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KRAS的大名，在癌症治疗领域可谓是「无人不晓」，甚至「臭名昭著」。这个在几十年来被视为「不可成药」靶点，让无数患者在漫长等待中耗尽希望。直到近年来KRAS抑制剂sotorasib和adagrasib相继获批用于治疗携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC），终于打破这一僵局，成为实体瘤靶向治疗的里程碑。 然而，第一代药物的局限也十分突出：仅覆盖占少数的G12C亚型，大量携带G12D、G12V等突变的患者仍望药兴叹；临床获益往往相对短暂，耐药性会快速显现，多数患者治疗数月后便面临疾病进展。幸运的是，一系列具有更广泛靶点覆盖和独特作用机制的新型（K）RAS抑制剂持续涌现，有望改写KRAS靶向治疗的格局，为更多患者点亮希望之光。 近日，肿瘤领域权威期刊Cancer Cell发表了最新综述，系统梳理了这一领域的前沿研究进展，为我们呈现了KRAS靶向治疗「2.0时代」的全新图景。今天，咚咚就带大家一起解读这份重磅综述，看看那些值得关注的抗癌新药！ 综述首页截图 01 希望与困境交织： KRAS靶向治疗的现状、突破与挑战 几十年来，科学家们在KRAS突变的攻坚之路上屡战屡败，却始终坚持不懈，由此可见KRAS突变对癌症治疗的重要性。KRAS占据所有RAS突变的90%，在胰腺导管腺癌（PDAC）、结直肠癌（CRC）和NSCLC中发生率高达90%、45%和34%，而这三类恶性肿瘤合计占西方国家癌症相关死亡的三分之一以上。因此，靶向攻克KRAS突变，对改善患者预后、降低癌症死亡率具有重大意义。 RAS蛋白结构、信号通路及不同肿瘤类型中的致癌突变发生率 Sotorasib、Adagrasib等KRAS G12C抑制剂的获批，让部分患者率先迎来了生存希望。在NSCLC患者中，这类药物的客观缓解率（ORR）达到37%-43%，中位总生存期（OS）约12-13个月，不少晚期患者因此获得了宝贵的生命延长；但在CRC患者中，这类药物的单药疗效却不尽如人意，ORR仅9.7%，只有联合抗EGFR抗体才能将疗效提升至34%；PDAC患者的单药ORR也仅21%，整体疗效仍有巨大的提升空间。 更令人揪心的是，耐药成为患者面前新的「生死关」。约60%的患者在疾病进展时会检测到KRAS扩增、继发激活突变等遗传耐药机制；另有25%的患者，会因适应性耐药、YAP/TAZ/TEAD信号通路激活等非遗传机制导致治疗失败。这些现实困境，成为推动下一代新药研发的核心动力——唯有突破突变类型的限制、攻克耐药难题，才能让更多患者摆脱死亡的威胁！ 不同肿瘤类型中KRAS G12C 关闭态抑制剂的临床疗效及耐药机制 02 多靶点、多机制发力： 新药分类盘点，重塑抗癌治疗新格局 不同KRAS突变体的结构和生化特性差异显著，这就要求科研人员量身定制药物开发方案。根据靶点选择性，新兴（K）RAS抑制剂主要分为三类：突变选择性抑制剂、亚型选择性（泛KRAS）抑制剂和泛RAS抑制剂，它们各自瞄准不同的治疗需求，不断拓展KRAS靶向治疗的边界，为患者开辟出更多生存路径。接下来，我们就逐类盘点这些值得关注的药物新秀！ （一）突变选择性抑制剂： 精准击破单一突变，覆盖更多小众需求 1.KRAS G12C选择性开启态抑制剂 第一代KRAS G12C抑制剂大多靶向GDP结合关闭态，部分患者治疗后会因开关Ⅱ口袋突变（如Y96D）产生耐药，让治疗再次陷入困境。为此，科研人员研发出了靶向GTP结合开启态的新型抑制剂，其中Elironrasib（RMC-6291）最为引人注目。 