HRS-4642

KRAS作为癌症中最常见的突变基因之一，自四十多年前被发现以来，一直是药物研发的重点关注方向。随着Lumakras（sotorasib）和Krazati（adagrasib）两款KRAS靶向疗法的获批，KRAS抑制剂的研发热潮迅速兴起。尽管KRAS G12C抑制剂已率先实现临床突破，但在KRAS突变中占比最高之一的KRAS G12D目前仍缺乏获批的靶向药物。目前，产业界已有多项针对KRAS G12D的在研临床项目正加速推进。本文将梳理这些处于临床阶段、涵盖多种治疗模式的KRAS G12D靶向疗法及其新近临床进展。 图片来源：123RF RAS蛋白家族是一类重要的小分子GTP酶（约21 kDa），包括KRAS4A、KRAS4B、HRAS和NRAS四种亚型。在正常生理条件下，RAS蛋白通过在GDP结合的非活性状态与GTP结合的活性状态之间循环，调控细胞的增殖、分化和存活等关键信号通路。然而，在肿瘤细胞中，KRAS基因突变是最常见的驱动事件之一，其中多数发生在密码子12位点（如G12D、G12V和G12C）。这些突变显著改变了GTP水解或核苷酸交换的速率，使KRAS长期处于活化状态，从而持续驱动下游信号通路。值得注意的是，KRAS G12D突变在所有KRAS突变肿瘤中约占29%，在肺腺癌（4.9%）、结直肠癌（CRC，15.0%）、胰腺癌（39.5%）以及其他实体瘤中均有较高发生率，因此成为多种主要癌症类型的重要治疗靶点。随着KRAS G12C抑制剂的成功问世，针对KRAS G12D的药物研发也日益活跃，目前已有多款候选疗法进入临床阶段，展现出巨大的临床转化潜力。 药物名称：Zoldonrasib（RMC-9805） 临床阶段：临床2期 开发公司：Revolution Medicines Zoldonrasib是一款口服KRAS G12D（ON）选择性共价抑制剂，能够靶向KRAS G12D蛋白的活性态（ON，与GTP结合）。此前公布的临床结果显示，在90例实体瘤患者中，zoldonrasib在每日一次1200 mg剂量（2期推荐剂量）下具有良好耐受性，相关不良事件多为低等级。疗效方面，在18例可评估的KRAS G12D突变经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，客观缓解率（ORR）达到61%，疾病控制率（DCR）高达89%。目前，该疗法已进入多项2期临床试验，正在评估其在胰腺导管腺癌（PDAC）和NSCLC患者中的治疗潜力。 药物名称：HRS-4642 临床阶段：临床2期 开发公司：江苏恒瑞医药（Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals） HRS-4642是一款高亲和力、选择性、长时效、非共价的KRAS G12D抑制剂。去年7月，其1期临床研究结果刊登在《细胞》子刊《癌细胞》（Cancer Cell）上。HRS-4642展示出良好的抗肿瘤活性。2名接受过多线标准抗肿瘤治疗的晚期NSCLC患者，接受每周一次200 mg和300 mg HRS-4642治疗后，靶病灶分别缩小53%和31%，达部分缓解标准。目前HRS-4642正在临床2期试验中接受评估其用于治疗胰腺癌的疗效与安全性。 药物名称：QLC1101 临床阶段：临床1b/2期 开发公司：齐鲁制药（Qilu Pharmaceutical） QLC1101是一款可口服的小分子可逆性抑制剂，专门针对致癌性的KRAS G12D突变蛋白，具有潜在的抗肿瘤活性。口服给药后，QLC1101能够选择性结合并可逆性抑制KRAS G12D，从而阻断其介导的信号传导及下游生存通路的激活。目前，该药物正开展一项1b/2期临床研究，旨在评估QLC1101联合其他疗法在携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性及疗效。该试验初步结果预计在2026年9月完成。 药物名称：VS-7375 临床阶段：临床1/2a期 开发公司：Verastem Oncology与劲方医药（GenFleet Therapeutics） VS-7375由Verastem Oncology与劲方医药合作开发，是一款口服、高活性、高选择性小分子抑制剂，能够同时作用于KRAS G12D蛋白的活性态（ON）和非活性态（OFF，与GDP结合）。该分子通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，抑制其与下游效应蛋白结合，高效抑制肿瘤细胞增殖。今年4月，VS-7375的IND申请获得美国FDA批准，公司目前已经启动一项1/2a期临床研究，并正在招募患者。公司并计划在晚期实体瘤（如胰腺癌、CRC和NSCLC）中开展多个扩展队列试验，包括作为联合疗法进行评估。 药物名称：AZD0022 临床阶段：临床1/2a期 开发公司：阿斯利康（AstraZeneca） AZD0022是一款高选择性、可逆性的KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，具备良好的口服生物利用度。在体外和体内研究中，该药物在CRC、PDAC及NSCLC等模型中展现出随浓度增加而增强的抑制效果，能够显著抑制KRAS G12D突变肿瘤细胞的增殖与存活。口服给药的药代动力学结果显示，AZD0022在小鼠、大鼠及犬体内均具有较高暴露水平和较长的半衰期。在多种动物模型中，该药物展现出广泛的抗肿瘤活性，并在与西妥昔单抗联合治疗时进一步增强疗效，实现持续的肿瘤缩小。