The present study will characterize the ability of pregnenolone to reverse the acute intoxication and associated symptoms of cannabis. Healthy adults with a history of cannabis use will be recruited to participate in a placebo-controlled, within-subject crossover study at Johns Hopkins Behavioral Pharmacology Research Unit (BPRU). By clarifying the ability of pregnenolone to reverse cannabis intoxication symptoms, this study will pave the way for larger clinical studies that provide a foundation for the development of future CB1-receptor NAM medications that could be applied in emergency situations and potentially validate pregnenolone as a treatment for cannabis intoxication.

开始日期2026-04-24

申办/合作机构

The Johns Hopkins University

[+1]

NCT06238700

/ RecruitingN/AIIT

Targeting Allopregnanolone to Probe Behavioral and Neurobiological Mechanisms That Underlie Depression in Women Across the Menopause Transition

This study aims to identify how enhanced allopregnanolone activity (via pregnenolone) affects behavior and neurobiology that may underlie perimenopausal depression.

开始日期2024-05-14

申办/合作机构

Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc.

NCT05570812

/ Recruiting临床2期IIT

In Vivo Targeting of Neuroactive Steroid and Immune Networks for Depression in People Living With HIV

This study will determine the effects of pregnenolone on brain function, inflammation and depressive symptoms in people with HIV who have depression. Participants in this study will receive a pill of either pregnenolone or placebo, and can stay on their current antidepression medications. Brain imaging and behavioral assessments will be performed during the study.

开始日期2023-03-03

申办/合作机构

The General Hospital Corp.

[+2]

100 项与孕烯醇酮相关的临床结果

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100 项与孕烯醇酮相关的转化医学

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100 项与孕烯醇酮相关的专利（医药）

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4,124

项与孕烯醇酮相关的文献（医药）

2026-02-01·British Journal of Pharmacology

Pregnenolone sulfate enables synapse‐specific metaplastic gating of heterosynaptic GABAergic plasticity

Article

作者: Grzegorz Wiera ; Jerzy W. Mozrzymas

Background and Purpose:

Neurosteroids are well recognized for their modulation of GABAergic signalling, yet their effects on specific inhibitory synapses and on long‐term plasticity remain poorly understood. Herein, we investigated how neurosteroids influence synaptic transmission, as well as short‐ and long‐term plasticity at identified excitatory and inhibitory synapses onto CA1 pyramidal neurons.

Experimental Approach:

We combined whole‐cell patch‐clamp recordings with optogenetic stimulation of parvalbumin‐positive and somatostatin‐positive interneurons to characterize synaptic responses before and after the application of allopregnanolone or pregnenolone sulfate in slices from male mice.

Key Results:

The two neurosteroids differentially affected inhibitory inputs depending on the presynaptic interneuron type. Specifically, allopregnanolone modulated synaptic responses in a way that is consistent with differences in neurotransmitter transients across studied synapses. In contrast, pregnenolone sulfate selectively altered the balance between excitatory and distinct inhibitory inputs to the same postsynaptic pyramidal neuron. Furthermore, we identified a novel physiological mechanism whereby high‐frequency stimulation of excitatory synapses induces heterosynaptic plasticity at inhibitory inputs. This plasticity was expressed in a synapse‐specific manner, selectively enhancing inhibition from somatostatin interneurons. Notably, exposure to pregnenolone sulfate revealed a previously hidden capacity for plasticity at parvalbumin synapses.

Conclusion and Implications:

Our findings demonstrate that neurosteroids can selectively shape synaptic integration across distinct inhibitory circuits and metaplastically regulate excitatory‐inhibitory co‐plasticity in an input‐specific manner. By uncovering synapse‐specific and intersynaptic mechanisms of neurosteroid action, our study provides new insights into how inhibitory circuit dynamics are fine‐tuned to support network stability and learning.

2026-01-01·STEROIDS

Exploring the relationship between endogenous steroids and nausea and vomiting in pregnancy: A longitudinal prospective study

Article

作者: Dlouhá, Daniela ; Roberts, Kateřina ; Koliba, Peter ; Benešová, Jana ; Ullmann, Jana ; Velíková, Marta ; Hill, Martin ; Kaňková, Šárka

Nausea and vomiting in pregnancy (NVP) affect approximately 70 % of women worldwide. It is thought to have an adaptive function in the first trimester, when it protects the mother and the fetus against potential dangers from the diet. Proximate causes of NVP include hormonal changes during pregnancy. This longitudinal prospective study examined associations between various endogenous steroids and NVP. In the first and third trimester, pregnant women (N = 179) completed the Index of Nausea, Vomiting, and Retching questionnaire (92.1 % of women reported at least some symptoms of NVP in the first trimester and 37.4 % in the third trimester) and we analyzed their blood serum concentrations of 91 endogenous steroids. In the first trimester, NVP intensity was significantly positively associated with progesterone metabolites from the C21 5α/β-reduced steroid group (e.g., allopregnanolone sulfate) and with conjugated 5α-androstane-3α,17β-diol and conjugated 5α-androstane-3β,17β-diol. In the third trimester, we found significant negative associations between NVP and progesterone, conjugated testosterone, 7-oxo-DHEA, 5-androstene-3β,16α,17β-triol sulfate, some C21 Δ⁵ steroids (e.g., pregnenolone sulfate, 17-hydroxypregnenolone sulfate), and C21 5α/β-reduced steroids (such as allopregnanolone sulfate and conjugated pregnanolone). Our findings suggest that sulfated 3α-hydroxy-5α-steroids may contribute to NVP in early pregnancy by affecting brainstem regions involved in the vomiting reflex. In late pregnancy, higher levels of immunomodulatory androstanes and progesterone may reduce NVP severity via immune regulation and smooth muscle relaxation.

2025-12-04·Nature

Mechanism of conductance control and neurosteroid binding in NMDA receptors

Article

作者: Epstein, Max ; Furukawa, Hiro ; Steigerwald, Ruben ; Kang, Hyunook ; Traynelis, Stephen F ; Liotta, Dennis C ; Paladugu, Srinu ; Ullman, Elijah Z

Ion-channel activity reflects a combination of open probability and unitary conductance¹. Many channels display subconductance states that modulate signalling strength^2,3, yet the structural mechanisms governing conductance levels remain incompletely understood. Here we report that conductance levels are controlled by the bending patterns of pore-forming transmembrane helices in the heterotetrameric neuronal channel GluN1a-2B N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR). Our single-particle electron cryomicroscopy (cryo-EM) analyses demonstrate that an endogenous neurosteroid and synthetic positive allosteric modulator (PAM), 24S-hydroxycholesterol (24S-HC), binds to a juxtamembrane pocket in the GluN2B subunit and stabilizes the fully open-gate conformation, where GluN1a M3 and GluN2B M3' pore-forming helices are bent to dilate the channel pore. By contrast, EU1622-240 binds to the same GluN2B juxtamembrane pocket and a distinct juxtamembrane pocket in GluN1a to stabilize a sub-open state whereby only the GluN2B M3' helix is bent. Consistent with the varying extents of gate opening, the single-channel recordings predominantly show full-conductance and subconductance states in the presence of 24S-HC and EU1622-240, respectively. Another class of neurosteroid, pregnenolone sulfate, engages a similar GluN2B pocket, but two molecules bind simultaneously, revealing a diverse neurosteroid recognition pattern. Our study identifies that the juxtamembrane pockets are critical structural hubs for modulating conductance levels in NMDAR.