在Ⅰ期临床试验中，Elironrasib展现出了强效且持久的抗肿瘤活性：治疗既往接受过KRAS G12C抑制剂的NSCLC患者，ORR达到50%，疾病控制率（DCR）更是100%；初治的G12C突变NSCLC患者，ORR也能达到43%，CRC患者的ORR为40%。基于这些优异的临床数据，Elironrasib近期获得了美国食品药品管理局（FDA）突破性疗法指定，用于接受标准一线治疗的晚期KRAS G12C突变NSCLC患者。 此外，BBO-8520、FMC-376这两款口服、可共价结合的抑制剂，还能同时靶向G12C的开启态与关闭态，在临床前模型中，已展现出克服第一代抑制剂耐药的潜力，目前这两款药物均已开启Ⅰ期临床试验，未来值得期待。 2.KRAS G12D选择性抑制剂 G12D是目前最常见的KRAS突变，占所有KRAS突变的28%，在CRC、PDAC中高发，却长期缺乏针对性治疗药物，让众多患者束手无策。如今，多款靶向G12D的新药已进入临床阶段，为这类患者带来了曙光。 Zoldonrasib（RMC-9805）在Ⅰ期临床试验中表现亮眼，治疗经治晚期NSCLC患者的ORR达到61%，PDAC患者的ORR也有30%，且安全性良好，支持每日一次口服给药，未来患者有望在家就能完成治疗，实现病情的有效控制。 GFH375的表现同样不俗，在晚期NSCLC患者中实现了58%的ORR，PDAC患者的ORR更是达到41%，中位无进展生存期（PFS）长达5.5个月，为患者争取了更长的治疗窗口。此外，HRS-4642、INCB161734等药物也在临床试验中展现出明确的抗肿瘤活性，前者在NSCLC中取得33%的ORR，后者在NSCLC和PDAC中分别实现25%、34%的ORR，为患者提供了更多治疗选择。 值得一提的是，ASP3082作为首个靶向KRAS G12D的PROTAC分子，并非常规抑制突变蛋白，而是通过诱导靶向蛋白降解发挥作用，在KRAS G12D突变实体瘤的初步Ⅰ期试验中，展现出了良好的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，其中经治NSCLC患者的ORR达到38%，为KRAS靶向治疗提供了全新的「解题思路」。 3.除了G12C/D以外的突变选择性抑制剂 G12V是第二大常见的KRAS突变，却因结构特点长期难以被靶向，成为许多患者的「宿敌」。而首个突变选择性KRAS G12V抑制剂RMC-5127的出现，打破了这一僵局，其在临床前模型中展现出了强效的抗肿瘤活性，目前已正式进入人体临床研究阶段，且完成了首位患者给药。 此外，针对KRAS G12H的RMC-0708、针对KRAS G13C的RMC-8839，以及靶向KRAS G12S的新型抑制剂临床前开发也紧锣密鼓地进行中，未来有望填补更多「小众」KRAS突变的治疗空白。 （二）泛KRAS抑制剂： 打破突变限制，打造「百搭」武器 与突变选择性抑制剂不同，泛KRAS抑制剂的研发目标是覆盖多种KRAS突变及野生型KRAS，同时尽可能避免作用于NRAS和HRAS，理论上可覆盖约90%的临床RAS突变类型；且因靶点选择性更高，拥有更好的安全性，堪称一款更「百搭」的抗癌武器。 代表性药物BI-2865的表现十分亮眼，在G12C、G12D、G12V、A146V等多种突变模型中，均展现出了显著的抗肿瘤活性。临床前研究显示，这款药物不仅能强效抑制肿瘤生长，还未观察到野生型RAS相关的毒性反应，安全性得到了初步验证，目前BI-2865已进入Ⅰ期临床试验，推进势头良好。 此外，LY4066434、ALTA-3263、PF-07985045、PF-07934040、QTX3034、QTX3544、AMG410等多款泛KRAS抑制剂也在开发中，相信随着这些药物的研发推进，未来更多患者将无需纠结「突变类型」，都能找到适合自己的治疗方案。 （三）泛RAS抑制剂： 全面覆盖RAS家族，实现最广泛「打击」 除了针对特定KRAS突变类型的药物，科学家们还在研发覆盖范围更广的泛RAS抑制剂，这类药物可同时靶向KRAS、NRAS和HRAS的突变型及野生型蛋白。若研发成功，泛RAS抑制策略不仅有望实现最广泛的潜在临床覆盖，惠及全球每年340万RAS突变癌症新病例，还可能有效防范野生型RAS亚型介导的适应性耐药，为长期治疗保驾护航。 代表药物daraxonrasib（RMC-6236）在Ⅰ期临床试验中表现突出，成为泛RAS抑制剂中的「明星选手」：针对KRAS G12X突变PDAC患者，ORR达到29%，中位PFS为8.5个月，凭借优异的数据获得了FDA突破性疗法指定；在NSCLC患者中，ORR为38%，中位PFS达9.8个月，中位OS更是长达17.7个月。目前，评估daraxonrasib联合标准化疗用于转移性胰腺癌的全球Ⅲ期临床试验RASolute302正在进行，预计今年将公布研究数据，让我们共同期待！ 新一代KRAS抑制剂：分类及作用机制 新型（K）RAS抑制剂的研发进展与初步临床疗效 结语 KRAS G12C抑制剂的获批上市，标志着RAS驱动型癌症治疗正式进入新时代。但第一代抑制剂疗效有限、易产生耐药性的问题，也让我们意识到KRAS靶向治疗的探索远未结束。而下一代（K）RAS抑制剂的快速发展，不仅有望克服第一代药物的耐药难题，还能显著扩大患者的获益范围，加之多种联合治疗策略的不断探索，也为进一步提升治疗疗效、延长患者生存期提供了更多可能。 随着对RAS信号通路和肿瘤异质性的理解不断深入，以及各类新型抑制剂的持续涌现，RAS驱动型癌症的治疗将迎来更多突破性进展。期望在「2.0时代」，更多更有效的治疗方案将为广大患者带来更长的生存期和更好的生活质量。 写在最后 当报告越攒越多，却总在复诊前一刻找不到那一张时； 当医生问起“上次指标多少、这次有没有变化”，你只能翻相册翻到心慌时； 当你明明很努力在记录，却还是理不清治疗与检查的时间线时； 当你需要一点确定感，也需要同路人的一句“我懂你”时； 请下载「咚咚肿瘤科」APP 👇👇👇 别再自己硬扛了，现在就扫描下载「咚咚肿瘤科」App 帮你主动整理就诊资料 也可以应用市场搜索「咚咚肿瘤科」下载 参考文献： [1]. Riedl JM, Matsubara H, McNeil R, Patel PS, Fece de la Cruz F, Gulhan DC, Corcoran RB. Emerging landscape of KRAS inhibitors in cancer treatment. Cancer Cell. 2026 Mar 9;44(3):471-497. 患者故事 她是2013年确诊的肺癌晚期患者，用11年找到了最接近治愈的道路丨女高管患晚期乳腺癌多发转移, 抗癌6年多仍在工作: 人生是一台舞台剧, 我就是剧本的导演丨我命由我不由天! 视频专访「免疫治疗第一人」：肝癌10周年, 他注射170次PD-1, 价值500万! 听听他的治愈故事丨专访「免疫治疗第一人」: 患癌10年, 他注射170次PD-1, 价值500万! 这位抗癌老兵有何经验与感悟？丨峰回路转的抗癌奇遇: 早期乳腺癌肺部复发, 我抓住了奔向治愈的关键药物！丨守望17年的朋友，一场关于信念、希望和爱的奇迹丨世界以痛吻我，我偏要“向死而生” | 一位晚期胃癌患者自述抗癌故事丨一波三折再三折, 抗癌8年终「痊愈」: 做聪明的癌症患者丨CAR-T治疗后实现新生—瑞金医院首例5年治愈MM患者背后的故事丨III期可愈: 被光照亮的人! 肺癌III期患者围手术期免疫治疗重获新生丨她讲述：乳腺癌10年，女儿从小学到研究生丨35岁，我脑子里长了一颗肿瘤丨和一位丈夫的对话：与她一起，把秘密保守10年丨从生命只剩三天到病灶完全消失, 一位晚期肝癌患者的免疫治疗之旅 点击阅读原文，加入交流群