目前，AZD0022已进入首次人体临床试验阶段，患者招募正在进行中。 药物名称：TSN1611 临床阶段：临床1/2期 开发公司：泰励生物（Tyligand Pharmaceuticals） TSN1611是一款创新型KRAS G12D（ON/OFF）小分子抑制剂。临床前研究显示，该药物在体外对KRAS G12D突变肿瘤细胞展现出高度效力与选择性，并在PDAC、CRC及NSCLC多种体内模型中有效抑制肿瘤生长。目前，TSN1611正开展一项开放标签、多中心的1/2期临床试验，纳入携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者。截至2025年1月5日，共有18例实体瘤患者接受每日两次（BID）50至600 mg剂量治疗。结果显示，未观察到剂量限制性毒性，最大耐受剂量尚未达到。在可评估的13例患者中，4例（30.8%）达疾病稳定，其中3例（CRC、PDAC及NSCLC各1例）在200或400 mg BID剂量下出现肿瘤缩小且治疗仍在进行中。该试验剂量递增部分仍在推进中。 药物名称：INCB161734 临床阶段：临床1期 开发公司：Incyte INCB161734是一款高选择性靶向KRAS G12D突变的口服小分子药物，其可以皮摩尔级亲和力同时结合KRAS G12D的ON和OFF两种状态，相较于野生型KRAS展现出超过80倍的选择性。临床前研究显示，该药物具备优异的口服生物利用度。口服给药后，INCB161734能够实现持续的高水平靶点占有率，在KRAS G12D突变胰腺癌小鼠模型中几乎可维持整个给药间隔的接近最大程度的抑制效果。在胰腺癌及CRC等多种G12D突变肿瘤模型中，INCB161734均表现出显著的抗肿瘤活性，能够显著抑制肿瘤生长，甚至诱导肿瘤缩小。目前，一项针对携带KRAS G12D突变的晚期或转移性实体瘤患者的1期临床研究正在开展，以进一步评估其安全性与疗效。初步结果预计在2027年1月完成。 药物名称：LY3962673 临床阶段：临床1期 开发公司：礼来（Eli Lilly and Company） LY3962673是一款强效且具有口服活性的KRAS G12D抑制剂，对KRAS G12D展现出高度选择性，而对野生型KRAS及其他RAS突变或扩增几乎无显著作用。在临床前研究中，该药物无论单药使用，还是联合其他药物，在多种KRAS G12D患者来源异种移植模型（PDX）中均展现出显著的抗肿瘤活性。目前，LY3962673正进入首次人体临床试验——MOONRAY-01研究。这是一项全球多中心、开放标签的1期研究，设计分为两个阶段：1a期为剂量递增部分，评估LY3962673单药的安全性、耐受性及初步疗效；1b期则为剂量扩展与随机剂量优化部分，探索LY3962673单药及联合其他抗癌疗法的抗肿瘤活性。该研究的主要目标是验证LY3962673在携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和疗效。 药物名称：QTX3046 临床阶段：临床1期 开发公司：Quanta Therapeutics QTX3046是一款选择性靶向KRAS G12D的非共价口服变构抑制剂，具备高效力和良好口服生物利用度。在作用机制上，QTX3046通过浓度依赖性方式破坏KRAS G12D与RAF1的蛋白互作，且QTX3046对KRAS野生型及其他KRAS突变几乎无活性。进一步研究显示，QTX3046对KRAS G12D非活性态的结合亲和力达到皮摩尔级（0.01 nM），较KRAS野生型提升400倍以上。此外，在KRAS G12D驱动的异种移植瘤模型中，QTX3046口服给药可使全部肿瘤缩小且同时展现良好的耐受性。目前，1期临床试验正在开展，以评估QTX3046在携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及疗效，研究设计包括单药治疗及联合西妥昔单抗的探索。 药物名称：ASP3082 临床阶段：临床1期 开发公司：安斯泰来（Astellas Pharma） ASP3082是一款新型靶向KRAS G12D的蛋白降解剂。在去年9月欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会当中公布的1期临床数据显示，该药在既往接受过系统治疗的晚期实体瘤患者中展现出可接受的安全性与初步抗肿瘤活性。截至2024年4月1日，共纳入98例患者，包括胰腺癌（67例）、CRC（16例）、NSCLC（13例）及其他肿瘤（2例）。治疗相关不良事件发生率为69.4%，最大耐受剂量尚未达到。在疗效方面，140 mg组（9例）的ORR为11.1%，DCR为33.3%；200 mg组（9例）的ORR为0%，DCR为55.6%；而在300 mg组（12例）中，ORR提升至33.3%，DCR达75.0%，其中在胰腺癌和NSCLC患者中均观察到部分缓解。整体结果显示，ASP3082在较高剂量下展现出更为积极的抗肿瘤信号。目前该1期试验仍在进行中，初步结果预计于2026年10月完成。 药物名称：ASP4396 临床阶段：临床1期 开发公司：安斯泰来（Astellas Pharma） ASP4396是安斯泰来开发的另一款KRAS G12D靶向蛋白降解剂。目前，该药物的首次人体临床试验正在进行中。该试验为一开放标签、多中心的剂量递增与剂量扩展1期试验，入组对象为携带KRAS G12D突变、局部晚期（不可切除）或转移性实体瘤的成年患者。