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点击上方蓝字 关注我们 编者说：2026年全国乳腺癌大会于2026年4月10日～12日在北京召开，此次大会上，备受临床关注的《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2026》（《CSCO BC指南》）迎来重磅更新。新版指南围绕抗体偶联药物（ADC）治疗线序前移带来的诊疗格局演变，进一步优化HER2阳性乳腺癌新辅助与辅助治疗分层策略，强化精准升降阶梯治疗理念，为临床实践提供更具循证依据、更贴合中国患者的诊疗指引。为深度解析新版指南在早期乳腺癌领域的核心更新，《肿瘤瞭望》特邀广东省人民医院王坤教授，围绕ADC时代下HER2阳性乳腺癌新辅助及辅助治疗的进阶方向、临床价值与实践路径进行权威解读。 △王坤教授 01 《肿瘤瞭望》：本次大会发布了新版《CSCO BC指南》，请您介绍下新版指南在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗部分有哪些重要更新？ 王坤 教授 广东省人民医院 新版《CSCO BC指南》在HER2阳性乳腺癌新辅助与辅助治疗领域，基于高级别循证证据实现了多项关键更新。 在新辅助治疗方面，一是THP×4方案（紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，4周期）由Ⅱ级推荐、1B类证据调整为Ⅲ级推荐、2B类证据；二是基于DESTINY-Breast11（DB11）研究，德曲妥珠单抗（T-DXd）序贯曲妥珠单抗及帕妥珠单抗（THP方案）获得Ⅲ级推荐，同时该方案已于2026年3月在国内获批HER2阳性高危早期乳腺癌新辅助治疗适应症，为高危患者提供了重要的治疗选择。 △ HER-2阳性乳腺癌的新辅助推荐意见 在辅助治疗方面，基于DESTINY-Breast05（DB05）研究结果，T-DXd被纳入Ⅱ级推荐。该研究显示，对于新辅助治疗后存在残存浸润性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者，相比恩美曲妥珠单抗（T-DM1），T-DXd可使高危复发风险患者浸润性疾病复发或死亡风险降低53%（HR=0.47；95%Cl 0.34-0.66;P＜0.0001），3年无浸润性疾病生存（iDFS）率达到92.4%（T-DM1组为83.5%）。此类高危人群既往每10人中约有1~2人会出现复发，T-DXd治疗能够显著改善这部分患者的远期预后，显著提升新辅助后未达到病理学完全缓解（non-pCR）高危人群的长期生存结局[4]。 △ HER-2阳性新辅助治疗后的辅助治疗推荐意见 02 《肿瘤瞭望》：基于DB11研究，T-DXd已在我国获批用于HER2阳性高危早期乳腺癌新辅助治疗并写入指南，您认为这会给临床实践带来哪些具体改变？您会对哪些患者优选ADC序贯方案？ 王坤 教授 广东省人民医院 T-DXd于2026年3月在我国获批HER2阳性高危早期乳腺癌新辅助治疗的适应症，并在此次指南更新中同步纳入推荐。此次在中国的适应症批准为全球首个批准,且T-DXd成为全球首个获批乳腺癌新辅助治疗的ADC药物.，T-DXd在此之前已在HER2阳性晚期乳腺癌、HER2低表达和超低表达乳腺癌等场景中积累了充分应用证据，此次新辅助适应症获批，使其实现了从晚期到早期、从后线到前线的全程覆盖。 DB11是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床研究，头对头比较T-DXd序贯THP与传统剂量密集型蒽环类方案序贯THP（ddAC-THP）方案在高危HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的疗效与安全性。结果显示，T-DXd序贯THP组病理学完全缓解（pCR）率为67.3%，显著高于对照组的56.3%，绝对提升11.2%，残留癌症负荷（RCB）0-1深度缩瘤率达到81.3%。亚组分析显示各分子分型均获益，值得注意的是，IIIB-IIIC期亚组的pCR率达到72.2%[1]，超越了既往TCbHP方案（多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）在同类人群中的水平[2]，提示对于高危人群，使用更强效的ADC药物更有望实现pCR提升远期预后。 安全性方面，T-DXd序贯THP方案整体耐受性更优，≥3级不良反应发生率为37.5%，显著低于对照组的55.8%，全级别左心室功能障碍发生率仅1.3%[1]。正是基于这样更优的疗效与安全性特征，这一适应症获批将进一步确立T-DXd序贯THP在高危人群中的治疗价值，推动临床从传统强效化疗向高效低毒的精准治疗方向进步，为手术降期、保乳保腋窝及长期预后改善提供重要支持。 03 《肿瘤瞭望》：作为neoCARHP研究的引领者，在ADC药物新辅助适应症获批后，您如何看待HER2阳性新辅助治疗的精准升降阶梯发展趋势？在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中，传统靶向治疗与ADC药物应如何排兵布阵？ 王坤 教授 广东省人民医院 HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，正在告别单一方案覆盖全部人群的传统治疗模式，而是通过精准识别复发风险与高危程度，给予不同的治疗策略。