项与孕烯醇酮相关的新闻（医药）

2026-06-09

·生物通

综述：抑郁中靶向神经炎症：Sigma

抑郁症是全球致残的主要原因，但传统单胺能抗抑郁药（monoaminergic antidepressants）治疗不足，因其起效延迟、疗效不一且副作用显著。累积的证据将神经炎症（neuroinflammation）――由胶质细胞功能障碍、外周-中枢免疫串扰及相关细胞应激通路驱动――定位为抑郁症发病机制中的关键上游机制，导致神经递质失调和突触可塑性受损。本综述考察了Sigma-1受体（Sigma-1 receptor, Sig-1R）的整合作用，该受体是一种主要定位于线粒体相关内质网膜（mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane, MAM）的配体操作分子伴侣，作为减轻这种神经炎症级联反应的有前景的治疗靶点。研究人员系统地综合了临床前证据，证明Sig-1R的药理学激活产生广泛的抗神经炎症效应，包括促进小胶质细胞稳态并转向抗炎表型、减弱反应性星形胶质细胞增生、抑制关键促炎信号枢纽如核因子κB（NF-κB）和NLRP3炎症小体，以及减轻少突胶质细胞功能障碍。除免疫调节外，Sig-1R激活缓解内质网应激、增强自噬和线粒体自噬清除、支持线粒体生物能量学并加强内源性抗氧化防御。这些作用共同打断了连接细胞应激、炎症和突触损伤的恶性循环。研究人员还评估了代表性Sig-1R激动剂的进展并回顾了现有临床试验数据，包括新型多靶点药物AXS-05的结果。遗传和药理学功能缺失研究进一步强调了Sig-1R在情绪调节和应激韧性中的关键作用。总之，Sigma-1受体是细胞稳态和适应的关键调节因子。其激动剂代表了一种有前景的治疗策略，超越了症状性单胺能调节，从机制上靶向抑郁症中核心的炎症和蛋白稳态紊乱，具有改善治疗效果的潜力。**3 The Sig-1R: Molecular Properties, Distribution, and Core Functions****3.1 Structure of Sig-1R** Sigma-1受体（Sig-1R）是一种配体操作的分子伴侣，主要定位于线粒体相关内质网膜（mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane, MAM）。晶体学研究表明，Sig-1R含有一个位于蛋白中部的单次跨膜结构域，其N端配体结合域朝向内质网（ER）腔，C端固醇结合域位于胞质侧。Sig-1R可呈现单体与寡聚体两种构象，激动剂（如(+)-戊唑辛）结合可稳定受体并促进其分子伴侣功能，促使Sig-1R与结合伴侣BiP解离，并转运至ER-线粒体接触位点，进而稳定离子通道与受体，调节钙稳态与神经元兴奋性。拮抗剂则稳定另一种构象，打断这些功能相互作用。**3.2 Expression Pattern: Beyond Neurons** Sig-1R在CNS中广泛表达，尤其在情绪调节相关脑区（海马、前额叶皮层、杏仁核、下丘脑和脑干单胺能核团）高度富集。除神经元外，Sig-1R在小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞（OLs）中也有功能性表达，提示其在胶质细胞中介导不同细胞类型特异性作用。在星形胶质细胞中，Sig-1R调节反应性、增强谷氨酸清除并促进营养因子释放；在少突胶质细胞中可能参与髓鞘形成；在内皮细胞中支持血脑屏障完整性。转录组分析表明Sig-1R mRNA在不同CNS细胞类型中表达比例与水平存在差异，但蛋白表达定量受抗体特异性限制。**3.3 Sig-1R: Core Physiological Functions** Sig-1R作为多能分子伴侣，在细胞应激下通过整合机制维持神经元与免疫稳态。其主要通过伴侣活性结合并稳定多种客户蛋白，包括离子通道（如NMDA受体、电压门控钙通道、钾通道Kv1.2）、G蛋白偶联受体（如μ-阿片受体、5-HT受体）和神经递质转运体（如SERT、DAT）。这些相互作用支撑其神经保护与抗应激效应：例如，稳定NMDA受体增强突触可塑性与BDNF依赖的促存活信号，同时防止兴奋毒性损伤；特异性调节5-HT1A受体介导快速抗抑郁样作用。**4 Role of Sig-1R in Modulating Neuroinflammation****4.1 Modulating Microglia Phenotype** Sig-1R激动剂通过促进小胶质细胞从促炎表型（CD11b、iNOS、IL-1β、TNF-α）向抗炎修复表型（CD68、CD206、Arg1、IL-10、TGF-β）转变发挥抗炎作用。该效应在LPS刺激和慢性应激模型中一致观察到。机制上，Sig-1R激活抑制TLR4/MyD88驱动的NF-κB活化（稳定IκBα，阻止NF-κB二聚体核转位）及MAPK通路（p38、JNK）。不同激动剂（如SKF83959与(+)-戊唑辛）可能通过不同MAPK通路发挥效应，提示变构调节剂与经典激动剂机制存在差异。**4.2 Modulating Astrocyte Reactivity and Supportive Functions** Sig-1R激动剂通过抑制NF-κB信号通路，减少反应性星形胶质细胞分泌促炎介质（IL-6、TNF-α），并降低趋化作用以限制外周免疫细胞浸润。同时，Sig-1R激活增强星形胶质细胞的关键稳态功能：上调兴奋性氨基酸转运体2（EAAT2）增强谷氨酸摄取，减轻兴奋毒性；促进BDNF释放（如LS-1-137、氟哌啶醇代谢物及SKF83959）。Sig-1R对星形胶质细胞呈现双重有益效应：抑制有害促炎信号同时增强营养支持。**4.3 Modulating Glial Crosstalk: Oligodendrocyte Dysfunction** Sig-1R调节少突胶质细胞分化和髓鞘形成。Sig-1R在少突胶质细胞成熟过程中表达显著上调，过表达促进少突胶质前体细胞（OPCs）分化，而siRNA敲低则抑制该过程。在病理条件下，反应性星形胶质细胞释放TNF-α可刺激OL分化，但IL-1β可能诱导OL凋亡和低髓鞘化。小胶质细胞-OL轴通过调节OPC增殖和分化促进髓鞘修复。Sig-1R激动剂可能通过调节小胶质细胞功能减轻OL损伤和抑郁样行为。**4.4 Regulation of Monocyte-Driven Neuroinflammation** Sig-1R通过周细胞激活调节单核细胞跨BBB浸润：在可卡因作用下，Sig-1R从ER脂滴转位至周细胞质膜脂筏，与c-Src激酶相互作用，触发PDGFR-β磷酸化和NF-κB核转位，上调趋化因子CXCL10，促进单核细胞迁移。Sig-1R敲除或药理学抑制可阻断该级联反应。在HIV感染巨噬细胞中，Sig-1R激活增加病毒复制和cathepsin B分泌，而拮抗剂BD-1047通过上调线粒体和ER伴侣蛋白维持溶酶体完整性。此外，Sig-1R以Rac1依赖性方式支持巨噬细胞胞葬作用，在树突状细胞中抑制促炎细胞因子并增强IL-10分泌，调节Th1/Th17极化。**4.5 Modulating Endoplasmic Reticulum Stress and Protein Misfolding** Sig-1R作为动态调节器，通过抑制过度UPR激活打破ER应激与神经炎症的恶性循环。激动剂（如氟伏沙明）可降低ER应激标志物（GRP78/BiP、CHOP、磷酸化PERK、IRE1、eIF2α）。分子层面，配体结合后的Sig-1R与BiP/GRP78相互作用，促进BiP从IRE1和PERK的管腔域解离，减弱其激活。IRE1激活减弱降低XBP1s产生和JNK通路激活；PERK抑制减少eIF2α磷酸化和ATF4/CHOP表达，从而阻止线粒体凋亡和炎症反应。**4.6 Enhancing Autophagy/Mitophagy and Mitochondrial Biogenesis** Sig-1R激活通过稳定电子传递链组分和电压依赖性阴离子通道减少线粒体ROS生成，并上调Nrf2依赖性抗氧化酶（超氧化物歧化酶、谷胱甘肽）。慢性不可预测温和应激模型显示Sig-1R激活增强自噬流（增加LC3-II、Beclin1，降低p62/SQSTM1），促进受损线粒体的线粒体自噬清除，减少NLRP3炎症小体激活。此外，Sig-1R通过ERK1/2信号增强CD38表达，促进星形胶质细胞向神经元的线粒体转移，支持神经突生长和神经元存活。合成激动剂普利多匹定（pridopidine）在慢性应激动物中上调自噬标志物，并伴随NLRP3炎症小体活化和神经炎症减轻。**4.7 Sig-1R-Modulated Microbiota in Depressive Pathophysiology** 肠脑轴通过肠道上皮屏障、HPA轴及微生物代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs）调节抑郁病理。Sig-1R激动剂氟伏沙明可恢复甲基苯丙胺诱导的肠道菌群失调并激活海马BDNF/TrkB信号通路。Sig-1R敲除小鼠出现显著抑郁样行为，伴随肠道菌群组成改变（Alistipes、Alloprevotella、Libiksteris相对丰度降低）。将Sig-1R敲除小鼠的粪便微生物移植至野生型受体小鼠，可复现肠道菌群失调和抑郁样表型，证明Sig-1R调节的肠道菌群在抑郁病理中的因果作用。**5 Sig-1R-Mediated Anti-Neuroinflammatory Effects Translate to Antidepressant Outcomes****5.1 Specificity of Sig-1R Agonist Actions in Producing Antidepressant-Like Effects** 多种选择性Sig-1R激动剂在啮齿类抑郁模型中产生显著抗抑郁样效应，并伴随抗神经炎症作用。PRE-084在CUMS、社会挫败和LPS模型中降低强迫游泳实验（FST）和悬尾实验（TST）不动时间，增加蔗糖偏好（SPT），同时降低促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）、抑制小胶质细胞激活、下调NLRP3炎症小体组分、减轻内质网应激，并上调BDNF。SA-4503（Cutamesine）增强海马BDNF表达，通过形成Sig-1R/5-HT1A受体复合物、恢复GluN1水平和改善LTP发挥效应；但其II期临床试验（NCT00551109）结果未发表。Igmesine在临床前和开放标签试验中显示疗效，但多中心安慰剂对照研究仅在英国亚组中显示显著改善。YL-0919通过促进神经元重塑、恢复线粒体功能、抑制NF-κB驱动神经炎症发挥多模式效应，并在小胶质细胞缺失模型中部分恢复小胶质细胞数量。性别因素影响Sig-1R功能：敲除小鼠中抑郁样行为仅出现在雄性，雌性在卵巢切除后表型显现，雌激素可能补偿受体缺失。**5.2 Interaction of Antidepressant Drugs at Sig-1Rs** 多种临床抗抑郁药（三环类、MAOIs、SSRIs等）对Sig-1R具有显著亲和力。人脑PET研究使用[11C]SA4503证实，高亲和力配体氟伏沙明可在活体人脑中取代示踪剂，而低亲和力SSRI帕罗西汀则不能。神经类固醇（DHEA、孕烯醇酮）和快速起效抗抑郁药氯胺酮也报道与Sig-1R相互作用。SSRI（特别是氟伏沙明）对脓毒症和COVID-19的保护作用可能部分通过Sig-1R激活介导，而非完全依赖5-羟色胺增强。**5.3 Sig-1R in Depression: Complementary Evidence From Genetic Studies** Sig-1R敲除小鼠表现出基线焦虑和抑郁样行为，伴随神经炎症信号增强（促炎细胞因子升高、小胶质细胞激活）以及突触可塑性和海马神经发生缺陷。药理学拮抗剂可阻断Sig-1R激动剂的行为和细胞效应。然而，组成型敲除模型存在发育性代偿改变，如饮酒表型在敲除小鼠与药理学抑制间存在差异，表明药理学干预更能揭示受体的急性调节作用。综合而言，Sig-1R功能缺失促进神经炎症、神经可塑性受损和应激易感性增加。**5.4 Recent Clinical Trial Evidence** 氟伏沙明在抑郁症患者中减轻抑郁症状并降低IL-6水平，部分通过Sig-1R介导。AXS-05（右美沙芬-安非他酮）作为Sig-1R激动剂，III期试验中6周治疗在MADRS评分上优于安慰剂，39.5%参与者达到缓解，且优于安非他酮单药。IIa期试验中右美沙芬-奎尼丁组合使MADRS和QIDS-SR评分分别降低13.0和5.9分。这些结果支持多靶点治疗策略中纳入Sig-1R调节的前景。**6 Summary and Outlook** Sig-1R激活调节多条影响细胞健康与存活的信号通路，使其成为神经炎症相关神经疾病（如抑郁）的引人注目的治疗靶点。临床前、转化、药理学和临床证据一致表明Sig-1R在维持神经元和细胞稳态、可塑性和功能中的整合作用。受体调节单胺类、谷氨酸和炎症细胞因子等多种介质。NMDA受体拮抗剂/Sig-1R激动剂联合（右美沙芬-安非他酮）获FDA批准用于成人重性抑郁障碍，为Sig-1R靶向策略提供了临床先例。然而，既往选择性Sig-1R激动剂的转化失败提示仍需关注脱靶效应、细胞类型特异性信号和配体选择性。Sigma-2受体与Sig-1R共享类似配体结合谱，增加了药物设计复杂性。未来需开展基于生物标志物（外周或中枢炎症标志物）的患者分层临床试验，使用选择性PET示踪剂评估靶点占据，探索Sig-1R激动剂与传统抗抑郁药、抗细胞因子生物制剂或神经保护剂的协同方案，并验证反映中枢神经炎症消退的可靠标志物。这些努力将有助于阐明Sig-1R在抑郁中减轻神经炎症的作用，并推动机制指导的个性化抗抑郁策略发展。

