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点击蓝字·关注我们 编者按 2026年上海国际生物技术与医药研讨会暨浦江生物医药源头创新大会——全球视野下中国前沿创新药物研发进展论坛于10月27日上午在上海闵行白金汉爵大酒店182会议室举行。 本论坛由SAPA（美中药协）与大会组委会共同组织，以靶向蛋白降解与分子胶为主线，聚焦人工智能赋能药物研发、难成药靶点突破、降解剂筛选与临床前评价、创新成果的全球转化等议题，邀请了来自跨国药企、创新生物技术公司、科研院所、临床前CRO及投资机构的专家，围绕“如何做出真正具有临床价值的分子”与“如何让中国创新更好连接全球”展开深入交流。上海全球健康创新研究院业务拓展与国际合作负责人杨光耀主持了会议，SAPA-China 会长戴卫国对大会提供了支持并作论坛开幕致辞。 以靶向蛋白降解（TPD）为代表的新模态，正在改写“不可成药”靶点的开发逻辑；而以人工智能为核心的设计工具，则试图把药物发现从“经验驱动”推向“数据驱动”。本次论坛集中呈现了三点判断：一是中国在分子胶、PROTAC等新模态上的跟进速度与工程化能力已居全球前列，KRAS G12D等热门靶点上已出现多模态、多选手同台竞争；二是真正的瓶颈正从“能不能做出来”转向“能不能做出好药”，数据的系统性、成药性与递送、临床转化与患者获益构成三重硬约束；三是全球化不再是简单的授权交易，而是研发、评价、注册与商业化的深度嵌合。与会专家普遍认为，中国创新药正在从“跟跑并跑”走向部分领域领跑，但要实现从管线数量到临床价值的跨越，仍需在基础研究、评价体系与开放合作上持续补课。 一 发展现状：AI赋能与新模态突破，中国创新加速融入全球 1. 从“提速工具”到“研发基础设施”，AIDD重塑发现流程 药物研发流程长、成本高、失败率高，是行业长期难以破解的结构性难题，人工智能辅助药物设计（AIDD）的介入正在改变这一流程的成本结构。璞诺智药董事长梅璟萍指出，AIDD最先兑现价值的是早期研发环节：虚拟筛选的通量较传统高通量筛选提升数倍、周期大幅压缩，苗头化合物的产出速度明显加快，ADMET性质预测也开始在分子优化中承担实质角色。她强调，AIDD真正的想象力不在“替代科学家”，而在把靶点发现从“假设驱动”推向“数据驱动”，依托多组学整合与知识图谱，AI能够形成超越个人经验的合力，而这恰是药物发现中最依赖运气的环节。其团队以蛋白互作（PPI）大模型为基座，用约2万对强结合蛋白数据结合分子动力学仿真，补齐弱结合、浅口袋的信息缺口，进而支撑降解剂、分子胶乃至蛋白互作破坏剂的设计；配套的PROTAC一站式生成平台将分子拆解为Warhead、Linker与E3配体三个模块，DC50预测准确率已达95%，合成20个分子约有19个活性落在预测区间，先导化合物合成周期缩短至半年以内。她透露，其分子胶管线从合成到获得PCC用不到一年，一年半至两年即可推进至IND。 2. 难成药靶点被逐一攻破，KRAS G12D进入多模态竞速 如果说AIDD解决的是效率问题，靶向蛋白降解解决的则是新机制问题。领泰生物副总裁叶正清以KRAS G12D为例，勾勒出这一靶点从“不可成药”到多模态竞速的完整图景。他介绍，KRAS G12D在胰腺癌中占比43%、结直肠癌29%、非小细胞肺癌15%，且是胰腺癌独立预后不良标志，中位总生存期约30个月、中位无复发生存期约12个月，均明显劣于G12V等其他亚型，开发难度更高。此前的非共价抑制剂MRTX1133首先突破解决了活性难题，却因分子量过大、口服生物利用度仅约1%，只能静脉给药并止步临床；国内劲方GFH375通过扩环与取代基优化将生物利用度提升至20%以上，在胰腺癌中客观缓解率达40.5%、疾病控制率94.6%；恒瑞HRS4642在胰腺癌中则以联合化疗方案将客观缓解率提升至63.3%。降解剂路线同样在推进，ASP3082以VHL为E3，在非小细胞肺癌中客观缓解率36%、疾病控制率84.4%，但受限于静脉给药。