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摘要 (Abstract) 当肾功能受损时，无数的代谢物和肽类——即尿毒症潴留分子 (Uraemic Retention Molecules, URMs)——会在体内积聚并破坏体内平衡。目前已有超过 150 种分子被归类为 URMs，但组学方法正在揭示更多此类分子。当 URMs 发挥病理生理作用和/或与相关的不良患者预后相关时，它们被称为尿毒症毒素 (Uraemic Toxins)。尿毒症毒素的来源及其对蛋白质翻译后修饰的贡献是当前重要的研究领域。尽管迄今为止大多数研究都集中在尿毒症毒素上，但新的研究也发现了一些 URMs 具有抵消有害生物学变化、从而可能产生有益作用的潜力。为了应对慢性肾脏病日益增长的负担，预防性治疗措施必须在该疾病的早期阶段以此为目标，并且需要对尿毒症潴留持有一种平衡的观点，以理解 URMs 在肾脏病进展中的作用。了解溶质的来源、动力学、背景依赖性的生物学特征，以及小分子介导的器官间转运体通讯（称为“远程感知与信号传导”）的参与，对于促进开发能够在肾功能不全患者中促进或恢复体内平衡的干预措施至关重要。要点 (Key points) 尿毒症潴留分子随着肾功能的下降而积聚，是慢性肾脏病病理生理学中的关键介质。 尿毒症潴留分子可能对整个机体有害（称为尿毒症毒素），但也可能具有有益作用。 鉴定尿毒症毒素受体及其下游受影响的信号通路，是理解其病理效应和开发靶向治疗策略的关键。 慢性肾脏病与蛋白质翻译后修饰的改变有关，这可以将生理分子转化为病理介质。 目前正在研究各种减少尿毒症毒性的有前景的治疗方法，包括药物治疗、营养方法、新型透析膜材料，以及生物人工肾和可穿戴人工肾。引言 (Introduction) 肾脏的一个关键功能是其清除血浆中代谢废物的能力。这种功能的下降——例如在肾脏疾病的情况下——会导致代谢物潴留，从而破坏体内平衡过程。通常与肾脏疾病相关的某些功能异常（无论其原发病因如何），包括心血管异常、高血压、肌肉减少症以及感染和恶性肿瘤易感性增加，很大程度上归因于这些代谢废物的积累。因此，肾脏疾病通常会加剧与糖尿病和心血管疾病等合并症相关的不良后果。此外，代谢物潴留还与疲劳和瘙痒等令人痛苦的症状有关。虽然这些症状可能不会直接影响死亡率等结局，但它们会产生压力并严重影响个人、社会和家庭生活，对硬性临床结局产生潜在的间接影响。因此，肾脏疾病处于其他疾病复杂网络的中心位置，给临床预后和生活质量带来了相当大的负担（图 1）。 因此，受肾功能不全影响的个体的健康状况在整个疾病过程中逐渐恶化。例如，当肾脏清除率降至正常能力的 50% 以下时，心血管风险会增加一倍；如果白蛋白尿轻微升高（>30 mg/g 肌酐），这种风险甚至会更早增加。相应地，接受透析的年轻个体的心血管风险比年龄匹配的一般人群高出数百倍。重要的是，大多数肾脏疾病症状仅在疾病晚期才显现，再加上筛查和治疗不足，导致不可逆转的肾脏损伤，使肾脏疾病被称为“沉默的杀手”。在肾功能不全发生到被发现之间的时间间隔内，所有身体系统都可能受到影响，且这种影响可能是不可逆的。 随着分析技术的进步，人们对肾脏疾病与各种代谢物浓度升高之间联系的理解也在不断发展。随着时间的推移，人们逐渐清楚，这些升高的代谢物水平可能会改变生物学功能，从而产生重要的临床意义。本篇“指南性”综述总结了目前关于肾脏疾病中代谢物潴留及其后果的知识，强调了开发减轻这些影响的策略的科学依据。尿毒症毒素的分类 (Classification of uraemic toxins) “尿毒症 (Uraemia)”一词源于尿素 (Urea)，尿素是肾功能不全时体内积聚最丰富的代谢物。与尿毒症相关的一系列症状和并发症被称为尿毒症综合征。健康肾脏通常排泄到尿液中但在肾功能不全时被保留的分子称为尿毒症潴留分子 (URMs)。URMs 必须满足几个标准才能被归类为尿毒症毒素 (UTs)。首先，必须能够在血浆、血清或血液中进行溶质鉴定和准确的定量分析，因为它们在慢性肾脏病 (CKD) 患者中的水平应高于非 CKD 个体。此外，必须在体内、离体或体外实验中证实其负面效应符合或导致在 CKD 中观察到的生物学或临床变化。最后，这些研究中的生物活性浓度应与 CKD 患者血浆、血清或血液中发现的浓度一致。 “尿毒症”一词最早出现在 1861 年的一篇医学文章标题中，但直到近一个世纪后，尿毒症毒性才获得类似的关注。“中分子假说”代表了开创性的概念进展之一，表明许多致病分子在肾功能不全中被保留。观察发现，接受腹膜透析治疗的患者比接受血液透析（当时主要清除分子量 <500 Da 的分子）的患者患多发性神经病的比例更低，这导致了分子量较大的分子——被称为“中分子”——具有病理作用的假设。在这个假设提出时，人们对这些分子的身份知之甚少。然而，随着大孔径透析膜（如高通量透析器）的开发以及几乎同时发现 β2-微球蛋白（分子量约 12,000 Da）在透析相关淀粉样变性中的沉积，这种理解迅速扩展。蛋白结合分子在同一时期也与肾功能不全联系起来，但它们的临床相关性直到很久以后才受到重视。 目前尿毒症毒素的分类主要依据其通过透析被清除的程度。2003 年发表的最初的 URM 分类将这些分子分为三组：最大分子量为 500 Da 的小分子水溶性物质（易于被所有透析方法消除）；蛋白结合分子，主要分子量也低于 500 Da（由于与蛋白质结合，难以通过透析去除）；以及中分子，主要是分子量 >500 Da 的小肽（最好使用大孔径透析器如高通量透析器去除）。 使用这种分类方案，欧洲尿毒症毒素工作组 (EUTox) 在 2003 年的一篇综合综述中对 90 种 URMs 进行了分类。2012 年的更新纳入了56 种新报告的分子。过去二十年来代谢组学和蛋白质组学分析的激增进一步扩大了可识别和不可识别分子的检测范围。对十项非靶向代谢组学研究（重点关注与 CKD 相关结局关联的分子的检测）的分析显示，有毒化合物的产出率较低。这种低产出率可能部分归因于检索到的分子可能具有正向或负向效应，以及缺乏关于许多分子生物学效应的信息。例如，两项研究发现只有一种分子与 CKD 结局相关，但尚未报告毒性效应。尽管如此，非靶向代谢组学提供了比靶向方法更平衡的潴留过程视图，强调了这样一个事实：导致 UT 形成的酶和微生物代谢通常也会产生有益的化合物。