Vitamin A Retinol Acetate

11月28日，复旦大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Synthetic Retinoid Sulfarotene Selectively Inhibits Tumor-Repopulating Cells of Intrahepatic Cholangiocarcinoma via Disrupting Cytoskeleton by P-Selectin/PSGL1 N-Glycosylation Blockage”的研究论文，本研究中，研究人员发现尽管5-氟尿嘧啶、顺铂、佩米加汀和吉西他滨都能抑制ICC-TRCs，但硫福罗汀的效能更为显著。硫福罗汀能将视黄醇受体α（RARɑ）从细胞质转运至细胞核，并通过转录水平抑制P-选择素的表达。此外，它还能直接与FUT8相互作用。这些作用共同作用，通过破坏PSGL1-调控的细胞骨架来抑制ICC-TRCs。这些发现为通过破坏P-选择素/PSGL1相互作用和改变PSGL1糖基化模式来破坏细胞骨架完整性和消除ICC-TRCs提供了策略。 11月28日，复旦大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Synthetic Retinoid Sulfarotene Selectively Inhibits Tumor-Repopulating Cells of Intrahepatic Cholangiocarcinoma via Disrupting Cytoskeleton by P-Selectin/PSGL1 N-Glycosylation Blockage”的研究论文，本研究中，研究人员发现尽管5-氟尿嘧啶、顺铂、佩米加汀和吉西他滨都能抑制ICC-TRCs，但硫福罗汀的效能更为显著。硫福罗汀能将视黄醇受体α（RARɑ）从细胞质转运至细胞核，并通过转录水平抑制P-选择素的表达。此外，它还能直接与FUT8相互作用。这些作用共同作用，通过破坏PSGL1-调控的细胞骨架来抑制ICC-TRCs。 这些发现为通过破坏P-选择素/PSGL1相互作用和改变PSGL1糖基化模式来破坏细胞骨架完整性和消除ICC-TRCs提供了策略。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202407519 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202407519 背景信息 背景信息 01 01 肝内胆管癌（ICC）在中国和东南亚地区发病率尤其高，是仅次于肝细胞癌的原发性肝癌第二大类型，占肝恶性肿瘤的20%左右，占所有消化系统恶性肿瘤的3%。这是一种高度侵袭性和致命的疾病，5年总体生存率（OS）仍维持在9%左右。仅有20%-30%的患者在可切除阶段被诊断出来，但即使经过手术切除，5年生存率也只有约20%-35%。相比之下，大多数不可切除患者的中位生存期（mOS）为11.7个月。尽管手术和系统性治疗的领域正在迅速发展，但治疗效果仍然不佳。因此，迫切需要探索更有效的ICC治疗方法。 肝内胆管癌（ICC）在中国和东南亚地区发病率尤其高，是仅次于肝细胞癌的原发性肝癌第二大类型，占肝恶性肿瘤的20%左右，占所有消化系统恶性肿瘤的3%。这是一种高度侵袭性和致命的疾病，5年总体生存率（OS）仍维持在9%左右。仅有20%-30%的患者在可切除阶段被诊断出来，但即使经过手术切除，5年生存率也只有约20%-35%。相比之下，大多数不可切除患者的中位生存期（mOS）为11.7个月。尽管手术和系统性治疗的领域正在迅速发展，但治疗效果仍然不佳。因此，迫切需要探索更有效的ICC治疗方法。 肿瘤再生细胞（TRCs）代表了一群自我更新能力强、高度肿瘤形成的癌细胞亚群，在癌症的关键事件中发挥着关键作用。这些事件包括维持细胞增殖、抵抗细胞死亡、远距离转移、免疫逃避、代谢重编程、衰老相关分泌表型以及耐药性等。为了消除这些TRCs，本研究小组开发了一种新型合成维甲酸，称为硫福罗汀（WYC-209，SFT）。在体外和体内评估，包括患者来源的异种移植（PDX）模型中，SFT对各种癌症类型的TRCs显示出卓越的抑制作用，因此它被用作潜在的TRCs靶向分子。SFT对TRCs的选择性抑制可能有助于解决上述ICC问题。 