Loxo Oncology, Inc.

DOI:  10.1021/acs.jmedchem.4c02079 近日（Feb. 3）由辉瑞、武田、默沙东等制药巨头的研究人员在J Med Chem上联合发文，讨论了2023年全球获批的28种小分子药物的合成路径。 本文汇总了每种药物的作用机制、发现和开发历史、以及在主要或专利文献中披露的最有可能用于临床研究或开发的合成方法的简要描述。 01 2023获批小分子新药总览 2023年共全球共批准28种小分子新药上市，其它生物治疗药物，以及环肽、寡核苷酸药物、小干扰RNA等合成不在本文讨论之中。 这28种小分子药物横跨10个治疗领域，如上图，一如以往，其中被批准用于治疗癌症的药物数量最多，共10款，如下图： 其余，如抗生素/抗真菌，两款： 代谢类，一款；胃肠道类，一款 罕见病/遗产病类，5款： 血液病类，一款；免疫类，一款；心血管疾病类，一款： 神经类，3款： 肾脏类，两款： 以下将根据治疗领域的分类进行详细了解。 02 抗生素/抗真菌 2.1、Sulbactam/Durlobactam （Xacduro） Xacduro是一种组合抗生素，由舒巴坦（1A）和杜氯巴坦（1）组成，由Entasis Therapeutics推出，用于治疗鲍曼钙酸不动杆菌引起的感染。 其中杜氯巴坦（1）最初由AstraZeneca开发，并于2015年授予Entasis Therapeutics全球开发权。 鲍曼不动杆菌是一种重要的细菌病原体，对革兰氏阴性感染的各种β-内酰胺类抗生素（包括青霉素）具有高度耐药性。研发人员通过施用β-内酰胺酶抑制剂，来恢复β-内酰胺类抗生素的活性，从而针对β-内酰胺耐药性。 舒巴坦是一种β内酰胺类抗生素，杜氯巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂；杜氯巴坦通过羰基甲酸酯化活性位点丝氨酸，可逆共价结合β-内酰胺，从而包含舒巴坦不被酶降解。 2013年，最早由AstraZeneca公布了杜氯巴坦的多克级合成路线，后续Entasis Therapeutics又公布了两条不同的路线。下图方案1、2涉及的路线可在多公斤级使用，不过，其中中间体1.14的合成过程中，使用的三光气似乎不适合大规模生产，分步完成。 2.2、Rezafungin (Rezzayo) Rezafungin（2）是由Seachaid Pharmaceuticals发现，并由Cidera Therapeutics开发的第二代棘白素。每周一次静脉给药，用于治疗念珠菌病和侵袭性念珠菌病，预防血液和骨髓移植患者的侵袭性真菌疾病。相比于第一代，Rezafungin的药代动力学特性获得了改善，从而减少了给药频率。 Cidera Therapeutics报道了一种由anidulafungin（2.1）半合成Rezafungin的方法，避开了化学不稳定性，包括亲代化合物潜在的外消旋作用，如下图。 03 新陈代谢类 3.1、Bexagliflozin (Brenzavvy) Bexagliflozin（3）是由TheracosBio发现并开发的，用于治疗2型糖尿病的药物贝沙列净异钠依赖性葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，抑制SGLT2可在不刺激胰岛素释放的情况下降低血糖。 该药物具有同源靶标高度选择性（靶向SGLT2是SGLT1的2000倍），每日一次20mg剂量可改善血糖控制。 自从2011年以来，已有11款针对SGLT2的治疗策略，这些药物具有共同的结构特征：即二芳基甲烷、和糖苷。它们面临类似的合成挑战。下图方案4列出了披露的Bexagliflozin（3）的公斤级合成路线。方案5披露了关键中间体3.1从毫克到克级的合成路线；方案6披露了关键中间体3.8的合成。 04 胃肠道类 4.1、Keverprazan Hydrochloride Keverprazan盐酸盐（4）是由江苏柯菲平医药公司开发的钾离子竞争酸阻滞剂（P-CAB），在国内获批用于治疗成人反流性食管炎或十二指肠溃疡。这些疾病是由胃酸进入食道引起的，导致反流和胃灼热。 目前的治疗主要采用抑酸疗法，如质子泵抑制剂；然而，质子泵抑制剂不能够提供足够的胃酸抑制，且在酸性环境中不稳定；为解决这个问题，P-CAB作为一种新型酸抑制剂。 Keverprazan是一种新型P-CAB，与胃中H+、K+-ATP酶可逆结合，与K+离子竞争，从而抑制该酶。 如下图方案7，是最初披露的Keverprazan的合成路线。其中关键中间体4.6的合成路线如方案8所示。 05 罕见病/遗传病 5.1、Leniolisib (Joenja) Leniolisib（5）是一种选择性磷酸肌肽3激酶δ（PI3Kδ）抑制剂， 每日口服两次，由诺华开发，并授权给Pharming Group NV，用于治疗活化磷酸肌肽3激酶δ综合征（APDS）。  APDS是由PI3Kδ催化或调节亚基突变引起的原发性免疫缺陷。