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点击蓝字 关注我们 2024年11月6日，中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士/龚畅教授团队在Cell Reports Medicine在线发表题为“Preclinical study and phase 2 trial of neoadjuvant pyrotinib combined with chemotherapy in luminal/HER2-low breast cancer: PILHLE-001 study”的研究论文，这项临床前研究和2期试验（ChiCTR2100047233）旨在探讨吡咯替尼（pyrotinib）联合化疗在Luminal型/HER2低表达早期乳腺癌患者中的疗效和安全性。临床前实验表明，吡咯替尼联合化疗在HER2低表达（免疫组织化学[IHC]2+/荧光原位杂交[FISH]阴性）乳腺癌模型中具有协同抗肿瘤作用。 大约55%的早期乳腺癌（EBC）呈现人表皮生长因子受体2（HER2）低表达状态，即IHC 1+或IHC 2+及FISH阴性，HER2低表达EBC具有生物学异质性，且高达90%为激素受体阳性，属于Luminal型。通过化疗和内分泌治疗，Luminal/HER2低表达EBC患者的预后获得显著改善。然而，尽管取得了这些进展，该类患者5年内死亡率仍达15%，且在具有高危临床或基因组特征（如TNM分期- IIB/III期，组织学分级III级，Ki67≥20%或MammaPrint高危）的患者中更差。 与HER2阳性的EBC相比，Luminal/HER2低表达EBC患者并不能从传统的抗HER2药物如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或恩美曲妥珠单抗中额外获益。此外，尽管抗HER2抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2低表达晚期乳腺癌中的疗效令人印象深刻，但其在Luminal/HER2低表达EBC新辅助治疗中的应用显示出有限的肿瘤缓解，导致残余肿瘤负荷（RCB）-0/I率为12.1%。因此，有必要进一步探索针对Luminal/HER2低表达EBC患者更有效的治疗方案。 吡咯替尼是一种靶向HER1、HER2和HER4的不可逆型泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在HER2阳性的早期和晚期乳腺癌患者中显示出良好的疗效，但其在HER2低表达EBC中的疗效仍不确定。尽管I-SPY2试验评估了奈拉替尼（不可逆型泛HER TKI）在HER2阴性（IHC 0、1+或2+/FISH阴性）EBC中的疗效，未发现额外获益，但该试验并未在HER2低表达亚组中展开。既往研究报道，抗HER2 TKI的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）抗肿瘤作用可能不依赖于乳腺癌细胞的HER2表达和膜定位。除了ADCC，TKI可消除HER2与STING结合所介导的免疫抑制作用。提示在HER2表达阳性的乳腺癌细胞中，抗HER2 TKI可能通过其他途径（而非通过阻断HER2信号通路）发挥抗肿瘤作用。 研究设计 研究共纳入48例Luminal/HER2低表达（IHC 2+/FISH阴性）高危EBC患者，接受新辅助吡咯替尼联合化疗（表柔比星+环磷酰胺，序贯多西他赛）。最终，26例（54.2%；95%CI 39.2% - 68.6%）患者达到主要终点（RCB 0/I）。21例（43.8%）患者出现≥3级治疗相关不良事件，其中最常见的是腹泻（10例[20.8%]）。总之，吡咯替尼联合化疗治疗Luminal/HER2低表达（IHC 2+/FISH阴性）高危EBC患者表现出令人鼓舞的疗效和可控的毒性。该方案有待进一步验证。 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 编辑：lagertha 审核：松月

近期，在2024乳腺癌规范诊疗与质量控制大会上，乳腺癌领域专家学者以“乳腺癌规范化诊疗与质量提升”为主要议题，对临床研究、诊疗质控、诊疗进展、患者生活质量等热点问题进行了汇报、探讨。中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士接受了采访，以下为内容精粹，以飨读者。 访谈精粹 Q1：PHILA研究是“首个”发表于《英国医学杂志》（The BMJ）的中国乳腺癌药物研究，今年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上也将公布PHILA研究的无进展生存期（PFS）预设最终分析，您能否和我们分享一下，自PHILA研究发表以后，临床和指南实践有哪些变化，对于患者有哪些意义？ 徐兵河院士：本研究聚焦于HER2+ 乳腺癌的一线治疗方案。在传统的一线治疗中，标准的方案为靶向疗法与化疗的联合应用，包括单一靶向药物联合化疗与双靶向药物联合化疗两种形式，其中化疗药物多选用多西他赛。本研究设定了对照组与研究组，对照组采用安慰剂联合曲妥珠单抗与多西他赛的治疗方案，而研究组则采用吡咯替尼联合曲妥珠单抗与多西他赛的治疗方案。研究结果显示，对于HER2+乳腺癌一线治疗的患者而言，大分子药物（曲妥珠单抗）与小分子药物（吡咯替尼）的联合使用，相较于单独使用大分子药物，展现出了更为显著的疗效。 该研究成果一经发表，就引起了国际同行的高度关注，研究发表以后推动了中国乳腺癌治疗指南的更新，还影响了晚期乳腺癌治疗国际共识指南，并被纳入《晚期乳腺癌治疗国际共识指南》（第七版）中。 本研究之所以受到广泛关注，关键在于其显著的疗效提升。研究者评估的PFS延长了13个月，而独立专家委员会评估的PFS则延长了约22个月。尽管两者在数字上存在差异，但风险比（HR）值基本相近，均证实了吡咯替尼联合曲妥珠单抗相较于单用曲妥珠单抗的优越性。在即将举行的2024 SABCS上，将公布本研究的PFS期预设最终分析，目前暂不便透露具体数据，但可以预见的是，该结果将进一步巩固吡咯替尼联合曲妥珠单抗的疗效优势。 Q2：此次会议，您对中国乳腺癌临床研究现状与发展进行了分享，作为其中的领军专家，您能否分享一下目前中国乳腺癌临床研究还有哪些方面需要不断去提升？ 徐兵河院士：近年来，中国在乳腺癌临床研究领域取得了显著的成就，然而，与此同时也面临一系列挑战。第一，临床研究的进步与发展，离不开同行之间的紧密协作。实现重大研究突破，需要集体的智慧和共同努力，因此，加强合作成为了一项至关重要的任务。 第二，提升中国乳腺癌临床研究水平离不开基础研究的深入和原创性靶点的发掘。新的靶点的发现对于推动创新性研究具有决定性意义。同样，研究成果的应用转化亦不容忽视。乳腺癌相关关键基因或靶点的发现，需进一步转化为针对这些靶点的新型药物开发。因此，我们必须重视中国临床研究在合作、创新和转化方面的全面发展，以推动中国乳腺癌研究领域的全面进步。 专家简介 徐兵河 中国工程院院士 中国医学科学院学部委员 北京协和医学院长聘教授、博士生导师 中国医学科学院肿瘤医院药物临床试验研究中心主任 中国国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员 中国国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会名誉主任委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员 中国医师协会内科医师分会副会长 相关阅读 《柳叶刀-肿瘤学》：PFS几乎翻倍，疾病进展和死亡风险降低41%！创新口服疗法为乳腺癌患者带来新选择 停药后仍可持续抗癌！联合疗法对抗“最常见”乳腺癌，复发风险降低25% 3年无病生存、无复发率均超90%！直击“最毒乳腺癌”，复旦肿瘤方案登顶BMJ 死亡风险降低36%！徐兵河院士团队：重磅ADC为亚洲乳腺癌患者治疗添新选择 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 分享，点赞，在看，传递医学新知