肿瘤再生细胞（TRCs）代表了一群自我更新能力强、高度肿瘤形成的癌细胞亚群，在癌症的关键事件中发挥着关键作用。这些事件包括维持细胞增殖、抵抗细胞死亡、远距离转移、免疫逃避、代谢重编程、衰老相关分泌表型以及耐药性等。为了消除这些TRCs，本研究小组开发了一种新型合成维甲酸，称为硫福罗汀（WYC-209，SFT）。在体外和体内评估，包括患者来源的异种移植（PDX）模型中，SFT对各种癌症类型的TRCs显示出卓越的抑制作用，因此它被用作潜在的TRCs靶向分子。SFT对TRCs的选择性抑制可能有助于解决上述ICC问题。 FUT8是ICC-TRCs中SFT的直接靶点 FUT8是ICC-TRCs中SFT的直接靶点 02 02 糖基化是在细胞内质网/高尔基体中的一种酶促过程，是蛋白质翻译后修饰的主要方式之一，由不同的糖基转移酶和/或糖苷酶催化。鉴于SFT对RARɑ的影响，研究人员首先推测它可能通过增加核内RARɑ的转运来调节糖基转移酶/糖苷酶的转录。经过交集运算后，研究人员重点关注了MGAT3基因，它是N-乙酰葡萄糖胺转移酶III的编码基因，通过β1,4糖苷键将N-乙酰葡萄糖胺连接到β-岩藻糖上，从而催化N-糖链核心的三糖N-甘露糖的β1,4糖苷键的形成。RNA-seq和qRT-PCR数据表明，SFT处理显著降低了ICC-TRCs中MGAT3 mRNA的水平，但在2D ICC细胞中未见明显变化。因此，研究人员使用siRNA沉默ICC-TRCs中的MGAT3。然而，沉默MGAT3未能抑制PSGL1的糖基化、细胞球体的生长、迁移和侵袭。这些结果表明，MGAT3的变化只是SFT治疗后的附加效应，而不是SFT抑制ICC-TRCs的原因。 糖基化是在细胞内质网/高尔基体中的一种酶促过程，是蛋白质翻译后修饰的主要方式之一，由不同的糖基转移酶和/或糖苷酶催化。鉴于SFT对RARɑ的影响，研究人员首先推测它可能通过增加核内RARɑ的转运来调节糖基转移酶/糖苷酶的转录。经过交集运算后，研究人员重点关注了MGAT3基因，它是N-乙酰葡萄糖胺转移酶III的编码基因，通过β1,4糖苷键将N-乙酰葡萄糖胺连接到β-岩藻糖上，从而催化N-糖链核心的三糖N-甘露糖的β1,4糖苷键的形成。RNA-seq和qRT-PCR数据表明，SFT处理显著降低了ICC-TRCs中MGAT3 mRNA的水平，但在2D ICC细胞中未见明显变化。因此，研究人员使用siRNA沉默ICC-TRCs中的MGAT3。然而，沉默MGAT3未能抑制PSGL1的糖基化、细胞球体的生长、迁移和侵袭。这些结果表明，MGAT3的变化只是SFT治疗后的附加效应，而不是SFT抑制ICC-TRCs的原因。 研究人员从HUCCT1-TRCs中提取总蛋白，并用DMSO或SFT（1 mm）处理。经胰蛋白酶消化后，使用质谱进行分析。生物信息学分析确定这些4047个肽段代表了1791种不同的蛋白质。随后，使用数据库将蛋白质转换为对应的编码基因。将它们与糖基转移酶或糖苷酶编码基因进行交集，总共获得了10个潜在的直接靶点，包括OGT、MGAT2、GALNT2、GALNT6、GALNT7、PIGT、FUT8、POFUT1、ALG2和UGGT1。RNA-seq数据表明，SFT治疗后这些基因的表达没有显著变化。研究人员推测，SFT可能通过直接与它们结合来调节酶的活性。 研究人员从HUCCT1-TRCs中提取总蛋白，并用DMSO或SFT（1 mm）处理。经胰蛋白酶消化后，使用质谱进行分析。生物信息学分析确定这些4047个肽段代表了1791种不同的蛋白质。随后，使用数据库将蛋白质转换为对应的编码基因。将它们与糖基转移酶或糖苷酶编码基因进行交集，总共获得了10个潜在的直接靶点，包括OGT、MGAT2、GALNT2、GALNT6、GALNT7、PIGT、FUT8、POFUT1、ALG2和UGGT1。RNA-seq数据表明，SFT治疗后这些基因的表达没有显著变化。研究人员推测，SFT可能通过直接与它们结合来调节酶的活性。 硫福罗汀直接与FUT8结合 硫福罗汀直接与FUT8结合 为了确定直接靶点，研究人员评估了ICC中10个潜在靶点的重要性。差异分析显示，OGT、GALNT2、GALNT6、GALNT7、PIGT、FUT8、POFUT1、ALG2和UGGT1在ICC组织中的表达水平高于正常组织。生存分析显示，只有FUT8与患者的总生存期(OS)和无复发生存期(RFS)显著相关。SFT治疗不会对FUT8的mRNA或蛋白水平产生显著影响。