这些亚基功能的丧失或获得会导致PI3Kδ通路的过度活跃，从而导致感染、淋巴细胞增殖、自身免疫、恶性淋巴瘤和死亡率的增加。 目前的治疗策略包括免疫抑制，如抗坏血皮质激素、抗病毒、和抗生素治疗、干细胞移植和免疫球蛋白替代治疗。然而，这些治疗策略都不能解决PI3Kδ通路潜在的多动症。因此，FDA批准的Leniolisib，为12岁及以上患者提供了重大的突破性治疗。 如下图，是诺华披露的一条合成路线： 5.2、Omaveloxolone (Skyclarys) Omaveloxolone（6）是一种用于治疗遗传性神经退行性疾病（Friedreich共济失调，即FRDA）的药物。该药物激活核因子红细胞2相关因子2（Nrf2），是氧化应激的一个重要途径。 该药物通过防止Nrf2的泛素化和随后的降解，保持足够高的水平来抵消FRDA相关的氧化应激。该药物由Reata Pharmaceuticals（后被Biogen收购）开发，并被授予孤儿药、快速通道、优先审查、和罕见儿科疾病认定。 该药物是基于齐墩果酸支架的半合成三萜类化合物，其披露合成路线如下图所示： 5.3、Palovarotene (Sohonos) Palovarotene（7）是一种选择性视黄酸受体γ（RARγ）激动剂，用于治疗进行性骨化性纤维发育不良症（FOP）；这种疾病是一种非常罕见的常染色体显性遗传病。 该药物是一种口服生物可利用的激动剂，可减少FOP患者异位骨化的发生率；它最初由罗氏开发，用于不同的适应症，后被授权于Clementia Pharmaceuticals，最终又被法国生物制药公司Ipsen收购。 该药物首先于2022年在加拿大首次获得批准，用于10岁及以上成人和儿童男性和8岁及以上女性的FOP患者。在药效方面，激动剂结合RARγ，从而抑制骨形态发生蛋白和Smad1/5/8信号；这类信号抑制允许正常肌肉组织修复，并最终减少异位骨化的发生率。 下图方案11是由罗氏披露的一种公斤级的合成路线： 5.4、Trofinetide (Daybue) Trofinetide（8）是由Neuren Pharmaceuticals和Acadia Pharmaceuti-cals联合开发，用于治疗罕见的儿童神经发育障碍，获FDA批准用于2岁及以上Rett综合征的成人和儿童患者。 大多数情况下Rett综合症是由编码甲基CpG-结合蛋白2（MeCP2）的X-链接基因的功能突变引起。MeCP2是正常神经发育所需的关键转录调控因子。过去，Rett综合症的治疗仅限于基于治疗其它疾病的症状管理，新的策略以潜在的遗传基因为靶标，寻找恢复MeCP2功能的药物。 Trofinetide是甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸（GPE）的合成类似物，是胰岛素样生长因子-1（IGF-1)的肠内三肽代谢物。 该药物的合成，报道了多种基于不同保护基团策略合成路线，但多因为试剂选择和分离挑战性（柱层析分离）的原因，仅适用于小规模生产；而Neuren Pharmaceuticals披露了商业可行的合成方案如下图所示：该策略的优势是利用了原位保护/去保护的策略，避免了冗长的保护基团操作。 5.5、Vamorolone (Agamree) Vamorolone（9）是由Santhera和ReveraGen BioPharma联合开发的皮之类固醇，获批用于治疗杜氏肌营养不良症。传统的皮质类固醇治疗一直受到安全性问题的阻碍，包括降低骨密度和增加肌肉萎缩。 如上图，Vamorolone在结构上不同于其它皮质类固醇，如Prednisone（强的松，肾上腺皮质激素）。从结构上，去除11β羰基，保持与糖皮质激素受体的结合，但导致矿化皮质激素受体拮抗；而强的松是一种矿物质皮质激素受体激动剂。 这种结构上的改变，也导致糖皮质激素受体驱动的转移激活减少，与其它皮质类固醇治疗相比，提高了安全性。 ReveraGen BioPharma披露的合成路线如下图所示： 06 血液病类 6.1、Iptacopan (Fabhalta) Iptacopan(10）是诺华发现和开发的补体途径口服因子B抑制剂。因子B结合导致原C3转化酶抑制，即C3bB，最终抑制膜攻击复合物的形成和细胞裂解。 这一机制使得Iptacopan成为治疗多种补体介导的疾病感兴趣靶标（包括年龄相关性黄斑变性、非典型溶血性尿毒症整合症、和C3肾小球病）。目前，Iptacopan已被批准用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿、罕见、慢性、和严重补体性血液疾病。 迄今为止，尚未有公开明确的工艺规模合成Iptacopan的路线。诺华曾披露过发现规模的合成路线，如下图方案14-16： 07 免疫学类 7.1、Etrasimod (Velsipity) Etrasimod（11），也被称为APD-334，是一种口服性、选择性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，最初由Arena Pharmaceuticals发现，后由Pfizer开发用于治疗免疫介导的炎症性疾病。 