Filgrastim biosimilar(Dong-A Pharmaceutical Co., Ltd.)

化疗是恶性肿瘤治疗的核心手段之一，但骨髓抑制引发的中性粒细胞减少症（ANC）及继发的发热性中性粒细胞减少症（FN），始终是制约化疗安全性与疗效的关键瓶颈。FN不仅显著增加严重感染风险、延长住院时间、提升治疗成本，更可能导致化疗剂量降低或周期延迟，直接影响患者生存获益。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）作为刺激中性粒细胞生成的核心药物，已成为国内外指南一致推荐的FN防治基石。随着制药技术的迭代，长效G-CSF历经四代发展，从最初的短效制剂逐步升级为兼具长效性、高活性与高安全性的创新药物，其中第四代长效G-CSF阿格司亭α的上市，标志着FN防治进入全新阶段。基于临床资料，系统梳理G-CSF的发展历程，聚焦阿格司亭α的创新突破与临床价值。 一、FN防治的临床紧迫性与G-CSF的核心地位 FN的临床危害贯穿肿瘤治疗全程，尤其在接受TAC（多西他赛、多柔比星、环磷酰胺）等骨髓抑制性强的化疗方案时，发生率可超过20%。数据显示，FN患者的严重感染发生率显著升高，相关死亡率可达5%-10%，同时治疗中断率增加30%以上，导致5年生存率下降15%-20%。对于血液肿瘤及老年、体弱等高危人群，FN风险更需重点防控。 国内外权威指南（NCCN、CSCO）明确指出，长效G-CSF是中高风险FN患者一、二级预防的核心策略。与短效G-CSF相比，长效制剂可将每个化疗周期的给药次数从每日1次减少至1次，显著提升患者依从性，同时通过稳定维持体内药物浓度，更有效保障化疗足剂量、按时进行。药物经济学研究证实，长效G-CSF的预防使用可使FN相关住院费用降低40%以上，增量成本效果比（ICER）远低于常用支付阈值，具备显著卫生经济学优势。 二、长效G-CSF的代际演进与技术局限突破 长效G-CSF的发展核心是通过药物修饰延长半衰期，同时平衡活性与安全性，四代药物的技术路径呈现清晰的创新脉络： 第一代以培非格司亭生物类似药为代表，采用天然G-CSF与直链PEG（聚乙二醇）连接的修饰技术，将半衰期延长至33.2-61.3h，剂量为100μg/kg或6mg。但PEG的不可降解性带来明显局限：易在肾小管蓄积形成空泡，长期高剂量可能引发肾间质纤维化；修饰后药物比活性下降，需增加给药剂量；还可能诱导抗PEG抗体产生，影响疗效并增加过敏风险。 第二代以硫培非格司亭、拓培非格司亭为代表，采用PEG硫醚基定点修饰技术，半衰期约56h，虽在抗药抗体发生率（降至0.56%）上有所改善，但仍未摆脱PEG相关的肾蓄积、致敏性等核心问题，且生产工艺复杂，医保报销仅限二级预防场景，限制了临床应用。 第三代以艾贝格司亭α为代表，创新采用G-CSF与IgG2 Fc段融合技术，半衰期约47h，分子量提升至93.4KDa。该技术避免了PEG使用，但新的局限随之出现：CHO细胞表达系统存在病毒污染风险；Fc段可能介导ADCC（抗体依赖的细胞毒性作用）、CDC（补体依赖的细胞毒性作用）等免疫反应；修饰后比活性下降，需将剂量提升至20mg/周期，整体安全性与经济性仍有优化空间。 前三代药物的技术瓶颈，推动了第四代药物向“高活性、无蓄积、低免疫原性”方向突破，阿格司亭α正是这一需求的核心产物。 三、第四代阿格司亭α的创新突破：结构、技术与特性优势 阿格司亭α（商品名：迈粒生®，研发代号8MW0511）作为治疗用生物制品1类新药，通过三大核心创新实现代际超越，其设计理念围绕“内源性安全长效+改构高活性”展开，相关成果已发表于《Breast Cancer Research》等权威期刊。 在长效化技术上，阿格司亭α摒弃PEG修饰与Fc融合，首创人血清白蛋白（HSA）融合技术。