2026-06-09

·青叶待月 & 内分泌小贴士

原醛治疗（包含药物与分子基因细胞学）的故事--灵魂13问

问题1：原醛的本质是什么？原醛的本质是醛固酮合成酶（CYP11B2）的过表达及醛固酮的过量分泌，不受正常肾素 - 血管紧张素系统（RAS）负反馈调控的内分泌疾病。核心病理：肾上腺皮质球状带细胞在非肾素依赖性调控下（如基因突变、结节增生等），过度表达CYP11B2酶，导致醛固酮不受控制地合成和分泌。生理后果：醛固酮作为盐皮质激素，激活盐皮质激素受体（MR），导致肾脏远曲小管对钠的重吸收增加（排钾保钠），从而引起高血压、低钾血症，并直接导致心肌纤维化、血管重构和肾小球硬化等靶器官损害。醛固酮通过基因组效应产生长期器官损伤：醛固酮与盐皮质激素受体（MR）结合后激活下游基因转录，导致肾脏钠水潴留，同时驱动心血管和肾脏组织的炎症反应与纤维化进程。另一方面，醛固酮还通过非基因组效应造成急性损伤：借助细胞膜相关信号通路（如 GPER、NHE1）快速介导血管收缩、氧化应激及组织损伤，该过程不依赖 MR 参与。这两种机制共同解释了原发性醛固酮增多症（PA）为何成为独立危险因素——与同等严重程度的原发性高血压相比，PA 患者的心血管事件（包括心肌梗死、心力衰竭、心房颤动）风险升高 2–3 倍，且慢性肾脏病的进展风险也显著增加。所以，最新指南（2025年美国内分泌学会）建议所有高血压患者进行PA筛查。问题2：原醛传统的药物治疗有哪些？存在哪些问题？传统醛固酮相关治疗的经典药物为甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs），主要包含螺内酯与依普利酮两款。其中1960年获批的螺内酯属于非选择性MR拮抗剂，也是目前临床应用最广泛的品种；2002年上市的依普利酮为选择性MR拮抗剂，基本不会引发性激素相关交叉反应。这类药物存在诸多明显短板：其一仅能阻断下游MR信号，无法从根源解决醛固酮过量问题，还会造成醛固酮代偿性升高，同时也不能有效抑制醛固酮的非基因组效应，难以全面阻止靶器官损伤；其二不良反应突出，螺内酯易引发男性乳房发育、性功能异常及女性月经紊乱，两款药物均存在高钾血症风险，肾功能不全患者用药风险更高，临床常因此被迫减量，进而削弱心肾保护效果；此外依普利酮还存在降压作用偏弱、售价偏高的问题，进一步限制了临床使用。问题3：最新的药物治疗进展有哪些？占据怎样的生态位？原醛治疗已从单一的 "下游受体阻断" 进入 "源头合成抑制 + 高选择性受体阻断" 的新时代，形成三类药物并存的格局：药物类别代表药物生态位非甾体类MRA（ns-MRA）非奈利酮、依沙利酮、阿帕利酮高选择性MR拮抗，无性激素脱靶效应，心肾分布均衡，高钾风险低。适用于无法耐受甾体MRA或合并CKD/T2DM的PA患者。醛固酮合酶抑制剂（ASI）Baxdrostat、Lorundrostat、Dexfadrostat、Osilodrostat源头抑制醛固酮合成，同时抑制基因组+非基因组效应，逆转肾素抑制。适用于难治性PA、双侧PA、术后残留/复发，可能成为未来一线或替代手术的选择。部分MR拮抗剂/调节剂Balcinrenone（在研）保留部分MR活性，避免电解质紊乱，尚在早期临床。药物类别代表药物生态位与临床特征非甾体类MRA (ns-MRA) 非奈利酮 (Finerenone)依沙利酮 (Esaxerenone) “升级版受体阻断”• 优势：高选择性，无性激素副作用，心肾保护证据强（尤其非奈利酮在糖尿病肾病）。• 定位：适合合并慢性肾病（CKD）、2型糖尿病或不耐受螺内酯副作用的PA患者。醛固酮合酶抑制剂 (ASI) BaxdrostatLorundrostat “源头抑制”• 优势：直接抑制CYP11B2，降低醛固酮合成，可同时阻断基因组和非基因组效应。• 定位：针对难治性高血压、双侧肾上腺增生无法手术的患者，被视为“潜在的治愈性内科治疗”。非甾体类 MRAs（ns-MRAs）核心优势：高选择性 MR 结合，无性激素副作用，心肾组织分布更均衡，高钾风险更低：药物研发阶段核心生态位 PA 关键数据非奈利酮已获批（糖尿病肾病）合并 2 型糖尿病 / CKD、心衰的 PA 患者；不能耐受螺内酯副作用者 40mg / 日可使诊室 SBP 降低 15.6mmHg，94.5% 患者血钾恢复正常，32.7% 患者肾素抑制逆转依沙利酮已获批（日本高血压）日本及东亚地区 PA 患者；需每日一次给药提高依从性 2.5-5mg / 日使 SBP 降低 18mmHg，但仅 48% 患者血压达标，59% 肾素仍受抑阿帕利酮 II 期临床需超长效给药的患者糖尿病肾病中 UACR 降低 37-50%，PA 数据尚未公布醛固酮合酶抑制剂（ASIs）核心优势：直击疾病根源，直接抑制醛固酮合成关键酶 CYP11B2，同时阻断基因组和非基因组效应：药物研发阶段核心生态位 PA 关键数据巴卓司他 III 期临床（BaxPA 试验）双侧 PA、术后残留 / 复发；对 MRAs 疗效不佳或不耐受者 2-8mg / 日使 SBP 降低 25mmHg，醛固酮抑制 > 90%，93% 患者 ARR 降至诊断阈值以下，生化缓解率超越肾上腺切除术洛伦卓司他 III 期临床（高血压）难治性高血压合并 PA；需每日一次给药者 50mg / 日使难治性高血压 SBP 降低 16.9mmHg，PA 研究正在进行磷酸右法卓司他 II 期临床需快速降压的 PA 患者 4-12mg / 日使 SBP 降低 10.7mmHg，ARR 从 15.3 降至 0.6奥西卓司他已获批（库欣综合征）合并皮质醇增多症的 PA 患者降压效果较弱，因 CYP11B1 交叉抑制导致皮质醇降低问题4：甾体类MRA、ns-MRA与ASI的区别与联系：三类药物的联系：均针对醛固酮 - MR 信号通路，核心目标是控制血压、纠正低钾、保护心血管和肾脏靶器官；均可用于双侧 PA 及不适合手术的单侧 PA 患者；均存在高钾血症风险，需监测血钾和肾功能。对比维度甾体类 MRAs（MRA）非甾体类 MRAs（ns-MRA）醛固酮合酶抑制剂（ASIs/ASI）作用机制与作用位点竞争性 MR 拮抗剂，通过竞争性结合 MR 发挥拮抗作用高选择性 MR 拮抗剂，可稳定 MR 失活构象，兼具高选择性 MR 拮抗 / 反向激动作用靶向抑制 CYP11B2（醛固酮合酶），直接减少醛固酮的合成与分泌对醛固酮水平的影响代偿性显著升高代偿性升高显著降低（降幅 > 90%）对肾素水平的影响部分升高较弱升高显著升高，可逆转醛固酮对肾素的抑制作用非基因组效应无抑制作用无抑制作用可完全阻断，通过降低醛固酮水平实现对非基因组效应的抑制皮质醇介导的 MR 激活可阻断可阻断无法阻断 11-DOC 相关影响可阻断 11-DOC 介导的 MR 激活，无 11-DOC 蓄积风险可阻断 11-DOC 介导的 MR 激活，无 11-DOC 蓄积风险无法阻断 11-DOC 介导的 MR 激活，存在 11-DOC 蓄积的类效应生化缓解率中等（52.9% 完全生化缓解）较低（29.1% 完全生化缓解）极高（93% 患者 ARR 恢复正常）性激素副作用有 / 严重（螺内酯为代表）无无高钾风险高 / 较高中低 / 较低低 - 中等（需常规监测血钾，3% 患者出现严重高钾）长期预后数据临床数据充分数据部分完善（仅在糖尿病肾病人群有较多数据）长期预后临床数据缺乏核心适用人群 PA 经典治疗，经济实惠，可及性高无法耐受甾体类 MRA、合并慢性肾脏病（CKD）/2 型糖尿病（T2DM）的 PA 患者难治性 PA、有逆转 PA 病理生理需求的患者问题5：DOC堆积的问题怎么理解与解决？问题本质： 11 - 脱氧皮质酮（11-DOC）是醛固酮合成的前体，本身具有MR 激动活性（活性约为醛固酮的 1/30）。ASIs 抑制 CYP11B2 后，11-DOC 无法转化为皮质酮和醛固酮，导致其在体内蓄积。 PA 患者特有的加重因素：正常肾上腺中，11-DOC 可被 CYP11B1 转化为皮质酮；但 PA 患者的肾上腺结节中，CYP11B1 主要表达于束状带，无法接触结节内的 11-DOC，导致其浓度可达 MR 激活所需的 10-15 倍。临床影响：削弱 ASIs 的降压效果；导致低钾血症纠正不完全；可能残留部分 MR 介导的靶器官损伤。第一代ASI与第二代ASI的区别：药物对皮质醇影响对11-DOC影响奥西卓司他降低，表明CYP11B1被抑制。在1.0 mg/天的剂量下，约20%的患者出现促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激后皮质醇释放受抑。显著升高约17倍（相较于基线），为类效应中最为显著者之一。Baxdrostat无明显影响，表明CYP11B1未被抑制。即使在360 mg的单次高剂量下，血浆皮质醇浓度仍保持不变。仅中度升高约2-3倍，且呈剂量依赖性。 Baxdrostat通过其独特的化学结构，实现了对CYP11B2超过100倍的高选择性抑制。这种精准作用在封闭醛固酮生成通路（CYP11B2）的同时，完整地保留了皮质醇生成通路（CYP11B1），从而避免了上游底物11-DOC的大量堆积以及关键的皮质醇缺乏风险。这代表了从第一代非选择性抑制剂向第二代精准靶向治疗的重要演进。