该药物首次获批用于成人中度至重度活动性溃疡性结肠炎，其选择性激活S1P受体亚型S1P1,4,5，从而调节淋巴细胞运输，减少外周免疫细胞前往炎症部位，而没有与S1P2,3相互作用相关的严重不良反应。 Arena Pharmaceuticals的专利中公开了该药物的公斤级合成路线，如下图所示： 7.2、Ritlecitinib (Litfulo) Ritlecitinib（12）是一种Janus激酶3（JAK3）不可逆共价抑制剂，由Pfizer开发，用于治疗秃斑、白癜风、溃疡性结肠炎、和克罗恩病。 由于在JAK3的催化结构域中不可逆共价结合Cys909，在其它亚型中该位点被丝氨酸取代，因此，该口服性药物针对其它三种JAK亚型具有高度选择性。 如下图，方案19、20是由Pfizer披露的公斤级合成路线： 08 心血管疾病类 8.1、Fezolinetant (Veozah) Fezolinetants(13)是由Astellas Pharma Inc.开发的一种口服活性的神经激肽3受体（NK3R）拮抗剂。该药被FDA批准用于患有中度至重度血管舒张症状（VMS）的绝经后妇女，其特征为潮热/夜间出汗。 绝经期的激素治疗，临床上用于治疗VMS，但不适用于有一定心血管疾病的患者；此外，绝经期激素治疗也存在安全性问题，可能与激素依赖性癌症有关；而Fezolinetant为绝经期VMS相关治疗提供了非激素替代治疗方案，抑制下丘脑神经激肽B（NKB）与NK3R的结合，NK3R拮抗，是散热反应正常化并缓解VMS。 Euroscreen SA最初发现发现该药，后更名为Ogeda SA，最终被Astellas Pharma Inc.收购，因此，在被收购之前，该药物的所有合成相关文献均有Euroscreen或Ogeda报道。 披露的克级合成路线如下图： 09 神经病学类 9.1、Gepirone (Exxua) Gepirone（14）是由FDA批准的5-羟色胺（5HT）1A受体激动剂，每日口服一次，用于治疗精神疾病，包括重度抑郁症。 该药物最初由BMS开发，后被授权于Fabre-Kramer Pharmaceuticals；之前两次分别与Organon、GSK合作，均未成功获得FDA批准，后由Fabre-Kramer Pharmaceuticals成功推出上市。 该药物的合成路线如下图方案23、24：其中中间体14.2的公斤级合成由BMS披露。 9.2、Zavegepant (Zavzpret) Zavegepant（15）是由Pfizer根据BMS许可开发的，被FDA批准的鼻用喷雾剂，用于治疗有或无先兆的成人偏头疼。 在三叉神经血管系统中，释放血管舒张神经肽降钙素基因相关肽（CGRP），是偏头痛产生的关键；Zavegepant是开发的CGRP靶向治疗的第三代CGRP受体拮抗剂，其口服剂型正在临床开发中。 该药物的合成可以分解为三个主要的片段，如下图中的方案25、26、27： 9.3、Zuranolone (Zurzuvae) Zuranolone（16）是突触和突触外γ氨基丁酸A（GABAA）受体的阳性变构调节剂，用于治疗产后抑郁症（PPD）和其它心境障碍的口服神经活性类固醇。 该药物由Biogen和Sage Therapeutics联合开发，获得FDA批准用于PPD患者。 Sage Therapeutics披露了其毫克级至克级的制备路线，如下图中方案28： 10 肿瘤类 10.1、Befotertinib (Surmana) Befotertinib（17）是由Betta Pharmaceuticals和InventisBio开发的、口服性、高选择性、第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。 该药物首先在国内获批，用于EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的二线治疗。 InventisBios披露了该药物的不用色谱分离的工艺路线，如下图方案29： 10.2、Sunvozertinib Sunvozertinib（18）是第二款EGFR TKI，由Dizal Pharmaceuticals开发，于国内获批用于治疗EGFR外显子20插入（Exon20ins）突变的局部晚期或转移性NSCLC成年患者，这些患者在基于铂化疗后病情进展。 该药物的公斤级合成路线如下图中方案30： 10.3、Repotrectinib (Augtyro) Repotrectinib（19）是在美国和欧洲获批用于EGFR靶向治疗NSCLC的TKI，获批用于局部晚期或转移性ROS原癌基因1（ROS1）阳性NSCLC的成人患者。 该药最初由Turning Point Therapeutics开发，后被BMS收购。Repotrectinib代表了继第一代TKIs，Crizotinib、Entrectinib成功后的新一代ROS1抑制剂。 