BN-104

近日（11月12日），Syndax公司宣布了核心管线menin抑制剂revumenib的临床数据，意外的是，即便revumenib达到了临床终点，但是公司股价却截止12日收盘大跌了约25.6%，实际上这已经不是Syndax第一次出现这种“疗效显著，但是股价大跌”的情况了，在去年10月份时，看似积极的消息同样引发了股价下跌。 缩水的临床数据 revumenib主要有两个适应症，伴有NPM1突变的急性髓系白血病（AML）和KMT2A重排急性白血病患者。此次遭到诟病的是NPM1突变AML的临床数据，而早先出现问题的则是KMT2A重排急性白血病的临床数据： 在2022年年底时，该公司发布了revumenib的I期临床AUGMENT-101的第一阶段临床数据。 当时公布的数据显示KMT2A重排急性白血病患者的完全缓解率(CR/CRh)为27%。完全缓解的中位持续时间为9.1个月。 然而到了2023年10月份的时候，这个数据出现了显著缩水，合并的KMT2Ar AML和所有队列的CR/CRh率为23%，比早期读数下降了4个百分点。中位持续时间也从原来的9.1个月缩减到了6.4个月，显然比I期试验短。 在这个问题出现后，Syndax的CEO Michael Metzger当时对此的解释是，“6.4个月”这个数据还有变化的空间。而且现阶段的“6.4个月”还包括大约一半仍在接受治疗和处于缓解期的患者，现在妄下定论还为时过早，有几名患者仍在继续治疗，他预计这一时间会延长。 虽然如此，但是这一数据似乎已经足够让Syndax推动上市进程了，今年12月26日就是FDA的PDUFA日，届时revumenib将迎来FDA的最终裁决。 从管线机制来看，menin抑制剂主要是针对menin与KMT2A形成的复合物异常导致的癌变。在细胞核中，menin作为一种支架蛋白，会与KMT2A等蛋白相互作用，参与调节基因转录。而在某些白血病中，如上述两种适应症中，menin与KMT2A的相互作用变得异常，这会导致白血病相关基因（如HOX、MEIS1等）的异常表达，进而引发白血病。 然而，不可否认的是使用menin抑制剂可能存在耐药情况，这种临床耐药性是通过获得menin突变导致的，而这一突变会阻止抑制剂结合，并可导致临床复发。 早先发表的论文就表明，患者进入第二个治疗周期后，可能会出现抵抗性的情况。 这一隐忧同样被带到了NPM1突变AML中，此次NPM1突变AML中的临床数据不及预期，未来可能无法战胜对手，下一阶段的临床读数会不会更差？ 或许输给了竞争对手 而这次发布的NPM1突变AML的临床数据则主要输在了和竞争对手的对比上。竞争对手Kura Oncology同样开发了一款Menin抑制剂ziftomenib，在单药针对NPM1突变AML的KOMET-001临床中，600mg剂量的ziftomenib有35%（7/20）的患者达到了完全缓解，而相比之下，revumenib 23%（15/64）的CR+sCR率就很有压力了。尽管样本量很大，未来在这一适应症上，会不会出现KMT2A重排适应症中的数据衰退现象值得担忧。毕竟，市场对这次数据的普遍的预期是27%以上。 类比同赛道的其他竞争对手，住友制药的enzomenib在13例同适应症的小规模临床中这一数值也是23%左右。另外，menin抑制剂这一赛道还有，第一三共的DS-1594，和黄医药的HMPL-506，烨辉医药的BN104，强生的JNJ-75276617等竞争对手，未来的竞争压力并不容乐观。 总结 总的来说，这次公布的数据对于刚刚与Royalty Pharma做交易的Syndax并不是一个好消息，与Royalty Pharma的交易意味着Royalty Pharma会获得另外一款产品核心管线Niktimvo的版税分成。而此次公布的临床数据又让另外一款核心管线revumenib的未来收益预期有所下调。 参考来源： Wang ES, et al. Ziftomenib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia (KOMET-001): a multicentre, open-label, multi-cohort, phase 1 trial.Lancet Oncol . 2024 Oct;25(10):1310-1324. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00386-3. https://ir.syndax.com/news-releases/news-release-details/syndax-reports-third-quarter-2024-financial-results-and-provides https://ir.syndax.com/static-files/0c985b19-5533-41c6-b38f-86ff9e57259d