患者需具备至少一个可测量病灶，既往接受过KRAS G12D靶向治疗的患者则被排除。试验的主要终点包括安全性与耐受性以及推荐2期剂量和/或最大耐受剂量；次要终点则涵盖抗肿瘤活性（ORR、缓解持续时间、DCR、无进展生存期和总生存期）及药代动力学/药效学评价。目前该试验正在持续招募患者中，初步结果预计于2027年4月完成。 除已进入临床试验阶段的多款KRAS G12D靶向疗法外，产业界也在积极探索不同治疗模式的创新方向。今年8月，安进（Amgen）在《自然》子刊Nature Communications上发布了其开发的KRAS G12D靶向溶酶体膜靶向嵌合体（Lysosome Membrane Targeting Chimeras，LYMTAC）小分子技术平台。该平台通过双特异性小分子与半衰期极短的溶酶体膜蛋白结合，将目标蛋白牵引至溶酶体内实现降解；即使未被彻底降解，也能通过将其从细胞膜转移至溶酶体表面，有效阻断信号传导。在概念验证实验中，研究人员已成功利用LYMTAC实现了KRAS突变体的降解。 随着越来越多创新疗法的不断推进，无论是正在临床验证的候选药物，还是处于探索阶段的新兴技术，都为攻克KRAS G12D靶点带来了新的希望。让我们期待，在不远的将来，患者能够真正迎来首款获批的KRAS G12D靶向疗法，为多种难治性肿瘤的治疗开辟新的路径。 参考资料： [1] Yoshinari T, Nagashima T, Ishioka H, Inamura K, Nishizono Y, Tasaki M, Iguchi K, Suzuki A, Sato C, Nakayama A, Amano Y, Tateishi Y, Yamanaka Y, Osaki F, Yoshino M, Kuramoto K, Imaizumi T, Hayakawa M. 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编者按 KRAS突变曾因“无药可靶”被称为实体瘤治疗的“不可逾越之墙”，其中G12D/V亚型占比超50%，在胰腺癌、肺癌等恶性肿瘤中预后极差。2025 ESMO大会官网，中国专家团队（3项）与澳大利亚团队（1项）公布的四项关键研究，涵盖两款KRAS G12D抑制剂单药/联合疗法及全球首个KRAS G12V TCR-T疗法，从药物设计到临床疗效实现多重突破，为晚期患者带来全新希望。 一、KRAS G12D抑制剂：静脉与口服双线开花 1 国产原研HRS-4642：长效抑制显威力 由中国上海同济大学附属东方医院熊安稳教授团队开展、摘要号为915O的研究评估了高选择性长效非共价抑制剂HRS-4642在标准治疗失败的KRAS G12D突变晚期实体瘤患者中的安全性和疗效。 研究采用贝叶斯最优区间设计进行剂量递增（200~500 mg每周一次静脉注射，或800/1200 mg每两周一次，或1200 mg每三周一次），随后进行剂量扩展和适应症扩展。主要终点为安全性、最大耐受剂量（MTD）和推荐Ⅱ期剂量。 截至2025年3月14日，研究共纳入84例患者接受治疗，包括38例非小细胞肺癌患者和24例胰腺导管腺癌患者，中位既往治疗线数为2线。 结果显示，剂量递增阶段18例患者无DLT，MTD未达到。 安全性方面，23.8%的患者出现≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的≥3级TRAEs为高甘油三酯血症、中性粒细胞减少和高胆固醇血症，各占3.6%，且仅1例（1.2%）患者因TRAEs停药，1例（1.2%）发生治疗相关死亡。非小细胞肺癌和胰腺导管腺癌在剂量扩展队列的疗效数据见表1。 表1. NSCLC 和PDAC疗效 药代动力学方面，HRS-4642的总药物及包封型药物终末半衰期均约为3天，循环游离KRAS G12D的早期变化支持每两周给药方案。 总之，HRS-4642在KRAS G12D突变晚期实体瘤（尤其是非小细胞肺癌和胰腺导管腺癌）中耐受性良好，展现出有前景的活性，为后续联合治疗奠定了重要基础。 2 口服抑制剂INCB161734：便捷性与疗效兼具 澳大利亚Jayesh Desai教授团队开展的摘要号为916O的研究则聚焦新型口服非共价高选择性KRAS G12D开关抑制剂INCB161734。 该研究为Ⅰ期开放标签剂量递增/扩展研究（NCT06179160），纳入KRAS G12D突变晚期实体瘤成人患者，包括单药治疗（1a/1b剂量递增/扩展，1c药效学队列）和联合治疗部分。1a和1c阶段剂量范围为200~1600 mg每日一次，评估安全性、疗效、药代动力学和药效学，并确定扩展剂量。早期ctDNA监测指导剂量递增。 截至2025年3月10日，1a和1c阶段共36例患者接受治疗，包括20例胰腺导管腺癌患者、12例结直肠癌患者、2例卵巢癌患者及2例其他类型实体瘤患者。 安全性方面，所有患者均出现TRAEs，但多为1~2级，其中≥15%患者出现的TRAEs包括恶心（67%）、腹泻（58%）、呕吐（50%）、疲劳（22%）和脂肪酶升高（17%），无严重或致命TRAEs，也无患者因TRAEs停药，仅在1600 mg每日一次剂量组中，2/3例患者需减量，故该剂量未进一步扩展. 