BN-104

摘要 急性髓系白血病（AML）是一种异质性血液系统恶性肿瘤，其特征是髓系祖细胞的（寡）克隆性扩增。尽管治疗取得了一定进展，但 AML 的治愈仍然具有挑战性，尤其是对于具有特定基因异常的患者。Menin 抑制剂已成为一种极具前景的治疗方法，可靶向 AML 的关键遗传驱动因素，如 KMT2A 重排和 NPM1 突变。本文综述了 Menin 抑制剂的临床价值，重点阐述了其作用机制、疗效、安全性以及改变 AML 治疗格局的潜力。引言 基因转录异常会导致多种生物学过程紊乱，这被视为癌症的特征，也是急性髓系白血病（AML）等髓系恶性肿瘤多步骤发生发展的核心机制 ¹⁻²。基因调控异常可能由染色体异常、基因突变或表观遗传改变（即 DNA 及相关蛋白的化学修饰，可调控基因表达但不改变 DNA 序列本身）引起。参与表观遗传调控的基因（如 DNMT3A、TET2、ASXL1、IDH1 和 IDH2）在 AML 中常发生突变 ³。表观遗传调控机制包括 DNA 甲基转移酶（DNMTs）在调控区 CpG 岛添加甲基、组蛋白修饰及非编码 RNA 调控等⁴。与染色体异常和基因突变不同，表观遗传改变具有潜在可逆性，因此成为癌症治疗的理想靶点⁵⁻¹¹。一项纳入 600 余名老年 AML 患者的前瞻性随机试验显示，10 天疗程的地西他滨治疗与强化化疗的生存率相当，这充分体现了 DNA 去甲基化药物的治疗潜力 ¹²。 组蛋白是细胞核内的关键蛋白，在 DNA 组装和压缩形成染色质过程中发挥重要作用。组蛋白如同线轴，DNA 缠绕其上形成核小体，每个核小体由 8 个核心组蛋白（H2A、H2B、H3、H4 各 2 个）组成。组蛋白的翻译后修饰会影响基因表达和染色质结构⁴⁻¹³。组蛋白修饰的多样性体现了其转录调控的复杂性，主要包括：①赖氨酸残基乙酰化（通常与基因激活相关）；②赖氨酸或精氨酸残基甲基化（可激活或抑制基因表达）；③组蛋白上丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基磷酸化（常参与细胞分裂和 DNA 修复过程中的染色质结构调控）；④赖氨酸残基泛素化（可介导组蛋白降解或改变染色质结构）。这些修饰通过被称为 “写入器”“读取器” 和 “擦除器” 的特异性酶动态调控基因转录 ¹⁴。目前已开发出多种针对这些酶的抑制剂，以影响表观遗传编程及致癌转录程序，例如组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC 抑制剂）¹⁴⁻¹⁵。尽管 HDAC 抑制剂最初被认为是治疗髓系恶性肿瘤的潜在药物，尤其是与 DNA 去甲基化药物联合使用时，但尚未达到预期疗效 ¹⁶。 组蛋白在转录激活（转录起始）和延伸（RNA 聚合酶沿基因移动合成 RNA）过程中起关键作用。基础转录因子、聚合酶 Ⅱ 招募以及组蛋白修饰介导的染色质开放结构之间的复杂相互作用，共同调控基因表达程序。Menin 和三胸蛋白 KMT2A 已被证实在此过程中发挥重要作用。Menin 蛋白 Menin 由 MEN1 基因编码，该基因的种系功能缺失突变与 1 型多发性内分泌腺瘤病（MEN1）综合征相关。Menin 作为支架蛋白，可与多种伙伴相互作用，调控基因表达和细胞稳态，在表观遗传调控中至关重要。Menin 充当 H3K4（即组蛋白 3 第 4 位赖氨酸）甲基转移酶 KMT2A（原称 MLL，混合谱系白血病 1）与 LEDGF（晶状体上皮衍生生长因子）之间的衔接蛋白（图 1）¹⁷⁻¹⁸。此外，Menin 还可与精氨酸甲基转移酶 PRMT5、H3K9 甲基转移酶 SUV39H1 及多种转录因子相互作用 ¹⁹。Menin 通过与 KMT2A 复合物及相关染色质修饰因子结合，可激活致癌转录程序，包括上调 HOXA 基因簇和 MEIS1 的表达。值得注意的是，Menin 在内分泌组织中发挥抑癌作用，而在白血病中则作为致癌辅因子。 HOXA/MEIS1 表达上调是 NPM1 突变型 AML 的标志性特征 ²⁰⁻²¹。NPM1 突变型 AML 约占所有 AML 的 20%-30%，通常核型正常，与其他 AML 亚型相比预后相对较好，但结局仍受额外遗传因素和治疗反应的影响 ²²。在 AML 中，NPM1 蛋白 C 端核仁定位信号的突变导致其异常定位于细胞质 ²²。