此外，非靶向代谢组学有时能够检测到未识别的 UTs（如氧化三甲胺 (TMAO) 的情况）或未知的临床效应关联（如 TMAO 水平与肾功能不全进展或认知功能障碍之间的联系，以及硫酸苯酯水平与糖尿病白蛋白尿进展之间的联系）。因此，如果在 CKD 中继续进行代谢组学分析是必要的，特别是如果方法学遵循当前的建议，特别是结合当前可用的信息和/或新的实验研究来调查已识别分子的潜在毒性。 受透析清除策略和膜聚合物化学进步的启发，2021 年引入了对 2003 年分类的更细致的扩展，包括六个亚类。除了现有的水溶性小分子和蛋白结合分子类别外，中分子类别被细分为小、中、大中分子。此外，引入了一个新的大分子类别，其分子量高于肾小球滤过的 58,000 Da 截止值。虽然可以假设肾功能不全不会影响这些分子的浓度，因为即使是健康的肾小球也无法清除它们，但它们仍被视为潜在的 UTs，因为肾功能不全会导致它们的翻译后修饰 (PTM) 以生成具有病理潜力的生物活性分子（例如，通过氨甲酰化、糖基化或胍基化）。 重要的是，透析仅用于一小部分肾功能不全患者，因此这些分类未能考虑疾病早期阶段代谢物浓度的变化，这些变化受到例如营养和肠道微生物代谢以及肾小球和肾小管清除功能的影响。这些分类的局限性表明需要一种替代方法，该方法还要考虑 CKD 发展早期的 UTs，并能为维持体内平衡的策略提供信息（图 2）。 尿毒症毒素的来源 (Origin of uraemic toxins) 尿毒症毒素 (UTs) 源自三个主要来源（表 1）。它们可以是宿主来源的（随着肾功能下降而积累的代谢产物）；饮食来源的（被摄入、吸收并有时在体内进一步代谢的分子或其前体）；或微生物来源的（前体由肠道微生物群代谢，随后吸收产生的代谢物）。值得注意的是，为了承认肠道微生物群对哺乳动物血液代谢物的巨大影响，人类常被称为“超有机体”或共生体 (holobionts)。 肠道微生物代谢既产生有毒分子也产生有益分子。这种双重性在色氨酸代谢中得到了体现，色氨酸代谢产生诸如硫酸吲哚酚 (IxS) 和犬尿氨酸等 UTs，同时也产生吲哚和吲哚丙酸 (IPA) 等有益化合物。这种现象不仅限于色氨酸代谢物，而且在尿毒症人类代谢的各个方面都很明显，包括促炎和抗炎细胞因子之间的相互作用以及芳香烃受体 (AHR) 激活的双重结果（将在下文讨论）。远程感知与信号传导 (Remote sensing and signalling) Nigam 及其同事提出了“远程感知与信号传导网络”的存在，即许多转运蛋白、酶以及膜受体和核受体相互作用，以建立生物体和器官之间的通讯（图 3）。在生理条件下，身体的稳态主要通过远程感知和信号传导来维持，这需要一个涉及代谢物在肠-肝-心-脑-肾代谢轴上的吸收、分布、代谢和排泄的基因和蛋白质网络（图 3）。作为稳态的关键调节者，肾脏可以感知代谢物浓度的变化，特别是通过表达在肾单位不同区域的嗅觉受体、味觉受体、红细胞白血病病毒癌基因同源物 (ERBB) 酪氨酸激酶受体家族和其他感觉 G 蛋白偶联受体。转染细胞的体外摄取试验表明，嗅觉受体配体可以抑制有机阴离子转运体 6 (OAT6) 和/或 OAT1 介导的转运，这表明嗅觉受体和转运蛋白可能由于它们能够响应相同或相似的配体而在稳态调节中并行发挥作用。值得注意的是，CKD 中各种药物的肾脏清除也依赖于 OAT 活性，并且可能会损害其他底物（包括尿毒症代谢物）的转运和排泄，这在使用血管紧张素受体阻滞剂和呋塞米治疗的患者中尤为明显。然而，尿毒症代谢物的清除不仅限于 OAT 的表达和活性，因为近端小管还表达有机阳离子转运体 (OCT2) 和有机阴离子转运多肽 (OATP4C1)，这两者都负责 UTs 的摄取，以及外排转运体（图 3a）。此外，在急性肾损伤和 CKD 的动物模型中均报告了肾脏转运蛋白表达的减少。这种减少损害了它们分泌 UTs 的能力，并导致了它们的积累和毒性作用。这些变化不仅限于 CKD，也可能发生在其他合并症中。在肥胖动物模型中观察到 OAT3 减少，并且与对照组相比，在糖尿病肾病动物模型中 OAT1 和 OAT3 均减少。在肝脏中，IxS 与 P-糖蛋白 (P-gp; ABCB1) 表达增加有关，这可能需要增加环孢素（一种 P-gp 底物）的剂量，以在接受该药物作为免疫抑制方案一部分的肾或心脏移植功能正常的患者中达到目标浓度。这些发现强调了 OAT 系统在应对压力和损伤时的恢复力，以及尿毒症对排泄转运系统的影响。 值得注意的是，当肾功能开始下降时，远程感知和信号传导会触发机制来补偿代谢物清除的减少。这种代偿效应已在尿酸中被描述，UT 积累会触发肠道转运体乳腺癌耐药蛋白 (BCRP; ABCG2) 的表达和/或功能增加，从而通过排泄到肠腔从血液中消除尿酸。同样的机制也被建议用于促进 IxS 的肠道分泌。此外，高血浆浓度的 IxS 由表皮生长因子受体 (EGFR) 和 AHR 的协同作用感知，导致肾近端小管细胞中 OAT1 表达增加，以增强 IxS 和其他依赖于该转运体的 UTs 的排泄。此外，在与高浓度 IxS 相关的 CKD 小鼠模型中，将吲哚转化为 IxS 的两种酶——细胞色素 P450 (CYP)2E1 和磺基转移酶 (SULT)1A1——的表达减少，表明存在减少 IxS 浓度的反馈机制。在双重 Oat1 和 Oat3 敲除大鼠中也观察到了 OATP4C1 的代偿性表达。虽然膳食蛋白质摄入（与氨基酸衍生的 UT 前体生成增加有关）已被证明可以通过增加肾小管转运体表达来远程调节 IxS 的排泄，但饮食变化和药物治疗对人类代偿机制的潜在影响仍不清楚。 在 CKD 中，远程感知和信号传导在通过代谢决定 UT 浓度方面发挥作用，这种代谢不仅发生在肾脏，也发生在肝脏（图 3a）。这些代偿和/或调节机制最初可以帮助维持或恢复体内平衡。然而，一旦由于代谢物的长期积累导致平衡倾斜，远程感知和信号传导可能会变得有害，因为它会影响各种生物过程和系统，产生潜在的破坏性影响。尿毒症毒性 (Uraemic toxicity) 尿毒症毒性源于许多已知或尚未识别的分子的潴留。对尿毒症毒性机制的深入探索超出了本综述的范围，但在这里我们简要概述了已有强有力的临床和实验毒性证据的 UTs。我们并非列出详尽的 UTs 清单，而是阐述尿毒症毒性的多样性和多面属性及其对多器官的影响。