Docetaxel

本文参考2022年发表在Journal of Hematology & Oncology的一篇药物综述文章《Small-molecule inhibitors, immune checkpoint inhibitors, and more: FDA-approved novel therapeutic drugs for solid tumors from 1991 to 2021》，介绍1991-2021年FDA批准的24种乳腺癌治疗新药（这是该文作者统计的，不一定涵盖全）。背景乳腺癌在女性中很常见（男性约占乳腺癌患者的1%）。仅乳腺癌就占女性癌症病例的24.5%和癌症相关死亡的15.5%，并在2020年超过肺癌成为最常诊断的癌症之一 。1991-2021年，FDA 批准了24种乳腺癌治疗药物（包括18种小分子、三种单抗和三种ADC，这是该文作者统计的，不一定涵盖全），比任何其他类型的实体瘤都多。1）激素受体 (HR) 阳性乳腺癌，包括雌激素受体 (ER) 和/或孕激素受体 (PR) 阳性乳腺癌，占所有乳腺癌病例的70%以上，并导致约50%的乳腺癌死亡。2）HER2阳性乳腺癌占所有乳腺癌病例的13~15%，并且与侵袭性和转移行为相关 。3）在超过5%的乳腺癌病例中观察到BRCA1/2突变。BRCA1/2突变通常表明通过同源重组修复DNA DSB的缺陷 ，并使患者易患乳腺癌、卵巢癌和其他癌症。4）三阴性乳腺癌（TNBC）被定义为缺乏ER、PR和HER2表达的乳腺癌，占所有乳腺癌病例的10~15%，是乳腺癌中预后最差的亚型。下面分a-m分别介绍具体的药物。a）1991-2021年FDA批准上市的乳腺癌治疗药物情况b）微管抑制剂在细胞毒性药物中，多西紫杉醇（docetaxel）可能是最著名的微管抑制剂之一。多西紫杉醇与其类似物紫杉醇共享相同的β-微管蛋白紫杉烷结合位点，但显示出更有效的抗肿瘤活性。它通过与游离β-微管蛋白结合并诱导微管聚合来发挥其活性，从而导致细胞周期停滞和死亡。伊沙匹隆（ixabepilone）是埃博霉素B的β-内酰胺类似物，以与紫杉醇类似但不完全相同的方式结合微管蛋白，并在含有P-糖蛋白表达或突变微管蛋白的紫杉醇抗性细胞中表现出强大的细胞毒活性。相比之下，艾日布林（eribulin）是一种微管去稳定剂，主要通过结合β-微管蛋白上的长春花结构域来终止原丝伸长，从而导致微管灾难。c）抗代谢物卡培他滨是5-氟尿嘧啶 (5-FU) 的前体药物，首先在肝脏中被羧酸酯酶和胞苷脱氨酶代谢为 5'-脱氧-5-氟尿苷 (5'DFUR)。5'DFUR通过胸苷磷酸化酶 (TP) 和/或尿苷磷酸化酶 (UP) 转化为5-FU。鉴于肿瘤组织中TP和UP的浓度明显高于正常组织 ，5-FU的形成和随后产生的活性代谢物优先出现在肿瘤组织中。 这些代谢物最终通过减弱胸苷酸合酶活性（通过FdUMP）并将碱基类似物掺入 RNA（通过FUTP）和DNA（通过FdUTP）而导致细胞损伤。d）DNA拓扑异构酶抑制剂表柔比星是蒽环类抗生素多柔比星的 4'-差向异构体，至少表现出等效的细胞毒性，但骨髓毒性低于多柔比星。它与拓扑异构酶‍ IIα (TOP2A) 结合，后者会干扰解旋酶活性和 TOP2A- DNA可裂解复合物的形成，导致不可逆的 DNA 双链断裂 (DSB) 和基因转录抑制。e）芳香化酶抑制剂在绝经前妇女中，雌激素主要在卵巢中合成。然而，在绝经后妇女中，雌激素是在脂肪组织、乳房和皮肤中合成的，而这个过程是由芳香酶介导的。芳香酶将卵巢和肾上腺释放的雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮 (E1) 和 E2。 