低危患者采用不含铂类的THP方案行降阶梯治疗，高危患者采用T-DXd序贯THP方案行升阶梯治疗，这是未来精准升降阶梯的主要路径。 对于局部晚期、淋巴结转移高负荷、HR阴性或肿块体积较大的高危人群，以T-DXd为基础的新型方案展现出显著的升阶梯治疗潜力。DB11研究显示，T-DXd序贯THP方案pCR率达到67.3%，显著优于传统含蒽环强化方案ddAC-THP的56.3%。亚组分析中，该方案在HR阴性亚组pCR率达到83.1%，在HR阳性亚组也达到61.4%。同时，T-DXd序贯THP方案≥3级不良事件发生率为37.5%，低于对照组的55.8%，心脏毒性低，能够为高危人群提供更好的肿瘤退缩治疗方案和更安全的治疗保障。 对于解剖学中低危患者或对化疗耐受性较差的患者，以去铂类为核心的降阶梯治疗THP方案已经确立了坚实的循证基础。neoCARHP研究证实，省略卡铂的THP方案与标准TCbHP方案相比，pCR率差值仅1.8%，达到非劣效标准，同时显著降低铂类相关严重骨髓抑制，血液学毒性下降70%[3]。 随着neoCARHP研究以及DB11研究数据的不断成熟，TCbHP方案在未来的临床应用上会更加趋于精细化，对早期低危患者进行降阶梯治疗，对中晚期高危患者进行升阶梯治疗，将是未来的发展趋势。 04 《肿瘤瞭望》：随着ADC药物在乳腺癌治疗中的线序不断前移，临床应用正发生重要变化，您如何看待这一趋势？ 王坤 教授 广东省人民医院 ADC药物在乳腺癌治疗中的线序不断前移，标志着乳腺癌诊疗策略正在发生从晚期挽救治疗走向早期治愈的根本性转变。这一趋势不仅推动新辅助治疗从传统化疗联合靶向的经典模式，迈向更加精准、高效、低毒的ADC引领时代，更在治疗理念上实现升级，从单纯追求肿瘤降期、可手术，转向以深度缓解、生存获益、生活质量兼顾为核心的全程优化管理。 在全程管理体系中，新辅助后未达到pCR的高危人群复发风险仍然很高，是临床治疗的重点与难点。DB05研究证实，对于新辅助治疗后存在残留病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者，T-DXd较T-DM1可显著降低浸润性疾病复发或死亡风险53%，3年iDFS率达到92.4%，绝对值提升了8.7%，同时降低远处转移风险，并呈现出减少脑转移发生的获益趋势[4]。 基于这一证据，T-DXd用于新辅助后non-pCR高危患者的强化辅助治疗，已获得中美两国突破性疗法认定及优先审评资格，即将成为这一人群的标准治疗方案。以T-DXd为代表的HER2 ADC、以及TROP2 ADC，凭借独特的作用机制突破传统方案的疗效瓶颈与毒性限制，为不同风险分层、不同分子亚型的早期患者打开全新治疗空间，使得以治愈为目标的早期乳腺癌诊疗体系更加完善。 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1]Harbeck N, Modi S, Pusztai L, et al. Neoadjuvant trastuzumab deruxtecan alone or followed by paclitaxel, trastuzumab, and pertuzumab for high-risk HER2-positive early breast cancer (DESTINY-Breast11): a randomised, open-label, multicentre, phase III trial. Ann Oncol. 2026;37(2):166-179. doi:10.1016/j.annonc.2025.10.019 [2]Hurvitz SA, Martin M, Symmans WF, et al. Neoadjuvant trastuzumab, pertuzumab, and chemotherapy versus trastuzumab emtansine plus pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer (KRISTINE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19:115-126. [3]Gao HF, Ye GL, Lin Y, et al. Neoadjuvant Taxane Plus Trastuzumab and Pertuzumab With or Without Carboplatin in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: The Randomized Noninferiority Phase III neoCARHP Trial. J Clin Oncol. Published online January 23, 2026. doi:10.1200/JCO-25-02176. [4]Loibl S, Park YH, Shao Z, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Residual HER2-Positive Early Breast Cancer. N Engl J Med. 2026;394(9):845-857. doi:10.1056/NEJMoa2514661. 王坤 教授 广东省人民医院肿瘤医院副院长 博士研究生导师 CSCO理事，乳腺癌专委会常委 中国抗癌协会乳腺癌专委会常委 2019年国之名医获得者 2021年NeoCART研究入选美国NCCN乳腺癌指南 2023年人民好医生-乳腺癌领域杰出贡献奖获得者 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