近期研究表明，部分突变型 NPM1 蛋白仍存在于细胞核内，并与 KMT2A 共同占据特定染色质靶点（如 HOXA 基因座）²³⁻²⁴。HOXA/MEIS1 上调也可见于 KMT2A 重排白血病，约占所有白血病的 5%-10%²⁵。根据 ELN-2022 分类标准，最常见的重排类型 MLLT3::KMT2A 被归为中危，而其他 KMT2A 重排则与不良预后相关 ²⁶。KMT2A 重排白血病常见于年轻患者（包括 70%-80% 的婴儿和儿童），成人中也有发生（60 岁以上 AML 患者中占比 < 1%）。KMT2A 重排白血病由涉及 KMT2A 基因的染色体易位或倒位定义，产生驱动白血病发生的融合蛋白 ²⁵。2005 年的一项研究发现，在小鼠模型中敲除 Men1 基因可预防 KMT2A 重排白血病的发生，首次证实 MLL 融合蛋白与 Menin 的直接相互作用是白血病发生的关键 ²⁷。这一发现推动了小分子 Menin 抑制剂的研发，2012 年的首篇相关发表突显了该策略的巨大潜力 ²⁸。重要的是，2016 年有研究表明 NPM1 突变型 AML 细胞同样依赖 Menin 与野生型 KMT2A 蛋白的相互作用，这将 Menin 抑制剂的治疗潜力扩展到了另一种更常见的 AML 亚型 ²⁶。Menin 抑制剂 对 Menin 在白血病发生中作用的深入理解，以及药物研发技术的最新进展，促成了高选择性小分子 Menin 抑制剂的开发。高通量筛选和结构生物学技术助力鉴定和优化了可有效抑制 Menin-KMT2A 相互作用的化合物（即 Menin 抑制剂），这些化合物通过特异性靶向 Menin 表面的疏水口袋发挥作用。 在证实 Menin-KMT2A 相互作用是 MLL 重排白血病的治疗靶点后 ²⁷，新型 Menin-KMT2A 相互作用抑制剂的研发随之展开 ²⁹。不久后研究证实，这些 Menin-KMT2A 抑制剂对 NPM1 突变型 AML 同样有效 ³⁰。近年来，具有更优药物特性的 Menin 抑制剂已被报道对这两种 AML 亚型均有疗效 ³¹。Menin 抑制剂 VTP50469 在侵袭性患者来源的异种移植模型中，可诱导 KMT2A 重排和 NPM1 突变型 AML 实现长期缓解 ³²⁻³³。目前，已有 7 种 Menin 抑制剂处于 AML 治疗的不同临床阶段：VTP50469 的后续药物 SNDX-5613（revumenib，瑞维鲁胺）、KO-539（ziftomenib，齐夫托米尼）、JNJ-75276617（bleximenib，布来昔米尼）、DSP-5336、DS-1594、BN104 和 BMF-219。表 1 总结了目前可获得的主要疗效和安全性临床数据。 最先进的 Menin 抑制剂瑞维鲁胺用于复发 / 难治性（R/R）急性白血病的首次人体 Ⅰ 期临床试验（AUGMENT-101，NCT04065399）结果已公布 ³⁴。该研究纳入 68 名经多线治疗的患者（中位年龄 42 岁，中位既往治疗线数 4 线，46% 接受过异基因造血干细胞移植），其中 68% 为 KMT2A 重排，21% 为 NPM1 突变，最终确定了瑞维鲁胺的 Ⅱ 期推荐剂量。3 级及以上治疗相关不良事件发生率较低，唯一的剂量限制性毒性为无症状 QTc 间期延长。瑞维鲁胺单药口服治疗的总缓解率（ORR）为 53%，完全缓解 / 伴不完全血液学恢复的完全缓解（CR/CRh）率为 30%。近期公布的 AUGMENT-101 试验 Ⅱ 期部分结果显示，94 名 KMT2A 重排患者中，3 级及以上不良事件包括发热性中性粒细胞减少（37%）、分化综合征（16%）和 QTc 间期延长（13%）；57 名可评估疗效的患者中，CR+CRh 率为 23%，总缓解率为 63%（其中 68% 无微小残留病）³⁵。NPM1 突变患者的 Ⅱ 期试验结果尚未公布。瑞维鲁胺在 R/R 白血病中展现的良好安全性和疗效数据，以及 Menin 抑制剂与维奈克拉联合使用的潜在临床价值，推动了多项研究的开展，包括在适合强化化疗的患者中评估瑞维鲁胺联合强化化疗的疗效，以及在不适合强化化疗的患者中评估其与去甲基化药物和维奈克拉联合使用的价值 ³⁶。Beat AML 试验（瑞维鲁胺联合阿扎胞苷和维奈克拉）和 SAVE 试验（瑞维鲁胺联合地西他滨 / 西达本胺和维奈克拉）在初治患者中的初步结果显示，尽管样本量较小，但均取得了 100% 的缓解率 ³⁷⁻³⁸。