问题6：理论上来说，DOC堆积，无法向醛固酮合成，按照道理来说，更多的DOC就会向皮质醇合成的路径去走，应该会导致皮质醇水平升高的？ 11-DOC 并不是合成皮质醇的直接前体，它是醛固酮合成通路独有的“死胡同”产物。皮质醇的合成路径（CYP11B1通路）：孕烯醇酮 →→ 17-羟孕烯醇酮 →→ 11-脱氧皮质醇 →→皮质醇。关键酶：11β-羟化酶 (CYP11B1)。它负责将“11-脱氧皮质醇”转化为“皮质醇”。醛固酮的合成路径（CYP11B2通路）：孕烯醇酮 →→ 17-羟孕烯醇酮 →→ 11-脱氧皮质酮 (11-DOC) →→ 醛固酮。关键酶：醛固酮合酶 (CYP11B2)。它负责将“11-DOC”转化为醛固酮。 11-DOC 和 11-脱氧皮质醇虽然名字相似，但在分子结构上是不同的物质。CYP11B1酶（负责皮质醇合成）无法识别11-DOC作为底物。因此，当ASI（如Baxdrostat）抑制了CYP11B2导致11-DOC堆积时，这些11-DOC无法被CYP11B1利用来合成皮质醇。两者是平行的“兄弟”关系，而不是“父子”关系。因此，阻断CYP11B2导致11-DOC堆积，既不会导致皮质醇升高，也无法通过分流来缓解堆积压力。新一代ASI正是利用了这种通路的独立性，在降压的同时保证了安全性。问题7：为什么相比一代ASI，二代ASI能够显著减少DOC堆积？核心机制在于两条合成通路的底物不同，且CYP11B1被抑制引发了强烈的ACTH反馈性代偿，促使更多前体物质涌入DOC通路。酶的底物特异性决定了物质合成通路无法出现“分流”。11-DOC是CYP11B2的专属底物，CYP11B1则以11-脱氧皮质醇为底物，二者底物互不通用。即便CYP11B1受抑制造成通路阻滞，11-DOC也无法改变代谢路径生成皮质醇，只能留在原有通路中，生化角度来看，通路分流的设想并不成立。第一代药物（如奥西卓司他）造成DOC大量堆积，核心原因是双重酶抑制引发下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）过度代偿。药物同时抑制CYP11B1与CYP11B2后，两条合成通路均被阻断，孕烯醇酮、孕酮等上游共同前体无法正常代谢，大量转化为11-DOC的直接前体，造成底物不断蓄积。与此同时，CYP11B1受抑会使皮质醇合成不足，机体代偿性分泌大量促肾上腺皮质激素（ACTH）。ACTH会促使肾上腺皮质增生、加速合成进程，持续生成11-DOC；而CYP11B2也处于被抑制状态，11-DOC无法进一步转化为醛固酮，代谢通路出口完全封闭，最终造成11-DOC水平大幅升高。一代ASI的累积效应与临床后果：这种“源头疯狂生产、出口全面关闭”的双重阻断，使得11-DOC无法转化为任何下游激素，只能在体内疯狂蓄积。大量蓄积的11-DOC发挥盐皮质激素活性，导致患者出现严重的高血压、低血钾和水钠潴留。这不仅抵消了药物原本想要达到的降压效果，还会引发严重的代谢紊乱，这也是第一代ASI被临床淘汰的核心原因。总结而言，第一代ASI的失败在于打破了代谢通路的平衡。它在错误地阻断皮质醇合成的同时，不仅没有让DOC找到新出路，反而通过ACTH的反馈机制制造了更多的DOC废物，最终导致了严重的副作用。。问题8：11-DOC既然不能分流去皮质醇，那11-DOC堆积去哪了？去向：11-DOC主要通过肝脏代谢清除。虽然它具有一定的盐皮质激素活性（能激活受体导致血压升高），但在新一代ASI的作用下，随着治疗时间的延长（如Baxdrostat的SPARK研究显示约36周后），机体似乎通过某种未知的代谢适应机制（可能是肝代谢酶的诱导），使得11-DOC的水平从峰值回落至一个较低的稳态。问题9：即便是第二代ASI，仍然有DOC堆积，如何解决？联合MRA：阻断11-DOC介导的残余MR激活。ASI + 低剂量 ns-MRA：上游阻断醛固酮合成，下游阻断 11-DOC 和皮质醇介导的 MR 激活，实现 "双重封锁" 长期治疗可能诱导肾上腺结节退化：部分患者停药后醛固酮仍受抑，提示ASI可能诱导CYP11B2表达细胞凋亡或退化（细胞毒性假说）。未来方向：开发可同时促进 11-DOC 代谢的新型 ASIs；靶向肾上腺结节特异性 CYP11B2，减少正常肾上腺组织的酶抑制。问题10：从基因、细胞、分子生物学层面来思考，原醛的治疗有哪些可探索或者正在探索的空间？未来的治疗，一定是分子层面的个性化医疗！研究层面核心研究方向具体研究内容与技术路径临床应用价值与前景基因 PA 驱动基因突变机制与靶向治疗 1. 明确 KCNJ5、ATP1A1、ATP2B3、CACNA1D 等体细胞突变驱动醛固酮自主分泌的核心机制，验证不同突变类型的肾上腺结节对药物反应的差异性2. 针对上述驱动基因突变开发特异性离子通道抑制剂、突变特异性靶向药物，如 KCNJ5 突变的选择性阻滞剂实现 PA 的病因学精准治疗，克服传统药物的非特异性局限，为不同基因突变亚型的 PA 患者提供定制化治疗方案基因基因编辑与遗传调控基于 CRISPR-Cas9 等基因编辑技术，敲除肾上腺结节中异常表达的 CYP11B2 基因或致病性突变基因，从基因层面阻断醛固酮的异常合成与分泌为药物治疗效果不佳的难治性 PA、无法耐受手术的 PA 患者提供根治性治疗的潜在方案基因药物基因组学与精准用药基于 MR、CYP11B2、11β-HSD2 等核心靶点的基因多态性，结合患者基因分型特征，指导 PA 治疗药物的选择、剂量调整与方案优化实现 PA 的个体化用药，大幅提升治疗有效率，降低高钾、性激素相关等不良反应的发生风险基因 PA 高危人群遗传筛查基于 PA 相关致病基因与易感位点，开发标准化遗传筛查工具，用于 PA 高危人群的早期识别、风险分层与早诊早治实现 PA 的早防早治，提前干预阻断病理进展，显著降低 PA 相关心、脑、肾等靶器官损伤的发生风险细胞肾上腺结节细胞减容与病理逆转 1. 验证 ASI 类药物（如 Baxdrostat）诱导肾上腺皮质结节细胞凋亡 / 退化的作用机制，明确其停药后醛固酮抑制效应持续、结节萎缩的细胞生物学基础2. 开发放射性核素标记的 CYP11B2 特异性配体，精准消融分泌醛固酮的肾上腺细胞，实现 “内科肾上腺切除术” 为 PA 提供细胞层面的根治性治疗手段，减少长期用药需求，尤其适用于无法耐受手术、术后复发的 PA 患者细胞肾上腺细胞重编程与再生医学 1. 诱导异常增生的肾上腺球状带细胞分化为非醛固酮分泌细胞，逆转细胞的病理表型2. 调控肾上腺干细胞定向分化，替代病理性结节组织，恢复肾上腺的正常生理功能为 PA 提供再生医学治疗方案，从细胞层面修复肾上腺的病理损伤，为年轻、有生育需求的 PA 患者提供更安全的治疗选择细胞肾上腺细胞异质性与微环境调控 1. 基于单细胞测序技术，揭示肾上腺不同细胞亚群对 ASI 等治疗药物的反应差异，明确治疗响应的细胞标志物2. 靶向抑制 Wnt/β-catenin 等肾上腺结节形成的核心信号通路，调节肾上腺微环境，阻断结节的病理进展为 PA 的精准分层治疗提供生物学依据，实现 “同病异治” 的精准诊疗，同时阻断 PA 的病理进展，预防术后 / 停药后复发细胞 HSD11B2 酶活性细胞水平调控在细胞层面探索增强 11β- 羟类固醇脱氢酶 2 型（HSD11B2）活性的技术路径，促进皮质醇向皮质酮的转化，避免皮质醇对 MR 受体的错误激活从细胞层面阻断皮质醇介导的 MR 过度激活，减少醛固酮相关的心血管、肾脏靶器官损伤，补充完善 PA 的细胞治疗体系分子下一代高选择性醛固酮合酶抑制剂（ASIs）开发 1. 基于 CYP11B2 的晶体结构，设计并开发具有 > 1000 倍靶点选择性的小分子抑制剂，进一步减少 11-DOC 蓄积与 CYP11B1 交叉抑制的不良反应2. 优化 ASI 类药物的药代动力学与药效学特性，提升醛固酮合成抑制的特异性与持久性开发更安全、更高效的 PA 一线治疗药物，克服现有 ASIs 的脱靶效应局限，大幅降低治疗相关的不良反应，提升患者用药依从性分子高选择性 MR 拮抗剂与共调节因子调控 1. 开发高选择性 MR 拮抗剂 / 反向激动剂，稳定 MR 的失活构象，提升靶点特异性，彻底规避甾体类 MRA 的性激素相关不良反应2. 选择性抑制 MR 与促纤维化共激活因子的结合，在保留电解质平衡生理功能的同时，阻断 MR 介导的病理纤维化效应开发更安全的 MR 靶向药物，兼顾疗效与安全性，拓展 PA 合并慢性肾脏病、糖尿病、靶器官纤维化患者的治疗选择分子醛固酮非基因组效应靶向治疗开发特异性 GPER（G 蛋白偶联雌激素受体）抑制剂，阻断醛固酮通过 GPER 受体介导、不依赖 MR 的快速非基因组血管 / 组织损伤效应补充完善 PA 的治疗靶点体系，阻断传统 MR 拮抗剂无法覆盖的病理损伤通路，大幅提升 PA 患者的靶器官保护效果分子双靶点与多通路联合治疗 1. 开发同时阻断血管紧张素 II 受体（ARB）和醛固酮合成的双靶点治疗药物 / 方案，克服 PA 治疗中常见的 “醛固酮逃逸 / 突破” 现象2. 