Idebenone

线粒体自噬（Mitophagy）是细胞选择性清除受损线粒体的过程，也是维持线粒体网络与氧化还原稳态的重要途径。其启动依赖于PINK1 （PTEN 诱导激酶 1）在线粒体外膜上的稳定积累，从而引发泛素依赖性的线粒体自噬。然而，触发线粒体自噬的起始信号一直不清楚。 一些研究关注了 mtROS 在线粒体自噬启动中的作用，但 mtROS 是否本身作为信号分子直接启动线粒体自噬，以及其下游效应因子仍不明确。 2025年9月30日，由中国医科大学曹流教授、郭启强教授、宋晓宇教授、匹兹堡大学医学院Toren Finkel教授通讯发表于 PNAS 期刊的论文揭示了由 mtROS 通过 ATM-CHK2 通路调控线粒体自噬的新机制。跟 T 仔一起来看看吧~ mtROS信号启动线粒体自噬 📖 线粒体自噬： 线粒体自噬的启动依赖于 PINK1 在线粒体外膜（OMM）上的稳定积累，从而引发泛素依赖性的线粒体自噬。在健康线粒体中，PINK1 前体蛋白通过外膜转运复合体（TOM）和内膜转运复合体（TIM23）部分导入线粒体，其过程由 N 端的线粒体靶向序列（MTS）引导。通过 TIM23 复合体后，PINK1 先后被线粒体加工肽酶（MPP）及 PINK1/PGAM5 相关的类菱形蛋白酶（PARL）切割。随后，PINK1 被逆向转运至胞质中，并通过 N 端规则途径经蛋白酶体持续降解。然而，当线粒体去极化发生时，PINK1 的切割被阻断，从而在受损线粒体外膜上稳定积累。此时，PINK1 招募并磷酸化 E3 泛素连接酶 Parkin 的 Ser65 位点，以及泛素（UB）分子中保守的 Ser65 位点，激活的 Parkin 随后促使受损线粒体外膜蛋白发生泛素化修饰。除去极化外，线粒体蛋白质错误折叠同样可触发 PINK1/Parkin 依赖的线粒体自噬，这一过程由前序易位酶相关运动 (PAM) 复合体介导。 （上下滑动查看完整内容） 在最新研究中，研究者揭示了 mtROS 可作为信号分子直接激活 ATM-CHK2 通路。被激活的 CHK2（checkpoint kinase 2）与线粒体膜蛋白 ATAD3A 相互作用，并在 Ser371 位点磷酸化该蛋白。此磷酸化事件破坏了 PINK1 与线粒体转运复合体 TOM22/TIM23 的结合，从而阻断 PINK1 向内膜的转运，使 PINK1 在外膜积累并触发 PINK1/Parkin 依赖的线粒体自噬。 ▲高通量筛选示意图 ATAD3A 是 PINK1 运输与加工的桥接因子。当细胞受到抗氧剂处理时，ATAD3A 与 TIM23 以及 TIM23 与 PINK1 的相互作用均被破坏。然而，究竟是哪种信号破坏了 ATAD3A 与 TIM23 的结合机制此前并不清楚。 这项研究表明，ATM-CHK2 轴介导的 ATAD3A 磷酸化 正是该过程的关键环节。这也解释了为何在氧化应激下，ATAD3A 无法继续参与 PINK1 的转运，从而启动自噬。 CHK2调控OPTN磷酸化促进受损线粒体清除 将被泛素化的线粒体靶向至自噬体是线粒体自噬的关键步骤。该过程依赖选择性自噬受体的参与，包括 Optineurin（OPTN）、NDP52、TAX1BP1、p62 和 NBR1。这些受体通过其泛素结合结构域（UBD）识别泛素化线粒体，并通过 LC3 结合区域（LIR）与 LC3 蛋白相互作用。 以往研究表明，TBK1（TANK-binding kinase 1）可在OPTN（Optineurin）的多个位点（Ser473、Ser513、Ser177）进行磷酸化，从而增强 OPTN 与泛素及 LC3 (Microtubule-associated protein 1 light chain 3) 的结合能力，促进自噬体识别受损线粒体。 与此一致，在最新研究中，研究者发现 CHK2 同样能在 Ser177 和 Ser473 位点磷酸化 OPTN，以促进 CCCP 或 AO 诱导的线粒体损伤和氧化应激进而触发的线粒体自噬。