叶正清认为，基于KRAS G12D小分子抑制剂、降解剂及分子胶激烈的竞争格局及领泰生物聚集靶向降解药物的开发，KRAS领域现有的机会在于耐药之后的解决方案与给药方式的差异，其团队开发的口服KRAS G12D降解剂将降解活性提升至纳摩尔级别（对照分子为38纳摩尔），并在多种种属中实现口服暴露，已获FDA与CDE临床许可。 3. 筛选方法学突破，分子胶从“偶然发现”走向“定向筛选” 分子胶的价值在于能够触及抑制剂无法触及的靶点，但其发现长期依赖偶然。中科院上海生化细胞所研究员、杭州迪拓创始人姜海指出，分子胶依赖泛素连接酶与靶蛋白的“诱导邻近”发挥作用，对靶蛋白的结构要求很低，理论上可以覆盖大批被写进教科书的“不可成药”靶点；真正的难点在筛选化合物是否降解了某个蛋白，并不必然产生可观测的细胞表型，微观事件难以转化为宏观读数。其团队的做法是把降解与死亡绑定：将疾病靶点蛋白与一个可激活的死亡蛋白融合表达，构建稳定细胞系，化合物若促使靶点经蛋白酶体降解，融合的死亡蛋白随之被清除，细胞得以存活，从而在384孔板上形成干净的“从死到活”表型，并可通过明场拍照实现数字化判读。基于该体系，团队从多样性文库中对10个靶点进行筛选并发现SKP2降解剂，随后逐一敲除600余个泛素连接酶，确认STUB1为关键E3；该体系已模块化至100多个高价值靶点，可实现多靶点并行、全自动筛选。他透露，团队已建成覆盖非CRBN连接酶的4万余个分子胶化合物库，并与罗氏达成研发合作。 4. 临床前评价升级，从“蛋白下调”到“三元复合物质量” 分子设计再精巧，最终仍要由可靠的评价体系裁决。上海睿智医药执行总监许煜洲指出，PROTAC实现了从“占据驱动”到“事件驱动”的转变，分子以催化方式循环使用，理论上只需弱结合即可清除靶蛋白，这使得传统“结合亲和力—活性”的线性关系失效，结合强弱与降解效果之间出现了明显的断点。填补这一断点的关键，是三元复合物的量与质：不仅要形成足够多的三元复合物，还要保证靶蛋白被泛素化的位点以正确角度暴露给E2、E3，构象扭转180度即可能使泛素化效率骤降。围绕这一逻辑，其团队建成覆盖1000余个靶点的结合实验、CRBN与VHL等传统E3以及SKP2、F-box、DCAF、Keap等新型E3的复合物与泛素化评价平台，可在两天内为化学家提供反馈。他特别提醒，Western blot条带消失只能证明蛋白下调，分子胶也可能通过影响转录因子降低mRNA表达，必须结合泛素化与三元复合物数据才能确证降解机制；而在脱靶判断上，占有率思维不再适用，最终仍要依靠蛋白质组学。 5. BD出海与全球协同，成为价值实现的主通道 技术突破之外，价值实现越来越依赖全球合作。戴卫国在致辞中指出，中国生物医药正从仿制跟随走向部分领域的并跑与领跑，去年中国创新药BD出海金额超过1300亿元，今年尚未结束已远超这一数字，国际化已成为全球生物医药最鲜明的亮点。他以迪拓与罗氏的合作为例，平台型公司凭借筛选能力达成BD合作，说明跨国药企对中国早期平台的认可正在从“看管线”转向“看能力”。楹联健康基金合伙人詹乐从投资视角补充，对早期项目的判断会随阶段迁移：平台期看拓展性与想象空间，管线期看临床数据，成长期看商业化能力；他把Monte Rosa列为持续跟踪的对象，认为其在蛋白结构预测与分子胶理性设计上的探索，代表了这一赛道“从经验到算法”的方向。美国专家沈小乐则提醒，全球分工并非单向：基础研究与早期发现多在美国，工艺放大、分子重设计与临床推进的速度在中国，产品最终又要回到美国市场完成商业化，中美是犬牙交错地嵌在一起的。 二 直面挑战：从“能做出来”到“能做出好药” 1. AIDD的真正瓶颈是数据，而非算法 梅璟萍坦言，AIDD当前最大的挑战不在算法，而在数据：既稀缺，又缺乏系统性，且天然偏向阳性结果，阴性数据缺失会使模型过度拟合。她呼吁行业共同推进数据的标准化标注与闭环回流，企业层面则通过湿实验验证在特定靶点上形成内部数据飞轮，并以自监督学习与多模态仿真数据补足样本。这一判断得到许煜洲的呼应：算力、算法、数据三要素中，真正稀缺且最昂贵的是数据，而阴性数据对模型训练的价值往往高于阳性数据。他补充，评价平台的价值正在于此，只有更接近真实生理状态的模型，才能持续产出可用于训练的高质量数据，AI与实验不是替代关系，而是互为燃料。 2. 