基于此开发了三种第三代芳香化酶抑制剂，用于患有ER阳性乳腺癌的绝经后妇女 。可逆性非甾体芳香酶抑制剂阿那曲唑（anastrozole）和来曲唑（letrozole）是三唑衍生物，通过与芳香酶的血红素辅基结合发挥临床疗效。相反，不可逆的芳香酶灭活剂依西美坦（exemestane）与芳香酶的底物结合袋结合，导致其降解。f）ER抑制剂托瑞米芬是一种结构类似于他莫昔芬的 SERM，仅与一个氯原子不同 。与他莫昔芬一样，托瑞米芬通过竞争性抑制雌二醇 (E2) 与 ER 的结合发挥药理活性。因此，由于相似的药理学机制，它不能用作他莫昔芬失败后的二线治疗。相比之下，氟维司群是一种完整的 ER 拮抗剂，被批准为 SERD，可克服他莫昔芬和托瑞米芬的激动作用。然而，由于其较差的理化特性，氟维司群必须每月肌肉注射一次，限制了其临床应用。g）CDK4/6抑制剂细胞周期蛋白D-细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6) 和CDK4/6诱导的视网膜母细胞瘤 (RB) 磷酸化的形成是细胞周期中G1-S期转变的核心事件。抑制CDK4/6可诱导RB低磷酸化和再激活，从而导致稳定的细胞周期停滞在G1期。三款CDK4/6抑制剂（palbociclib、ribociclib和abemaciclib）已获准与非甾体芳香酶抑制剂联合用于HR+、HER2-乳腺癌患者的一线治疗。尽管三种CDK4/6抑制剂有多种相似之处，但它们各自都存在独特的特征。Palbociclib主要针对CDK4单体而不是内源性CDK4三聚体复合物或CDK6，但会促进无活性CDK2复合物的形成。Palbociclib和ribociclib对CDK4/6的选择性高于abemaciclib，这可能是由于前者具有更高的亲脂性和更大的结合位点侧链，从而降低与脱靶激酶ATP结合口袋的相互作用。h）靶向HER2的单抗曲妥珠单抗（trastuzumab）在与HER2的胞外结构域 IV 的C末端部分结合，并通过ADCC、HER2脱落的抑制和配体非依赖性下游级联破坏等多种机制发挥其功能。然而，曲妥珠单抗不足以阻断配体诱导的HER2/HER3二聚化。相比之下，帕妥珠单抗（pertuzumab）结合HER2的胞外结构域 II 并阻断配体依赖性和配体非依赖性HER2/HER3二聚化和激活。与不含pertuzumab的方案相比，在trastuzumab加多西他赛的组合中加入pertuzumab可显著改善PFS和OS。Margetuximab作为最新批准的HER2单抗，提高了HER2-low肿瘤的 ADCC效应，增强了靶向活性并克服了trastuzumab耐药性。与trastuzumab联合化疗相比，margetuximab联合化疗可显著改善既往接受过两次或两次以上抗HER2治疗的HER2阳性患者的PFS。Trastuzumab可显著改善HER2阳性乳腺癌患者的临床结果。然而，在转移情况下，大多数接受trastuzumab治疗的患者在一年内会出现耐药和疾病进展。Trastuzumab耐药的一般机制是指trastuzumab与HER2相互作用发生障碍、HER2下游信号通路的重新激活、旁路信号通路的启动以及未能触发免疫介导的机制。i）靶向HER2的ADCKadcyla（TDM-1，2013年上市）由trastuzumab和细胞毒素DM1组成，通过不可切割的硫醚linker（SMCC，MCC）连接。DM1是从各种Maytenus物种中分离出来的美登素衍生物，通过破坏微管的稳定性发挥抗肿瘤活性。TDM-1保留了trastuzumab的所有抗肿瘤功效，并且对拉帕替尼耐药的乳腺癌细胞和拉帕替尼不敏感的肿瘤具有活性。