本文首次发表于：《知识产权研究》 | 2024年第1期 联合用药在多种疾病治疗中具有显著的优势，目前已经成为药品研发的重要方向。随着我国创新药产业的迅速发展，企业对于创新成果保护的需求愈加迫切。然而，对于联合用药在我国的专利保护，仍然存在未满足的需求。本文通过对联合用药的产业背景和保护价值、我国当前司法实践、欧美联合用药的专利保护经验进行分析，阐明对厘清联合用药进行专利保护的必要性及当前局限性，提出改进建议，以供参考。 【关键词】联合用药、专利保护、医药用途 联合用药是指为了达到治疗目的而采用的两种或两种以上药物同时或先后应用，以达到增加疗效或降低毒副作用的效果[1]。联合用药是缓解疾病状态，提高治疗效果的常用手段之一，亦是治疗疑难杂症的首选方案，因此成为药品开发中的主要方向之一。当前联合用药大体上存在三种形式，第一种是将两种不同活性成分制成复方制剂，例如BI公司的糖尿病药物利格列汀二甲双胍片。第二种是将两种不同活性成分制剂包装在同一药盒或组合产品中，例如辉瑞公司的新冠药物奈玛特韦/利托那韦片。第三种则是更加常见的单纯药物联用，即在药品说明书中记载药物联用的方案，如君实生物的特瑞普利单抗的适应症就包括联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗。这类联合用药往往由于各活性成分性质不适合制备成复方制剂，或由于各药物权属不同而不适宜开发成组合产品。对于前两种形式，当前的产品专利（如组合物专利，试剂盒/药盒专利）和医药用途专利均能够提供保护，然而对于第三种形式，专利保护在我国仍然面临诸多困境与未满足的需求，因此本文所指联合用药亦主要针对第三种形式。 本文通过从联合用药的产业背景和保护价值、我国当前司法实践及欧美联合用药的专利保护经验的角度进行分析，阐明对联合用药进行专利保护的必要性及当前局限性，并提出建议，以供参考。 一、联合用药的产业背景 法律是由特定社会的经济基础决定的，经济是法律的源泉和诞生地。因此，对于专利保护范围的探讨无法脱离产业背景，也无法脱离具体国情。脱离了产业背景去讨论专利保护事实上也有违专利法促进我国的科技进步和产业创新的立法本意。因此，对于是否需要加强联合用药的专利保护需要从产业背景，特别是我国的产业发展状况进行分析。 （一）联合用药是一种创新的技术方案 《药品注册管理办法》第二十七条规定，“获准开展药物临床试验的药物拟增加适应症（或者功能主治）以及增加与其他药物联合用药的，申请人应当提出新的药物临床试验申请，经批准后方可开展新的药物临床试验”，即联合用药具有与适应症同样的审评审批要求。在实践中，联合用药亦作为药物适应症的一部分被列于【适应症】项下。从药品审批的视角，联合用药与适应症的开发具有相似性。因此，与药品的新适应症类似，联合用药同样是一种创新的技术方案，其实质上是制药企业通过大量药物研发活动形成的，经药物临床试验验证且得到国家药品监督管理局批准的，旨在解决特定技术问题（如治疗特定疾病或缓解特定症状等）的一种技术方案。因此，联合用药具备专利保护的基础。 （二）联合用药具有独特的治疗优势 大量临床数据显示，相对于单药治疗，联合用药在多种疾病的治疗中具有显著的优势。以癌症治疗为例，雷莫西尤单抗与紫杉醇联合用药相比于紫杉醇单药在治疗晚期胃癌中显示出了更好的效果[2]。在高血压治疗领域中，大多数高血压患者从初始治疗阶段起就选择了联合用药，这已成为治疗高血压的一种趋势。在我国，超过三分之二的高血压患者需要服用两种或两种以上的药物来有效控制血压。对于多药耐药病原体感染，联合用药可能提供更广的抗菌谱、协同效应以及减少耐药性，也是治疗多药耐药感染的重要方向。 可见，相比于单药治疗，联合用药在某些疾病的治疗中显示出更优异的治疗效果，显著缓解了患者的病痛。因此，联合用药是具有创新性的，能够带来有益技术效果的技术方案。对联合用药进行专利保护符合鼓励发明创造，促进科技进步和社会发展的立法目的。 （三）联合用药是中国制药企业的重点关注领域 最新的研究结果表明，联合用药已成为当下药品研发的重要方向，并且联合用药的临床研究比例不断攀升，已经远超单药。澳门大学对2017-2021年批准的72款肿瘤治疗药物的临床研究显示，单药治疗的研究比例正逐年下降，到2021年，单药治疗比例仅有20-30%（折线）[3]。 图1. 针对2017-2021年批准的72款肿瘤治疗药物，每年启动的临床试验数量和单药治疗比例（柱状图显示每年新启动的临床试验的数量，蓝色折线显示当年单药治疗临床试验的比例）。 在这一趋势下，合作开发联合用药、实现双赢已成为大势所趋的选择，这种合作模式不但拓展了药品的适用领域，更重要的是为患者带来更多且更有效的用药选择，改善了患者的生活质量，促进了社会和谐发展。 与此同时，联合用药亦成为中国创新药企业的重要研发方向。以中国创新药上市公司益方生物的产品临床管线为例（见下图），其中涉及联合用药的产品管线多达公司临床管线一半以上，多条临床管线涉及到与辉瑞、默沙东等跨国药企的合作开发。而这并非中国创新药企的个案，除益方生物外，其他如康方生物[4]、应世生物[5]、和黄医药[6]等创新药企联合用药的临床管线多达60%以上。 图2. 益方生物产品管线概览[7] 因此，对联合用药实施专利保护不但符合药品领域的科技创新趋势，也是中国制药企业对创新成果保护的内在需求，符合国家鼓励药品创新的政策导向。 