成药性与递送，仍是TPD绕不开的硬约束 PROTAC与分子胶相比， 分子量从500道尔顿增大到800至1200道尔顿，随之而来的是成药性难题。沈小乐以制剂实践说明，这类分子往往难以结晶，固体分散与脂质制剂几乎成为唯一选择，而辅料占比高达80%，吃一颗药像吃一碗饭；更现实的是剂量天花板，单次给药超过1200毫克基本无法成药，而通过制剂手段提升生物利用度通常最多4倍，4倍就是天花板。他以一个案例说明，从固体分散到脂质体系反复尝试均停留在一倍左右，最终通过精巧设计提升至4倍，剂量才从1200毫克降至300毫克，具备市场可行性。因此他主张把问题前移到分子设计端：中国团队几个月即可完成重新设计与合成，这种速度是弥合设计与制剂断层的关键。叶正清则给出可操作的阈值，PROTAC在分子设计阶段应尽量把口服生物利用度做到20%以上，并在小动物与大动物中同时验证暴露与靶点结合，才能显著减轻后期制剂压力。 3. 临床转化与患者获益，尚未得到真正验证 从技术热潮到临床价值，仍有相当距离。詹乐直言，首个获批的PROTAC（ARV-471）临床数据仍显局限，并未展现出对现有疗法的突破性优势，资本市场对相关公司的估值也趋于谨慎；被寄予厚望的自免领域分子胶KT-621数据亮眼，但尚未上市，能否理性设计、能否广泛适配靶点仍是悬而未决的问题。叶正清结合自身项目坦言，IRAK4降解剂在分子发现与口服成药性上都不成问题，但该赛道进展最快的产品KT-474已临床终止，真正的瓶颈在临床转化与患者获益，希望领泰生物开发的IRAK4降解剂能给患者带来突破性解决方案。沈小乐给出了时间与成本的量级，自免适应症三期临床样本量通常需3000至5000例，仅三期就需四五年，即便进展最快的管线仍在二期，距获批至少还要五年，且需要持续融资支撑。Axela Biosciences 联合创始人章灵华则从转化医学角度指出，蛋白水平不像基因水平可以用测序快速检测，如何在血样中以灵敏、快速的方法证明靶点确实被降解，是剂量选择与临床推进的前提，而现有检测panel往往耗时一两天，方法学亟待更新。 4. 同质化竞争加剧，靶点与E3通路双重拥挤 新模态的窗口正在被快速填满。章灵华观察到，无论是PROTAC还是分子胶，业界大多集中在CRBN这一条E3连接酶相关的通路上，原本的蓝海已经变成红海，他建议有能力的团队转向新的E3连接酶，尽管这需要长期投入。许煜洲印证了这一格局，工业界出于成药性考虑仍主要使用CRBN与VHL，新型E3的探索更多停留在学术层面，而要用好新E3，前提是先鉴定酶、再拿到有活性的重组蛋白、进而设计配体，链条很长。姜海则提供了另一种视角，CRBN的能力边界其实仍在扩展，过去认为靶点必须具备特定的降解决定子序列才能被识别，近年的案例显示这一限制正在被打破，单一框架可覆盖的靶点可能从5至10个扩展到20至30个，红海之中仍有结构性机会。 5. 全球分工中的落差，考验协同能力 圆桌讨论中，嘉宾们对“下一个突破会出现在中国还是美国”给出了颇为克制的判断。叶正清认为，从0到1的原始创新国外暂时领先一步，但国内正在奋起直追；章灵华认为中美实力都很强，很难断言谁先撞线；姜海指出根技术多诞生于美国，但分子胶这一药物模式拥有大量“不可成药”靶点的用武之地，双方各显其能、百花齐放；沈小乐则强调，美国高校经费充足、探索自由度高，而中国在工程化与速度上优势明显，真正的难点在于把基础研究转化为可商业化的分子，并把三期临床与市场落地接上。詹乐补充，无论谁先做出更好的药，对患者都是双赢，但从产业角度看，中国需要在原创靶点、平台型资产与全球临床能力上补齐短板，才能从最快的跟随者变成规则的参与者。 三 未来展望：迈向理性设计与全球协同的新阶段 1. AI与湿实验闭环，推动理性设计落地 梅璟萍把AIDD比作“一个聪明的坏小孩”：它像黑箱，却是天才，需要行业以耐心呵护其幼年期。她判断，随着数据治理体系完善、De Novo生成能力提升，AI有望突破现有分子骨架的限制，在成药性与可合成性上给出人类经验之外的解；但在相当长时间内，科学家的经验仍将主导研发，关键在于以开放心态与AI协作。姜海则从筛选端给出闭环路径：其体系产生的海量筛选数据未来可反哺AIDD训练集，使分子胶的发现从“大力出奇迹”转向“少筛、筛准”，逐步提高每个化合物的含金量。