HRS-4642

GFH375，劲方研发的KRAS G12D口服抑制剂，转移性胰腺癌进入全球首个口服KRAS G12D抑制剂III期临床，并在国内率先获得单药治疗KRAS G12D突变胰腺癌和非小细胞肺癌的两项突破性疗法认定。 在KRAS G12D突变晚期非小细胞肺癌患者中，ORR为57.7%，DCR为88.5%。在KRAS G12D突变胰腺癌患者中，ORR为40.7%，DCR为96.7%。 GFH375呈现出三大突出特征：其一，深度缓解，后线治疗中非小细胞肺癌近六成、胰腺癌超四成的客观缓解率，远超现有标准治疗。其二，疾病控制广泛，胰腺癌患者中几乎全部实现肿瘤生长抑制，为进展迅速的“癌王”争取了宝贵的治疗窗口。其三，从早期探索到患者量扩大后数据仍保持稳定，显示出GFH375抗肿瘤活性的可靠性和可重复性。 01 GFH375在非小细胞肺癌、胰腺癌中疗效显著 GFH375的核心优势在于：针对KRAS G12D这一长期无靶药的突变靶点，提供了高效、可穿透血脑屏障、安全性良好且口服便利的治疗方案，在胰腺癌和肺癌后线治疗中展现出明确的临床价值，疗效数据突出。 非小细胞肺癌（NSCLC）队列：客观缓解率（ORR）为57.7%，疾病控制率（DCR）为88.5%。600mg qd剂量组中ORR达68.8%，DCR为93.8%。 肺癌脑转移是临床常见难题，多数传统药物因血脑屏障限制，颅内药物浓度低，难以有效控制颅内病灶。GFH375公布的颅脑转移的相关数据，5例基线有脑转移的患者中，2例达到部分缓解（PR），病灶缩小≥30%，这一结果证实了GFH375可以穿透血脑屏障，在颅内达到有效治疗浓度并发挥抗肿瘤活性。 胰腺导管腺癌队列：在59名可评估患者中，ORR为40.7%，DCR高达96.7%，91.5%的患者靶病灶肿瘤较基线缩小。 胰腺癌是KRAS G12D突变频率最高的瘤种，也是治疗难度最大的实体瘤之一。既往化疗方案的总体有效率通常不足10%，且很少观察到广泛的肿瘤缩小。GFH375带来的高疾病控制率和广泛退缩，在胰腺癌后线治疗中极为罕见。 02 GFH375获突破性疗法认证 GFH375是全球为数不多的口服 KRAS G12D 抑制剂之一，这与注射剂型药物（如恒瑞医药 HRS-4642、安斯泰来 ASP3082）形成差异化。 GFH375 已进入全球首个口服KRAS G12D抑制剂的 III 期注册性临床研究，并已获得美国 FDA 快速通道资格认证。 2026 年 3 月，GFH375 获得国家药监局药品审评中心（CDE）突破性疗法认定，拟用于至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12D 突变型非小细胞肺癌患者，成为国内首个获此认定的 KRAS G12D 抑制剂。 2026 年 4 月，GFH375 再次被纳入突破性疗法认定名单，拟用于单药治疗至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12D 突变型转移性胰腺癌患者，是国內首个获得胰腺癌突破性疗法认定的KRAS G12D抑制剂单药。 03 KRAS G12D赛道进展 GFH375并非该赛道上唯一的候选药物。全球范围内，针对KRAS G12D的药物研发正处于加速推进阶段。 美国Revolution Medicines开发的RMC-9805同样为口服G12D抑制剂。安斯泰来的ASP3082采用蛋白降解技术、恒瑞医药的HRS-4642同为注射剂型。 在这一竞争格局中，GFH375的定位较为清晰：是全球范围内为数不多的口服KRAS G12D抑制剂之一。未来两到三年，GFH375有可能成为全球首个获批上市的KRAS G12D靶向药物。 目前全球尚无KRAS G12D靶向药物获批上市，GFH375凭借其临床进展和突破性疗法认定，未来两到三年内确实有可能成为全球首个获批上市的KRAS G12D靶向药物，为携带KRAS G12D突变的肿瘤患者提供精准靶向选择。 肿瘤新药动态丨临床试验咨询 分享癌症科普和临床试验信息 提供有用、有温度的知识 希望能给您带来帮助

胰腺癌这场仗打了太久。晚期患者从确诊到离世，平均只有半年时间——超过90%的患者携带RAS基因突变，这个靶点在药学界挂了四十年“不可成药”的标签，全球药企投入数百亿美元，一次次铩羽而归。 现在局面彻底变了。Daraxonrasib在III期临床试验中，把晚期胰腺癌患者的中位生存期从6.7个月拉到13.2个月，死亡风险直降60%，无进展生存期翻倍，客观缓解率冲到化疗组的三倍以上。 ASCO年会现场全体起立鼓掌，ASCO首席医疗官Julie Gralow直接称之为“一记满贯全垒打”。 但真正让行业震动的不只是这一组数字，而是数字背后的技术路径、产业逻辑和竞争格局的重构。从三个维度拆解。 