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本文为转化医学网原创，转载请注明出处  作者：Tracy 【导读】对化疗的耐药性，一直是限制许多类型癌症治疗的主要障碍。本研究通过对多种癌细胞中的7种化疗药物，进行 30 次基因组规模的 CRISPR 敲除筛选，系统地鉴定了化疗耐药性的遗传驱动因素。本研究不仅为化疗耐药性的分子基础提供了信息和见解，而且还提出了针对这种耐药性的潜在生物标志物和治疗策略。 2024年6月29日，东北大学生命与健康学院费腾团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“CRISPR screens reveal convergent targeting strategies against evolutionarily distinct chemoresistance in cancer”的研究论文。本研究通过关注结直肠癌中的奥沙利铂和伊立替康耐药性，揭示了进化上不同的化疗耐药性，进一步将 PLK4 确定为通过遗传消融或药理学抑制，在各种模型中克服奥沙利铂耐药性的治疗靶点，强调了一种拮抗进化上不同的化疗耐药性的单药策略。 https://www.nature.com/articles/s41467-024-49673-4 研究背景  01  尽管靶向治疗和免疫治疗进展迅速，但使用细胞毒性化学药物破坏快速生长的细胞的化疗，继续在癌症治疗中发挥关键作用。对于许多恶性肿瘤，化疗仍然是首选的治疗方案。在某些不可切除或转移性癌症病例中，化疗可能是唯一的治疗方案。化疗药物更常用于在手术前或手术后，缩小肿瘤或根除残留的癌细胞。此外，通过以序贯或组合方式应用化疗，以及靶向治疗和免疫治疗等其他治疗方式，可以获得增强的治疗效果。然而，化疗的耐药性，仍然是癌症患者治疗失败和疾病复发的主要原因。 尽管有证据表明，几个单独的基因与化疗耐药性有关，但对这种现象的理解仍然不完整，并且仍然缺乏克服化疗耐药性的有效治疗策略。最新的基因组分析和功能基因组学，是实现这一目标的巨大贡献。然而，目前仍然缺乏对实体瘤中广泛使用的化学疗法耐药性的遗传驱动因素和脆弱性的系统描述。 为了填补这一空白，本研究进行了30次全基因组CRISPR敲除筛选，探索7种广泛使用的化疗药物（奥沙利铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶、多柔比星、顺铂、多西紫杉醇和紫杉醇）在实体瘤癌细胞中化疗耐药的遗传原因。本研究揭示了化疗耐药性的多样化驱动力和分子特征，提出了可操作的靶向策略，以克服进化上不同的化疗耐药性。 研究进展  02  通过包括CRISPR筛选、多种奥沙利铂耐药模型的细胞和分子表征在内的组合努力，本研究获得了一些关于结直肠癌如何产生奥沙利铂耐药性的初步见解。在敏感细胞中，奥沙利铂-DNA加合物的形成，会产生可被p53感知的DNA损伤。然后，激活的 p53-p21 通路诱导 G1 和 G2/M 细胞周期停滞，从而阻断奥沙利铂敏感细胞的细胞生长。一旦细胞发生某些阻断 p53-p21 通路功能的遗传或表观遗传改变（例如，敲除 TP53、CDKN1A 或 SLC43A2），细胞就会因不受限制的周期进程，对奥沙利铂治疗产生耐药性。本研究结果，支持以细胞周期为中心的理论，作为解释结直肠癌奥沙利铂耐药性的主要机制。当细胞对奥沙利铂产生耐药性时，它们也可能具有某些特殊的脆弱性，这些脆弱性伴随着因果改变。事实上，在存在奥沙利铂诱导的 DNA 损伤的情况下，多个奥沙利铂耐药细胞更依赖于 PLK4 功能来完成细胞分裂。这种脆弱性，为应用单药PLK4靶向药物治疗奥沙利铂耐药结直肠癌，创造了机会。 在人类肿瘤中，PLK4在许多类型的癌症中，经常发生突变，包括结直肠癌。携带突变体PLK4的肿瘤，往往具有较高的肿瘤突变负荷，通常与结直肠癌肿瘤进展的晚期有关。与正常组织相比，在结直肠肿瘤样本中发现， PLK4 的 RNA 表达增加。由于难以获得明确的奥沙利铂耐药临床样本，本研究采用了从结直肠癌患者身上切除的肿瘤组织，并成功建立了7种患者来源的类器官（PDO）模型。