我们首先描述每种毒素的几个公认的毒性作用（表 1），然后讨论最新的毒性数据。尿素 (Urea) 尿素是源自体内和食物中含氮分子的代谢物。尿素曾被认为是惰性的，现在与关键的毒性作用有关，包括炎症、胰岛素抵抗、细胞死亡和肠道屏障破坏。尿素还与血脑屏障的破坏有关，这可能在尿素与 CKD 相关的焦虑或抑郁症状之间的关联中发挥作用。一项针对超过一百万美国退伍军人的研究表明，较高的尿素水平与糖尿病发病风险增加相关，且独立于肾小球滤过率 (GFR)。此外，尿素是心血管结局的预测因子，独立于其他已知的心血管危险因素，包括估算的 GFR (eGFR)。在 CKD 小鼠模型中，用二甲基硫脲抑制尿素转运体可减少高血压和心脏纤维化，并根据超声心动图评估改善了心脏功能。源于尿素解离的氨甲酰化化合物的病理作用将在下文的“翻译后修饰”部分讨论。尿酸 (Uric acid) 尿酸是源自体内和饮食中核酸的代谢物，与炎症和胰岛素抵抗以及血管和肾脏损伤有关。在 CKD 患者中观察到血清尿酸与全因死亡率和心血管死亡率之间存在 J 型非线性关系。然而，使用别嘌醇进行药物治疗以降低尿酸水平，无论是单独使用还是与尿酸转运体 1 抑制剂 verinurad 联合使用，均未减少 CKD 合并高尿酸血症患者的白蛋白尿或减缓 eGFR 下降。不对称二甲基精氨酸 (Asymmetric dimethyl arginine, ADMA) 不对称二甲基精氨酸 (ADMA) 是精氨酸代谢的副产物，不仅与内皮功能障碍和心血管损伤有关，还导致炎症和神经学改变。ADMA 水平升高可能是高血压患者或高血压合并糖尿病患者白蛋白尿和 CKD 进展的早期预测指标。ADMA 也是 CKD 患者冠状动脉钙化进展的新型危险因素。对称二甲基精氨酸 (Symmetric dimethyl arginine, SDMA) 对称二甲基精氨酸 (SDMA) 是 ADMA 的结构异构体，也是一种精氨酸代谢物；它与内皮损伤和促炎作用有关。在未接受透析的 CKD 患者中，SDMA 水平比其他甲基精氨酸更能一致地预测 CKD 进展和未来的动脉粥样硬化性心血管事件。在接受双重抗血小板治疗的急性冠脉综合征患者中，SDMA 与较低的血小板反应性以及主要和次要出血事件相关。SDMA 还可以预测房颤的存在，并且在体外实验中，快速起搏会导致诱导多能干细胞衍生的心肌细胞中对称蛋白质甲基化增加和 SDMA 升高。硫酸对甲酚 (p-Cresyl sulfate, pCS) 硫酸对甲酚 (pCS) 是酪氨酸和苯丙氨酸的微生物代谢物。其毒性源于导致血管损伤的促炎作用。此外，它还与肾脏纤维化有关，可能会加速肾功能不全的进展。pCS 还通过激活 NADPH 氧化酶导致脂肪细胞内活性氧的产生和脂质过氧化。在体外，pCS 诱导的 ROS 在膀胱癌细胞系中触发了上皮-间质转化、应力纤维重新分布和迁移。pCS 导致内皮功能障碍，通过降低 Klotho 和 SIRT6 表达并增加新生大鼠心肌细胞的细胞凋亡来损害心脏结构和功能，并抑制内皮细胞中的自噬流。在大鼠 CKD 模型中，pCS 通过诱导高血糖和胰岛素抵抗促进血管钙化，这有助于激活炎症和凝血途径。此外，pCS 可能通过抑制小鼠骨髓中观察到的 CD43+ B 细胞祖细胞的增殖来减少外周 B 细胞数量，从而导致免疫功能障碍。在其他蛋白结合 UTs (PBUTs) 中，游离 pCS 与未接受透析的 CKD 患者的心血管结局关联最高，且这种关联无法用白蛋白水平来解释。硫酸吲哚酚 (Indoxyl sulfate, IxS) 作为研究最频繁的 URMs 之一，IxS 是色氨酸代谢的产物，与许多不良反应有关，包括炎症、内皮损伤、纤维化和胰岛素抵抗。其对胰岛素抵抗、炎症和凝血途径的影响也与血管钙化有关。此外，IxS 还增加了肝脏转运体 P-gp 的表达，从而影响药物清除。进一步的研究表明，IxS 促进血小板过度活跃并形成血栓，促进铁调素表达导致铁代谢失调，引起肾小管上皮细胞衰老和成肌细胞凋亡从而导致肌肉减少症。最后，IxS 还与癫痫发作的发展、认知功能障碍和血脑屏障改变、结直肠癌恶化和卵巢癌细胞转移有关。这些效应大多通过 AHR 激活发生（见下文）。犬尿氨酸 (Kynurenines) 犬尿氨酸是一组同样源自色氨酸的代谢物，传统上通过 AHR 激活与促血栓形成作用相关。这些代谢物的其他作用包括促炎作用、认知功能障碍和抑制药物代谢。许多关于犬尿氨酸参与病理过程的最新证据都是间接的——例如，基于增加犬尿氨酸生成的诱导生态失调，但这可能会改变其他代谢物的产生——从而在犬尿氨酸的具体贡献方面造成了不确定性。尽管如此，新提出的犬尿氨酸的作用包括引发内皮功能障碍和损伤，通过细胞凋亡和自噬导致心肌细胞损伤，以及神经炎症，可能促进脑细胞死亡、神经元丢失和轴突脱髓鞘，以及加剧多发性硬化症。成纤维细胞生长因子-23 (FGF23) 成纤维细胞生长因子-23 (FGF23) 是一种大分子多肽和中分子，对钙磷稳态至关重要；其活性与甲状旁腺激素 (PTH) 的活性密切相关。除了对骨生理的作用外，这两种激素主要影响心血管和免疫系统。然而，FGF23 与死亡率的关系是直接的，而 PTH 与死亡率的关系是双相的，低 PTH 和高 PTH 都与死亡率增加有关。FGF23 与心脏肥大和衰竭、血管损伤和受损的中性粒细胞反应有关，可能会增强对感染的易感性。关于 FGF23 的最新实验数据基本上证实了其心血管和免疫学效应。FGF23 升高与先于心肌细胞肥大发展的线粒体功能障碍、促进心脏纤维化、通过核因子 (NF)-κB 激活导致内皮损伤以及促进血管硬化和壁增厚的血管平滑肌细胞表型变化有关。一项研究表明，预处理 FGF-23 削弱了微流体装置中中性粒细胞的趋化性，证实了免疫反应抑制。β2-微球蛋白 (β2-Microglobulin) β2-微球蛋白是源自主要组织相容性复合体 I 类 (MHC I) 分解的小多肽。长期透析后 β2-微球蛋白的积聚与骨和关节淀粉样变性有关。曾被认为是惰性的，后来的研究将 β2-微球蛋白与红细胞硬度改变、促炎作用和神经毒性联系起来。关于 β2-微球蛋白的最新研究证实了其神经毒性作用及其对认知功能的影响，以及在瘙痒中的潜在作用。白细胞介素-6 (IL-6) IL-6 是一种大分子多肽和主要具有促炎作用的细胞因子，会导致恶病质。小鼠中 IL-6 的过表达导致血管功能障碍、白细胞积聚和纤维化，并降低了存活率。