从研发视角看，这是四十年技术路线的彻底反转 RAS蛋白之所以被称为“不可成药”，核心原因就一个：它的表面极度光滑，没有任何能让小分子药物“卡进去”的凹陷或缝隙。传统药物设计依赖“锁钥模型”——药是钥匙，蛋白上的结合位点是锁眼。RAS这把锁根本没有锁眼，怎么开？ 四十年里，唯一的突破是2013年Shokat团队发现的KRAS G12C抑制剂路径——利用G12C突变特有的半胱氨酸残基作为锚点，共价锁定失活状态的KRAS。 这条路催生了Sotorasib和Adagrasib两款药品上市，但它有一个致命天花板：G12C突变在胰腺癌中只占约1%，而且药物只能结合失活态KRAS，癌细胞会迅速将更多KRAS转向激活态，导致快速耐药。 Daraxonrasib完全换了打法。它不直接去找RAS蛋白上的结合位点，而是先和细胞内的亲环素A结合形成二元复合物，再用这个复合物“粘”住处于激活态的RAS蛋白。 你可以理解成：RAS蛋白表面太光滑没法直接下手，就用一块“分子胶水”把它和另一块蛋白死死粘在一起，让它动弹不得。 这条路径同时解决了三个核心难题：不依赖特定突变位点，覆盖全RAS亚型；只打激活态，根源上避免耐药；广谱抑制，90%以上的胰腺癌突变患者都能覆盖。MD安德森癌症中心的Ecaterina Dumbrava评价：“胰腺癌药物研发10余年没有重大突破，看到这个结果令人激动不已。” 这是整个“不可成药靶点”研发范式的转折。 分子胶机制不再是一种实验室里的假说，而是被验证可以在人体内大规模发挥作用的成熟路径。对MYC、TP53等其他“不可成药”靶点而言，这扇门被打开了。 从资本和产业视角看，RAS赛道正在被重新定价 研发突破和产业反应几乎同步发生。Daraxonrasib的III期数据公布后，资本市场对RAS赛道的态度从“长期观望”切换为“加速布局”。 市场预期直接体现在数字上。行业分析机构预测，全球RAS抑制剂市场峰值将达到250-350亿美元，接近PD-1抑制剂的峰值规模；仅中国市场，RAS抑制剂峰值有望突破500亿元人民币。 与已经卷成红海的PD-1不同，RAS赛道目前处于极早期。PD-1全球已有十余款产品上市，价格战白热化；而RAS抑制剂First-in-class产品拥有绝对先发优势和定价权，覆盖癌种更广——肺癌、肠癌、胰腺癌，这些都是高发且此前缺乏有效靶向治疗的大癌种。 跨国药企的动作更快一步。加科思将其选择性pan-KRAS抑制剂JAB-23E73的全球权益授权给阿斯利康，交易总金额3.68亿美元。 这不是常规的“中国市场权益”交易，而是全球权益的License-out——阿斯利康赌的是JAB-23E73能避开Daraxonrasib泛RAS抑制可能带来的毒性风险，同时又保持广谱覆盖，形成差异化竞争。 同一赛道，技术路线的分歧已经出现。 一方是Revolution Medicines式的“全光谱覆盖”——泛RAS分子胶直接把KRAS、HRAS、NRAS全部抑制，但要承担潜在的脱靶毒性；另一方是加科思代表的“选择性打击”——只打KRAS家族，避开HRAS/NRAS，追求高效低毒。 哪条路线最终胜出还不好说，但这种技术分歧本身，恰恰说明RAS赛道正在进入真正的创新竞赛阶段，而不是简单的“跟进式仿制”。 从中国从业者视角看，这是一次能力跃升的资格考试 中国创新药行业过去十年经历了四次能力升级：PD-1时代练出了临床开发能力，ADC时代完成了全球授权模式的建立，双抗时代进入机制创新层面，GLP-1时代证明了超级慢病的商业化能力。 RAS时代要考的不是哪一项单点技能，而是源头创新能力——能不能攻克全球公认的“不可能成药”底层难题。 目前国内企业的布局已经分出三条策略。劲方医药的GFH276、嘉越医药的JYP0015对标Daraxonrasib的泛RAS分子胶路线，直接追赶国际前沿。加科思的JAB-23E73走选择性pan-KRAS差异化路线，而且已经拿到阿斯利康的背书。 恒瑞的HRS-4642全球首个进入III期临床的KRAS G12D抑制剂，锚定中国胰腺癌G12D突变占40%的本土流行病学特征，打“精准匹配”牌。 恒瑞医药在内的创新药公司评级与估值 劲方医药的GFH375在2025年ESMO大会披露了胰腺癌数据，59例经治患者客观缓解率40.7%，疾病控制率96.7%，这是国产RAS药物中胰腺癌进度最快的。说明国内企业在临床推进速度上并不慢。 但差距也同样清晰。Daraxonrasib已获FDA优先审评凭证，预计今年三季度正式获批上市，而国内进度最快的管线整体落后2-3年。而且，“一个药物成功不等于平台能力形成”——分子胶药物的底层结构生物学能力、从靶点发现到临床开发的完整体系，需要时间积累。 这不是一场能靠速度和数量赢的比赛。 谁能在RAS上率先形成可复用的平台能力，谁就能拿到下一个十年的入场券。加科思的License-out交易证明了一件事：中国的RAS管线已经具备了全球竞争力。现在的问题是，这个能力能不能复制、能不能沉淀。