靶向 MR 下游的 SGK1、NHE1、TGF-β 等炎症纤维化核心通路，联合抑制醛固酮合成与下游病理效应，增强靶器官保护作用显著提升 PA 治疗的长期有效性，为顽固性、难治性 PA、合并严重靶器官损伤的 PA 患者提供更有效的联合治疗方案分子 HSD11B2 酶活性分子水平调控开发 HSD11B2 增强剂 / 激活剂，在分子层面恢复并增强皮质醇向皮质酮的转化能力，减少皮质醇在心脏、血管等组织中对 MR 受体的过度激活为 PA 合并心血管、肾脏靶器官损伤的患者提供针对性的治疗手段，降低 MR 过度激活相关的心肌肥厚、血管硬化、肾纤维化等病理损伤问题11：开发放射性核素标记的 CYP11B2 特异性配体，精准消融分泌醛固酮的肾上腺细胞，实现 “内科肾上腺切除术” 这个治疗思路似乎与甲亢同位素治疗，异曲同工，有何区别与联系？靶向核素消融与RAI的核心共性在于：二者均基于组织或靶点特异性摄取放射性核素的原理，通过局部电离辐射精准破坏病变细胞，以无创方式实现腺体减容或功能根治，从而替代传统外科手术，本质上同属靶向内放射治疗范畴。二者治疗原理同源。甲亢的¹³¹I治疗利用甲状腺滤泡细胞可特异性富集碘的特性，口服放射性¹³¹I后，核素会定向停留于甲状腺组织，通过β射线局部杀伤功能亢进、异常增生的甲状腺细胞，缩小腺体并减少甲状腺激素合成，实现内科甲状腺切除效果。 PA核素靶向消融则依托肾上腺醛固酮分泌细胞高表达的醛固酮合酶CYP11B2，将放射性核素与该酶的特异性配体结合，使其靶向滞留于病变的肾上腺皮质结节及球状带细胞，再通过核素释放的射线精准破坏异常细胞，抑制醛固酮异常分泌，最终达到内科肾上腺切除的目的。二者临床定位相同，均可规避外科手术带来的创伤、麻醉风险以及术后出血、感染、神经损伤等并发症，适用于药物控制效果差、无法长期服药、拒绝或不耐受手术的患者；作为功能破坏性疗法，经单次或数次治疗便可长期改善病情，帮助患者摆脱长期用药的依赖。二者虽治疗思路相近，但在靶点、组织特性、临床场景及安全性等方面存在明显差异，这也是临床应用中的核心区别。第一，靶向靶点与组织分布不同。甲亢¹³¹I治疗以碘转运体为靶点，甲状腺整体均可摄取碘，属于器官广谱靶向，会全面降低甲状腺功能，永久性甲减也是该疗法预期出现的结果。而PA的CYP11B2靶向核素，靶点为醛固酮合酶CYP11B2，该酶仅在异常增生、自主分泌醛固酮的肾上腺结节与球状带高表达，正常肾上腺皮质细胞中表达极低，该疗法旨在精准作用于病灶、保护正常组织，理想状态下不会引发肾上腺皮质功能减退。第二，解剖位置与辐射风险存在差异。甲状腺位置表浅且相对独立，周边重要器官少，¹³¹I的辐射范围容易把控，伤及邻近组织的风险较低。肾上腺处于腹膜后深部、双肾上方，毗邻肾脏、大血管、胰腺等重要结构，若核素发生脱靶或弥散，易造成周边组织辐射损伤，因此该疗法对配体靶向性的要求远高于甲亢碘治疗。第三，治疗目标与远期转归不同。甲亢¹³¹I治疗以彻底破坏功能亢进的腺体为主要目标，临床已普遍接受术后永久性甲减，患者终身采用甲状腺素替代治疗即可，方案成熟、容错率高。肾上腺核素消融仅对病变结节选择性减容，并非全切肾上腺；肾上腺可分泌多种激素，整体受损会诱发肾上腺皮质危象，还需终身激素替代，风险远大于甲减，所以该疗法对配体选择、核素剂量及给药方式都有着极为严格的要求。第四，技术成熟度与临床阶段不同。甲亢¹³¹I是应用百年的经典疗法，相关技术、剂量方案与随访体系已在全球形成标准，属于临床一线常规治疗手段。CYP11B2靶向核素消融仍处于前沿探索阶段，目前仅开展基础研究与临床前试验，暂无上市药物，当下的核心难题是进一步优化配体的特异性、体内稳定性以及病灶滞留能力。第五，不良反应类型不同。甲亢¹³¹I治疗短期可出现颈部胀痛、放射性甲状腺炎，远期主要不良反应为甲状腺功能减退。肾上腺靶向消融则存在局部辐射损伤、正常肾上腺功能受损、邻近脏器受累等潜在风险，目前也缺乏长期大样本的安全性数据支撑。两种疗法治疗思路高度同源，均依托组织特异性分子标志物联合放射性核素实现无创内科腺体消融，将传统外科腺体切除转变为药物靶向损毁病灶，是内分泌介入式内科治疗理念的延伸；但二者落地难度差距显著，甲亢¹³¹I治疗技术成熟、应用门槛低，而肾上腺CYP11B2靶向核素消融受复杂解剖结构、肾上腺功能不可或缺、靶点表达存在异质性等因素影响，门槛高却具备巨大发展潜力；该技术若成功应用于临床，将填补难治性原发性醛固酮增多症的治疗空白，尤其适用于肾上腺多发结节、药物疗效不佳、病情反复以及不愿接受手术的患者，有望如同¹³¹I改写甲亢治疗格局一般，成为原发性醛固酮增多症领域具有颠覆性的全新疗法。问题12: 原醛治疗领域现存的问题以及外来展望？分类具体内容临床证据不足 1. 非甾体类 MRAs（ns-MRAs）缺乏原发性醛固酮增多症（PA）长期心肾预后数据，最佳使用剂量未明确2. 醛固酮合酶抑制剂（ASIs）仅完成 II 期临床试验，III 期结果未公布；肾上腺功能、11-DOC 蓄积等长期安全性尚不明确缺乏头对头对比研究暂无大规模随机对照试验，横向对比三类药物的长期心血管、肾脏预后，无法明确各类药物的一线治疗定位个体化治疗体系缺失暂无有效生物标志物，难以精准预判患者药物应答，无法实现治疗方案的精准选择药物固有缺陷 ASIs 普遍存在 11-DOC 蓄积的类效应，目前尚无完善的解决办法临床可及性与认知短板新型药物售价偏高；基层医师对 PA 筛查及新型疗法认知不足，大量患者未能接受规范化诊疗未来展望：发展方向具体规划与预期成果药物获批上市 2027-2028 年，巴卓司他（Baxdrostat）有望成为全球首个获批 PA 适应症的 ASI，重塑现有治疗格局头对头临床试验开展 ASI 与螺内酯的大规模对照研究，对比两类药物在血压控制、生化缓解及长期预后方面的差异联合治疗探索重点研究ASI + 低剂量 ns-MRA的 “双重封锁” 方案，有望成为高危 PA 患者的优选方案；或联合SGLT2i 个体化诊疗落地依托基因型、血浆肾素活性、11-DOC 水平等指标，逐步建立生物标志物指导下的个体化治疗策略精准消融技术研发 CYP11B2 靶向放射性消融技术进入临床研究，为无法耐受手术的单侧 PA 患者提供全新治疗选择临床指南更新预计 2028 年国际相关指南完成修订，纳入 ASIs 与新型 ns-MRAs，优化 PA 药物治疗流程问题13：原醛药物研发史给人以怎样的思想启发？ 1. 治疗范式实现根本转变，诊疗思路从被动缓解症状转向主动直击病因。传统盐皮质激素受体拮抗剂属于阻断下游通路，而醛固酮合酶抑制剂则从源头遏制病变，反映出现代医学对疾病本质的认知不断深入。 2. 这也是精准医学的典型实践，依托疾病分子机制研发靶向药物，有效改善了传统药物脱靶、疗效不佳等问题，也为其他内分泌疾病的治疗提供了参考范例。 3. 临床应用也印证了复杂性思维的重要性，醛固酮除经典的盐皮质激素受体基因组通路外，还存在非基因组效应；同时盐皮质激素受体的激活也并非仅由醛固酮引起，皮质醇、氧化应激等均会产生影响，单一靶点治疗存在局限，复杂疾病需开展多维度、系统性干预。生理代偿机制的敬畏：ASI治疗中出现的11-DOC蓄积，提醒我们体内激素合成通路是一个精密的网络，抑制一个节点往往会导致旁路产物的堆积，治疗需考虑整体代谢流的平衡【NIE网络指纹再次印证】。这说明单一靶点阻断的疗效易被生理代偿作用削弱，ASI联合MRA的用药方案将成为主流治疗方向。 4. 药物发展历程印证了迭代创新的科学规律，从第一代甾体类盐皮质激素受体拮抗剂，到第二代非选择性盐皮质激素受体拮抗剂，再到第三代醛固酮合酶抑制剂，每一代新药都针对性弥补了前代药物的核心短板，彰显出基础研究向临床转化的持久价值。 5. 临床需求是药物研发的核心驱动力，传统药物存在明显副作用且疗效有限，倒逼醛固酮合酶抑制剂加速研发落地，充分体现了以患者为中心的药物研发理念。 6. 同时也体现出联合治疗的思路，当单一靶点干预难以彻底控制病情时，采用醛固酮合酶抑制剂联合盐皮质激素受体拮抗剂进行上下游协同阻断，能够实现疗效增益，这也是复杂疾病治疗的普遍规律。参考文献： 1、Vibhatavata P, Turcu AF. Emerging medical therapies for primary aldosteronism.Hypertension.2026;83(5):e26229.Doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.126.26229 2、Yoshida Y, Shibata H. Aldosterone-mineralocorticoid receptor interactions: new insights and therapeutic perspectives in primary aldosteronism. Hypertens Res. 2026; published online February 3. doi:10.1038/s41440-026-02561-4 3、Li P, Yang F, Lou Y, Zhang Z, Du Y, Zhang J, Ren Y, Tong A, Xie Z, Shi B, Liu J, Liu L, Zhu D. Efficacy and safety of finerenone in patients with primary aldosteronism: a multicenter prospective study. Hypertension. 2026;83:1397-1408. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.125.26048