许煜洲强调，好的模型才能产出好的数据，数据与模型的双向迭代，是新模态研发效率提升的底层逻辑。 2. 新E3与新模态持续拓展降解边界 降解的边界正在从CRBN向外延伸。姜海介绍，团队已针对CRBN之外的六七个泛素连接酶，以已有分子胶为锚点衍生化合物库，规模超过4万个，并已筛出若干有意思的靶点。许煜洲表示，其平台已完成SKP2、F-box家族、DCAF系列与Keap系列的复合物构建与活性验证，可支撑非CRBN、非VHL的降解剂开发；同时，RIPTAC等不依赖泛素化、仅靠形成紧密三元复合物即可杀死肿瘤细胞的新模态也已纳入评价体系。他进一步把TCE、PROTAC、分子胶统一到“连接产生功能”的框架下：一端是效应器，一端是靶标，中间是连接分子，每一种模态都需要专属的模型与平台。这意味着“诱导邻近”的药物化学空间远未被穷尽。 3. 适应症选择与临床定位走向差异化 降解剂不是抑制剂的简单替代，选择逻辑决定成败。叶正清给出三条判断标准：其一，靶点具有支架功能、单纯抑制激酶活性无法阻断信号通路时，清除整个蛋白才有意义；其二，靶点易发生耐药突变、结合口袋改变导致抑制剂亲和力下降时，降解剂对亲和力的要求更低，几十至一百纳摩尔仍可完成清除；其三，靶点以蛋白复合物形式发挥作用时，降解可整体瓦解复合物，而抑制剂难以奏效。詹乐补充了两个被低估的方向：自免等需长期给药的适应症，降解剂在安全性上的差异化价值；以及利用组织特异性E3实现定向清除，例如在中枢神经系统中高表达的连接酶，可为tau、β-淀粉样蛋白等靶点提供新路径。章灵华则判断，若能以口服降解剂替代现有注射类抗体，两三年内出现获批品种是有可能的。 4. 评价体系与监管科学加速国际对接 新模态要走通全球注册，评价体系必须先接轨。许煜洲强调，PROTAC的成药性天然弱于小分子，制剂的权重显著上升，PK/PD、生物标志物、脱靶蛋白质组学与功能实验需要形成完整证据链，才能支撑剂量选择与监管沟通。沈小乐从制剂与CMC角度提醒，分子量接近1000的化合物难以结晶，监管机构必然追问如何控制这一过程，控制策略需要在早期建立，而非留到申报阶段补救。章灵华则呼吁行业共同开发更灵敏、更快速的蛋白水平检测方法，把“靶点是否真的被降解”从研究假设变成可量化、可复现的临床证据，这既是剂量优化的基础，也是与FDA、EMA沟通的共同语言。 5. 开放合作与生态协同，决定能走多远 从平台到产品，单打独斗越来越难。詹乐从资本视角指出，平台型公司的价值需要在不同阶段被重新定义，早期看拓展性、中期看临床数据、后期看商业化，投资人需要的是可验证的里程碑而非叙事。戴卫国表示，SAPA将继续以国际化视野搭建交流平台，把海外专家与国内产业连接起来。与会专家的共识是：中国在速度、工程化与临床资源上的优势，只有嵌入全球研发与商业化网络，才能真正转化为产业竞争力。 本次论坛清晰地传递出一个信号：以靶向蛋白降解为代表的新模态，正在把“不可成药”从宿命变成待解的技术问题；而以AI为代表的新工具，正在把药物发现从经验与运气，推向数据与设计。中国在这一轮竞赛中已经站到前排KRAS G12D等靶点上，抑制剂、分子胶与降解剂同台竞速，本土团队在给药方式、差异化适应症与筛选方法学上均有拿得出手的解法。但论坛同样坦率地指出，真正的分水岭不在分子设计，而在数据、成药性、临床转化与全球注册这些慢变量上。唯有把速度优势转化为证据优势，把管线优势转化为临床价值，中国创新药才能在全球版图上从并跑走向领跑。 联系我们 刘涛（参会/参展） TEL ：021-54065157     MOBILE ：13501903528 E-MAIL：registration@bio-forum.com 沈乐（大会合作） TEL： 021-54065136     MOBILE ：13636698918 E-MAIL：sponsor@bio-forum.com 任老师（媒体合作） TEL：021-54562062     MOBILE ：13816799031 E-MAIL：secretariat@bio-forum.com BIO-FORUM 公众号 BIO-FORUM 视频号 扫描二维码关注我们 ↑ 获取大会最新信息&最热话题 求点赞 求分享 求喜欢