类似地，KOMET-001 试验（n=20）评估了齐夫托米尼治疗 R/R AML 的疗效，结果显示安全性可控，疗效令人鼓舞，完全缓解率为 40%，总缓解率为 45%³⁹。正在进行的 Ⅰ 期 KOMET-008 试验正在研究齐夫托米尼联合吉瑞替尼、FLAG-IDA 方案（氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子和伊达比星）或小剂量阿糖胞苷治疗 R/R NPM1 突变或 KMT2A 重排 AML 的疗效。瑞维鲁胺和齐夫托米尼均已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性疗法认定。布来昔米尼的 Ⅰ 期研究（NCT04811560；n=58）显示，不良事件可控，最高剂量组的总缓解率为 50%⁴¹。布来昔米尼联合阿扎胞苷和维奈克拉治疗 R/R AML 的 ⅠB 期数据（n=45）显示，50mg 每日两次队列（n=21）的总缓解率为 86%⁴²。 Menin 抑制剂的安全性特征总体良好，大多数不良反应可控且可逆。常见副作用包括胃肠道症状、血细胞减少、QTc 间期延长和分化综合征。重要的是，Menin 抑制剂未发现明显的脱靶毒性，使其成为长期治疗的潜在选择。长期安全性数据仍在收集中，但早期结果表明 Menin 抑制剂可安全地长期给药。正在进行的研究正在进一步评估这些药物与其他疗法（如化疗和靶向药物）联合使用的安全性和耐受性。遗留问题与未来展望 耐药性的出现是癌症治疗中反复面临的挑战。Menin-KMT2A 抑制剂研发及临床试验开展后不久，其耐药机制便被报道（图 1）。在 CRISPR 突变筛选、患者来源异种移植模型以及 AUGMENT-101 试验的患者（38%）中，均发现了 MEN1 突变，该突变可减弱瑞维鲁胺与 Menin 的结合，但不影响 Menin-KMT2A 相互作用⁴³。未来研究应阐明联合治疗是否可降低 MEN1 突变的发生率。在部分无 MEN1 突变的患者中也观察到了耐药现象⁴³。研究表明，对 Menin-KMT2A 抑制剂的持续敏感性依赖于非经典多梳蛋白（PRC1.1）介导的靶基因抑制⁴⁴⁻⁴⁵。当 Menin-KMT2A 介导的 HOXA 和 MEIS1 靶基因表达受抑时，需要表观遗传抑制机制维持这些基因座的闭合和抑制状态。因此，非经典 PRC1.1 信号通路的缺失可能也是 Menin-KMT2A 抑制剂的耐药机制之一。此外，研究表明 Menin-KMT2A 抑制剂的疗效不仅依赖于抑制自我更新基因表达程序，还需要切换至 KMT2C/D 介导的髓系分化基因表达程序⁴⁴。另外，Menin-KMT2A 抑制后可上调 MHCⅠ 类和 Ⅱ 类分子的表达⁴⁶⁻⁴⁷，表明白血病细胞免疫逃逸的减少可能也是 Menin 抑制剂发挥疗效的机制之一。最后，尽管已明确 NPM1 突变或 KMT2A 重排的 AML 患者尤其可能从 Menin 抑制剂治疗中获益，但这些遗传亚组中仍有部分患者对 Menin-KMT2A 抑制的反应较差。阐明这种敏感性差异的潜在机制至关重要。相反，Menin 抑制剂的获益人群可能扩展至 NUP98 重排⁴⁸、UBTF 串联重复白血病⁴⁹和 CEBPA 突变⁵⁰的 AML 患者。未来需要开展更多研究，以优化 Menin 抑制剂获益患者的筛选，并制定规避或预防耐药的策略。结论 Menin 抑制剂已成为 AML 治疗中极具前景的新型靶向疗法，为 KMT2A 重排和 NPM1 突变型 AML 患者带来了改善预后的希望。通过阻断 Menin 的致癌功能，Menin 抑制剂可有效靶向白血病发生的潜在驱动因素，并实现持久缓解。随着临床研发的推进，Menin 抑制剂有望改变 AML 的治疗格局，改善这一难治性疾病患者的预后。未来研究应聚焦于优化 Menin 抑制剂在联合治疗方案中的应用，鉴定疗效生物标志物，并探索其在其他 AML 亚型及其他血液系统恶性肿瘤中的疗效。 参考文献：Huls G, Woolthuis CM, Schuringa JJ. Menin inhibitors in the treatment of acute myeloid leukemia. Blood. 2025 Feb 6;145(6):561-566. doi: 10.1182/blood.2024026232. PMID: 39719041.