▎药明康德内容团队报道 2024年3月，美国FDA接受了在研疗法revumenib的新药上市申请，并授予其优先审评资格，用于治疗携带KMT2A重排的复发/难治性急性白血病患者。公开资料显示，revumenib是全球首款申报上市的Menin抑制剂，代表着白血病药物研发领域的一项重大进展。该进展也引发了业界对于Menin这一靶点在白血病治疗领域潜力和前景的关注和讨论。 白血病是一种恶性血液病，是威胁人类生命的常见癌症之一。根据病情恶化的速度，白血病可分为“急性白血病”和“慢性白血病”两大类。而根据出现病变的血细胞来源，白血病又被分为“髓系白血病”、“淋巴细胞白血病”等等。过去几十年中，尽管白血病的治疗取得了巨大进展，但由于白血病种类较多，即便是同一种白血病，也有很多不同的亚型，因此白血病患者仍存在巨大的未满足治疗需求。 当前，科学家们也在探索开发治疗白血病的新疗法，Menin就是备受关注的新靶点之一。尽管目前全球尚无Menin抑制剂获批上市，但已有多款Menin抑制剂在研产品进入临床开发。那么，Menin蛋白与白血病之间到底有何联系？全球范围内Menin抑制剂的开发现状是怎样的？它们又有望惠及哪些白血病患者？本文中就让我们一起来了解下。 图片来源：123RF ——✦Menin蛋白：白血病治疗领域的新靶点✦—— 谈起Menin蛋白与白血病的关系，与两个基因的变异密不可分。 其一是KMT2A基因（以前称为混合谱系白血病 [MLL]）重排。根据文献报道，约80%的婴儿急性淋巴细胞白血病（ALL）和5%~15%的儿童和成人急性白血病患者会发生赖氨酸甲基转移酶2A （KMT2A）重排[2]。KMT2A基因重排白血病的特征是HOX基因及其辅因子MEIS1的异常过表达。携带KMT2A基因重排的急性白血病患者通常预后较差，5年总生存率不到25%。 其二则是NPM1突变。核磷蛋白1基因（NPM1）突变发生在高达约30%的急性白血病中，是急性髓系白血病（AML）患者中最常见的基因变异。NPM1基因突变型AML亚群患者的基因表达谱与KMT2A基因重排的白血病相似，都有HOX基因（特别是HOXA和MEIS1）上调的现象。 图片来源：123RF 研究表明，KMT2A基因重排和NPM1基因突变会导致血细胞退化或去分化，并表现得像它们起源于的干细胞一样，这会导致造血分化阻滞和白血病转化，而这一过程则依赖于由MEN1基因编码的Menin蛋白。Menin蛋白会与KMT2A产生的蛋白质相结合，这些蛋白质形成的复合物反过来与染色质结合，并开启由突变的KMT2A或NPM1基因触发的异常信号通路。 研究显示，AML对Menin蛋白的依赖与HOXA和/或HOXB基因及其辅因子MEIS1的过度表达有关。除了NPM1突变和KMT2A基因重排白血病外，其他白血病基因型或复发性细胞遗传学异常也具有这种表达特征。因此，基于Menin-KMT2A相互作用开发的Menin抑制剂被认为是一种治疗白血病的有前景的新疗法，尤其是对那些携带KMT2A基因重排或NPM1基因突变的AML患者。 ——✦Menin抑制剂的开发✦—— 根据文献报道，第一种小分子Menin抑制剂于2012年被开发出来，并在KMT2A基因重排白血病和NPM1突变AML模型中显示了临床前活性。羟甲基和氨甲基哌啶化合物代表了第一代Menin-KMT2A相互作用的小分子抑制剂，一系列羟甲基和氨甲基哌啶化合物被测试用于治疗各种恶性肿瘤。虽然这些化合物表现出了很强的抑制活性，但它们较差的代谢稳定性限制了体内药效学研究的进一步开展。 随着研究的进行，研究人员又鉴定出了一类新型小分子抑制剂（噻吩并嘧啶类抑制剂），它们具有良好的口服生物利用度和较强的靶标结合活性，被称为第二代Menin抑制剂。研究表明，这些Menin抑制剂表现出了良好的生物活性，没有造血功能损害，在小鼠中没有明显的组织和器官毒性。 大环肽样类抑制剂是研究人员基于Menin-KMT2A的相互作用开发而来，这类抑制剂通常拥有较低的分子量。在此基础上，研究人员又通过优化开发了Menin-KMT2A抑制剂，并于2020年首次在急性白血病中开展了临床试验[1]。 公开资料显示，目前全球范围内尚未有Menin抑制剂获批上市，但已有不少Menin抑制剂管线正在开发中，其中有些已进入到临床阶段，进展最快的已经向FDA申请上市。 