综上，对于联合用药给予与创新贡献相符的专利保护不但顺应当下医药研发的趋势，具备能够实现的法律基础，同样也符合专利法的立法精神和国家鼓励药品创新的政策需求。 二、我国司法实践及面临的问题 联合用药技术方案通常属于对已知活性成分新用途的开发，对于不适合开发成复方制剂或组合产品的联合用药，我国通常采用医药用途的方式予以保护。 医药用途发明的本质是将已知的产品用于治疗新适应症的方法，即疾病治疗方法。然而，出于人道主义考虑，我国秉承了医生在诊断和治疗过程中应当有选择各种方法和条件的自由的原则，因此为了避免对医生的诊治过程影响，在立法之初，我国并不保护医药用途技术方案。随着社会发展，我国逐渐认可已知物质的新医药用途方案具有创新贡献，自1993年起我国开始授予医药用途专利权，《专利审查指南（1993）》中关于医药用途的权利要求撰写形式与欧洲专利局早期使用的所谓的瑞士型权利要求相同，即通过“化合物X作为制备治疗Y病药的应用”[8]的模式保护，并沿用至今。从立法技术的角度，采用这种撰写方式避免了授予治疗方法专利权，同时对药物的新用途予以肯定和保护，在一定时期内起到了鼓励创新的积极作用。然而，由于我国立法和司法实践对于这类专利的保护范围做出严格的限制，这种保护形式已经与创新药的发展逐渐脱节，制约了对我国医药创新的保护，特别是对于联合用药的保护。 （一）我国当下对医药用途专利保护范围的解释 《专利审查指南2010》[9]明确规定了物质的医药用途权利要求属于制药方法类型，并规定在考虑“化学产品用途发明的新颖性”时，应考虑“给药对象、给药方式、途径、用量及时间间隔等与使用有关的特征是否对制药过程具有限定作用。仅仅体现在用药过程中的区别特征不能使该用途具有新颖性。”这一规定在历次《专利审查指南》的修改中都没有变化。对于“制药过程”如何理解直接决定能够获得保护的技术方案的范围，以及这类专利保护范围如何解释。 客观上，药品作为特殊的商品需要经过严格的行政审批才能够上市。因此，如果对制药过程采用广义的解释，制药企业将活性物质最终推向市场所进行的活动，包括按照药品管理法以及药监局的行政审批要求进行的给药剂量、给药方法、药物联用的研究与开发，以及药品说明书的制定，都应视为制药过程的一部分，因为没有这些活动就无法制备出可上市的药品。然而，如果采用狭义的解释，制药过程也可以理解为药品的物理制备过程；而给药剂量、给药间隔等技术特征均属于疾病的治疗方法，而非制药过程。 根据当前的司法实践，我国司法机关将“制药过程”严格地解释为狭义的制备过程。例如，在卡比斯特案[10]和杰南案[11]中，最高人民法院明确了“专利法意义上的制药过程通常是指以特定步骤、工艺、条件、原料等制备特定药物本身的行为”，“通常能直接对其起到限定作用的是原料、制备步骤和工艺条件、药物产品形态或成分以及设备等。对于仅涉及药物使用方法的特征，例如药物的给药剂量、时间间隔等，如果这些特征与制药方法之间并不存在直接关联，其实质上属于在实施制药方法并获得药物后，将药物施用于人体的具体用药方法，与制药方法没有直接、必然的关联性。这种仅体现于用药行为中的特征不是制药用途的技术特征，对权利要求请求保护的制药方法本身不具有限定作用”。最高人民法院明确将“制药过程”解释为药物的物理制备过程，给药对象、给药方式、用途、用量等属于用药特征，对这类权利要求没有限定作用，也不能通过这类权利要求进行保护。最高人民法院通过典型案例的形式对“制药过程”进行了解释，且一直秉持这一观点。 在这一解释框架下，在授权确权阶段，通常仅基于目标适应症特征和制药方法特征来确定其是否应当授予专利权，而在维权阶段，医药用途专利的保护范围解释为治疗特定疾病的药物产品的制备方法。 （二） 医药用途专利保护面临的局限 随着药品研发领域的不断发展，上述对医药用途专利的解释方式逐渐显示出其局限性，无法对药品创新的贡献进行同等保护，这在联合用药的技术方案保护方面尤为明显。 如果将联合用药的权利要求撰写成“化合物X用于制备治疗Y病药的应用，其中X与Z联合使用”这种方式，那么“X与Z联合使用”的特征由于对制药过程不产生影响，在新颖性和创造性的判定时不被考虑，若“化合物X作为制备治疗Y病药的应用”本身无法体现发明的创新之处，则可能由于不具备新颖性和创造性而无法获得授权。 另一种权利要求的撰写方式为“A和B用于制备治疗C疾病的组合的用途”，但当下有权机关倾向于将其解释为A和B制备成药物组合产品（或药包），而使其无法覆盖药物联用的技术方案。例如，在2023年的A单抗和B化药联合用药专利无效案[12]中，权利要求就采用了类似的撰写方式，即“A单抗和B化药用于制备治疗C疾病的组合的用途”。该无效决定中，国家知识产权局认为，“对于‘药物联用’的发明创造类型，由于此类型的发明通常可以通过将联用的两种或者多种药物制备成为复方制剂、或联合使用各药物活性组分的药包或者试剂盒等形式，将技术方案中涉及‘药物联用’的特征真切地落实于药品的原料及制备工艺中，在此情形下就应当认定涉及‘药物联用’的特征对于权利要求保护的制药方法本身具有实质的限定作用”。 值得商榷的是，在对权利要求解释时，一方面无效决定没有根据涉案专利自身的记载，在没有内部证据或外部证据支持下，出于维持专利有效的目的解释，认为权利要求保护的对象应界定为“A单抗和B化药在制备用于治疗C疾病的‘药包产品’中的用途”，而另一方面，维持权利要求有效的核心理由却在于“药物联用”所获得的技术效果，即得到这一效果的本质仍然在于药物联用方式，而非专利权人克服技术困难，将两种药品制备成同一个“药包”或者”试剂盒“。这种解释方式在逻辑上并不自洽。