IL-6 还通过信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 驱动的兰尼碱受体-2 钙泄漏与术后房颤有关。在一项针对血液透析患者的安慰剂对照试验中，抗 IL-6 抗体 ziltivekimab 减少了炎症和对红细胞生成刺激剂的抵抗。值得注意的是，IL-6 增加了 FGF23 的转录，并导致在 CKD 中观察到的高水平 FGF23。进一步有趣的观察结果包括给予 IL-6 后青春期前小鼠出现与几种精神疾病相关的行为域变化，以及在 IL-6 缺乏的小鼠中钙诱导的瘙痒显著减少。尿毒症毒性的复杂分层 (The complex layering of uraemic toxicity) 尿毒症毒性影响整个器官系统，包括免疫系统、心血管系统、神经系统、肾脏和骨骼。共同的途径包括氧化应激增加、炎症和血栓形成性、新生血管形成减少和组织重塑增强。所有这些过程都涉及复杂的信号机制，向身体的不同部位发出警报，并可能将生理反应转化为病理过程（方框 1）。为了发挥细胞毒性，候选 UT 必须被转运到细胞内，这在许多情况下需要特定的转运体。例如，IxS 和 pCS 需要 OAT 的存在才能引起细胞毒性。毒性可能是直接的及/或受体介导的；鉴定 UT 受体对于确定涉及尿毒症毒性的信号通路非常重要。 芳香烃受体 (Aryl hydrocarbon receptor) 许多内源性和微生物色氨酸分解代谢物可激活 AHR（图 3）。AHR 是 PER-AHR 核转运蛋白 (ARNT)-SIM (PAS) 转录因子超家族的成员。在细胞质中，AHR 包含在由热休克蛋白 90 (HSP90)、AHR 相互作用蛋白 (AIP)、共伴侣 p23 和蛋白激酶 SRC 组成的蛋白复合物中。结合后，根据配体、细胞类型和细胞环境的不同，AHR 在细胞信号传导中可具有三种功能（图 3b）。经典功能涉及由于转录因子作用而调节基因组途径。在这种情况下，AHR 与细胞质中的伙伴解离并移动到细胞核，在那里它与 ARNT 结合。AHR-ARNT 二聚体被招募到靶基因启动子区域的异生物质反应元件，导致许多编码参与解毒的蛋白质的基因表达增加，例如细胞色素 CYP1A1、CYP1B1、NAD(P)H:醌受体氧化还原酶 (NQO)1 或尿苷葡萄糖醛酸转移酶 (UGT)1A1。总的来说，这种转录效应可能被认为是有益的。在细胞核中，AHR 还可以与其他转录因子（如 NF-κB 的亚基）相互作用，产生促炎作用。AHR 的第二个功能是控制泛素化。在细胞质中，AHR 具有 E3 泛素连接酶功能，通过此功能控制血管平滑肌细胞中组织因子介导的血栓形成风险。AHR 信号调节的第三条途径是由转录因子的磷酸化水平介导的。AHR 激活可导致激酶（如 SRC、IKK、TAK1、MAPK）的激活或磷酸酶样 SHP-1 的抑制。该途径主要通过激活 NF-κB 驱动炎症，导致编码组织因子、前列腺素-内过氧化物合酶 2 (PTGS2)、IL-8 和 CC-趋化因子配体 2（CCL2，也称为单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)）的基因表达。基因表达的这些变化促进了血栓形成和炎症，这对心血管系统是有害的。 值得注意的是，AHR 还连接了微生物群、免疫系统和代谢。例如，在多发性硬化症（具体为实验性自身免疫性脑脊髓炎）的小鼠模型中，T 细胞中 AHR 的缺失诱导微生物群改变，导致通过增加胆汁盐的产生引起辅助性 T 细胞 17 (Th17) 细胞凋亡增加；临床评分也有所改善。AHR 激活在通过控制细菌介导的肠道炎症反应而在肠道健康中发挥重要作用。AHR 激活缺陷与活动性乳糜泻有关，通过改变微生物群以响应增加的膳食色氨酸或直接给予 AHR 配体来激活 AHR，降低了小鼠模型中乳糜泻的风险。此外，肠道内皮毛细血管中 AHR 的缺失导致内皮激活，这与肠道感染小鼠模型的死亡风险增加有关。 AHR 激活通过其作为肠道屏障调节剂的功能，在代谢功能障碍相关脂肪变性肝病 (MASLD) 中具有有益作用。相比之下，CKD 小鼠的主动脉和心脏中 AHR 激活潜力的增加被认为是心血管风险增加的关键机制。了解涉及这些 AHR 活性的不同分子伙伴可能为鉴定炎症性 AHR 通路的特异性抑制剂铺平道路，从而为减少 CKD 中的血栓炎症提供新的分子靶点。尿毒症毒素转运体和受体 (Uraemic toxin transporters and receptors) 靶向 UT 转运体和受体以减轻毒性具有吸引力，但可能证明具有挑战性，特别是因为缺乏特异性。配体、暴露动力学和细胞类型都可能定义受体激活的结果，使尿毒症毒性研究复杂化。此外，尿毒症可能会影响受体表达，例如在 PTH 受体中观察到的那样。尿毒症毒素代谢 (Uraemic toxin metabolism) 越来越多的证据表明，肾脏排泄代谢物的循环水平升高并不总是与负面生物学效应相关。循环代谢物水平反映了生成与消除之间的平衡。肾脏疾病可能导致内源性和微生物代谢发生转变，生成率下降或上升；尿毒症、营养变化或药物治疗可以驱动这些代谢转变。细胞和组织水平的代谢转变很难通过循环水平捕捉，特别是在肾脏疾病的情况下。生成率下降仅在没有肾脏潴留的情况下转化为低循环水平，因此往往未被注意。然而，在驱动尿毒症生物学效应方面，代谢转变可能与肾脏潴留同样重要。例如，CKD 可以促进微生物色氨酸代谢从有益的 IPA 向吲哚产生转变，吲哚是几种有害化合物的前体，从而创造促炎环境。IPA 可能被称为“尿毒症耗竭代谢物”，其浓度降低可以被假设为与几种经典 URMs 的积累一样促进了尿毒症综合征。同样，其他具有有益潜力的色氨酸代谢物，如褪黑激素和烟酰胺，在晚期 CKD 中也会减少。 除了影响代谢物的生成和消除外，肾脏疾病还可以通过酶促和非酶促 PTMs 改变蛋白质的结构和功能。翻译后修饰的蛋白质可能导致炎症、氧化应激和纤维化，并诱导血管损伤或促血栓形成效应，这可能导致 CKD 进展和/或增加 CKD 患者的心血管风险（详见下文）。这些新见解呼吁对尿毒症毒性采取更广泛的看法，超越肾脏潴留，这可能会揭示血液净化之外的治疗选择。确认毒性 (Ascertaining toxicity) 重要的是，毒性是依赖于背景的。生物学效应可能取决于暴露动力学（例如影响 UT 浓度或暴露持续时间），并且可能是细胞、组织或物种特异性的。