该药物的合成路线如下图方案31、32、33： 10.4、Iruplinalkib 2023年获批的最后一种NSCLC治疗药物是由齐鲁制药开发的Iruplinalkib（20），在国内获批使用。这是一种高选择性、口服、渐变性淋巴瘤激酶（ALK)、ROS1的TKI，因此，它是ALK阳性或ROS1阳性，NSCLC口服治疗方法。 这种治疗策略特别适用于局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者，他们的疾病在克唑替尼治疗后有新的进展，通常是由于克唑替尼耐药性的发展。 齐鲁制药早期发表了该药物的合成路线，并披露了进一步优化的路线，如下图中方案34、35： 10.5、Capivasertib (Truqap) Capivasertib（21）是由AstraZeneca与Astex Pharmaceuticals和癌症研究所合作发现。该药物与fulvestrant联合被批准用于激素受体阳性、人表皮因子受体2（HER2）阴性晚期或转移性乳腺癌的治疗。 该药物是一种可口服的泛AKT抑制剂，对丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AKT1、AKT2、AKT3具有个位数nM级酶效力。 该药物的模块化合成已由AstraZeneca披露，如下图方案36、37： 10.6、Elacestrant (Orserdu) Elacestrant（22）是由Stemline Therapeutics推出的，被FDA批准用于治疗绝经后女性。以及男性雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子2（HER2）阴性、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌，这些患者经内分泌治疗后病情加重。 该药物是一种雌激素受体拮抗剂，与雌激素受体-α结合并诱导构象变化，最终导致受体降解，抑制癌细胞的生长和生存。 其合成路线如下图方案38、39： 10.7、Fruquintinib (Fruzaqla) Fruquintinib（23），也被称为ELUNATE，或者HMPL-013，是一种强效、选择性、口服的血管内皮生长因子受体（VEGFR）1/2/3抑制剂。 该药物最初由HUTCHMED开发，由Takeda许可，被批准用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂、和替你替康化疗、抗VEGF治疗、以及RAS野生型和医学上适当的抗VEGR治疗的转移性结肠癌（mCRC）成年患者。 该药物是第一个，也是唯一一个在美国被批准用于治疗mCRC的三种VEGFR激酶1/2/3的选择性抑制剂；无论生物标志物状态如何，临床试验表明，给难治性mCRC患者服用该药物可使死亡风险降低34%。 其合成方法如下图中方案40、41、42： 10.8、Momelotinib (Ojjaara) Momelotinib（24）是一种Janus激酶（JAK）1、JAK2、和激活素受体1型（ACVR1）抑制剂，由Cytopia Research Pty Ltd发现，并由GSK开发。 该药物被FDA批准，成为治疗贫血患者骨髓纤维化的第一种药物，可口服，对抗ATP与JAK1/JAK2激酶的选择性结合。临床研究表明，大多数骨髓纤维化患者耐受该药物的持续治疗而无慢性毒性；与其它JAK抑制剂相比，该药物为贫血患者提供了实质性的益处，包括输血独立性。 该药物两条均是数十克级的合成路线如下图中方案43、44所示：       10.9、Nirogacestat (Ogsiveo) Nirogacestat（25）由Pfizer发现，并由SpringWorks Therapeutics开发，用于治疗需要全身治疗的进展性硬纤维瘤。 该药物是一种口服性、选择性、可逆γ-分泌酶抑制剂。 其模板化发现级合成方法由Pfizer披露，如下图方案45、46。 10.10、Pirtobrutinib (Jaypirca) Pirtobrutinib（26）是一种高选择性、非共价BTK抑制剂，被FDA批准用于治疗复发性或难治性细胞淋巴瘤。 该药物获得加速审批并被批准，可能取决于临床获益的验证性试验。它被授予优先审查和孤儿药认定，以及快速通道认定。 该药物最初由Redx Pharma发现，并于2017年被Loxo Oncology收购，2019年Lilly又收购了Loxo Oncology；2022年，Lilly与Innovent Biologics签订了未来在中国商业化的协议。 其克级合成路线由Redx Pharma披露，如下图方案47、48、49。 11 肾脏类 11.1、Sparsentan (Filspari) Sparsentan（27）是由Travere Therapeutics推出，一种口服、双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂，被FDA加速批准，用于减少原发性免疫球蛋白A（IgA）肾病患者的尿蛋白；这些患者有疾病快速进展的风险。 