事实上，无效决定已从正面认可了“联合用药”的使用方法相对于现有技术具有有效治疗C疾病的有益技术效果，即认可其具有新颖性和创造性的实质性内核；但受限于当下“制药过程”的狭义解释框架，为了维持专利权有效，又在涉案专利说明书并未记载“药包”的情况下，强行将“联合用药”的使用方法包装上了“制备药包或试剂盒”的形式外壳。这恰恰反映出我国医药用途专利保护范围的当前解释规制与发明实质相矛盾的现状。而这种矛盾导致了当前的局限性，无法对药品创新的贡献进行同等保护，这在联合用药的维权方面尤为明显。 在该无效案件的关联专利链接诉讼[13]中，最高人民法院认可了国家知识产权局对这类权利要求的解释方法。最高人民法院认为，对于这类权利要求，可能存在两种解释，一种解释是活性物质形成复方制剂形式的药物组合物，另一种解释是两种活性物质通过特定的包装形式，如药包、药剂盒等，形成药物组合的产品。最高人民法院进一步明确，按照上述解释，才能使用途权利要求符合制药方法类型，故而得以授权；如果将其解释为联合使用，则该种联合使用属于疾病的诊断和治疗方法，不能予以授权。可见，最高人民法院针对这类药物联用权利要求进行解释时，仍然坚持了“制药过程”的狭义解释框架。正因如此，由于涉案药品是单药，即使其说明书中即使记载了联合用药的技术方案，最高人民法院也认定其未落入涉案专利保护范围。 然而，当前“制药过程”的狭义解释框架无法满足制药企业保护联合用药创新成果的需求。一方面，联合用药方案已经成为药品创新的重要组成部分，相关临床试验已经远超单药的临床试验，联合用药的专利保护需求日益增加；另一方面，不同公司合作开发联合用药已经成为联合用药开发的主流趋势。 在联合用药开发的过程中，如果能够制备成复方制剂或者“药包”的情况，开发者往往会首选通过产品权利要求进行保护。正是对不适合开发成复方制剂或者“药包”的产品，医药用途专利的重要性才更加凸显。 从上述无效决定和法院判决看出，国家知识产权局从正面认可了“联合治疗”本身的技术贡献；但国家知识产权局和最高院对“药物组合”的解释又与该技术的实际贡献不相匹配，导致该权利要求即使被维持有效，但在维权中亦无法使用，事实上架空了专利保护。这种处理方式无法有效支持我国深化医药创新改革的国家政策。 （三）我国司法机关的有益探索 面对当前联合用药专利保护的痛点，司法机关也进行了有益的探索。在以上提到的关联专利链接案件的一审判决[14]中，北京知识产权法院在解释这类权利要求时，回归到了这类权利要求的用途属性。 具体而言，北京知识产权法院认为，权利要求限定的用途与A单抗和B化药的组合使用及具体用量相关，在A单抗和B化药分别制成制剂的情况下，是否将二者包装成一个产品，均不会影响二者的组合使用及具体用量，亦不会对权利要求中限定的用途产生影响。涉案权利要求不仅限定了A单抗和B化药的组合的用途，还分别限定了A单抗和B化药各自用量，在此情况下，本领域技术人员通常会将其理解为A单抗和B化药各自以特定剂量给药并联合使用以治疗某疾病。 遗憾的是，该判决最终被最高人民法院撤销。但是在“瑞士型权利要求”回归用途权利要求本质，脱离物理制药过程框架方面，北京知识产权法院的判决仍然作出极具意义的探索。 三、欧美地区对联合用药 保护的经验 众所周知，创新药行业属于知识产权密集型行业。由于原研药与仿制药间存在巨额的研发费用鸿沟，如果失去了对原研药的强力专利保护，会对原研药的开发产生难以弥补的打击，进而伤害到药品创新和人类的生存质量。因此，当今许多医药创新大国和地区对于药品相关专利提供较为完善的保护，对于其中联合用药的保护亦是如此。以下仅以欧洲和美国为例，介绍其对联合用药的保护经验，以便对当前我国医药用途权利要求保护面临的问题提供参考。 （一）欧洲关于医药用途专利的保护实践 对于非复方制剂或药包产品的联合用药方案，欧洲同样采用的是医药用途的保护模式。早期，欧洲采用瑞士型权利要求来保护医药用途方案，后期则转向以目的限定的产品权利要求进行保护。 与我国类似地，《欧洲专利公约（1973）》[15]和《欧洲专利公约（2000）》[16]均规定，针对人和动物的治疗和诊断方法不能获得专利授权[17]。此外，《欧洲专利公约（1973）》规定了第一医药用途，即如果物质本身是已知的，但是其作为药品的用途并没有被公开，该产品用于医药用途是可以授权的（即第一药用）。但对于已知物质的其他药物用途（即第二药用），却并不认可其新颖性。 1984年，在瑞士专利局的决定中首次肯定了“物质X在制备诊断或治疗疾病Y的药物中的用途”这种撰写方式；此后，欧洲专利局扩大申诉委员会在G5/83案中，肯定了瑞士型权利要求的撰写方式。因此，采用上述形式撰写的权利要求又被称为瑞士型权利要求。G5/83案之后，出现了大量采用类似形式撰写的权利要求，以避免落入疾病的诊断和治疗方法的禁止性规定。 在实践中，对瑞士型权利要求的可专利性曾经存在争议，特别是剂量等给药特征是否能为权利要求带来新颖性的问题，在不同的案件中曾出现不同的认定。在T317/95、T56/97、T4/98等早期案件中，普遍认为剂量等给药特征是典型的医疗者的行为，不能给权利要求带来新颖性/创造性。而根据基因泰克案[18]，剂量的改进也可以为瑞士型权利要求带来新颖性。基因泰克案的决定对此后类似案件的审查产生了影响，标准逐渐趋于一致。 《欧洲专利公约（2000）》在第54条第（5）款[19]中进一步规定了物质第二医药用途的可专利性。根据《欧洲专利公约（2000）》，对于物质的第二医药用途，仍然可以采用瑞士型权利要求的撰写方式。 直到2010年，欧洲专利局扩大申诉委员会在G2/08决定中指出，对于物质的第二医药用途应采用通过目的限定、以产品为主题的权利要求撰写方式，即“物质X，用于治疗Y（X, for use in treatment of Y）”的形式，而不是瑞士型权利要求那种通过目的限定、以方法为主题的权利要求撰写方式。