研究人员通过将这10个残基替换为ALA构建了突变型FUT8，并纯化了FUT8WT和FUT8MT蛋白。MST数据表明，SFT与FUT8WT蛋白具有很强的亲和力，但与FUT8MT蛋白的亲和力降低，Kd值分别为9.83E-08和2.83E-07。模拟对接数据表明，SFT与SER245、ASN247、GLY253、THR267形成稳定的氢键相互作用，与ILE242、TRP255、PRO261形成疏水相互作用。因此，SFT可能直接与ICC-TRC中的FUT8结合。 为了确定直接靶点，研究人员评估了ICC中10个潜在靶点的重要性。差异分析显示，OGT、GALNT2、GALNT6、GALNT7、PIGT、FUT8、POFUT1、ALG2和UGGT1在ICC组织中的表达水平高于正常组织。生存分析显示，只有FUT8与患者的总生存期(OS)和无复发生存期(RFS)显著相关。SFT治疗不会对FUT8的mRNA或蛋白水平产生显著影响。研究人员通过将这10个残基替换为ALA构建了突变型FUT8，并纯化了FUT8WT和FUT8MT蛋白。MST数据表明，SFT与FUT8WT蛋白具有很强的亲和力，但与FUT8MT蛋白的亲和力降低，Kd值分别为9.83E-08和2.83E-07。模拟对接数据表明，SFT与SER245、ASN247、GLY253、THR267形成稳定的氢键相互作用，与ILE242、TRP255、PRO261形成疏水相互作用。因此，SFT可能直接与ICC-TRC中的FUT8结合。 为了研究FUT8在ICC-TRCs中的作用，研究人员使用特异性的sgRNAs在HUCCT1-TRCs中敲低FUT8。FUT8的缺失显著抑制了HUCCT1-TRCs的克隆球体形成、迁移和侵袭，降低了F-肌动蛋白荧光强度和F/G-肌动蛋白比率，并降低了HUCCT1-TRCs中糖基化的PSGL1蛋白的表达。此外，研究人员将空载体、FUT8WT或FUT8MT质粒转染到FUT8敲除的HUCCT1-TRCs中。研究人员发现，SFT治疗只能将PSGL1从约70 kDa降至约35 kDa，而在FUT8敲除的HUCCT1-TRCs或FUT8MT HUCCT1-TRCs中，效果不明显。此外，SFT治疗在FUT8WT HUCCT1-TRCs中产生了最强的抑制作用，包括克隆球体形成、迁移和侵袭，以及F/G-肌动蛋白比率，而在FUT8KO HUCCT1-TRCs或FUT8MT HUCCT1-TRCs中产生了较弱的抑制作用。综上所述，抑制FUT8的活性是SFT抑制ICC-TRCs的另一种机制。 为了研究FUT8在ICC-TRCs中的作用，研究人员使用特异性的sgRNAs在HUCCT1-TRCs中敲低FUT8。FUT8的缺失显著抑制了HUCCT1-TRCs的克隆球体形成、迁移和侵袭，降低了F-肌动蛋白荧光强度和F/G-肌动蛋白比率，并降低了HUCCT1-TRCs中糖基化的PSGL1蛋白的表达。此外，研究人员将空载体、FUT8WT或FUT8MT质粒转染到FUT8敲除的HUCCT1-TRCs中。研究人员发现，SFT治疗只能将PSGL1从约70 kDa降至约35 kDa，而在FUT8敲除的HUCCT1-TRCs或FUT8MT HUCCT1-TRCs中，效果不明显。此外，SFT治疗在FUT8WT HUCCT1-TRCs中产生了最强的抑制作用，包括克隆球体形成、迁移和侵袭，以及F/G-肌动蛋白比率，而在FUT8KO HUCCT1-TRCs或FUT8MT HUCCT1-TRCs中产生了较弱的抑制作用。综上所述，抑制FUT8的活性是SFT抑制ICC-TRCs的另一种机制。 结语 结语 03 03 本研究揭示了P-选择素/PSGL1轴在ICC中通过重塑细胞骨架促进干细胞特性的新作用。研究人员还发现了硫福罗汀选择性抑制ICC-TRCs的新机制。这些发现扩大了硫福罗汀在癌症治疗中的潜在应用。（转化医学网360zhyx.com） 本研究揭示了P-选择素/PSGL1轴在ICC中通过重塑细胞骨架促进干细胞特性的新作用。研究人员还发现了硫福罗汀选择性抑制ICC-TRCs的新机制。这些发现扩大了硫福罗汀在癌症治疗中的潜在应用。（转化医学网360zhyx.com） 【参考资料】 【参考资料】 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202407519 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202407519 【关于投稿】 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