不过，TBK1 与 CHK2 的激活机制不同： TBK1 的活化依赖 OPTN 的泛素结合结构域，而 CHK2 的激活则由 mtROS 信号驱动。这表明 CHK2 代表了一条独立于 TBK1 的 ROS 感应自噬通路。 ▲ATM-CHK2-OPTN 轴通过 mtROS 依赖机制驱动泛素化线粒体向自噬体的靶向运输示意图 此外，研究者还发现细胞自噬调控蛋白 Beclin 1 通过启动 自噬体膜形成 促进受损线粒体清除。 当线粒体受到损伤并产生过量的线粒体活性氧（mtROS）时，CHK2 被活化（Thr68位点磷酸化），并与 Beclin 1 的相互作用显著增强。随后，CHK2 直接在 Beclin 1 的 Ser90/Ser93 位点进行磷酸化，促进其从 Bcl-2 复合物中解离，从而解除对自噬的抑制。 实验进一步表明，Beclin 1 的磷酸化状态直接决定自噬体膜的形成能力：野生型 Beclin 1 或模拟磷酸化突变体（Beclin 1-DD）可显著增强 LC3-I 向 LC3-II 的转化并促进自噬体形成，而去磷酸化突变体（Beclin 1-AA）则无法诱导该过程。此外，表达 Beclin 1-WT 或 DD 突变体的细胞显示出更强的线粒体自噬活性，而 AA 突变体细胞自噬明显受抑。 ▲ATM-CHK2-Beclin 1 轴通过感知 mtROS 驱动自噬体膜的形成示意图 氧化应激相关的肾缺血再灌注模型也验证了这一结论。实验中，WT 小鼠表现出 PINK1 积累增加，以及 ATAD3A Ser371、OPTN Ser177/473、Beclin 1 Ser90/93 磷酸化水平升高，线粒体自噬增强，肾损伤减轻，而 Chk2⁻/⁻ 小鼠则未见此变化。这表明 CHK2 介导的线粒体自噬途径在该情况下可促进细胞存活。 ▲CHK2 介导的线粒体自噬在肾缺血后的组织损伤保护中发挥作用 小结 该研究揭示了线粒体活性氧（mtROS）在启动线粒体自噬（mitophagy）中的核心信号作用，并明确了其分子机制。 研究表明，mtROS 通过激活 DNA 损伤应答通路 ATM-CHK2，促使 CHK2 磷酸化 ATAD3A（Ser371），阻断 PINK1 向内膜转运，导致 PINK1 在外膜积累，从而启动 PINK1/Parkin 依赖的自噬。同时，CHK2 还通过磷酸化自噬受体 OPTN（Ser177/Ser473）增强受损线粒体向自噬体的靶向，并通过 Beclin 1 调控自噬体膜的形成。 体内模型验证显示，CHK2介导的线粒体自噬可减轻缺血再灌注引起的肾损伤，提示该通路在应激条件下有助于维持细胞稳态和存活。 综上，研究明确了 mtROS → ATM-CHK2 → ATAD3A/OPTN/Beclin 1 → PINK1/Parkin 线粒体自噬的调控链，为理解线粒体应激响应和自噬调控机制提供了新的分子基础，同时为潜在的治疗策略提供了理论依据。 科研助力 线粒体是大多数真核细胞中存在的一种离散的细胞器，控制细胞代谢的基本速率，被称为“细胞的发电厂”。然而，线粒体的功能不限于提供细胞能量，线粒体是活性氧物质（ROS）的主要来源。ROS 反映了细胞氧化应激的水平，在细胞凋亡、增殖、衰老等过程发挥重要的信号传导作用。 此外，线粒体是细胞钙稳态的积极参与者。线粒体Ca2+积累调节多种功能，如有氧代谢和诱导细胞死亡。线粒体DNA（mtDNA）的突变是许多线粒体代谢紊乱的原因，并且被认为通过促进细胞凋亡促进衰老。因此线粒体是药物治疗代谢性、退行性（神经退行性疾病）和过度增殖性疾病（癌症）的非常有吸引力的靶点。临床前和临床数据已经证明线粒体靶向方法具有相当大的潜力，小分子药物或生物制剂可通过各种途径作用于线粒体，包括ETC 抑制、OXPHOS 解偶联、线粒体Ca2+调节和ROS 控制等。 