虽然两种撰写方式都包括物质和用途的特征，但是瑞士型权利要求还额外加入了制药过程的特征。但是，根据《欧洲专利公约（2000）》第54条第（5）款的规定，物质的第二药用并不必包括这些特征，因此，两种撰写方式存在区别。 进一步地，欧洲专利局扩大申诉委员会认为，在根据《欧洲专利公约（2000）》第54条第（5）款保护物质的医药用途时，权利要求的主题虽然是产品，但是其新颖性和创造性来源于产品的医药用途，这是专利制度的例外规定，指导医生针对哪种适应症使用药品和指导医生以特定的剂量使用药品都属于“特定用途”，二者没有本质区别。因此，在剂量特征是唯一未被现有技术公开的特征时，《欧洲专利公约（2000）》在第54条第（5）款并未排除其专利性，没有理由对适应症和剂量区别加以对待。 目前，根据《欧洲专利公约（2000）》在第54条第（5）款的规定，应采用目的限定产品的方式撰写权利要求，从而使权利要求脱离了制药过程的限制。物质的第二药用权利要求既可以保护已知药物用于治疗新疾病，也可以保护已知药物用于以新的治疗方法治疗已知疾病。药物新适应症、给药途径、给药对象、给药剂量等特征，都可以为权利要求带来新颖性和创造性。这一规定为联合用药的专利保护提供了法律依据。 值得注意的是，即使采用瑞士型权利要求撰写，联合用药的技术方案也能够获得保护。例如，在T1243/12号案件的上诉决定中，欧洲专利局上诉委员会确认了瑞士型权利要求对联合用药的保护。涉案权利要求涉及利妥昔单抗（RTX）在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的用途，其中该药物用于与甲氨蝶呤（MTX）联合施用。上诉委员会认定，该权利要求的保护范围包括RTX单品，其与MTX联用治疗类风湿关节炎，也包括RTX和MTX复方药物用于治疗该疾病。可见，欧洲专利局上诉委员会认可了瑞士型权利要求可以对药物联用方案进行保护。 此外，在礼来公司（Eli Lilly）诉阿特维斯公司（Actavis）的案件[20]中，虽然该案重点涉及等同原则的适用，但是其也反映出对联合用药的保护。涉案专利授权于2010年之前，其以瑞士型权利要求的撰写方式保护亚胺培南与维生素B12联用的技术方案。即便是被告仅在涉案产品说明书中提及了亚胺培南与维生素B12联用，而非将亚胺培南与维生素B12制备成药包产品，法院以及庭审双方对于这种联合用药方案落入专利保护范围的认定也并未引起争议。最终的侵权判决也表明法院认可这种瑞士型权利要求可以保护联合用药，不会因为其中涉及了制药特征而当然认为最终产品必须是包含两种物质的套装/药盒或组合物。因此，在欧洲的实践中，即使撰写成瑞士型权利要求，药物联用的技术方案在侵权判定时仍然考虑的是其本质的用途特征，而非所谓的制药特征，亦不会将药物联用的技术方案解释成为复方制剂或者药包产品。 当前随着G2/08的决定生效，欧洲专利局不再接受瑞士型权利要求，而是采用目的限定的产品权利要求进行保护，这种修改进一步使第二药用回归用途的本质，避免冗余的制药过程对医药用途权利要求的掣肘，明确了权利要求的保护范围。 从欧洲对医药用途保护的发展可以看出，不论是瑞士型权利要求，还是目的限定的产品权利要求，“是否对制药过程产生影响”均已不是考虑的因素，从而使这类权利要求回归到用途的本质，从而能够为联合用药提供保护。 （二）美国关于医药用途专利的保护实践 在美国，联合用药方案通常采用治疗方法予以保护。美国专利法第101条规定，任何人发明或发现任何新而有用的方法、机器、制造物或物质组合，或其新而有用的改进，皆可依本法所定的规定和条件获得专利。该条规定奠定了疾病治疗方法的可专利性。为了避免对医生的限制，美国专利法第287（c）条免除了专业医疗人员在从事医疗活动时使用医疗方法专利的侵权责任，但是通过第271（b）条规定的诱导侵权（Inducement of infringement）对仿制药企业的侵权行为进行规制。 因此，在美国的实践框架下，将联合用药方案作为治疗方法记载于权利要求中以获得专利保护并不存在任何障碍。而维权时，与我国实践类似，通常是以仿制药说明书中记载的信息为判断依据。如果仿制药说明书记载了相关联合用药的方案，则可确认仿制药企业存在诱导医疗人员实施相关联合用药方案的侵权行为，并通过上述医疗人员豁免制度而不影响医疗人员实施任何治疗方法的自由。在该制度框架下，联合用药方案在美国亦可以得到充分的保护。其中一个典型案例是卡巴他赛案[21]。赛诺菲公司是药品JEVTANA®的上市许可持有人，其活性成分为卡巴他赛。JEVTANA®的NDA上市申请文件中的“批准用途”为“与泼尼松联合用于治疗曾接受过含多西他赛治疗方案的激素难治性转移性前列腺癌患者”。赛诺菲公司同时拥有一项保护卡巴他赛与泼尼松联合用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者（“mCRPC”）的方法专利（US10716777，“777专利”），该专利登记在FDA橙皮书中。山德士公司于2022年就卡巴他塞递交了仿制药上市申请，其NDA上市申请文件中载明药品名为卡巴他赛，不含共包装的其他产品，用途为“卡巴他赛注射液是一种微管抑制剂，适用于与泼尼松联合治疗曾接受过含多西他赛治疗方案的转移性去势抵抗性前列腺癌患者”。赛诺菲公司基于山德士公司递交上市申请的行为起诉山德士公司侵害了777专利。