临床研究阶段的Menin抑制剂管线 注：本表由《医药观澜》根据公开资料梳理，为不完全统计，如有遗漏，欢迎补充 Syndax公司：revumenib Revumenib是Syndax公司正在研发的一种针对Menin-KMT2A相互作用的强效、选择性小分子抑制剂。Nature杂志曾于2023年3月在线发表两篇文章介绍该产品及其首次人体研究数据，并表示这些数据确立了Menin抑制剂作为易感急性白血病亚型的治疗策略。2024年3月，Syndax公司宣布该产品的新药申请（NDA）获FDA授予优先审评资格，用于治疗携带KMT2A重排的复发/难治性急性白血病患者。该申请的PDUFA日期为2024年9月26日。 在治疗携带KMT2A重排的急性白血病人群的关键临床试验（AUGMENT-101）中，57名可评估患者中有23%达到完全缓解（CR）或带部分血液学恢复的完全缓解（CRh）。在达到CR/CRh且进行了最小残留病（MRD）评估的患者中，70%的患者MRD为阴性。患者中的总缓解率（ORR）达到63%。82%的纳入安全性分析的受试者报告了治疗相关不良事件（TRAEs）。51名患者（54%）观察到≥3级TRAE，最常见的是分化综合征（DS）、发热性中性粒细胞减少症和QTc（按心率校正的QT间期）延长。总体而言，6%的患者因TRAE而停止治疗，没有由于DS或QTc延长引起的治疗中断。 此外，revumenib治疗NPM1突变AML患者的关键试验队列已完成入组，Syndax公司预计在2024年第四季度公布该研究的顶线数据，于2025年上半年提交新适应症上市申请。该产品此前已被FDA和欧洲委员会授予孤儿药资格，用于治疗AML患者；并被FDA授予快速通道资格，用于治疗携带KMT2A重排或NPM1突变的成人和儿科复发/难治性急性白血病患者。 Kura Oncology：ziftomenib Ziftomenib为Kura Oncology公司在研疗法，为一种针对Menin-KMT2A蛋白复合体之间相互作用的候选药物。该在研新药曾被猎药人网站列为2022年度10大“明星”小分子之一。目前，该产品单药治疗NPM1突变型AML患者正处于2期注册性临床研究阶段。2024年4月，Kura公司宣布ziftomenib已经获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗携带NPM1基因突变的复发/难治性AML患者。 根据2022年ASH大会公布的1期研究数据，ziftomenib表现出令人鼓舞的安全性和耐受性，作为单药治疗在每日600mg剂量下活性最佳，在20例NPM1突变型复发/难治AML患者中观察到30%的完全缓解率。然而，虽然在KMT2A重排患者也中观察到有意义的临床获益，但分化综合征的副作用使大多数患者无法接受足够的治疗来达到CR/CRh的缓解标准。对于KMT2A重排AML患者，Kura公司表示将进一步开发ziftomenib与化疗的联合疗法。 今年1月公布的联合疗法数据显示，ziftomenib与标准治疗方法，包括阿糖胞苷/柔红霉素（7+3）和venetoclax/阿扎胞苷（ven/aza）联合使用表现出令人鼓舞的安全性和耐受性，可以在降低分化综合征风险的同时持续给药。其中，所有新诊断的AML患者接受ziftomenib和7+3治疗均达到完全缓解（CR），计数完全恢复，CR率为100%（5/5），其中包括4例NPM1突变AML患者和1例KMT2A重排AML患者。 强生（Johnson & Johnson）：JNJ-75276617 Bleximenib（JNJ-75276617）是Menin-KMT2A相互作用抑制剂。在2023年11月，强生曾在国际期刊Blood上公布了JNJ-75276617单药治疗KMT2A或NPM1变异的复发/难治性急性白血病成人患者的首次人体1期研究结果。 安全性数据显示，30 例患者出现≥1次治疗相关不良反应(TRAE)，最常见的是分化综合征 (DS)。5例患者出现剂量限制性毒性 (DLT)。有效性数据显示，在41例有疾病评估数据的患者中，26例患者的骨髓疾病负担减轻。其中，16例患者的骨髓原始细胞减少≥50%。在最高剂量水平下，≥3名患者（90 mg BID；n=8）的ORR为50%。在对≥3例患者（≥45 mg BID；n=20）的更高剂量水平的评估中，ORR为40%，7名应答者在治疗中。该研究认为：JNJ-75276617单药疗法具有可接受的安全性、令人鼓舞的抗白血病活性。 