因此，根据具体情况，代谢物可能带来危害或益处。这种二元性和“背景依赖性”在内源性和微生物色氨酸代谢物中得到了最好的证明。例如，微生物色氨酸代谢物可能在胃肠道微环境中带来益处，但如果它们在体循环中积累可能会变得有毒。这种二元性也可能解释为什么在实验和临床研究中，其中一些代谢物与有益和有害的结果都有关联。 根据经典定义，目前有约 150 种化合物符合 UTs 的条件。该列表正在迅速增长，部分原因是代谢组学和蛋白质组学的进步。自下而上和自上而下的方法都被用于鉴定 UTs。自下而上的方法从非靶向代谢组学（发现）开始，随后进行靶向质谱分析以量化 URMs，并使用独立（验证）队列进行确认。随后在机制研究中探索毒性。在自上而下的方法中，公认的 URMs 的毒性在机制研究和临床结果研究中得到证实。这两种方法都有局限性和缺陷，因此需要谨慎解释。统计缺陷，如残留混杂因素，阻碍了使用前瞻性观察性结果研究来确定某种化合物是否为真正的 UT。例如，某种化合物与不良健康结果之间的关联可能暗示直接毒性，但也可能仅仅反映了与该分子来源（代谢）或动力学特征相关的类别效应。对于大多数潜在的 UTs，临床影响只能通过观察性研究来评估，这存在与肾功能（特别是 GFR）混淆的风险。然而，对于某些 UTs，如 pCS 缀合物，即使在调整 eGFR 后，与健康结果的关联仍然存在。一个根本原因可能是，特别是对于蛋白结合化合物和多肽，消除可能主要取决于肾小管功能而不是肾小球功能，而 GFR 并不一定反映肾小管功能的改变。 目前，尿毒症毒性的观察性临床评估是不可避免的，因此通过实验数据证实观察性的毒性建议至关重要。值得注意的是，也必须谨慎解释实验研究，因为除了潜在的种间差异外，暴露条件和/或动力学往往很难模拟复杂的临床环境。EUTox 小组已发布了在体外处理 URMs 的建议，以优化可比性。最后，实验性 UT 研究迄今为止主要集中在单一毒素或选定的毒素组上。这种方法过度简化了体内 UTs 与其他稳态紊乱之间复杂的相互作用。 随机对照临床试验 (RCT) 提供了最高水平的毒性证据，但可能在伦理上不可接受或实际上不可行，因为缺乏特定的治疗方法。对于少数浓度可能降低或建议降低的毒素（例如尿酸、同型半胱氨酸、pCS 和 IxS），RCT 数据有时模棱两可，可能是因为尿毒症并非单一毒素疾病。观察性研究更容易进行，但不能提供绝对的因果关系证明，即使有大量的实验数据支持。翻译后修饰 (Post-translational modifications) 在 CKD 中，UTs 的积累导致蛋白质、肽和脂蛋白的 PTMs 增强或失调，这是由于尿毒症潴留溶质（如尿素）、胍基化合物（如肌酐、胍、胍基琥珀酸、二甲基精氨酸和甲基胍）、活性羰基物质或高血糖的浓度增加所致。这些 PTMs 可以改变其修饰的生物分子的电荷、构象、定位和相互作用，从而破坏广泛的细胞过程和调节途径。CKD 相关的 PTMs 可导致全身炎症、氧化应激和血管功能障碍。此外，这些修饰对关键的临床结局产生不利影响，包括 CKD 的进展和心血管健康的恶化。将这些修饰后的蛋白质鉴定为潜在的生物标志物，突出了其在监测疾病进展和指导治疗策略方面的价值，因为它们可能会影响药物药代动力学和治疗效果。了解所涉及的特定 PTMs 也有助于开发针对 CKD 及其心血管并发症的新型治疗方法，以优化治疗策略并加强患者管理。翻译后修饰的鉴定 迄今为止，只有一部分潜在的 CKD 相关 PTMs 被鉴定出来。先进的基于质谱的技术的开发和应用对于全面鉴定这些修饰至关重要。高分辨率质谱仪以及核磁共振波谱仪是关键工具。鉴于涉及诱导 PTMs 的 UTs 种类繁多，可能还有几种修饰尚未被鉴定。翻译后修饰对生物学功能的改变 天然蛋白质、肽和脂蛋白的生物学功能可能会因 PTMs 而减弱或完全改变。特定的 PTMs，尤其是氨甲酰化、胍基化和氧化（方框 2），已在 CKD 患者中得到充分记录。 方框 2 | 慢性肾脏病中翻译后修饰的来源 氨甲酰化 (Carbamylation)： 慢性肾脏病 (CKD) 中升高的循环尿素导致氰酸盐水平增加，氰酸盐容易与赖氨酸残基的游离胺基和蛋白质的 N 端，以及游离巯基（如半胱氨酸残基中的巯基）发生反应。这些反应导致氨甲酰化蛋白质的形成，其特征是氨甲酰基 (-CONH2) 共价附着于蛋白质结构。 胍基化 (Guanidinylation)： 胍基化合物如肌酐、胍、胍基琥珀酸和甲基胍在 CKD 患者中积聚，促进蛋白质、肽和脂蛋白的非酶促蛋白质胍基化，从而改变蛋白质功能。 氧化 (Oxidation)： CKD 患者中由活性氧引起的显著增加的氧化应激导致蛋白质和脂蛋白的强烈翻译后氧化。CKD 中最常见的氧化修饰包括羰基化、亚砜化和亚硝基化。例如，蛋白质羰基化是由直接氧化氨基酸侧链（如脯氨酸、精氨酸、赖氨酸和/或苏氨酸）引起的，将羰基引入蛋白质结构中。亚砜化通过形成亚砜和亚磺酸发生，特别是甲硫氨酸和半胱氨酸残基。最后，脂蛋白，特别是 LDL 和 HDL，在 CKD 中极易发生氧化修饰。氨甲酰化 (Carbamylation) 在 CKD 患者中，氨甲酰化主要由尿素血浆浓度增加引起。这种 PTM 会导致受影响蛋白质的结构和功能发生变化，从而破坏正常的细胞过程，并导致各种病理状况的发展，包括心血管疾病和蛋白质稳态失调。血红蛋白的翻译后氨甲酰化损害其氧结合能力，加剧了 CKD 患者常见的贫血。氨甲酰化还影响白蛋白的功能特性，降低其结合和/或转运分子（包括几种激素和常用药物）的能力，这可能会使临床护理复杂化。此外，HDL 的氨甲酰化使其具有促炎性，损害其胆固醇外流能力和在血管健康中的保护作用。在 CKD 患者中，氨甲酰化的 HDL 促进内皮功能障碍和炎症，进一步增加动脉粥样硬化和心血管疾病的风险。在动脉壁中，氨甲酰化影响结构蛋白，如胶原蛋白和弹性蛋白，降低血管弹性并导致血管僵硬，从而增加高血压和心血管并发症的风险。值得注意的是，氨甲酰化白蛋白已被鉴定为 CKD 和肾衰竭患者死亡风险增加的潜在生物标志物。总的来说，CKD 中氨甲酰化蛋白质的存在与更差的预后相关，包括更高的心血管事件风险、住院率和死亡率。胍基化 (Guanidinylation) 由胍和尿素引起的载脂蛋白 C3 (APOC3) 或 APOA1 的翻译后胍基化可能发生在 CKD 中，高水平的胍基化 APOC3 与心血管事件和 CKD 进展风险增加相关。