该药物阻断内皮素A型（ETA）和血管紧张素II型1受体（AT1)，阻断促进疾病进展的信号通路。该药物的结构结合了针对两种受体类型的元素。 其合成路线如下图方案50、51。 11.2、Vadadustat (Vafseo) Vadadustat（28）是一种用于治疗与慢性肾病相关的症状性贫血的药物。Vadadustat 是一种缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂。Vadadustat 于 2023 年 4 月在欧盟获准用于医疗用途，并于 2024 年 3 月在美国获准用于医疗用途。 缺氧诱导因子 (HIF) 脯氨酰-4-羟化酶 (PH)1、PH2 和 PH3 的可逆抑制剂该活动导致 HIF-1α 和 HIF-2α 转录因子的稳定和核积累，以及促红细胞生成素 (EPO) 的产生增加。 其合成路线如下图方案52。

Eli Lilly said Thursday that its fourth-quarter revenue jumped 45% to $13.53 billion over the prior year, though this fell short of earlier projections. The drugmaker also reiterated the $58 billion to $61 billion in anticipated 2025 revenue it outlined last month. The revenue miss was not a surprise. At the annual JP Morgan Healthcare Conference last month, Lilly anticipated it would fall $400 million below its fourth-quarter revenue estimate as wholesalers bought less of its obesity drug Zepbound than expected. The guidance sent Lilly’s shares down about 7% on Jan. 14. It marked two quarters in a row of lower-than-expected sales for the Indianapolis drug giant. Lilly’s earnings came a day after its obesity and diabetes rival, Novo Nordisk, reported its performance over the past 12 months. The Danish drugmaker disclosed a 26% spike in sales over 2023. Novo anticipates less growth this year, though, at about 16% to 24%. The two obesity competitors are attempting to expand the scope of their current medicines — Zepbound and Wegovy — and get a whole new line of treatments approved as dozens of drug development rivals try to play catch-up in the most lucrative pharmaceutical market. To meet demand and stay ahead of the pack, Lilly and Novo have each spent more than $10 billion buying up, building and revamping manufacturing facilities. Both have also been fending off compounding pharmacies. Lilly also disclosed the culling of four programs, including an unnamed dual amylin and calcitonin receptor agonist for obesity that was in Phase 1. A spokesperson said the program was part of Lilly’s partnership with KeyBioscience . Lilly also removed three Phase 2 programs, including a failed Alzheimer’s drug , an atopic dermatitis candidate known as ucenprubart and an experimental heart failure medicine known as volenrelaxin. Endpoints News reported on the axed heart failure program last week. Meanwhile, the world’s largest pharmaceutical maker (by market cap) said it ramped up R&D spending 18% to $3.02 billion in the fourth quarter. Lilly also took a $344 million asset impairment and restructuring charge in the fourth quarter, compared to $67.7 million in the same period of 2023. The latest charges “primarily included an intangible asset impairment associated with Vitrakvi.” Lilly got the cancer drug via its Loxo Oncology acquisition, and Bayer eventually took the full rights to Vitrakvi. So far this year, Lilly has been busy. It’s made a small cancer biotech acquisition , earned an FDA approval for treating Crohn’s disease and funneled $500 million into a new VC fund . Toward the end of last year, Lilly also said it would spend another $15 billion to repurchase shares after completing a prior $5 billion share buyback program earlier that quarter.

本次大会由金力院士领衔，聚焦“创新科技成就未来健康产业”，旨在汇聚全球科学与产业精英，共创大湾区健康产业发展新机遇。欢迎报名！ 一种“谨慎乐观”的情绪已经弥漫在生物医药行业很久了。 2024年曾被许多人视为“并购大年”。但纵观一整年，除了诺和诺德为扩大GLP-1药物产能而以110亿美元收购Catalent旗下三个工厂外，没有任何一笔并购超过50亿美元——即使是在2021年的交易低谷，也尚且有几项超100亿美元的交易。 伴随着专利悬崖的迫近，对MNC而言，打开钱包、填充“子弹”，变得越发紧迫。一些分析师因此直言“今年情况很有可能发生逆转”。 良好的现金状况助长了人们对并购浪潮发生的信心。来自Healthcare Investment Banking的《生物制药并购与战略合作洞察：2024年回顾与2025年展望》显示，目前各家MNC的现金总额达1700亿美元。 近期落幕的第43届JPM大会似乎对前述信心有所印证：强生宣布将以146亿美元收购Intra-Cellular加码CNS领域治疗，礼来、GSK也相继在肿瘤赛道出手几十亿美元。累计约182.5亿美元的总对价，超过过去七年任何一年的水平。 JPM大会向来被为生物医药行业的年度重要风向标。2019年至今，至少14起并购交易在大会期间发生。从并购方来看，出手最为阔绰的是强生，共达成两笔交易、花费166亿美元；紧随其后的是礼来，花费105亿美元。 从适应症来看，其中一半都集中在肿瘤，另外一半则依次分布在免疫、罕见病、心肾疾病、肝病、哮喘、神经精神病学，以及人工智能。写意君将之梳理如下。 1 2025年 1月13日至16日，第43届JPM大会 神经精神病学、罕见病、肿瘤 强生将以146亿美元收购Intra-Cellular Therapies。后者由诺贝尔奖得主Paul Greengard在2001年创立，于2014年登陆纳斯达克，其商业化产品主要是卢美哌隆（Lumateperone，商品名Caplyta），一款用于成人精神分裂症、成人双相抑郁的多靶点抗精神病药物。该药物的2023年度销售额已超4.6亿美元。 2024年12月，Intra-Cellular 宣布已向FDA提交一份补充新药申请，以期将Caplyta作为成人抑郁症（MDD）的辅助治疗药物。此前的临床研究中，该药物已在减轻抑郁症方面显示出统计学显著和具有临床意义的改善。 