在2024年6月举行的EHA年会上，研究人员还报告了JNJ-75276617联合venetoclax和阿扎胞苷治疗伴有KMT2A重排或NPM1突变的复发/难治性急性髓系白血病的1b期研究结果。安全性数据显示，87%（39/45）的患者至少经历一次TRAE，以恶心、呕吐和血小板减少最为常见。60%的患者观察到≥3级TRAE，22%的患者观察到单独归因于JNJ-75276617的TRAEs。迄今为止，尚未报道分化综合征（DS）、QTcF延长、肿瘤溶解综合征（TLS）以及限制性毒性（DLT）。 在JNJ-75276617 BID剂量水平为50mg的疗效数据集中，ORR（≥PR）为86% （18/21），CR/CRh/CRi（即cCR）率为48%，CR/CRh率为24%。对于先前有VEN暴露的患者，ORR为82%，cCR为36%，CR/CRh为18%。疗效数据集中至首次反应的中位时间为23天，至cCR的中位时间为52天。在所有剂量递增队列中（n=45），9名应答者停止治疗并继续进行同种异体移植，另外11名患者仍在积极治疗，其中1名患者接受研究治疗超过12个月。 烨辉医药：BN104 BN104是烨辉医药首个自主研发项目，为一款新型、高选择性的口服Menin抑制剂。该产品曾获FDA授予孤儿药资格和快速通道资格，分别用于治疗AML和复发/难治急性白血病。2023年，该产品相继在中国和美国获批IND，并于2023年10月在中国完成首例患者给药。目前，BN104正在1/2期临床中评估治疗复发/难治急性白血病的疗效和安全性。目前该药的1期临床研究剂量递增阶段已经顺利结束，正在进行剂量优化来选择2期推荐剂量。 据烨辉医药公开资料介绍，在临床前研究中，BN104展现出了优异的疗效和明显更大的安全窗口。在急性髓系白血病移植瘤的临床前动物模型中，BN104表现出高效的抗癌活性。在保持治疗有效性的同时对hERG（一种离子通道）几乎不存在抑制作用，且其设计旨在避免QTc延长风险，具有潜在更好的安全性。 住友制药（Sumitomo Pharma）：DSP-5336 DSP-5336是住友制药在研的一款Menin-KMT2A相互作用抑制剂，目前正在开展针对复发或难治性急性白血病患者的1/2期临床研究，该产品还曾获FDA授予用于急性髓性白血病的孤儿药资格。 今年6月，住友制药在欧洲血液学协会（EHA）年会上口头报告了DSP-5336的最新临床数据。在KMT2A重排和NPM1突变的患者中，在剂量为140mg每日两次或更高时，两组中观察到一致的缓解情况，在共21例研究中心检测到伴有KMT2A重排或NPM1突变的患者中，12例（57%）患者获得客观缓解，5例（24%）患者获得CR/CRh。迄今为止，DSP-5336仍然具有良好的耐受性，没有观察到剂量限制性毒性。 第一三共（Daiichi Sankyo）：DS-1594 DS-1594是第一三共在研的一种有效的选择性小分子Menin抑制剂。该产品旨在靶向并破坏Menin和MLL的蛋白-蛋白相互作用，抑制白血病细胞的生长和增殖。在临床前研究中，DS-1594显示出对AML和ALL细胞的选择性生长抑制，并在AML模型中显示出稳健和持久的抗肿瘤活性，具有可接受的安全性。目前，研究人员正在开展该产品治疗复发/难治急性白血病的1/2期临床研究。 和黄医药：HMPL-506 HMPL-506是一种研究性的新型、高选择性靶向Menin蛋白的口服小分子抑制剂。在今年美国癌症研究协会 (AACR）年会上，和黄医药公布了HMPL-506的初步临床前数据。该产品在KMT2A重排和NPM1突变的白血病细胞系模型中展示出较强的抑制活性，在体外和体内试验中与阿扎胞苷、维奈克拉或吉瑞替尼联用在KMT2A重排的白血病中均起到协同抗肿瘤作用。该候选药物还表现出良好的药代动力学特征、高选择性和低心脏毒性风险。今年6月，和黄医药宣布启动HMPL-506用于治疗血液恶性肿瘤的1期临床试验。 除了上述产品，还有一些其它的Menin抑制剂正在开发中，限于篇幅，不再一一介绍。希望随着研究的进展，Menin抑制剂研究领域能够取得更多进展和突破，早日为白血病患者带来更多新的治疗选择。 参考资料：（可上下滑动查看）  [1]Thomas X. （2024）Small Molecule Menin Inhibitors: Novel Therapeutic Agents Targeting Acute Myeloid Leukemia with KMT2A Rearrangement or NPM1 Mutation. 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