疗效方面，治疗剂量下药物稳态几何平均暴露量超过临床前IC95阈值，在≥600 mg每日一次剂量组（共27例患者）中，8例（30%）患者达到部分缓解（PR），23例（85%）患者达到疾病控制（PR+稳定疾病），涵盖4例胰腺导管腺癌、2例结直肠癌、1例卵巢癌和1例原发灶不明癌患者，且在血浆ctDNA可检测到G12D突变的患者中，65%出现早期分子应答（>90%降低），包括应答患者，目前600 mg和1200 mg每日一次的单药扩展及结直肠癌/胰腺导管腺癌的联合治疗正在进行中，后续将更新数据。 二、联合治疗升级：HRS-4642联手化疗攻克胰腺癌 在联合治疗领域，中国上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授团队开展的摘要号为2215O的研究（NCT06520488）探索了HRS-4642联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（GA方案）在KRAS G12D突变晚期胰腺导管腺癌中的疗效与安全性。当前，GA方案仍是胰腺导管腺癌的一线治疗方案，而KRAS G12D抑制剂可通过阻断MEK/ERK磷酸化进一步增强GA方案的疗效。 研究纳入KRAS G12D突变晚期胰腺导管腺癌患者，接受HRS-4642（第1天500 mg，第8天1200 mg，静脉注射每三周一次）联合GA（吉西他滨1000 mg/m2第1、8天，白蛋白紫杉醇125 mg/m2第1、8天，静脉注射每三周一次）。 截至2025年4月10日，研究共入组31例患者，其中1例为既往接受过治疗的患者，30例为初治患者。中位随访4.4个月，83.9%的患者仍在治疗中，其中既往治疗患者经研究治疗后稳定疾病超过7个月且持续治疗，初治患者确认的客观缓解率（ORR）达到60.0%（95%CI：40.6%~77.3%），18例应答者中有17例持续应答，中位缓解持续时间尚未成熟，30例初治患者中仅3例（10.0%）出现疾病进展，无进展生存期数据也尚未成熟（表2）。 表2.疗效结果 安全性方面，24/31例（77.4%）患者出现≥3级TRAEs，最常见的为中性粒细胞减少（61.3%）、白细胞减少（45.2%）和贫血（12.9%），无患者因TRAEs停药或死亡。 综上，HRS-4642联合GA在KRAS G12D突变晚期胰腺导管腺癌中展现出有前景的抗肿瘤活性和可管理的安全性，长期疗效和安全性数据持续随访中。 三、TCR-T疗法登场：精准打击KRAS G12V突变 除小分子抑制剂外，TCR-T疗法也在KRAS突变领域取得突破，中国浙江大学医学院附属第一医院白雪莉教授团队开展的摘要号为1514O的研究公布了全球首个靶向KRAS G12V的TCR-T疗法NW-301V在转移性实体瘤中的首次人体Ⅰ期研究初步结果。 KRASp.G12V突变见于约10%的结直肠癌和30%的胰腺癌，是关键致癌驱动因素，此前尚无针对该突变的TCR-T细胞疗法临床数据，而NW-301V是一种新型TCR-T疗法，由自体T细胞转导HLA-A*11:01限制性KRASp.G12V新抗原特异性TCR，并共表达CD8αβ共受体以增强功能。 研究采用改良3+3设计，设置3个剂量水平（DL）：3×108（2-5×108）、1.5×109（1-4×109）和7.5×109（5-12×109）转导CD8T细胞，患者需接受白细胞分离术制备NW-301V，随后进行淋巴清除（LD）治疗（氟达拉滨30 mg/m2/天+环磷酰胺500 mg/m2/天，共3天），再输注NW-301V，输注后皮下注射低剂量IL-2（500 000 IU，每日两次，共10天），研究主要终点为评估安全性、耐受性并确定MTD和推荐Ⅱ期剂量（RP2D），次要终点包括药代动力学和初步疗效评估。 截至2025年2月28日，DL1和DL2组已完成入组，共8例患者接受治疗（中位年龄57岁），其中DL1组4例均为胰腺癌患者，DL2组4例均为结直肠癌患者，患者中位既往系统治疗线数为3线。 安全性方面，NW-301V耐受性良好，主要不良事件为淋巴清除相关的血液学毒性，仅2例患者发生1-2级细胞因子释放综合征（CRS），无免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、剂量限制性毒性（DLT）或死亡。 疗效方面，根据RECIST1.1标准，最佳总体应答为3例部分缓解（PR，DL1组1例胰腺癌，DL2组2例结直肠癌）、2例疾病稳定（SD，DL2组2例结直肠癌）、3例疾病进展（PD，DL1组3例胰腺癌），ORR为37.5%（3/8），其中DL2组ORR为50%（2/4），疾病控制率（DCR）为62.5%（5/8），DL2组DCR为100%（4/4），且2例患者应答从第4周SD深化至第8周PR，所有PR和SD均持续超过3个月。 总之，NW-301V在KRAS G12V突变胰腺癌和结直肠癌中展现出良好的安全性和有前景的抗肿瘤活性。目前研究仍在持续剂量递增，旨在进一步评估高剂量下的抗肿瘤疗效并确定RP2D。 四、结语：从单靶到多维度干预的跨越 本次ESMO大会公布的四项研究共同证实，KRAS G12D/V靶向治疗已从“理论可能”稳步迈向“临床可行”：HRS-4642与INCB161734两款抑制剂分别以静脉和口服剂型破解了KRAS G12D突变的成药难题，HRS-4642联合GA方案进一步突破了胰腺癌一线治疗的疗效瓶颈，而NW-301VTCR-T疗法则为KRASG12V突变实体瘤开辟了免疫治疗新赛道。随着联合方案的持续优化与剂量探索的不断深入，曾经的“不可成药”靶点终将成为实体瘤治疗领域的新突破口，为更多晚期患者带来长期生存的希望。 