2026-06-05

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生物标记化合物类毕业论文文献有哪些？

生物标记化合物类毕业论文文献有哪些？ 1.【期刊论文】氘及其标记化合物在生物医药研究中的应用进展期刊：生物技术进展摘要：稳定同位素因具有无放射性、稳定性好等特点,在医药、食品安全、生态环境等领域应用广泛。氘作为氢元素的一种稳定同位素,氘元素标记法具有简单、快捷、价格低等优点。研究发现,氘同位素标记在机体代谢机制、疾病预防及治疗靶点、药理学等生命科学领域具有巨大的应用潜力。综述从氘标记化合物的合成方法、检测技术、氘及其化合物在生物医药研究中的应用等方面进行总结,并对未来发展进行了展望,以期为相关领域的研究与应用提供参考。关键词：氘；同位素；生物医药；临床研究点击查看详情获取文献： ------------------------------------------------------------------------------ 2.【期刊论文】生物素标记的甾体化合物探针的合成及抗肿瘤活性期刊：化学研究与应用摘要：分别以去氢表雄酮和孕烯醇酮为原料,通过保护3-位羟基,对甾核支链上的的羰基进行肟化,胺化,将D-生物素酰氯与胺反应,合成了新型生物素探针标记的甾体衍生物,采用红外,核磁和高分辨质谱对化合物的结构进行表征.采用MTT法,对化合物进行体外抗肿瘤活性测试,结果表明化合物8、13和14对某些肿瘤细胞株有较好的抗肿瘤活性,且对正常细胞株(HEK293T)没有明显的毒害作用. 关键词：去氢表雄酮；孕烯醇酮；生物素标记；探针；抗肿瘤活性 ------------------------------------------------------------------------------ 3.【期刊论文】羌塘盆地二叠系展金组烃源岩生物标记化合物特征及意义期刊：沉积与特提斯地质摘要：本文对羌塘盆地二叠系展金组烃源岩的岩心样品进行了烃源岩基本特征及生物标志化合物特征研究,重点探讨了烃源岩生烃母质来源、沉积环境特征及成熟度特征.研究显示,展金组烃源岩富含正构烷烃、类异戊二烯烷烃、萜类化合物和甾类化合物.其中,正构烷烃多为前高后低的单峰型,具有低碳数优势,nC15、nC16或nC17为主峰碳;规则甾烷中C27-C28-C29呈"V"字型分布,C27占优势;萜烷具有三环萜烷＞五环三萜烷＞四环萜烷的相对丰度,三环萜烷/五环三萜烷值在1. 1～1. 96之间;生烃母质主要来源于海相低等水生生物.Pr/Ph分布范围在0. 53～1. 16,平均值为0. 85,植烷优势较明显;五环三萜烷的Ts /(Tm+Ts)值表明烃源岩形成于还原环境.而伽马蜡烷的含量以及伽马蜡烷/αβ-C30藿烷比值,证明烃源岩沉积时水体盐度为正常盐度.甾烷的 C29ααα20S /(20S+20R)和 C29αββ/(αββ+ααα)、萜烷的C31αβ22S /(22S+22R)、Ts /(Tm+Ts)值等反映烃源岩成熟度的参数显示,烃源岩处于成熟阶段.%The present paper deals with the characteristics of source rocks and biomarkers in the core samples of the source rocks collected from the Permian Zhanjin Formation in the Qiangtang Basin,northern Xizang,with the emphasis on the origin,sedimentary environments and maturity of the source rocks. The findings have disclosed that the source rock samples collected from the Zhanjin Formation are rich in n-alkanes,isoprenes,terpanes and steranes. The n-alkanes are characterized by a high and low single peak,respectively,and a dominant peak of low carbon numbers including nC15,nC16 and nC17. The C27-C28-C29 series display the "V-shaped" distribution in the regular steranes,with C27 as a dominant peak. The terpanes have the relative abundance of tricyclic terpane ＞pentacyclic triterpane ＞ tetracyclic terpane,and the ratios of tricyclic terpenes/pentacyclic triterpenes range between 1. 1 and 1. 96. The primary sources of organic matter are interpreted to come from the lower marine aquatic organisms. The Pr/Ph ratios range from 0. 53 to 1. 16,with an average of 0. 85,suggesting aphytane dominance. The distribution patterns of pentacyclic triterpanes and the ratios of Ts/(Tm+Ts)indicate that the source rocks were formed in the reduction environments. The contents of gammaceranes and the ratios of gammaceranes/αβ-C30 hopanes have proved that the source rocks were formed in the seawater with a normal salinity. The maturity parameters such as C29ααα20S/(20S+20R)and C29αββ/(αββ+ααα)ratios for the steranes,C31αβ22S/(22S+22R)ratios for the terpanes,and Ts /(Tm+Ts)ratios all show that the source rocks are still in the mature stage, which is consistent with the Ro values indicated by the selected samples. 关键词：羌塘盆地；二叠系；展金组；生物标记化合物特征 ------------------------------------------------------------------------------ 4.【期刊论文】稳定同位素标记结合Nano SIMS亚细胞成像技术分析化合物在微生物体内代谢活性研究期刊：北京师范大学学报：自然科学版摘要：本研究选用前期从受污染土壤中筛选出来的多环芳烃高效降解菌BDG-3为研究对象,以(13)C-葡萄糖为底物对其进行培养,并利用Nano SIMS亚细胞成像技术对稳定同位素13 C标记的化合物在菌体内的代谢活性进行分析.将降解菌BDG-3养在含有13 C标记的葡萄糖培养基中,对选中的研究区域内质量数为12、13、16、26的信号进行收集,分别用于表征(12)C-、(13)C-、(16)O-和(26)((12)C1(14)N)-离子的信号及分布特征.利用Image J软件处理并分析数据.单菌体切面内各元素的分布有一定规律,存在明显的峰值点.以选定的线域为ROI研究对象,(13)C-、(16)O-和(26)((12)C(14)N)-离子变化趋势接近,在横坐标为10附近达到峰值,含量最高的是(26)((12)C(14)N)-.以单一菌体为ROI研究对象,以13 C-葡萄糖为底物生长出的BDG-3内单菌体内部(13)C含量平均值(54.38)远高于以(12)C葡萄糖为底物的单菌内部^(13)C的信号(5.59).研究结果表明菌体可以吸收13 C^-葡萄糖,用于自身的生长,代谢活性良好.通过对该种方法学的探索,为进一步研究更为复杂的环境污染物质在微生物体内的降解代谢过程提供了一种新的可靠的分析手段. 关键词：二次离子质谱；亚细胞水平成像技术；离子成像定量分析 ------------------------------------------------------------------------------ 5.