HSA作为人体血浆中占比50%以上的内源性蛋白，具有天然优势：分子量66.5KDa高于肾小球滤过阈值（60KDa），可减少肾清除；循环半衰期长达19天，且能与FcRn受体结合实现循环回收，使药物整体半衰期稳定在45-55h；代谢途径明确，经溶酶体降解为氨基酸，无蓄积风险；因属人体固有成分，致敏性极低，未在临床研究中观察到严重过敏反应。同时，HSA-G-CSF融合蛋白可直接表达，无需化学交联，产物均一性显著提升。 在活性优化上，阿格司亭α是首个对G-CSF进行高活性改构的药物。通过对天然G-CSF的Ala-1、Thr-3、Tyr-4等关键结合位点进行定点突变，形成改构G-CSF（mhG-CSF），其比活性提升至天然rhG-CSF的2-4倍。小鼠与人造血细胞CFU-c（粒细胞集落）测定均证实，改构后刺激粒细胞集落形成的能力显著增强，可更高效提升外周血中性粒细胞数量。 在生产工艺上，阿格司亭α采用毕赤酵母表达系统，成为首个毕赤酵母制备的长效G-CSF。该系统避免了CHO细胞的病毒污染风险，且无需使用动物源原料，内毒素控制更严格；生产过程无需复杂化学修饰，工艺可控性强，批间稳定性优异，为临床应用提供了可靠的质量保障。 在药学特性上，阿格司亭α为白色/微黄色疏松体，溶解后呈澄明液体，规格20mg/瓶，辅料含甘露醇等安全性成分。适应症明确为成人非髓性恶性肿瘤患者化疗后FN感染率降低，用法用量为化疗后第3天皮下注射500μg/kg/周期，禁用化疗前后14天至24小时内，给药便捷性与前三代长效药物一致。 从研发历程看，阿格司亭α历经约20年打磨：2005年立项，2010年首次递交新药申请并获受理，2013-2017年完成I期临床，2018年获II/III期批件，2020-2023年推进关键III期研究，最终于2025年5月成功获批上市，完整覆盖从基础研发到临床转化的全流程。 四、阿格司亭α的临床证据：从PK/PD到III期疗效与安全性验证 阿格司亭α的临床价值已通过I、II、III期完整研究体系验证，尤其在乳腺癌患者中的数据最为充分，为其广泛应用提供了坚实依据。 I期健康受试者研究（26例）显示，在150-650μg/kg剂量范围内，药物PK参数呈非线性特征：半衰期31.2-45.5h，达峰时间11.0-23.5h，清除率随剂量增加而降低，Cmax与AUC（血药浓度-时间曲线下面积）随剂量升高呈比例增加，分布容积随剂量增大而下降，提示药物在体内代谢稳定，剂量依赖性明确，为临床剂量选择提供了参考。 II期乳腺癌患者研究（90例）进一步验证了其药代优势：500μg/kg剂量下半衰期约35h，支持每个化疗周期单次给药；与阳性对照津优力（PEG-rhG-CSF）相比，阿格司亭α500μg/kg组的Cmax（1025.0ng/mL）与AUC均更高，药物暴露量更充足，且300μg/kg组半衰期达45.9h，体现出良好的剂量灵活性，可适配不同体重与风险分层患者。 III期关键研究为多中心、随机、双盲、阳性对照设计，共入组496例18-70岁乳腺癌患者，按2:1分为阿格司亭α组（328例，500μg/kg）与津优力组（164例，100μg/kg），均在化疗后第3天皮下注射，连续4个周期，主要终点为第1周期4级ANC减少（ANC<0.5×10⁹/L）的持续时间（DSN）。 疗效结果显示，阿格司亭α实现“非劣效基础上的显著优效”：第1周期DSN为-0.25天，较对照组缩短4.0%，满足非劣效标准；2-4周期优势进一步放大，DSN缩短至0.13天，相对优效达57%；4级ANC减少发生率上，第1周期为16.5%（对照组19.5%），2-4周期降至6.4%（对照组14.6%），相对风险降低56%。