Intra-Cellular的候选药还包括适用于广泛性焦虑症、阿尔茨海默病的ITI-1284、治疗帕金森病的PDE1抑制剂Lenrispodun（ITI-214）、PDE抑制剂ITI-1020（癌症免疫疗法），以及用于疼痛和情绪障碍的ITI-333、治疗情绪和其他神经精神疾病的ITI-1549等。 GSK将收购胃肠道间质瘤（GIST）精准疗法公司IDRx。根据协议条款，GSK将支付10亿美元的预付款，并在达到监管批准里程碑后，额外支付1.5亿美元的潜在里程碑付款。 GIST是一种罕见病。临床上，其病情进展与KIT基因密切相关：80%的GIST由KIT基因突变引发；约90%的患者在接受一线治疗后会出现新的KIT基因突变，通常导致疾病复发、治疗选择有限。 IDRx的主打候选药物IDRX-42是一种具有高度选择性的KIT酪氨酸激酶抑制剂，正在开发用于GIST患者的一线和二线治疗。IDRX-42已展示出对所有关键的原发性和继发性KIT突变体的活性，其设计旨在改善GIST患者的治疗效果，具有“best-in-class”的潜力。 一项在晚期GIST患者中进行的I/Ib期研究显示，IDRX-42 在晚期GIST患者中具有较好抗肿瘤活性，且安全性可控。GSK计划在2025年加速其研发，并寄望于借之为2031年及以后的业务增长助力。 礼来宣布收购Scorpion Therapeutics的PI3Kα抑制剂项目STX-478。Scorpion是一家专注于开发小分子精准肿瘤疗法的生物技术公司，STX-478是一种每日口服一次的突变体选择性PI3Kα抑制剂，目前正在进行1/2期临床试验，用于治疗乳腺癌和其他晚期实体瘤。 通过选择性靶向癌细胞但非健康细胞中的通路，STX-478能够克服现有PI3Kα通路药物的主要局限，有望通过更深入的通路抑制提供更好的疾病控制，同时改善患者的耐受性。 根据协议，Scorpion的股东未来可能收获至高25亿美元的预付款及后续里程碑付款。此外，作为交易的一部分，Scorpion将分拆出一个新的独立实体，以保留其员工和非PI3Kα管线资产。礼来将持有该新公司的少数股权。 2 2024年 1月8日至11日，第42届JPM大会 肿瘤、哮喘 2024年JPM大会期间，有4笔并购交易达成。但总对价偏低，不到50亿美元。 强生宣布以20亿美元收购Ambrx Biopharma。Ambrx是一家临床阶段的生物制药公司，旗下合成生物技术平台可用于设计和开发下一代ADC。 Ambrx 拥有多个ADC管线。其中，靶向HER2受体的ARX788目前正在乳腺癌、胃癌/GEJ癌和其他实体瘤临床试验中进行广泛研究。此前，ARX788已获FDA授予的快速通道资格，用于治疗HER2+转移性乳腺癌治疗，亦获胃癌治疗孤儿药资格。 ARX517靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA），后者是前列腺癌的临床重要生物标志物。ARX517此前已被FDA授予快速通道资格，用于治疗在雄激素受体通路抑制剂治疗无效后进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的患者。目前，一项相关临床I期研究正在推进中。 GSK宣布收购Aiolos Bio，并为此支付10亿美元的预付款，以及高达4亿美元的里程碑付款。此外，GSK还将负责向恒瑞医药支付基于成功的里程碑式付款以及分级版税。 Aiolos Bio的核心资产AIO-001引进自恒瑞医药，是一种长效抗胸腺基质淋巴生成素（TSLP）单克隆抗体，在哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等疾病的治疗中展现出相当潜力，具备同类最佳潜质。 默沙东以约6.8亿美元的总股本价值收购Harpoon Therapeutics。Harpoon是一家临床阶段的免疫治疗公司，专注于开发一类新型 T 细胞接合器。 被收购时，Harpoon拥有三个技术平台，分别为：TriTAC（三特异性 T 细胞激活构建体平台）、ProTriTAC（旨在将前药概念应用于 TriTAC 平台）和TriTAC-XR（着力于缓解细胞因子释放综合征）。 其主要候选药物 HPN328此前已被FDA授予治疗SCLC的孤儿药资格，是一款靶向δ样配体3（DLL3）的T细胞接合剂。DLL3是一种抑制性经典Notch配体，在SCLC和神经内分泌肿瘤中高水平表达。 诺华以2.5亿美元首付款和高达1.75 亿美元的开发里程碑付款收购Calypso Biotech，后者专注于一系列自身免疫适应症的单克隆抗体的研究和开发，在白细胞介素-15（IL-15）方面尤其具有专长。 Calypso Biotech的主要候选药物CALY-002是一种潜在best in class的治疗性抗体，可结合并中和IL-15。被收购时，该候选药物正在乳糜泻和嗜酸性粒细胞性食管炎患者的Ib期试验中进行评估。 