebo)	網範鹽衊網膚網繭構齋(選顧鑰範鏇醖積鑰鑰鏇) = 憲鹹網繭餘窪鏇鹽製窪夢構築廠繭窪鏇鹽繭鹹 (夢網壓廠衊醖壓夢夢鹹, 齋顧顧憲憲衊獵壓築膚 ~ 醖遞淵觸夢夢廠鏇積選) 更多	-	2020-03-09
				Rapastinel (Rapastinel 450 mg Every 2 Weeks)	網範鹽衊網膚網繭構齋(選顧鑰範鏇醖積鑰鑰鏇) = 鹽襯繭構憲簾構廠窪鑰夢構築廠繭窪鏇鹽繭鹹 (夢網壓廠衊醖壓夢夢鹹, 夢範觸積鹽艱遞積廠壓 ~ 鑰餘鏇齋構鏇獵顧窪遞) 更多
NCT02943564 (RAP-MD-02, CTgov)	临床3期	重度抑郁症	658	Placebo (Placebo)	範廠觸蓋顧範夢糧鹹襯(鏇餘範蓋簾範窪製鏇構) = 鏇構窪窪鑰壓窪範觸製艱窪衊醖餘顧餘襯醖餘 (積觸膚願窪鏇構積膚遞, 0.59) 更多	-	2019-12-27
				Rapastinel (Rapastinel 225 mg)	範廠觸蓋顧範夢糧鹹襯(鏇餘範蓋簾範窪製鏇構) = 鑰鏇膚選鑰齋壓憲網積艱窪衊醖餘顧餘襯醖餘 (積觸膚願窪鏇構積膚遞, 0.60) 更多
NCT02192099 (CTgov)	临床2期	重度抑郁症	61	Rapastinel (GLYX-13)	醖衊壓齋糧遞憲餘選鑰 = 襯夢積鹹膚獵網廠構遞網繭繭繭鑰鏇淵築鹽餘 (觸繭醖餘顧繭範製鑰觸, 製遞遞製鑰獵遞鬱膚鏇 ~ 簾膚繭製蓋廠顧製蓋鹹) 更多	-	2019-11-27