在FN发生率这一核心临床终点上，阿格司亭α表现更突出：第1周期为2.1%（对照组3.0%），2-4周期降至0.0%（对照组1.3%），相对风险降低41.7%；同时带动抗生素使用率持续下降，从第1周期18.0%逐步降至第4周期3.6%，各周期均低于对照组，充分证实其在感染防控中的核心价值。 药效动力学（PD）研究显示，阿格司亭α组与对照组的中性粒细胞数（ANC）均呈化疗后双峰变化：首个峰值出现在化疗第5天，第7天达谷值；但第7天后阿格司亭α组ANC回升速度更快，平均水平持续高于对照组，尤其在化疗后期仍能维持有效保护浓度，解释了其长期疗效更优的机制。 安全性方面，阿格司亭α的耐受性显著优于前代药物与对照组：≥4级不良反应（ADR）发生率0.3%（对照组0.6%），严重ADR发生率1.2%（对照组2.4%），ADR致研究退出率0.9%（对照组1.8%）；常见不良反应中，骨痛发生率4.1%（对照组9.1%），肢体疼痛3.0%（对照组6.1%），且均以轻度为主。值得关注的是，研究未观察到过敏性皮炎、过敏性休克等严重过敏反应，也未出现PEG相关的肾损伤或Fc段相关的免疫反应，验证了其结构创新的安全性优势。 五、总结与临床价值展望 长效G-CSF从“解决有无”到“追求优劣”的发展路径，阿格司亭α作为第四代创新药物，通过HSA融合、G-CSF改构、毕赤酵母表达三大核心技术，系统性解决了前三代药物的蓄积、致敏、活性不足等瓶颈问题，形成“高活性（比活性为天然2-4倍）、高安全（内源性成分无蓄积，低ADR）、高便捷（单周期单次给药）”的临床优势。 从临床实践价值看，阿格司亭α的获批不仅为中高风险FN患者提供了更优的预防选择，更在医保政策优化潜力、药物经济学优势等方面具备广阔前景。其III期研究中2-4周期FN发生率降至0的结果，为保障化疗足剂量完成、提升肿瘤患者长期生存奠定了基础；而毕赤酵母表达带来的生产优势，也为药物可及性提升创造了条件。 未来，随着真实世界研究的推进，阿格司亭α在肺癌、淋巴瘤等更多癌种中的疗效将得到验证，其适用人群也将从乳腺癌扩展至更广泛的非髓性恶性肿瘤患者。作为长效G-CSF迭代的里程碑药物，阿格司亭α不仅推动了FN防治水平的提升，更为生物药的结构创新与临床转化提供了“以患者需求为核心”的研发范式，有望成为肿瘤支持治疗领域的核心药物之一。

化疗是治疗肿瘤的重要手段，但其副作用之一——骨髓抑制，却对患者的健康和生活质量造成了严重影响。骨髓抑制包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血等表现，严重时甚至可能危及生命。一、化疗药物导致骨髓抑制的机制化疗药物导致骨髓抑制的机制可能涉及以下几方面：造血细胞包括造血干细胞（HSCs）的衰老、凋亡， 造血微环境（ＨＭ）的破坏，信号通路的异常。HSCs衰老是化疗药物引起骨髓抑制的关键机制。虽然化疗药物作用强，但特异性差，所以在杀伤和抑制肿瘤细胞的时候，也会损害人体正常的细胞和组织。由于骨髓细胞增殖能力强，但是分化程度低，所以易受化疗药物影响。ＨＭ被破坏，正常的信号通路受影响，造成骨髓造血细胞的坏死、凋亡，尤其是HSCs的增殖以及分化功能被抑制，细胞增殖周期紊乱，引起造血调控的失衡，从而导致骨髓抑制。与化疗药物导致骨髓抑制所不同的是，多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂会阻碍PARP１和PARP２作用的发挥，阻止PARP１与损伤的DNA解离，骨髓HSCs凋亡，尤其是红系祖细胞；PARP２被抑制，红系祖细胞分化受损，红细胞生存时间变短，出现贫血。免疫治疗引起的骨髓抑制与免疫治疗药物抑制骨髓HSCs相关。二、骨髓抑制的表现骨髓抑制通常表现为以下几种情况：中性粒细胞减少：中性粒细胞是免疫系统的重要组成部分，它们数量的减少会增加感染的风险。血小板减少：血小板减少会导致出血倾向增加，因为血小板在血液凝固过程中起着关键作用。