这种修饰与脂质代谢失调有关，加剧动脉粥样硬化并导致炎症反应增强。此外，胍基化改变了 APOC3 的结构和功能特性，可能损害其与脂质结合蛋白和受体的相互作用。这些发现表明，胍基化 APOC3 既可以作为心肾疾病进展的生物标志物，也可以作为致病介质。此外，纤维蛋白原的胍基化增加可显著改变纤维蛋白凝块的结构。具体而言，胍基化导致形成更细的纤维蛋白纤维，据报道与非胍基化纤维蛋白相比，纤维厚度减少了约 30%。这种结构修饰可能会损害纤维蛋白网络的机械性能，可能损害其稳定性和凝血效率。纤维蛋白结构的改变导致 CKD 患者的止血功能破坏，特别是在胍基化合物水平升高的情况下，并通过促进异常凝块形成和增加血栓事件倾向，进一步加剧了 CKD 固有的心血管风险升高。CKD 中胍基成分的积累也导致脂蛋白（特别是 HDL）的结构和功能特性发生变化。通常具有抗炎和心脏保护作用的 HDL 颗粒在存在胍基化合物时变为促炎性。这种修饰的 HDL 有助于增加氧化应激和内皮功能障碍，并促进致动脉粥样硬化性，从而加速血管损伤。此外，向促炎性 HDL 表型的转变与不良临床结局密切相关，包括心血管事件增加和死亡率升高。这些发现强调了胍基化合物诱导的 HDL 修饰在加剧 CKD 心血管和肾脏并发症中的作用，并突出了针对这些途径进行治疗干预的重要性。氧化 (Oxidation) 在 CKD 中，氧化和抗氧化信号之间的失衡导致活性物质的过量产生，从而导致活性氧、活性氮和活性羰基物质（如 4-羟基-2-壬烯醛 (4-HNE) 和 4-羟基-2-己烯醛 (4-HHE)）水平增加。这些活性分子诱导蛋白质和脂蛋白的翻译后氧化，这在 CKD 的病理生理学中起着关键作用。蛋白质和脂蛋白的氧化对 CKD 的进展有显著贡献，特别是通过加剧心血管并发症和破坏细胞稳态，最终导致器官功能障碍和发病率增加。翻译后氧化的蛋白质和脂蛋白在与 ROS 相互作用时会发生结构和功能变化。羰基化蛋白质的积累与肾功能恶化以及 CKD 中动脉粥样硬化和血管损伤的加速有关。这些修饰影响蛋白质稳定性和酶活性，破坏必要的细胞功能。半胱氨酸残基中巯基的氧化影响蛋白质和酶的氧化还原调节，这对于维持细胞稳态和信号通路至关重要。 氧化低密度脂蛋白 (ox-LDL) 是动脉粥样硬化（CKD 的主要并发症）的关键驱动因素。LDL 暴露于 ROS 后发生脂质过氧化，形成氧化磷脂、醛类和丙二醛加合物。这些 LDL 颗粒可被巨噬细胞清道夫受体识别，促进泡沫细胞形成以及随后的动脉粥样硬化斑块发展。此外，ox-LDL 通过增加粘附分子和促炎细胞因子的表达导致内皮功能障碍。在 CKD 中，由于肝脏 LDL 受体活性降低，ox-LDL 从循环中的清除受损，加剧了血管损伤。 HDL 也会发生氧化修饰，显着降低其保护能力。氧化 HDL 在促进巨噬细胞胆固醇外流方面效果较差，导致血管壁胆固醇积聚。此外，氧化 HDL 失去其抗炎和抗氧化能力，转变为进一步导致血管损伤和动脉粥样硬化进展的促炎剂。 未来的研究应侧重于将 PTM 鉴定与功能研究相结合，以了解这些修饰对疾病发病机制的影响。高通量蛋白质组学、成像技术和计算模型的进步促进了 PTMs 及其对 CKD 影响的表征。探索不同 PTMs 之间的相互作用及其对疾病进展的累积效应也将提供对 CKD 病理学的更全面理解。此外，开发预防或减轻 CKD 中 PTMs 并避免其有害影响的治疗策略代表了迫切的研究需求。预防、生活方式和治疗 (Prevention, lifestyle and treatment) 为了限制 UTs（特别是 PBUTs）的影响，治疗策略主要集中在三个方面：靶向肠道微生物群以减少 UT 生成、增强 UT 消除和最小化 UT 毒性（图 4）。维持有益肠道代谢物（如短链脂肪酸 (SCFAs) 和某些吲哚）与有害肠道衍生毒素之间的平衡仍然是一个关键挑战。药物干预和吸附剂 (Pharmacological interventions and sorbents) 在 CKD 的常规治疗中，UT 水平的逐渐升高主要通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 和钠-葡萄糖共转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂等药物来解决，这有助于减缓肾功能的恶化。几项临床前和临床研究也表明，SGLT2 抑制剂降低了微生物来源的 UTs 的产生，减少了全身对这些毒素的暴露以及肾脏排泄的需求。这种对肠道结构和微生物群组成的影响主要在卡格列净 (canagliflozin) 介导的胃肠道 SGLT1 抑制中得到证实，这可能会影响肠道环境。虽然尚未充分探索，但 RAAS 抑制剂可能间接减少 UTs 的毒性作用；氯沙坦 (losartan) 显著减少了由 IxS 和 pCS 引起的肾硬化。值得注意的是，使用磷酸盐结合剂和钾结合剂等各种药物治疗的 CKD 患者可能会经历肠道微生物群的变化，但它们对 UT 水平的潜在影响仍不清楚，且各研究结果不尽相同。 鉴于肠道微生物群在产生 UTs 中的关键作用，已提出几种针对微生物来源 UTs 产生或吸收的药理学策略用于尿毒症管理。概念验证研究表明，抗生素治疗、结肠切除术或结肠灌洗可以降低肠道来源的 UTs 水平，尽管这些策略的临床应用仍然不切实际。结肠通过时间是 UT 生成的一个重要因素。延长的通过时间促进了从碳水化合物发酵到蛋白质分解代谢的代谢转变，可能导致有害的蛋白质衍生代谢物水平增加。便秘与肾衰竭风险较高有关，且其患病率随着 CKD 进展而增加，形成恶性循环，并在疾病晚期因使用磷酸盐结合剂和限制膳食纤维而进一步加剧。因此，解决便秘应该是一个重要的治疗目标。CKD 模型的实验研究表明，某些泻药——如鲁比前列酮 (lubiprostone，一种 ClC-2 氯离子通道激活剂)、乳果糖和利那洛肽 (linaclotide，一种鸟苷酸环化酶-C 激动剂)——可以有益地调节肠道微生物群，减少 PBUTs，并减轻肾脏炎症和损伤。粪便微生物群移植可能有助于恢复生态失调，但其高昂的成本、副作用、可能的短期疗效以及在某些国家的法律限制，限制了其在 CKD 患者中的使用。 材料科学的进步为选择性吸附肠道中 PBUTs 或其前体的疗法提供了有希望的机会。