【期刊论文】血红素合成中间体——卟啉类化合物作为生物标记物的研究进展期刊：中南药学摘要：卟啉类化合物是由4个吡咯环依次围成的大环化合物,生物体内血红素生物合成的中间体。血红素又称为铁卟啉,为体内一类含血红素蛋白的辅基。在正常生理状态下,人体存在一系列复杂的机制,调控卟啉类化合物及血红素的合成、运输、代谢、排泄。在某些病理情况下,血红素的生物合成的某些环节可能发生紊乱,导致生物体类血红素/卟啉类化合物代谢异常,这为将卟啉类化合物作为生物标记物提供了可能性。本文从血红素/卟啉类化合物的生物合成,体内转运,以及与疾病的关系几个层面入手,综述了近年来卟啉类化合物作为生物标记物的研究进展。关键词：卟啉类化合物；血红素；生物标记物 ------------------------------------------------------------------------------ 6.【期刊论文】两种^(18)F标记苯乙烯基吡啶衍生物前体化合物的合成研究期刊：原子能科学技术摘要：18F-AV45是首个FDA批准上市的阿兹海默症(AD)显像用PET药物,其异构体18F-YG也可能具有更好的性能。为促进18F-AV45的国产化及评价其异构体18F-YG在AD显像方面的性能,本工作合成了两者的标记前体化合物。具体方法为:以4-氨基苯乙烯为原料,经过碳酸叔丁基保护和碘甲烷甲基化,得到BOC保护的对甲胺基苯乙烯;该苯乙烯结构双键上的氢原子被TEG链修饰过的碘吡啶取代后,以对甲苯磺酸基保护TEG侧链羟基,得到目标产物AV105和YGQT,总产率分别为57%和66%。ESI-MS、1 H NMR验证结果显示,两种前体化合物结构正确。前体化合物AV105和YGQT的合成为进一步研究18F-AV45及其异构体18F-YG在AD显像方面的性能提供了基础。关键词：阿兹海默症；PET显像药物；18F-AV45；18F-YG；标记前体 ------------------------------------------------------------------------------ 7.【期刊论文】羰基锝硝基咪唑化合物99Tcm (CO)3-MNLS的标记和生物学评价期刊：核化学与放射化学摘要：本文采用直接标记法在水相中将羰基锝中间体[99Tcm (CO)3( H2O)3]+与含磷酸基团的硝基咪唑衍生物2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基磷酸盐(2-( 2-methyl-5-nitro-1 H-imidazol-1-yl)ethyl dihydrogen phosphate,MNLS)配位得到99Tcm(CO)3-MNLS配合物；研究了99Tcm(CO) 3-MNLS的最佳标记条件、理化性质及其在荷EMT-6肿瘤小鼠体内的生物分布.结果表明,当MNLS质量为10 mg、pH=4.0～8.0、80℃下反应15 min时,99Tcm(CO)3-MNLS配合物放化纯度大于99％.电泳试验结果提示,99Tcm(CO)3-MNLS为水溶性的电中性配合物,具有良好的体外稳定性.动物分布试验显示,99Tcm(CO)3-MNLS在荷EMT-6肿瘤小鼠体内有较高的肿瘤摄取值,且滞留较好；此外,99Tcm(CO)3-MNLS较99Tcm-MNLS在骨中的摄取值明显降低.以上结果为研发新型乏氧组织显像剂提供了重要参考.%The labeling method for 99Tcm(CO)3-MNLS was established, and the biodistribu-tion of 99Tcm (CO)3-MNLS in EMT-6 tumor-bearing mice was carried out as well. The optimal labeling condition was found as follows: MNLS 10 mg, pH = 4. 0-8. 0 at 80 ℃ for 15 min; and the radiochemical purity was more than 99% proved by HPLC. The new radiola-beled compound's stability was good in vitro, and it was electrically neutral and water-soluble. The biodistribution in EMT-6 tumor-bearing mice show that; 99Tcm(CO)3-MNLS has a considerable uptake and eligible retention time in tumor, and the bone uptake of 99Tcm(CO)3-MNLS is much lower than 99Tcm-MNLS. 关键词：99Tcm(CO)3 (H2O)3+；MNLS；99 Tcm (CO)3-MNLS；理化性质；生物分布 ------------------------------------------------------------------------------ 8.【期刊论文】(123)I和(99)Tc~m标记的吲哚类σ_2受体放射性示踪剂的设计、稳定化合物的合成及体外生物评价期刊：核化学与放射化学摘要：设计了(123)I和(99)Tc~m标记的吲哚类σ_2受体肿瘤放射性示踪剂,合成了其稳定化合物 (Indole-I和Indole-MAMA-Re) 和标记前体(Indole-MAMA).体外受体结合分析结果表明,化合物Indole-I对σ1和σ_2受体的抑制常数K_i值分别为(0.574±0.355) μmol/L和(0.162±0.030) μmol/L(n=3),Indole-MAMA-Re对σ1和σ_2受体的抑制常数K_i值分别为(3.75±2.22) μmol/L和(7.83±4.87) μmol/L(n=3).成功制备了(99)Tcm-Indole-MAMA,纯化后经高效液相色谱法(HPLC)分析其放化纯大于90%.今后可在本文化合物的基础上通过结构优化,设计合成对σ_2受体具有高亲和力和选择性的吲哚类SPECT肿瘤显像剂. 关键词：吲哚类配体；σ受体；(99)Tcm；~(123)I ------------------------------------------------------------------------------ 9.【期刊论文】99Tcm (CO)3+核心标记的邻二氮杂菲类化合物的理化性质和生物分布期刊：核化学与放射化学摘要：确定化合物可以通过血脑屏障进入脑中并迅速从脑中清除,是判断药物能否作为阿尔茨海默病显像剂的首要条件.为发展99Tcm标记的阿尔茨海默病早期显像诊断药物,在前期研究与DNA分子结合的荧光探针钌金属配合物的基础上,设计合成了2个邻二氮杂菲类配体2-(9-蒽基)-1氢-咪唑[4, 5-f][1, 10]邻菲咯啉(2-(9-anthryl)-1H-imidazo[4, 5-f][1, 10]phenanthroline, aip)和2-(9-蒽基)-1乙基-咪唑[4, 5-f][1, 10]邻菲咯啉(2-(9-anthryl)-1ethyl-imidazo[4, 5-f][1, 10]phenanthroline, aeip),并与99Tcm (CO)+3进行标记.采用R-HPLC、纸电泳等方法研究标记产物的理化性质.正常小鼠体内生物分布研究表明,2种化合物99Tcm (CO)3+-aip和99Tcm (CO)3+-aeip均有一定的脑初始摄取,注射后2 min,前者为(1.028±0.096)%ID/g;后者为(1.191±0 197)%ID/g,因此标记物具有进一步研究的价值. 关键词：阿尔茨海默病；羰基锝；邻二氮杂菲；脑摄取 ------------------------------------------------------------------------------ 10.【期刊论文】天2井原油生物标记化合物与油源研究期刊：长江大学学报：自然科学版摘要：采用定量气相色谱质谱技术，剖析了天2井原油的生物标志物组合特征并追踪了其油源。研究结果表明，天2井原油中C31-C35藿烷丰度依次降低，含有较高丰度的伽马蜡烷，无重排藿烷和重排甾烷，C27-C29规则甾烷呈反“L”型分布，C28甾烷丰度较高。甾烷的异构化成熟度参数、甲基菲指数均暗示原油成熟度低。在对本区可能烃源岩生物标志物组合特征广泛调查的基础上，从生物标志物指纹和绝对浓度特征确认了天2井原油与下白垩统巴音戈壁组下段烃源岩有成因联系，指出巴音戈壁组下段烃源岩为天草凹陷主力烃源岩。关键词：银根盆地；天草凹陷；原油生物标记化合物；油源对比；气相色谱法；质谱法点击查看详情获取文献： ------------------------------------------------------------------------------