法院在本案中对山德士公司的产品标签及引用的实验数据进行了具体分析，认定山德士公司的产品标签会鼓励、促进和推荐使用卡巴他赛来实施侵害777专利的行为，认定山德士公司侵害了777专利权。 另一个典型案例则是普兰丁（Prandin）®瑞格列奈案[22]，虽然该案主要涉及修改专利用途代码问题，但是该案中仿制药企卡马索莱（Caraco）的主要诉求还是为了剔除瑞格列奈适应症中的“瑞格列奈与二甲双胍联用”的技术方案，从而避免侵权原研药品的联合用药治疗方法专利。 可见，在美国专利实践中，通过治疗方法可专利化、医疗人员豁免以及诱导侵权制度建立的综合体系，其能够实现对药物联用提供相对充分的专利保护。 如上所述，当前的欧洲和美国实践均能为联合用药方案提供相对完善的专利保护，然而考虑到美国实践中实现保护需要通过治疗方法可专利化、医疗人员豁免以及诱导侵权等众多特有制度方可实现，借鉴美国的经验需要对我国专利体系进行从授权确权范围到侵权判定方法等多方位的修改，实施难度较大。 由于我国专利法在制定之初就大量参考欧洲专利法，在法律体系上，我国专利法与欧洲专利法有许多相同之处，因此可以考虑借鉴欧洲的实践经验对药物联用予以保护。从欧洲专利局的审查变化可以看出，在早期，瑞士型权利要求在解释时的确存在“对制药过程产生影响“的理解方式。然而，2004年基因泰克（Genentech ）案（T1020/03）之后，欧洲专利局逐渐扭转了这一认识。进一步地，根据2010年的G02/08决定的决定，通过物质的第二药用的方式，彻底摆脱了“制药过程”的额外限制，从而在医生不构成侵权的前提下，对用途提供实质性保护。 四、关于完善我国联合用药 专利保护的建议 综上，鉴于我国当前对联合用药技术方案进行专利保护所面临的困境，笔者认为可以考虑通过以下几种途径使其得以改善。 （一）采用目的限定的产品的撰写方式 在我国实践中，限制联合用药方案保护的症结在于对瑞士型权利要求的解释时过于强调制药过程特征，而忽视其本质的用途特征的问题。然而，从瑞士型权利要求的产生和发展来看，这种形式的权利要求本质上是为了保护医药用途发明同时使形式上符合法律要求的变通形式。随着法律的变化，这种形式早已被其起源的欧洲专利局所放弃。取而代之的则是采用直接反映发明本质的目的限定的产品的第二药用撰写方式。 因此，在我国实践中，为了对医药用途相关发明进行有力的保护，可以借鉴欧洲的做法，放弃瑞士型权利要求的撰写方式，采用以目的限定的产品为主题（物质A，其用于治疗疾病B）的撰写方式对医药用途方案进行保护，使这类技术方案回归其本质，不必再受到“制药过程”的额外限制。对于这类权利要求，虽然我国的司法实践认为用途对于产品的结构和组成不具有限定作用，因此这类权利要求往往不具有新颖性，然而可以作为例外，通过法律规定对其权利要求的保护范围加以明确，即以明确指向特定用途的产品为保护范围。 鉴于我国专利法与欧洲专利法有许多相同之处，借鉴欧洲第二医药用途的撰写方式并不会与我国专利法体系相冲突。同时，通过这种撰写方式，使这类技术方案回归其最本质的用途属性，同样与当前创新实践相符，也解决了制药过程对这类技术方案的掣肘。在侵权判定时，与当期的司法实践类似，制造商是否侵权仍主要基于其药品说明书中记载的内容来确认，可以与当前的司法实践相衔接。 （二）在现行法律框架下对“制药过程”的解释进行优化 在立法层面不进行改变的情况下，建议删除《专利审查指南（2023）》第二部分第十章第5.4节第（4）项的规定，并重新对“制药过程”进行解释，从而将上述行为纳入专利的保护范围。 如前所述，鉴于药品作为特殊商品需要审批的属性，广义的制药过程包括将活性成分开发成药品的全部过程，不但包括确认药品的适应症，而且需要确认满足新药审批所需的给药剂量、给药方法、药物联用等等。这一系列活动都属于将活性成分制造成可销售的药品的活动，因此广义的制药过程应当将上述行为全部纳入进来。 这种解释方式能够使得制药企业获得与其科研创新贡献相匹配的专利保护。众所周知，在药品研发和使用过程中，药品的给药剂量、给药方法、药物联用等所谓的用药过程实际上是制药企业通过大量科研活动，经过多项临床试验最终确认的。因此，对于其中有创造性的给药剂量、给药方法、药物联用予以保护符合专利法的立法精神，也符合国家鼓励医药创新的产业政策。 同时，这种解释方式亦不会限制医生对药物的使用。在现行法律框架下，即便是广义地解释制药过程，该权利要求仍然指向制药过程，规制的是制造商的行为，不会对医生的医疗行为产生额外限制。 此外，进行上述解释与现有的审查体系也并不矛盾。在物质的医药用途通过瑞士型权利要求的情况下，虽然权利要求的主题落脚点在于“制备某种药物中的应用”，但审查过程中，给已知化合物的医药用途带来新颖性和创造性的特征往往不在于药物的“制备方法”，而在于“治疗Y病”，而药物这一治疗目的特征本身与“联合用药”的特征一样，并不给制药过程带来影响，二者没有理由区别对待。如果在判断新颖性和创造性的过程中，可以考虑“治疗Y病”的特征，那么将同样体现在药品说明书中的“联合用药”特征一并考虑，也具有合理性。 因此，合理地解释“制药过程”的含义，使“制药过程”不再成为这类权利要求解释的掣肘，“联合用药”的技术方案亦可被专利保护。此时，在维权时，若仿制药说明书中体现联合用药的描述，则可认定为直接侵权。 （三）合理地解释“药物组合” 在我国实践对于用药特征不予考虑的前提下，鉴于联合用药的发明本质在于药物组合使用，为了满足形式上的要求，亦可以考虑采用“A和B的药物组合用于制备治疗疾病C的药物的用途”的瑞士型权利要求形式。可以通过合理地解释“药物组合”，以对联合用药进行保护。 