▎药明康德内容团队编辑根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网数据，近期有多款1类新药在中国获得临床试验默示许可，它们涵盖的适应症包括肿瘤、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、白癜风、银屑病、雄激素秃发、致盲性眼病、乙肝等疾病。本文将节选其中部分1类新药作介绍，仅供读者参阅（排名不分先后）。图片来源：123RF辉瑞（Pfizer）：sisunatovir胶囊作用机制：口服融合抑制剂适应症：呼吸道合胞病毒疾病辉瑞公司申报的1类新药sisunatovir胶囊获批临床，拟用于治疗成人伴重度呼吸道合胞病毒疾病风险因素的呼吸道合胞病毒疾病。公开资料显示，sisunatovir是一款靶向呼吸道合胞病毒（RSV）的新型抗病毒疗法，为一种口服融合抑制剂，旨在通过抑制由F蛋白介导的病毒与宿主细胞的融合，以阻断RSV复制。2022年12月，辉瑞通过一项超1.5亿美元的合作，获得了该产品在中国大陆、香港、澳门地区，以及新加坡的开发和商业化权利。罗氏（Roche）：RO7565020注射液作用机制：生物制品1类新药适应症：慢性乙型肝炎根据罗氏官网资料，RO7565020可以附着在乙肝病毒上并中和它，还可以帮助人体免疫系统清除体内的乙肝病毒（HBV）。在海外，研究人员正在开展RO7565020和标准治疗联合的临床研究。该药本次在中国获批临床，拟开发治疗慢性乙型肝炎。迈诺威医药：MI131外用溶液作用机制：非蛋白降解靶向嵌合体促雄激素受体降解剂适应症：雄激素性秃发根据迈诺威医药新闻稿，MI131外用溶液具有独特的作用机制，为全新非蛋白降解靶向嵌合体促雄激素受体降解剂，具有较好的药代动力学性质，且在临床前安全性评价中展现出良好的安全性前景，在小鼠雄激素性秃发药效模型中展示出良好的治疗效果。该药本次获批临床，拟用于治疗雄激素性秃发。公开资料显示，雄激素性秃发具体发病机制目前尚未明确，但普遍认为雄激素性秃发具有遗传性且与雄激素密切相关。图片来源：123RF爱科诺生物：AC-201片作用机制：TYK2/JAK1抑制剂适应症：银屑病根据爱科诺生物公开资料，AC-201是一款口服小分子、高选择性TYK2/JAK1抑制剂。临床前研究结果显示，AC-201可与TYK2/JAK1的伪激酶结构域（JH2）有效结合，稳定伪激酶结构域对激酶结构域的自抑制构象，高效抑制TYK2/JAK1激酶功能，对JAK2/JAK2通路无影响。该药在包括银屑病的多款动物疾病模型中具有显著疗效，临床上拟用于治疗银屑病和其他炎症与自免疾病。联邦制药：TUL01101作用机制：JAK1抑制剂适应症：特应性皮炎根据联邦制药新闻稿，TUL01101是该公司研发的小分子酪氨酸激酶（JAK1）选择性抑制剂，拟用于治疗中重度特应性皮炎。JAK抑制剂为近年来开发的新型特应性皮炎治疗用药，具有疗效确切、副作用相对较小等优点。JAK抑制剂通过阻断JAK激酶家族，调控JAK-STAT信号通路，阻断细胞因子的信号转导，减少炎症介质的合成和分泌，抑制炎症的发生发展，从而达到缓解和治疗特应性皮炎的作用。安立玺荣：EI-001注射液作用机制：抗IFN-γ单抗适应症：白癜风根据安立玺荣新闻稿，EI-001为该公司自主研发的全人源的抗干扰素γ（IFN-γ）单抗，已完成海外健康志愿者1期临床研究。早先，安立玺荣公司联合长庚大学分子及临床免疫中心主任顾正崙教授课题组在国际皮肤病杂志Journal of Dermatological Science发表研究论文，揭示了IFN-γ在白癜风发病机制中的关键作用，证明了IFN-γ能通过氧化应激相关的铁死亡直接介导患者皮肤黑素细胞死亡。该研究还发现，EI-001可以有效阻断IFN-γ造成的黑素细胞损伤和恢复其产黑色素能力，这一发现为白癜风的治疗提供了新的思路。图片来源：123RF典晶生物：EB-116作用机制：小分子药物适应症：遗传性视网膜疾病典晶生物申报的1类新药EB-116（zuretinol）获批临床，拟开发治疗由双等位基因RPE65或LRAT突变引起的遗传性视网膜疾病，包括视网膜色素变性（RP）和Leber先天黑矇（LCA）导致视力丧失的患者。公开资料显示，EB-116是一种小分子药物，典晶生物于2022年从Retinagenix公司获得该药的全球独占研发和商业化权益。