这些肿瘤组织中的PLK4蛋白水平，也显著高于匹配的相邻正常对应物。因此，PLK4抑制剂CFI-400945的单药给药，可能是一种有前途的治疗策略，可以克服结直肠癌中奥沙利铂参与的化疗耐药性。 所有7种肿瘤衍生类器官（C-1 至 C-7）响应奥沙利铂（左图：0、1、5、10 和 20 μM 奥沙利铂）或 CFI-400945（右图：0、5、15、20 和 40 nM CFI-400945）的相对活力的反相关模式。 研究结论  03  本研究发现细胞周期的异常变化、DNA损伤反应和肿瘤微环境重塑，代表了基因改变驱动多药耐药性的主要机制，补充了以前关于多药耐药性的理论。对于具有相同作用机制的药物，如多西他赛和紫杉醇，它们的一般耐药机制之间也存在显著差异，尽管主要的遗传驱动因素和功能仍然相同。 因此，使用单一药物，而不是复杂的联合疗法的收敛方案，来克服由多样化的遗传改变，或分子途径引起的化疗耐药性，可能是一种很有前途的策略。 本研究有几个局限性。首先，研究设计侧重于主要由细胞自主效应驱动的化疗耐药性，而涉及肿瘤微环境和细胞-细胞相互作用的其他类型的化疗耐药性则未涵盖。其次，化学基因组筛选仅基于特定细胞系的体外培养为2D单层细胞。3D球体和体内小鼠模型中的进一步筛选，可能会产生更多的发现和见解。第三，本研究中应用了功能丧失的CRISPR筛选。研究的下一阶段应转向碱基编辑筛选，以更好地研究化疗耐药期间的癌症基因突变。第四，本研究优先检查了每种药物的化疗耐药性效应，而药物组合通常用于临床环境，剂量效应也可能影响药物反应。最后，本研究无法充分探索每个化疗耐药基因背后的详细机制。需要作出更多努力来填补这些空白。对这些潜在的生物标志物和治疗干预措施进行全面评估，有望使患有化疗耐药的患者受益。 【参考资料】 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03085-w#auth-Lin-Fang-Aff1 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

ARANOTE试验达到主要终点，与安慰剂加雄激素剥夺疗法（ADT）相比，达罗他胺+ ADT显著提高了影像学无进展生存期（rPFS） 安全性分析表明，达罗他胺加ADT与安慰剂加ADT安全性相当，再次证实了ARAMIS和ARASENS试验中观察到的达罗他胺的耐受性 基于两项在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的关键性III期研究，达罗他胺加ADT联合或不联合多西他赛目前均有阳性数据 拜耳计划在即将召开的学术会议上发布关键数据，并准备在全球范围内向卫生监管部门提交扩大达罗他胺适应症的申请 柏林，2024年7月17日——达罗他胺加ADT治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者III期ARANOTE试验，已达到其rPFS的主要终点。与安慰剂加ADT相比，达罗他胺加ADT显著延长rPFS。两组的安全性数据具有可比性，并再次证实了达罗他胺在晚期前列腺癌中良好的耐受性。 达罗他胺已被批准用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC），以及mHSPC患者（联合ADT和多西他赛），商品名为诺倍戈®。 “我们很高兴分享这项来自III期试验的积极结果。在获得可能的监管批准后，医生可以根据个体患者的需求为其量身定制联合或不联合多西他赛的治疗方案。”拜耳处方药事业部研发负责人Christian Rommel博士表示， “今天的结果建立在诺倍戈®已经确立的疗效和耐受性基础之上。拜耳的临床开发项目正在研究达罗他胺在多个前列腺癌疾病阶段和适应症中的表现，我们对未来的结果充满期待。” ARANOTE试验的详细结果计划在即将召开的学术大会上公布。拜耳计划将该研究的数据在全球范围内提交给卫生监管部门，以支持扩大达罗他胺在mHSPC男性患者中的使用。