第一个被评估的此类疗法是 AST-120，一种球形碳吸附剂。虽然临床前数据很有希望，但一项大型 RCT 并未显示出显著的肾脏保护作用。然而，在一项事后分析中，AST-120 降低了 IxS 减少幅度最大的三分之一患者的 CKD 进展。AST-120 的一个主要挑战是其非选择性，因为其孔径分布大，且难以进行后期修饰功能化，这也导致了有益营养素的去除。金属有机框架（例如锆基材料）和共价有机框架等创新对于非透析 UT 消除具有前景。 对参与 UT 产生的代谢途径以及负责的酶和受体的更深入了解，为特定治疗开辟了新途径，例如通过抑制特定途径。通过 3,3-二甲基-1-丁醇 (DMB) 和 3,3'-二吲哚甲烷抑制三甲胺 (TMA) 裂解酶和含黄素单加氧酶 (FMO)，显示出减少 TMAO 产生和有害影响的前景。微生物色氨酸酶抑制剂也有潜力降低 IxS 水平。此外，抑制吲哚胺-2,3-双加氧酶 (IDO)、犬尿氨酸酶和犬尿氨酸途径可以限制有害的促血栓形成下游代谢物。AHR 抑制剂在临床前研究中显示出减少血栓形成和改善血管生成的潜力，尽管由于 AHR 功能和基因调节的种间差异，将这些结果转化为人类具有挑战性。AHR 在炎症和肠道完整性中也具有保护作用，在开发 AHR 靶向疗法时需要仔细考虑。营养干预 (Nutritional interventions)食物成分 饮食、肠道微生物群和 UT 产生（包括它们对 CKD 进展的集体影响）之间复杂的关系仍在被揭示，大多数知识源于代谢疾病研究。长期以来建议采用低蛋白饮食 (LPD) 来减少尿毒症症状并减缓 CKD 进展，这可以改善微生物群组成并减少 UTs（如 pCS、IxS 和 TMAO）的前体。对于 CKD 3-5 期，推荐两种类型的蛋白质限制饮食：提供 0.60-0.80 g/kg 体重/天的 LPD，以及补充 7-15 g/天 α-酮酸的极低蛋白饮食 (0.30-0.40 g/kg 体重/天)。然而，尽管临床前数据表明 α-酮酸对肠道微生物群组成以及 TMAO 和 IxS 的产生具有有益作用，但其具体影响仍不清楚。蛋白质来源也很关键——富含纤维的植物性饮食可以缩短肠道通过时间，减少结肠氨基酸分解为毒素及其前体，并促进有益肠道代谢物（例如 SCFAs）的产生。在短期内，小型 RCT 表明增加植物性食物多样性是实用的，并且可以促进肠道微生物组向 SCFA 产生增加和 UT 水平降低的转变，特别是在基线 UT 水平较高的患者中。在接受透析的患者中也报告了类似的效果。尽管缺乏关于 UT 减少的直接长期数据，但几项观察性研究和一项 RCT 支持植物性饮食、较慢的 eGFR 下降和降低的死亡率之间的关联。色氨酸衍生代谢物的产生可能更多地受底物可用性而非细菌丰度的驱动，可发酵纤维通过抑制大肠杆菌中色氨酸酶的表达并促进生孢梭菌产生有益代谢物来降低吲哚水平。 此外，通过饮食改善生态失调可能会通过增强肠道屏障完整性来减少 UTs 及其前体的肠道吸收。摄入氨基酸的类型也有关键作用。减少饮食中的芳香族氨基酸可以通过降低 pCS 和 IxS 水平在 CKD 小鼠中产生肾脏保护作用，类似于 LPD 的效果。富含含硫氨基酸的饮食会增加细菌硫化氢的产生，这可以抑制色氨酸酶活性并减少 IxS 的产生。然而，一项针对超过 250 名血液透析患者的大型观察性研究发现，饮食模式对肠道微生物群组成或 UT 水平没有显著影响。 与其关注单一营养素，不如采取一种考虑所有营养素并结合食物组学（即食物内在代谢组学）概念的整体、基于食物的方法。这种方法能够更好地理解食品添加剂、保存方法、烹饪过程和生物活性化合物对肠道微生物群组成和肠壁通透性的影响。新出现的证据强调了超加工食品和添加剂对肠道代谢产生的负面影响，尽管它们对 CKD 的具体影响仍需评估。 从实践角度来看，基于目前的观察和实验证据，减少肠道来源 UTs 最可行和潜在有效的饮食方法是适度限制蛋白质 (0.6–0.8 g/kg/天) 的植物性饮食。虽然更严格的蛋白质限制或靶向氨基酸调节可能具有理论上的益处，但由于依从性问题和蛋白质能量消耗的风险，它们很难实施。蛋白质来源相对于其他生活方式因素的相对贡献仍不清楚，值得进一步调查。因此，适度限制蛋白质的多样化植物性饮食对于未来针对 CKD 中 UT 减少的 RCT 来说似乎既现实又有希望。生物制剂 (Biotics) 几项研究表明，益生菌和益生元可能通过直接影响肠道微生物群来减少 UTs。然而，对 CKD 患者临床研究的多项荟萃分析和系统评价报告称，它们在改善肾功能或降低 UT 水平及相关结局方面的功效结果不一致，并强调了设计良好的试验数量有限且研究样本量小。不一致的观察结果可能是由于菌株的随机选择和/或定义菌株选择的因素，例如某些微生物群表达尿素酶的潜力，随后增加氨的产生，或选择了不能在尿毒症条件下生长的菌株。同样，鉴于吲哚对肠道屏障的有益作用，不促进这种活性的益生菌可能是有害的。监管指南现在强调仔细选择菌株以确保疗效和安全性。此外，确保用于配制合生元的益生菌和益生元之间的相容性至关重要，因为相互作用可能因使用的益生元而异。有前途的菌株，如普拉梭菌 (Faecalibacterium prausnitzii)、干酪乳杆菌 (Lactobacillus casei) 和副干酪乳杆菌 (Lactobacillus paracasei)，已显示出减少 UTs 和保护肾功能的潜力。尽管有这些有希望的结果，但包括生物活性营养素和生物制剂补充剂在内的、能有效减少 UT 产生的健康饮食是否会导致 CKD 长期预后的改善仍不清楚。体外尿毒症毒素清除 (Extracorporeal uraemic toxin removal) 虽然透析显着延长了肾衰竭患者的生命，但它并不能充分解决尿毒症状况。尽管使用扩散和对流来推进透析，但挑战依然存在。传统的透析方法，包括血液透析、血液透析滤过 (HDF) 和腹膜透析，由于 PBUTs 的高蛋白结合特性以及缺乏类似于健康肾脏的分泌机制，无法有效地清除 PBUTs。与传统腹膜透析相比，连续流腹膜透析在增强溶质清除方面显示出前景，但目前的数据不足以得出确切结论，特别是关于长期效果。具有更高透析液流速或延长疗程的大型透析器，如夜间血液透析中使用的透析器，已改善了 PBUT 清除率，但不一定改善生活质量。CONVINCE 研究表明，在达到研究方案规定的每疗程 >23 L 的置换量的情况下，大容量 HDF 改善了总体生存率。