TargetMol 线粒体靶向库收集了950 种线粒体靶向相关的化合物，适合于线粒体靶向药物的研发和相关靶点研究。 950种具有潜在或确定线粒体靶向活性的化合物，以促进针对线粒体的药物研究； 含有世界上唯一被认可的线粒体靶向药物Idebenone； 含有与线粒体相关的靶标抑制剂，如ATP酶、己糖激酶、Bcl-2、NADP等，也包括用于线粒体靶向药物研究的线粒体自噬调节因子ULK1的抑制剂，还包括其他热门潜在线粒体靶向化合物，包括lonidamine、paclitaxel等； 结构多样，具有药用活性，可透过细胞； 详细的说明书，化合物结构、靶点信息、IC50值、活性描述等； NMR和HPLC检测技术保证产品高纯度； 所有化合物现货供应。 如需了解更多详细信息，欢迎随时私信我们~ 往期推荐 恭喜我司客户 Nature 新成果：开发PATCH标记技术，增强抗原诱导的T细胞反应 Nature重磅！揭示癌细胞抵抗铁死亡的机制 Science：发现新型RAS-PI3Kα抑制剂，可抑制多种肿瘤生长 Science重磅！降解13种KRAS突变体，效力提升10倍！ 2024全球热销药物TOP200 原文链接： https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.250284112

8月28日，在博鳌乐城先行区内的上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院（海南博鳌研究型医院，简称“瑞金海南医院”），一名来自安徽的Leber遗传性视神经病变（LHON）患者顺利完成特许药物Raxone（艾地苯醌150mg）治疗。 至此，依托乐城“先行先试”政策，该创新药在落地7个月后，已在瑞金海南医院累计惠及100位LHON患者，标志着乐城先行区在罕见病创新药械可及性方面取得新突破。 LHON是一种因线粒体DNA突变导致的母系遗传性视神经疾病，是全球最严重的青少年致盲疾病之一，已被纳入首批中国罕见病目录。Raxone来自意大利凯西集团，是全球首个且唯一获批治疗青少年和成人LHON患者视觉损害的药物，其疗效与安全性获得国际多项临床研究及国内外权威共识推荐。此前，中国LHON患者长期面临“无药可用”的困境。 Raxone 2025年12月，在海南省药品监督管理局、省卫生健康委员会、海口海关、乐城管理局及乐城医疗药品监督管理局等多部门紧密协作下，Raxone作为特许药械正式获批落地乐城先行区瑞金海南医院。 相关阅读 全球首个且唯一治疗LHON药物Raxone在乐城获批，为眼科罕见病患者点亮希望之光 随后，瑞金医院沪琼专家团队迅速建立标准化诊疗流程，确保患者获得安全、规范的治疗。2026年1月17日首批6位患者用药，至8月28日第100位患者顺利接受治疗，全程仅用7个月，充分展现了“乐城速度”与制度集成创新的实效。 相关阅读 1天6个中国首例！眼科罕见病LHON患者在乐城瑞金海南医院用上全球创新药 这100位患者中，98位来自全国26个省、自治区、直辖市，另有2位分别来自日本和缅甸。患者年龄涵盖青少年到家庭支柱，均曾因无痛性急剧视力下降陷入绝望，如今在乐城重获治疗希望。外籍患者的获益，也彰显了乐城先行区政策对周边国家罕见病患者的辐射力和吸引力。 相关阅读 日本、缅甸患者专程赴博鳌乐城，用上罕见病LHON特许创新药 此次百例突破是乐城先行区发挥国家赋予的特殊政策优势，推动罕见病创新药加快惠及患者的典型范例。下一步，乐城将持续统筹各方资源，构建覆盖筛查、诊断、治疗、保障的全链条罕见病服务体系，积极引进更多国际创新药械，破解国内患者“用药难”“用药贵”难题，打造罕见病领域创新发展生态圈，为提升中国罕见病整体诊疗水平贡献“乐城智慧”与“乐城方案”。 “乐”享世界医疗，“城”就健康梦想 更多相关信息 请关注“乐城发布”公众号 咨询电话：4000-118-118 审核：何颖 编辑：林春茹