ARANOTE是强大临床开发计划的一部分，该计划旨在研究达罗他胺在前列腺癌各个疾病阶段的应用，其中包括评估达罗他胺加ADT与单独ADT治疗激素敏感性高风险生物化学复发（BCR）前列腺癌症的III期ARASTEP试验，这些患者经常规影响学无疾病转移证据，以及基线水平时PSMA PET/CT阳性。此外，在澳大利亚和新西兰泌尿生殖系统和前列腺癌症试验小组（ANZUP）领导的DASL-HiCaP（ANZUP801）III期合作试验中，也在研究达罗他胺，评估其在复发风险非常高的局限性前列腺癌症中作为辅助治疗的疗效。 01   关于ARANOTE试验 ARANOTE试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估达罗他胺联合ADT治疗mHSPC患者的疗效和安全性。669名患者被随机分为两组，每天两次服用600mg达罗他胺，或在ADT的基础上服用匹配的安慰剂。 本研究的主要终点是rPFS，从随机化到首次记录影像学疾病进展或任何原因导致死亡的时间，以先发生者为准。次要终点包括总体生存期（基于任何原因死亡的时间）、至首次去势抵抗事件的时间、开始后续抗癌治疗的时间、前列腺特异性抗原（PSA）进展的时间、PSA检测不到率、至疼痛进展的时间以及安全性评估。 02 关于转移性激素敏感性前列腺癌 前列腺癌是全球范围内男性第二常见的恶性肿瘤，也是全男性癌症死亡的第五常见原因。12020年，估计有140万男性被诊断患有前列腺癌，全球约有375,000人死于前列腺癌。2 在确诊时，大多数男性患有局限性前列腺癌，这意味着他们的癌症局限于前列腺，可以通过根治性手术或放疗进行治疗。mHSPC是癌症从前列腺外扩散至身体其它部位的疾病阶段。在首次诊断时，超过10%的男性表现为mHSPC。3，4，5对于mHSPC患者而言，ADT是治疗的基石，通常与化疗药物多西他赛和/或雄激素受体抑制剂（ARi）联合使用。即使接受治疗，大多数mHSPC患者最终将进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），该阶段生存期非常有限。 03 关于诺倍戈®（达罗他胺） 达罗他胺是一款口服ARi，其分子结构独特，具有高AR亲和力，从而抑制受体功能和前列腺癌细胞的生长。达罗他胺血脑屏障透过率很低，这一点得到了临床前模型和健康人群中神经影像学数据的支持。在Ⅲ期ARAMIS试验中，与安慰剂组相比，达罗他胺治疗组中枢神经系统（CNS）相关不良事件（AEs）的总体发生率较低，且在II期ODENZA试验中，达罗他胺组的言语学习和记忆得到显著改善，以上均证实了这一点。 达罗他胺在全球范围超过85个市场，获批用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者。并且在包括美国、日本、欧盟和中国的80余个市场被批准与ADT和多西他赛联合治疗mHSPC。该产品由拜耳和一家全球运营的芬兰制药公司Orion联合开发。 关于拜耳的前列腺癌治疗领域 拜耳致力于通过推进一系列创新治疗方案，以科学创造更美好的生活。公司有开发新药物的热情和决心，帮助改善和延长癌症患者的生命。前列腺癌是男性第二常见的癌症1，也是拜耳公司关注的重点领域。拜耳肿瘤业务部门在该领域拥有两款已上市的产品（诺倍戈®和多菲戈®）以及一些正在开发中的化合物。拜耳聚焦前列腺癌患者的独特需求，为处于不同疾病阶段的患者提供治疗方法，延长患者生命，并使患者能够继续日常活动，使他们能够活得更久、更好。 关于拜耳 拜耳作为一家跨国企业，在生命科学领域的健康与农业方面具有核心竞争力。秉承“共享健康，消除饥饿”的使命，公司致力于通过产品和服务，帮助人们克服全球人口不断增长和老龄化带来的重大挑战，造福人类和地球繁荣发展。拜耳致力于推动可持续发展并对业务产生积极影响。同时，集团还通过科技创新和业务增长来提升盈利能力并创造价值。在全球，拜耳品牌代表着可信、可靠及优质。在2023财年，拜耳的员工人数约为100,000名，销售额为476亿欧元。不计特殊项目的研究开发投入为58亿欧元。更多信息请见www.bayer.com。 倒计时100天！拜耳Co.Lab上海启动在即 拜耳Co.Lab上海正式启动招募入驻企业 点击这里，更多了解拜耳！