贫血：红细胞减少会导致氧气运输能力下降，引起疲劳、头晕等症状。三、骨髓抑制的风险因素化疗药物的剂量和类型：不同化疗药物对骨髓的抑制程度不同，剂量越高，骨髓抑制的风险也越大。患者的年龄和一般状况：年龄较大或一般状况较差的患者更容易出现骨髓抑制。先前存在的骨髓疾病：如骨髓炎、骨髓纤维化等疾病可能增加骨髓抑制的风险。遗传因素：个体遗传差异可能影响对化疗药物的敏感性。四、骨髓抑制的治疗1. 中性粒细胞减少症的治疗常用防治中性粒细胞减少症的药物为Ｇ-CSF，有短效重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）和长效聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）２种。预防分为一级预防和二级预防。一级预防指在第１次接受可能导致骨髓抑制的化疗药物治疗24ｈ后，预防性使用Ｇ-CSF以防止发热。二级预防是患者既往进行化疗后，未使用Ｇ-CSF而出现粒细胞减少性发热，下一周期治疗24ｈ后使用Ｇ-CSF。Ｇ-CSFＦ对于靶向治疗和免疫治疗后引起的粒细胞减少症也有防治意义，但是仍需大量临床试验证实。与rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF临床疗效更好，使用更便利，既降低注射痛苦，又减少治疗费用，具有更广泛的应用前景。临床研究表明，rhG-CSF可加速粒系HSCs的分裂、分化和成熟，中性粒细胞生成增加，从而减轻中性粒细胞缺乏症的严重程度，缩短持续时间，降低发热率，疗效确切。口服升高白细胞的西药如鲨肝醇片、利可君片、维生素Ｂ４等也可辅助用于治疗化疗导致的发热性中性粒细胞减少症，但疗效不佳。2. 血小板减少症的治疗血小板减少症的治疗常为输注血小板和应用促血小板生长因子。重组人血小板生成素（rhTPO）、重组人白介素-11（rhIL-11）及 血小板生成素受体激动剂（TRA）罗米司亭、阿伐曲泊帕、艾曲泊帕、海曲泊帕、芦曲泊帕等为常用药物。研究显示rhTPO比rhIL-11更快更好更安全地提升血小板数值，同时预防性给药可降低化疗导致血小板减少症的严重程度和持续时间。罗米司亭和阿伐曲泊帕虽然使用时间短，但是临床试验疗效好，不良反应少。严重血小板减少症输注血小板既快又有效，但一般只有血小板计数≤10×10９／Ｌ时才能输注血小板。当出现发热、坏死性肿瘤的时候，即使血小板计数＞10×10９／Ｌ时，仍需要及时输注血小板，临床诊疗时应灵活处理。观察显示咖啡酸片联合艾曲泊帕可安全有效地治疗化疗相关性血小板减少症。靶向治疗后出现的血小板减少症的治疗，可参照化疗后血小板减少症的治疗。免疫治疗药物导致的血小板减少症的治疗，需要区别不同 的原因而采取不同的治疗方法。需要注意的是，在使用升血小板药物时需要掌握与原有治疗药物可能存在的相互影响，以便及时发现和处理出现的不良反应。3. 贫血的治疗贫血的常见治疗有输血、铁剂和红细胞生成刺激剂（ESAs），其 中EPO是最常用的ESAs。当血红蛋白≤100ｇ/Ｌ时，开始使用  EPO；当血红蛋白≥120ｇ/Ｌ时，应减少甚至停止使用 EPO。轻中度贫血患者使用 EPO类药物进行治疗时，应同时适当静脉注射蔗糖铁。重度贫血或严重缺氧状态或其他治疗方法无效的慢性贫血才进行输血治疗。贫血应对因治疗，如果是因为缺铁造成的贫血，口服硫酸亚铁等铁剂效果明显，但如果是铁利用障碍导致贫 血的肿瘤患者应注射重组人促红细胞生成素（rhEPO）。参考文献：朱荟萃,杨静.抗肿瘤药物引起骨髓抑制的中西医治疗研究进展[J].中西医结合研究, 2024, 16(4):245-249.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。