然而，这种生存获益可能与更好的 PBUT 清除无关，因为之前的研究表明对流对 PBUT 清除的影响极小，因为它主要受残余肾功能和肾小管分泌的影响。新型透析膜已开发出来，具有更大的中值孔径和更窄的孔径范围，允许更有效地去除大分子毒素，而不会增加跨膜白蛋白损失（中截留透析器）；这些膜能够实现与 HDF 相似的总体 PBUT 去除。然而，据我们所知，目前尚无硬性结果研究证明这种方法优于标准透析或非劣于大容量 HDF。 阻碍透析清除 UT 的一个关键因素是治疗的间歇性，因为 UTs 具有多室分布。血浆浓度的降低相对容易获得，但从血管外隔室清除 UT 较慢，导致透析结束时反弹。较长的透析时间有利于从血管外隔室清除。新兴研究和疗法 (Emerging research and therapies) UT 研究不仅对 CKD 患者重要，对其他研究领域和临床医学也很重要。鉴于 AHR 被色氨酸衍生的 UTs 激活，更好地了解 CKD 中受 AHR 控制的各种途径也有助于阐明与其他危险 AHR 配体（如环境污染物）相关的病理学。除了色氨酸，生物体和环境中还存在许多其他配体；因此，未来的研究必须集中在鉴定其他毒素的受体，以及调节这些受体激活或抑制的途径，及其在不同细胞类型中的潜在差异。分析 CKD 实验模型的单细胞 RNA 测序数据有助于从分子水平了解 UTs 对不同器官的影响。对于体外方法，标准化溶质浓度、控制条件和待研究的细胞类型至关重要。毒理学中一个新兴的概念——鸡尾酒效应——假设低浓度毒物或污染物的组合可能导致不同且通常比单一暴露更有害的影响；这种效应也可能适用于 UTs。 将基础 UT 研究早期转化为临床应用最初可以在 CKD 小鼠模型上进行，但与体外方法类似，需要标准化。除了动物模型外，3Rs 原则（替代、减少和优化）规定必须开发非动物依赖性模型，例如使用类器官或器官芯片作为先进的体外模型。最后，随后的知识必须在人类中得到证实，并在临床研究人员大型联盟的支持下在临床中实施，以生成不同 CKD 阶段定义明确的患者表型的大数据以及大量的生化数据。必须鼓励 UT 领域的跨学科合作研究。随着 CKD 预计在 2050 年成为世界第五大死因，确定可以通过解决尿毒症毒性来减轻 CKD 负担的新治疗策略至关重要；该领域需要更多的基础、转化和临床研究。 针对肾衰竭的新型新兴疗法包括便携式或可穿戴人工肾系统，这些系统为患者提供了比中心透析更大的灵活性、移动性和自主性，并可能改善他们的生活质量。然而，这些系统的一个主要挑战是少量透析液的连续再生。基于吸附剂的回收系统研究在透析液再生方面具有巨大潜力，但该方法仍处于临床前研究阶段。为了特异性去除 UTs，目前正在开发新的透析膜材料。这些包括无机硅基聚合物、涂有聚乙烯醇和壳聚糖类材料改性的聚偏二氟乙烯，或混合基质膜，例如聚醚砜-聚乙烯吡咯烷酮共混物，外加一层活性炭。 鉴于只有游离部分的 PBUTs 被透析消除，促进毒素从白蛋白解离的策略可以增强清除。华法林、布洛芬、色氨酸和脂质等化合物已在体外和小型临床研究中进行了测试，以在血液透析和腹膜透析中有效地从白蛋白中置换 PBUTs。目前的研究重点是选择理想的竞争剂，以阻断关键的白蛋白结合位点，最大限度地减少副作用并优化清除途径。辛酸盐是一种中链脂肪酸，不会加剧血脂异常，能有效地与 PBUTs 竞争结合 HSA，并显著增加其去除。另一种有趣的方法是开发生物人工肾系统，该系统可以通过结合细胞成分与透析来部分替代肾小管分泌功能。含有有机阴离子和阳离子转运体的细胞通过从白蛋白中置换结合的毒素并介导毒素从血液中的摄取及其分泌到透析液中来促进 PBUTs 的清除。通过结合主动分泌成分（模拟肾小管功能）与透析（模拟肾小球滤过），预计几乎完全清除 UTs 将改善预后。尽管很有前景，但生物人工肾的开发仍面临制造、可扩展性和物流方面的挑战，这阻碍了其实施。 关于肠道微生物群的操作，合成生物学和组学技术正被用于开发增强代谢功能的工程益生菌。此外，转基因益生菌作为传统益生菌概念的延伸正在兴起，能够递送治疗分子。此类方法已在 CKD 中进行了测试，例如删除拟杆菌中的色氨酸酶以降低 IxS 水平，或修饰大肠杆菌以将酪氨酸转化为无毒代谢物。 从长远来看，可能会开发出使用基于支架、（干）细胞以及生物和机械触发因素的工程组织来替代肾功能的植入式装置。该研究领域正在迅速扩展，但生成具有足够清除能力的血管化、受神经支配和完全成熟的组织尚未实现。 为了进一步推进该领域的知识，未来的研究应应用分析器官间通讯和 URMs 在包含多种细胞类型的体外系统（如器官芯片或类器官）中跨器官的破坏性影响的方法，以及保存或恢复肠道微生物组共生并通过肠道微生物组或全身吸收到循环中减少 UT（前体）产生的方法。使用系统生物学和计算机模拟方法来预测临床结局，例如选择性地抑制 AHR 激活的有害影响，可以实现尿毒症毒性治疗的突破。关注生物相互作用将需要多学科和整体的努力，包括整合在尿毒症毒性领域收集的大量多组学数据，以阐明器官系统之间的相互作用。最后，复杂的机器学习方法对于推进 CKD 的诊断和治疗策略（包括其成本效益）至关重要。结论 (Conclusions) 长期以来，尿毒症毒性研究仅关注潜在的有毒代谢物、其相关症状的治疗及其非特异性去除，这可能阻碍了患者预后的进一步改善。在 UT 研究中引入更标准化的方法和新的分析工具使得更全面的方法成为可能。检测 URMs 的非靶向分析方法可以提供关于参与体内平衡的有毒和有益代谢物之间潜在相互作用及其在 CKD 中失衡的平衡视图。对 UTs 穿过体内不同屏障的转运及其直接或受体介导的效应；它们在器官间通讯中的作用；PTMs 在破坏细胞过程和调节途径中的重要性；以及对临床前体内动物和体外模型局限性和缺陷的认识增加，极大地扩展了我们对尿毒症毒性病理生理学的知识。此外，寻找驱动患者报告结局指标的 UTs 有助于改善患者的生活质量。然而，目前可用的疗法远未充分抵消我们已证实的代谢变化，迫切需要将这些知识转化为新的疗法。对 UTs 来源（特别是肠道微生物群来源的 UTs）的研究不断深入，结合透析领域的技术创新，正在促进新治疗靶点的鉴定和 UT 清除（特别是 PBUTs）的改进。需要在尿毒症毒性方面继续进行多学科和标准化的研究，以探索新发现的干预靶点，旨在从疾病的早期阶段最大限度地减少 CKD 对患者生活的负担。