TDM-1显示出比拉帕替尼加卡培他滨、曲妥珠单抗加多西紫杉醇更显著的临床优势。尽管取得了这些治疗进展，但大多数接受TDM-1治疗的患者最终都会出现疾病进展。TDM-1的耐药机制与trastuzumab部分重叠，还包括P-糖蛋白过表达和受体介导的内吞作用缺陷。2019年，第三代ADC药物Enhertu（T-DXd，大名鼎鼎的DS-8201）获批上市，DS-8201由曲妥珠单抗和TOP1抑制剂有效载荷（Dxd，一种exatecan衍生物）组成，通过蛋白酶可切割的马来酰亚胺四肽linker连接。DS-8201在先前接受过TDM-1治疗的患者中表现出持久的抗肿瘤活性。j）HER2小分子抑制剂三种HER2抑制剂拉帕替尼（lapatinib）、来那替尼（neratinib）和图卡替尼（tucatinib）被批准作为与曲妥珠单抗和/或卡培他滨联合治疗HER2阳性乳腺癌的三线方案。与HER2单抗相反，HER2抑制剂结合细胞质酪氨酸激酶结构域而不是HER2的胞外区。拉帕替尼是EGFR和HER2双重抑制剂，通过可逆地结合EGFR和HER2的细胞质ATP位点发挥抗肿瘤活性。有趣的是，拉帕替尼还通过直接减弱其转运活性来逆转P-糖蛋白和ABCG2介导的多药耐药性 (MDR) 。k）PARP小分子抑制剂PARP和BRCA是主要的DNA修复蛋白，当同时抑制这两个蛋白时会导致细胞死亡，而单独抑制其中一个则不会，这个现象被称为“合成致死”（synthetic le‍thality）。PARP抑制剂通过合成致死机制导致BRCA1/2突变癌细胞死亡。Olaparib（奥拉帕尼）、rucaparib、niraparib和talazoparib是FDA批准的四款PARP抑制剂，它们的IC50值分别为1.94、1.98、3.8和0.57 nM 。‍l）PI3K-α小分子抑制剂在大约40%的HR+、HER2-乳腺癌中观察到磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基A (PIK3CA)基因突变。Alpelisib是PI3K-α抑制剂，与PI3K-α结合在ATP口袋处，从而抑制PI3K-α的酶活性和PI3K-α介导的下游通路。Alpelisib与氟维司群或来曲唑联合治疗HR+、HER2-乳腺癌，在PIK3CA患者中表现出可耐受的安全性和良好的临床疗效。m）靶向Trop-2的ADC滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2，也称为EGP-1）是一种跨膜糖蛋白，在 83%的乳腺癌病例和85%的TNBC中过表达。它被认为是人类癌症的关键驱动因素，使其成为TNBC治疗的一个热门靶标 。2020年上市的Trodelvy是一款以Trop-2 ADC，由sacituzumab和SN-38组成，通过可水解的CL2A linker共价连接。Safituzumab是从鼠RS7-3G11开发的人源化Trop-2单抗，SN-38是TOP1抑制剂伊立替康的活性代谢物。与标准化疗相比，Trodelvy在接受重度治疗的转移性TNBC患者中表现出持久的客观反应和显著优势。然而，Trodelvy的临床益处高度依赖于Trop-2的表达，在低Trop-2表达亚组中很难得出明确的结论。参考文献：[1] Small-molecule inhibitors, immune checkpoint inhibitors, and more: FDA-approved novel therapeutic drugs for solid tumors from 1991 to 2021. Journal of Hematology & Oncology 2022.