在先前的8项临床研究中，典晶生物已经在144例受试者中进行了测试，研究表明EB-116具有良好的安全性、耐受性和显著的临床疗效，能够快速改善患者视觉功能。华津医药：SGN1注射液作用机制：溶瘤细菌药物适应症：晚期实体瘤根据华津医药新闻稿，桑美威克（SGN1注射液）为溶瘤细菌，是一款可精准靶向并快速溶解肿瘤的细菌载体基因工程生物制品。它通过减毒沙门氏菌载体搭载特异的甲硫氨酸水解酶，剥夺肿瘤生长所需的必须氨基酸，从而杀伤肿瘤并阻止肿瘤扩散，是一种高效并针对广谱实体肿瘤的溶瘤产品。本次该产品获批临床后，将在中国大陆正式开展静脉给药和瘤内给药两项临床试验，针对晚期实体瘤。LEO Pharma：LEO 138559 注射液作用机制：IL-22受体拮抗剂适应症：特应性皮炎根据LEO Pharma 公开资料，LEO 138559是一种用于治疗中度至重度特应性皮炎的研究性单克隆抗体，正在海外开展2b期临床研究。它可阻断IL-22RA1受体亚基，从而抑制已知在特应性皮炎患者中升高的白细胞介素-22（IL-22）细胞因子的作用。此外，该药还能在一定程度上抑制IL-20和IL-24。LEO Pharma公司早先已获得argenx公司的全球独家许可，开发和商业化LEO 138559。康方生物：AK131注射液作用机制：PD-1/CD73双抗适应症：晚期实体瘤康方生物1类新药AK131注射液获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤，包括但不限于非小细胞肺癌、食管癌、胰腺导管腺癌、肝细胞癌等。根据康方生物公开资料，AK131是其自主研发的靶向PD-1和CD73的双特异性抗体，由AK105（抗PD-1单抗）和AK119（CD73单抗）衍生而来。它可抑制CD73的外核苷酸酶活性，减少腺苷的积累，从而解除抗肿瘤免疫活性抑制；同时可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合，解除免疫抑制。此外，该抗体还可通过不依赖于CD73酶活性的途径促进B淋巴细胞的活化，在临床前体内研究中表现出良好的抗肿瘤活性。图片来源：123RF德昇济医药：D3L-001作用机制：HER2/CD47双抗适应症：HER2阳性晚期实体瘤德昇济医药D3L-001获批临床，拟开发用于HER2阳性晚期实体瘤。公开资料显示，这是一款靶向HER2和CD47的双特异性抗体，此前已在美国获批临床。它能够通过HER2的高亲和活性优先与肿瘤细胞结合，降低其与正常组织的结合，从而减少CD47靶点潜在的血液毒性，并能使抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）协同作用发挥到最大程度。同源康医药：TYK-00540作用机制：小分子CDK2/4/6抑制剂适应症：实体瘤根据同源康医药新闻稿，TYK-00540是该公司自主研发的新一代口服、高效小分子CDK2/4/6抑制剂，可用于包括CDK4/6抑制剂耐药后的晚期乳腺癌在内的恶性实体瘤的治疗。该药本次获批临床，拟开发治疗局部晚期/转移性实体瘤。公开资料显示，CDK4/6抑制剂的原发和获得性耐药是肿瘤治疗领域的挑战之一，而同时靶向CDK2/4/6有望减少CDK4/6抑制耐药的发生。Abivax公司：obefazimod作用机制：小分子药物适应症：中度至重度溃疡性结肠炎由Abivax公司申报的1类新药obefazimod在中国获批临床，拟用于治疗中度至重度溃疡性结肠炎（UC）患者。公开资料显示，obefazimod（ABX464）是一款口服治疗溃疡性结肠炎的小分子药物。它能够通过上调一种独特的RNA剪接产物和抗炎因子miR-124的表达，进而抑制许多炎症反应介导物的生产，并在临床试验中显示出使UC患者缓解和“治愈”炎症病变的能力。该药目前正在海外开展治疗中重度溃疡性结肠炎的3期临床研究。除了上述产品，还有其它1类新药获批临床试验。限于篇幅，本文不再一一介绍。希望这些在研疗法后续进展顺利，早日惠及患者。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Sep 10，2023, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]各公司官网及公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。