摘要原文 （上下滑动可查看） 915O - KRAS G12D inhibitor HRS-4642 in patients with KRAS G12D-mutant advanced solid tumors: A phase I trial Speakers：Anwen Xiong (Shanghai, China) Background KRAS is one of the most frequently mutated oncogenes in solid cancers, with KRAS G12D as the predominant mutation subtype. HRS-4642 is a highly selective, long-acting, non-covalent KRAS G12D inhibitor (Cancer Cell, 2024). We conducted a first-in-human, phase 1 study of HRS-4642 in patients (pts) with KRAS G12D-mutant advanced solid tumors who failed standard therapy and report findings with a new formulation of HRS-4642. Methods The study included dose-escalation (D-ESC; Bayesian optimal interval design), dose-expansion and indication-expansion parts. HRS-4642 was adminstered IV QW (200, 300, 400, or 500 mg), Q2W (800 or 1200 mg) or Q3W (1200 mg). The primary endpoints were safety, maximum tolerated dose (MTD), and recommended phase 2 dose. ResultsAs of data cutoff (Mar. 14, 2025), 84 pts were treated, including 38 with NSCLC and 24 with PDAC (median [range] prior lines therapy, 2 [1–7]/2 [1–5]; chemotherapy, 100%/100%; immunotherapy, 94.7%/45.8%; targeted therapy, 42.1%/12.5%). During D-ESC, no dose-limiting toxiticies were reported in 18 pts enrolled; MTD was not reached. In all 84 pts, grade ≥3 treatment-related adverse events (TRAEs) were reported in 20 (23.8%) pts, with the most common being hypertriglyceridaemia, decreased neutrophil count and hypercholesterolaemia (grouped term; 3 [3.6%] pts each). 1 (1.2%) pt discontinued treatment due to TRAE. There was 1 (1.2%) treatment-related death. Efficacy in NSCLC and PDAC pts at Q2W expansion doses and across all doses are shown in the table. The terminal elimination half-life of the total and encapsulated HRS-4642 is approximately 3 days and early change in circulating cell-free KRAS G12D supports the dosing regimen of Q2W. Table: 915O Efficacy in NSCLC and PDACConclusionsHRS-4642 was well tolerated in heavily pretreated pts with advanced solid tumors, with promising activity observed in KRAS G12D-mutant NSCLC and PDAC. These data support further investigation of HRS-4642, including in combination regimens.916O - Preliminary phase I results of INCB161734, a novel oral KRAS G12D inhibitor, in patients with advanced or metastatic solid tumorsSpeakers：Jayesh Desai (Melbourne, Australia)BackgroundKirsten rat sarcoma (KRAS) G12D is the most common oncogenic mutation of KRAS, occurring in ∼40% of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and ∼15% of colorectal cancers (CRC). INCB161734 is a novel, non-covalent, highly selective ON/OFF KRAS G12D small molecule inhibitor.MethodsThis ongoing phase 1, first-in-human, open-label, dose-escalation/dose-expansion study (NCT06179160) is enrolling adult patients (pts) with select advanced or metastatic solid tumors and documented KRAS G12D mutation. The study includes Part 1 monotherapy (1a/1b dose escalation/expansion, 1c pharmacodynamics [PD] cohort) and Part 2 combination therapies. In Part 1a and 1c, INCB161734 was dosed from 200–1600 mg qd to assess safety, efficacy, pharmacokinetics, PD, and identify recommended doses for expansion. Early serial ctDNA assessments were implemented to inform dose escalation.ResultsAs of March 10, 2025, 36 pts in Parts 1a and 1c had received INCB161734. Histology included PDAC (n=20), CRC (n=12), ovarian cancer (n=2), other (n=2). Treatment emergent adverse events (TEAEs) occurred in all pts. Treatment-related AEs (TRAEs) in ≥15% of pts were nausea (67%), diarrhea (58%), vomiting (50%), fatigue (22%), and lipase increased (17%); predominantly grade 1 and 2. No pt had serious or fatal TRAEs, or TRAEs leading to treatment discontinuation. No pt had a protocol-defined DLT; 2 out of 3 pts receiving 1600 mg qd required dose reductions, thus this dose was not expanded further. At therapeutic doses, the geometric mean steady state exposures exceeded the preclinical IC95 threshold. At doses ≥600 mg qd (n=27), 8 pts (30%) had partial responses (PR), and 23 pts (85%) had disease control (PR + stable disease); pts with PR included 4 with PDAC, 2 CRC, 1 ovarian, and 1 CUP. Among pts with detectable G12D in plasma ctDNA, 65% had early molecular response (>90% reduction), including responders.ConclusionsResults show promising early clinical efficacy and a manageable safety profile of INCB161734 in heavily pre-treated pts with KRAS G12D mutated, advanced or metastatic solid tumors. Monotherapy expansion at 600 and 1200 mg qd is ongoing, and combinations with standard therapies in CRC and PDAC are enrolling. Updated data will be presented.Clinical trial identificationNCT06179160.2215O - HRS-4642 combined with gemcitabine and nab-paclitaxel in