在授权确权阶段，两种或多种活性成份形成的“药物组合”可解释为即使在物理上相对隔离并不成为真正的物理单一体的情况下，但只要这两种成分不能在脱离彼此的情况下实现发明中确定的有利效果，则这些成分之间形成的“药物组合”应用于联合疗法的目的可以使药物联用形成完整的技术方案，而区别于现有技术中公开的各成分单独应用，在符合其他授权条件的情况下，可以获得专利权。 在维权阶段，对“药物组合”采用同样的解释，即在各成分分别制成制剂的情况下，是否将二者包装成一个产品，均不会影响二者的组合使用。在制药企业生产单药的情况下，如果在说明书中体现了联合用药的方案，导致过程中，该药物与另一药物联合使用，则可认定形成了“药物组合”，可以认定为直接侵权。 （四）通过共同侵权对联合用药提供保护 瑞士型权利要求是一种目的限定的方法的权利要求。再退一步的解决方案是通过共同侵权来保护联合用药相关的发明。 如果将瑞士型权利要求的主题理解为“制药方法”，可以参考通信领域常见的多主体实施方法专利的侵权判定规则。虽然制药方法可能分别被不同主体实施，只要生产单药的企业提供了联合使用的指引，导致在使用过程中，两种药品相互作用，共同起到治疗效果，即使直接使用药品治疗疾病的医生或患者并不构成专利侵权，也可以基于“共同侵权”的理论，对联合用药的专利提供保护。 在现行法律框架下，上述方式均不会对医生的医疗活动产生额外限制。 综上，药物联用已经成为当前药物研发的重要方向，如何使药物联用获得与贡献相匹配的专利保护已经成为我国专利实践所面临的重大课题。一方面，我国制药企业在创新药领域正奋勇开拓，积极进取，然而另一方面，如何保护制药企业创新成果也成为了我国制药企业所面临的难点和痛点。专利法的立法目的本就是为了提高创新能力，促进科学技术进步和经济社会发展。在当前法律实践已经无法充分为医药产业提供保障的情况下，如何通过适当调整法律规定以使其符合产业创新发展的需求已经成为需要迫切解决的问题。笔者认为，通过适当调整相关法律规定，对药物联用等医药创新方案提供完善的法律保护，不但有助于促进医药产业健康向上的发展，也更加符合专利法的立法目的和我国政府鼓励医药创新的政策。希望通过我国立法和司法实践根据这些产业变化，尽快调整相关法律制度，以更好地为创新药发展保驾护航。 注释： [1] 参见王乃平主编《药理学》，上海科学技术出版社 ，2006年，第39-41页 [2] https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20230422/content-1540380.html [3] Jing Yang · Heming Kang · Liyang Lyu · Wei Xiong. A target map of clinical combination therapies in oncology: an analysis of clinicaltrials.gov. Discover Oncology, Vol 14, (2023) [4] https://akesobio.com/cn/rd-and-science/pipelines/ [5] https://www.inxmed.com/intro/25.html [6] https://www.hutch-med.com/sc/pipeline-and-products/our-pipeline/ [7] https://www.inventisbio.com/pipeline/ [8] 李亚林，瑞士型权利要求研究——兼论医药用途发明的专利保护，中国政法大学硕士学位论文，2010年10月 [9] 《审查指南2010》，第二部分第十章4.5.2和5.4节 [10] (2012)知行字第75号再审审查行政裁定书 [11] (2015)知行字第355号行政裁定书 [12] 第561041号无效宣告审查决定书 [13] (2023)最高法知民终2号民事裁定书 [14] (2022)京73民初314号民事判决书 [15]《欧洲专利公约（1973）》，1973年制定，1978年生效 [16]《欧洲专利公约（2000）》，2000年完成修订，2007年12月13日生效 [17]《欧洲专利公约（2000）》第53条 对下列各项不授予欧洲专利: …… (c)对人体或者动物体的外科或者疗法的治疗方法,以及在人体或者动物体上施行的诊断方法；本规定不适用于在这些方法中所使用的产品，尤其是物质或者组合物。 [18] EPO上诉委员会Case law T1020/03 [19] 第54条 …… (４)第２款和第３款的规定，不应排除属于现有技术中的任何物质或者组合物在第53条(c)项所述方法中的用途的可专利性，但以该物质或者组合物在任何这种方法中的用途没有包括在现有技术内为限。 (５)第２款和第３款的规定，还不应排除第４款所述的任何物质或者组合物在第53条(c)项所述的任何方法中的任何特定用途的可专利性，但以这种用途没有包括在现有技术内为限。 [20] Actavis v Eli Lilly [2017] UKSC 48 [21] Sanofi-Aventis U.S. LLC v. Sandoz Inc (Civil Action 20-804-RGA) [22] Caraco Pharmaceutical Laboratories, Ltd. v. Novo Nordisk A/S, 566 U.S. 399 (2012) 作者： 常雨轩 律师、专利代理师 北京隆诺律师事务所 李晓蕾 博士 副主任、律师、资深专利代理师 北京隆诺律师事务所 如欲了解更多资讯 请联系： 北京隆诺律师事务所 邮箱：LNBJ@lungtin.com 责任编辑：周赟