100 项与孕烯醇酮相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00143	孕烯醇酮	-	DB02789

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
精神分裂症	临床3期	新加坡	National Research Foundation	2009-06-01
阿尔茨海默症	临床2期	-	Neurocrine Biosciences, Inc.	-

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03953612 (CTgov)	早期临床1期	可卡因相关疾病	58	Placebos	膚齋廠醖憲築蓋繭廠願(壓獵壓構遞憲鹽鑰鏇膚) = 艱淵繭廠窪廠鏇糧簾積範鬱醖糧範艱鬱膚鬱繭 (淵齋醖積衊製鹽繭襯醖, 1.115) 更多	-	2024-07-03
NCT03645096 (CTgov)	临床1期	重度抑郁症	34	Pregnenolone (Pregnenolone (500 mg))	繭餘廠鏇窪醖繭願鏇積(蓋膚醖積顧獵淵齋鑰簾) = 廠壓簾窪鬱衊齋觸廠醖製蓋鬱淵糧築鑰願選淵 (繭築膚襯襯繭積壓窪製, 0.1680) 更多	-	2024-05-01
				Pregnenolone (Pregnenolone (800 mg))	繭餘廠鏇窪醖繭願鏇積(蓋膚醖積顧獵淵齋鑰簾) = 醖壓鹽鑰簾積觸膚淵鹹製蓋鬱淵糧築鑰願選淵 (繭築膚襯襯繭積壓窪製, 0.1715) 更多
NCT03872128 (CTgov)	临床1期	酒精使用障碍	91	Pregnenolone300 (Patients Receiving 300mg PREG)	醖範齋鹹鏇遞憲鏇鬱壓(醖壓願憲鹽繭鹹衊顧窪) = 壓願網鬱鹽壓獵廠鹽網糧獵範遞觸醖鬱艱窪醖 (選構築憲窪選艱衊憲醖, 5.1) 更多	-	2023-12-15
				Pregnenolone500 (Patients Receiving 500mg PREG)	醖範齋鹹鏇遞憲鏇鬱壓(醖壓願憲鹽繭鹹衊顧窪) = 製窪膚鹽醖繭構鹹鹹蓋糧獵範遞觸醖鬱艱窪醖 (選構築憲窪選艱衊憲醖, 5.7) 更多
NCT01956279 (CTgov)	临床2期	认知功能障碍 \| 肌肉骨骼疼痛 \| 疲劳 ... 更多	170	Pregnenolone (Pregnenolone (Arm 1))	憲繭網選選膚製築範範(憲網膚壓鬱膚顧糧蓋鏇) = 窪簾襯構憲衊艱顧選鹹遞淵構醖糧淵憲觸蓋鏇 (醖繭獵艱蓋鹹觸積淵膚, 1.50) 更多	-	2020-05-01
				Placebo (Placebo (Arm 2))	憲繭網選選膚製築範範(憲網膚壓鬱膚顧糧蓋鏇) = 製齋衊積餘糧構鏇築製遞淵構醖糧淵憲觸蓋鏇 (醖繭獵艱蓋鹹觸積淵膚, 1.55) 更多
NCT01898013 (CTgov)	临床2期	腰痛 \| 慢性疼痛	94	Pregnenolone (Pregnenolone)	獵願蓋鬱簾繭築願鑰蓋(積膚範淵範艱鏇繭衊繭) = 憲願鹽衊網範艱醖築餘夢鑰廠艱積襯製獵鹽襯 (憲糧糧選選觸構構襯鹽, 0.18) 更多	-	2018-10-03
				Placebo (Placebo)	獵願蓋鬱簾繭築願鑰蓋(積膚範淵範艱鏇繭衊繭) = 網蓋構積鬱餘選選遞鏇夢鑰廠艱積襯製獵鹽襯 (憲糧糧選選觸構構襯鹽, 0.17) 更多
NCT02439814 (CTgov)	临床2期	大麻滥用	21	Pregnenolone (Pregnenolone)	鹽淵觸顧築鬱願鏇選願(選顧壓鬱網構壓鹹構築) = 憲壓遞壓觸鬱鬱顧積範築膚鏇遞夢壓膚廠糧憲 (鑰醖夢遞衊鑰願願遞鏇, 1.71) 更多	-	2018-06-18
				Placebo (Placebo)	鹽淵觸顧築鬱願鏇選願(選顧壓鬱網構壓鹹構築) = 餘壓觸獵鏇艱糧糧獵醖築膚鏇遞夢壓膚廠糧憲 (鑰醖夢遞衊鑰願願遞鏇, 1.79) 更多
NCT01336413 (CTgov)	临床2期	创伤性脑损伤	53	Pregnenolone (Arm 1)	齋鹽積憲顧選構膚餘鹹(積糧鏇鬱獵淵網鏇淵蓋) = 觸夢鹽鹽範壓鹹鑰憲衊願膚選糧齋齋觸範窪憲 (範醖鏇餘選製壓築築憲, 1.978) 更多	-	2017-10-20
				Placebo (Arm 2)	齋鹽積憲顧選構膚餘鹹(積糧鏇鬱獵淵網鏇淵蓋) = 構範膚齋淵鏇構構淵衊願膚選糧齋齋觸範窪憲 (範醖鏇餘選製壓築築憲, 2.678) 更多
NCT01881737 (CTgov)	临床2期	自闭症	15	Pregnenolone	廠醖醖鏇齋繭糧顧餘壓 = 廠製構襯積壓醖窪蓋糧網遞糧築壓獵衊顧鏇鹽 (蓋繭遞選築窪齋蓋範鏇, 醖製遞構膚鑰積蓋鹹襯 ~ 淵餘糧範淵鑰襯築膚蓋) 更多	-	2017-03-29
NCT00728728 (CTgov)	临床2期	分裂情感性障碍 \| 精神分裂症	88	Dietary Supplement: Pregnenolone (Arm 1: Pregnenolone)	獵築選衊襯願願鑰憲選(襯積顧衊餘膚淵鏇廠獵) = 觸膚願簾鏇願鏇顧廠窪糧築鹹遞夢夢淵獵願願 (鬱繭遞構鹹獵窪構願夢, 1.83) 更多	-	2017-02-10
				Placebo (Arm 2: Placebo)	獵築選衊襯願願鑰憲選(襯積顧衊餘膚淵鏇廠獵) = 餘餘製衊繭鏇壓膚鏇鏇糧築鹹遞夢夢淵獵願願 (鬱繭遞構鹹獵窪構願夢, 1.40) 更多
NCT00623506 (CTgov)	N/A	创伤性脑损伤	30	Pregnenolone (Pregnenolone)	鏇鏇窪鬱壓襯衊遞憲衊(衊廠顧獵襯積構餘繭鹹) = 網獵觸憲積構選積顧膚顧鏇醖製醖餘積構鹽壓 (膚鏇選膚蓋觸築積簾壓, 0.14) 更多	-	2013-06-20
				placebo (Placebo)	鏇鏇窪鬱壓襯衊遞憲衊(衊廠顧獵襯積構餘繭鹹) = 餘網壓窪選選夢鹹築願顧鏇醖製醖餘積構鹽壓 (膚鏇選膚蓋觸築積簾壓, 0.17) 更多