KRAS-G12D mutant advanced pancreatic cancer: A phase Ib/II studySpeakers：Liwei Wang (Shanghai, China)BackgroundCombination of gemcitabine and nab-paclitaxel (GA) remains first-line treatment for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). KRAS-G12D inhibitors, by blocking MEK/ERK phosphorylation, may further improve GA’s efficacy in KRAS-G12D mutant PDAC. We conducted a phase 1b/2 study to assess HRS-4642, a novel KRAS-G12D inhibitor, combined with GA in patients (pts) with advanced KRAS-G12D mutant PDAC.MethodsEligible pts with advanced KRAS-G12D mutant PDAC received HRS-4642 (500 mg on day 1 and 1200 mg on day 8, intravenous infusion [IV] Q3W) in combination with GA (gemcitabine 1000 mg/m2 on day 1 and day 8, IV Q3W; nab-paclitaxel 125 mg/m2 on day 1 and day 8, IV Q3W).ResultsAs of Apr 10, 2025, a total of 31 pts were enrolled, including 1 previously treated pt and 30 treatment-naïve pts. With a median follow-up of 4.4 months, 26 (83.9%) pts remained on treatment. The previously treated pt achieved stable disease for over 7 months following the study treatment and continued to receive the treatment at the data cutoff. For the treatment-naïve pts, the confirmed objective response rate was 60.0% (95% CI 40.6%-77.3%) (Table). Among the 18 responders, objective responses were still ongoing in 17 pts, and the median duration of response was immature. Three progression events (10.0%) occurred among the 30 treatment-naïve pts, with progression-free survival data remaining immature at the data cutoff. Grade ≥ 3 treatment-related adverse events (TRAEs) occurred in 77.4% (24/31) of pts. The most common grade ≥ 3 TRAEs (incidence ≥ 10%) were decreased neutrophil count (61.3%), decreased white blood cell count (45.2%) and anemia (12.9%). There were no TRAEs leading to treatment discontinuation and no treatment-related deaths. Efficacy outcomes HRS-4642 + GA Previously untreated pts (n = 30) ConclusionsHRS-4642 combined with GA showed encouraging antitumor activity and manageable safety profile in advanced KRAS-G12D mutant PDAC. Follow-up is ongoing for long-term efficacy and safety data.Clinical trial identificationNCT06520488, 2024-07-25.1514O - First-in-human phase I study of TCR-T therapy targeting KRAS G12V in metastatic solid tumorsSpeakers：Xueli Bai (Hangzhou, China)BackgroundAbout 10% of colorectal