3 2023年 1月9日至12日，第41届JPM大会 心肾疾病、肝病、人工智能 2023年JPM大会期间发生的并购交易有3笔。 阿斯利康拟以13亿美元收购CinCor Pharma，借此巩固其心肾疾病领域在研新药产品管线。 CinCor是一家位于美国的临床阶段的生物制药公司，专注于开发治疗顽固性和不受控制的高血压以及慢性肾病的新型疗法。被收购时，其主要候选药物为Baxdrostat（CIN-107），一种高选择性口服小分子醛固酮合成酶抑制剂，在高血压、原发性醛固酮增多症和慢性肾脏疾病的治疗中展现出潜力。 法国Ipsen宣布将以9.52亿美元的总对价收购Albireo，一家专注于开发儿童和成人胆汁淤积性肝病治疗药物的创新药企。 Albireo的核心资产Bylvay（odevixibat）是一种口服非全身性回肠胆汁酸转运抑制剂（IBATi）。该药物是美国和欧盟首个获批用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症的药物，亦在其他罕见病（如Alagille综合征，ALGS）中展现出治疗潜力。 被收购时，Albireo还持有数个临床阶段资产，例如用于治疗成人胆汁淤积性肝病的A3907，以及一种口服全身牛磺胆酸钠共转运肽（NTCP）抑制剂等。 BioNTech则宣布收购人工智能和机器学习技术公司InstaDeap。根据协议，BioNTech拟以约3.62亿英镑现金和BioNTech股份收购InstaDeep的剩余股份，InstaDeep股东将有资格获得额外的、基于业绩的未来里程碑付款至高约2亿英镑。 该次收购支持BioNTech的战略，即在人工智能驱动的药物发现、下一代免疫疗法及疫苗开发方面建立世界领先的能力。收购协议达成前，BioNTech已与InstaDeep开展多年合作，并在2022年对InstaDeep进行初始股权投资，作为其B轮融资的一部分。 4 2022年 1月10日至13日，第40届JPM大会 2022年JPM大会期间未传出任何并购交易。 甚至整个一月，也仅披露了1起并购：UCB出手19亿美元收购致力于开发罕见病药物的Zogenix。被收购时，Zogenix的核心产品Fintepla已登陆欧盟、美国市场，该药物能够通过调节血清素机制和sigma-1受体活性来减少癫痫发作的频率，曾获FDA突破性疗法和优先审评资格。 5 2021年 1月7日至13日，第39届JPM大会 免疫、肿瘤 2021年JPM大会期间，有2项并购交易达成。 赛诺菲以11亿美元的预付款及最高3.5亿美元里程碑付款收购Kymab，一家利用其专有的集成平台（统称为 IntelliSelect®）开发全人源单克隆抗体疗法、专注于免疫介导的疾病和免疫肿瘤学的公司。 被收购时，Kymab的核心管线之一是KY10055，一种靶向关键免疫系统调控因子OX40L的全人源单克隆抗体，其时已在特应性皮炎等自身免疫性疾病的治疗中展现出相当潜力。 Chimerix则以7800万美元收购Oncoceutics，后者的股东还可能获得至高3.6 亿美元的开发、监管和销售里程碑，以及一定比例的特许权使用费。 Oncoceutics是一家临床阶段的生物技术公司，开发一类新型化合物亚咪啶酮。被收购时，其主要候选药物之一是ONC201，一种口服小分子多巴胺受体D2（DRD2）拮抗剂和酪蛋白溶解蛋白酶（ClpP）激动剂，其时该药物已在进行复发性H3 K27M突变神经胶质瘤的注册临床试验，并被FDA授予快速通道资格，用于治疗成人复发性H3 K27M突变高级别胶质瘤。 6 2020年 1月13日至16日，第38届JPM大会 免疫/肿瘤 2020年JPM大会期间，仅有一项并购交易“官宣”：BioNTech以约6700万美元收购Neon Therapeutics，以增强其免疫肿瘤学研发管线。 Neon是一家生物技术公司，聚焦于开发新型新抗原靶向T细胞疗法。被收购时，Neon的核心管线之一是NEO-PV-01，一款个性化的新抗原靶向T细胞治疗候选药物，该药物在黑色素瘤、NSCLC、膀胱癌等疾病的治疗中展现出潜力。 根据协议条款，被收购后，Neon将与BioNTech的子公司Endor Lights合并。 7 2019年 1月7日至10日，第37届JPM大会 肿瘤 2019年同样只有一起并购交易在JPM大会期间达成——礼来以80亿美元收购抗癌药物研发公司Loxo Oncology。 Loxo成立于2013年。被收购时，持有的主要管线/产品包括多款口服TRK抑制剂、种口服RET抑制剂、口服BTK抑制剂，其中包括与拜耳合作开发并成功商业化的“广谱抗癌药”Vitrakvi，该药物能够在多种癌症中起效。 不过，当年的JPM大会上，被谈论最多的也许还是百时美施贵宝和Celgene在会前宣布的那起收购——百时美施贵宝以740亿美元收购Celgene，全球最大的两家癌症药物研产公司合二为一。这起史上规模最大的制药业并购案，被视为“重塑生物制药行业”的存在。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