cancers (CRC) and 30% of pancreatic cancers (PC) harbor the KRAS p.G12V mutation, a critical driver of tumorigenesis. To date, no clinical data have been reported for TCR-engineered T cell therapies targeting this mutation. NW-301V is a novel TCR-T therapy composed of autologous T cells transduced with a naturally selected TCR specific for the KRAS p.G12V neoantigen presented by HLA-A*11:01. In addition, NW-301V T cells co-express the CD8αβ co-receptor to further enhance functionality. Here, we present initial findings from the first-in-human, investigator-initiated phase 1 study of NW-301V in patients (pts) with metastatic CRC and PC.MethodsThe study uses a modified 3+3 design with 3 dose levels (DLs): 3e8 (2-5e8), 1.5e9 (1-4e9) and 7.5e9 (5-12e9) transduced CD8 T cells. Pts undergo apheresis for NW-301V manufacture, and lymphodepletion (LD) with fludarabine (30mg/m2/day) and cyclophosphamide (500mg/m2/day) for 3 days, prior to NW-301V infusion. Low-dose IL-2 (500,000 IU) is administered s.c. twice a day for 10 days post infusion. Primary objectives are to assess the safety, tolerability, and determine MTD and RP2D. Secondary objectives include evaluating PK and preliminary efficacy.ResultsAs of Feb 28th, 2025, DL1 and DL2 enrollment have completed. 8 pts (median age 57 yrs) have been treated, including 4 at DL1 (all PCs) and 4 at DL2 (all CRCs). The pts had received a median of 3 prior systemic therapies. NW-301V was well tolerated with most adverse events being hematological toxicities related to LD. Two pts had Grade 1-2 CRS. No ICANS, DLTs, or deaths have been observed. According to RECIST 1.1, the best overall responses were evaluated as PR in 3 pts (1 PC at DL1 and 2 CRCs at DL2), SD in 2 pts (both CRC at DL2) and PD in 3 pts (all PCs at DL1). Overall response rate was 37.5% (3/8) across both DLs and 50% (2/4) at DL2. Disease control rate was 62.5% (5/8) across both DLs and 100% (4/4) at DL2. In 2 pts, responses deepened from SD at week 4 to PR at week 8. All PRs and SDs lasted >3 months.ConclusionsInitial results confirm that NW-301V demonstrates a favorable safety profile and promising anti-tumor activity in KRAS G12V-mutated PCs and CRCs. Ongoing dose escalation aims to further assess anti-tumor efficacy at higher doses and establish the RP2D. （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。