奠定吉非替尼用药思路的关键性研究 IPASS 研究 2009 年发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发布后，EGFR 突变 NSCLC 治疗正式进入 EGFR-TKI 治疗时代。虽然发展到现在的 3 代 EGFR-TKI 已经克服了 1/2 代出现的 T790M 突变问题，但绝大多数患者最终依然面临着 EGFR-TKI 耐药的困境。目前，EGFR-TKI 耐药后，患者接受的后续治疗主要为含铂两药化疗，但无进展生存期（PFS）有限，仅为 4-5 个月。如何进一步延长这部分患者的 PFS 和总生存期（OS），是临床医生和研究者高度关注、持续探索的热点。截图来自：NMPA 官网而根据国家药品监督管理局（NMPA）2023 年 5 月 9 日发布信息显示，信迪利单抗注射液获批新适应证，此次获批适应证为联合贝伐珠单抗生物类似药、培美曲塞和顺铂经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。EGFR 突变 NSCLC 二线治疗正式进入免疫+化疗+抗血管生成治疗的时代。EGFR-TKI 耐药后的免疫治疗EGFR-TKI 耐药后的免疫治疗实际上非常坎坷，前期大量循证医学证据并不支持 ICIs 应用于 EGFR-TKI 后的治疗。2019 年公开结果的 IMMUNOTARGET 试验，评估了各常见突变类型的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的响应率，该研究显示，HER2、EGFR、ALK、ROS1 这些突变类型的患者，对免疫治疗的响应率比较低，EGFR 的客观缓解率和中位无进展生存率分别为 12% 和 2.1%。Checkmate 057 研究结果表明晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者接受纳武单抗二线治疗对比多西他赛化疗无生存获益。Checkmat 012 临床试验结果显示，与 EGFR 突变阴性的患者相比，EGFR 突变阳性的患者使用纳武单抗的疗效较差：ORR：14% vs 30%；mPFS：1.8 vs 8.8 个月；mOS：18.8 vs 未达到。KEYNOTE 001 临床试验结果显示，26 名患者接受 EGFR 靶向治疗耐药后，再次使用帕博利珠单抗有效率仅为 4%，中位无进展生存期为 56 天，中位总生存期为 120 天。BIRCH 研究结果显示，阿替利珠单抗对 EGFR 突变阳性患者效果有待进一步研究。另外还有很多临床研究的研究结果均不支持 ICIs 用于 EFGR 患者，因此在很长一段时间，肿瘤界大多数人都不看好免疫治疗在 EGFR 耐药后患者的使用。IMpower150：免疫治疗在 EGFR-TKI 耐药后的新希望IMpower150 临床研究设计IMpower150 研究是一项探索阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及卡铂紫杉醇 (ABCP) 一线治疗晚期非鳞 NSCLC 的随机对照Ⅲ期临床试验，入组的人群为未经化疗的转移性非小细胞肺癌患者，随机分配（1:1:1）接受 ABCP、ACP 或 BCP。研究主要终点是排除 EGFR 突变或 ALK 融合突变的患者的总生存期和无进展生存期，亚组人群评估分析包括既往接受过一种 EGFR-TKI 进展或 EGFR 突变阳性患者和基线肝转移患者。Impower150 总生存（OS）图源：参考文献 1Impower150 所有人群的 OS 结果：ABCP vs.BCP 的 mOS 19.8 月 (95% Cl 17·4–24·2) vs. 14.9 月 (95% Cl 13·4–17·1)；ACP vs.BCP 的 mOS 19.5 月 (95% Cl 16·3–21·3)vs. 14.9 月 (95% Cl 13·4–17·1)。虽然最终结果显示只有免疫联合抗血管生成联合化疗组（ABCP）在和化疗组的 PK 中胜出，但免疫联合化疗组的疗效同样表现不俗，ABCP 只是险胜 ACP 组「半子」（mOS 19.8 vs. 19.5 月）。Impower150 中 EGFR 突变人群的总生存（OS）图源：参考文献 1而 Impower150 亚组分析发现，免疫联合抗血管生成联合化疗组（ABCP）在 EGFR-TKI 进展或 EGFR 突变阳性患者人群有较生存获益潜力更大，而该组人群免疫联合化疗组（ACP）却未展现出较好的治疗效果，这提示抗血管生成药物在免疫联合治疗中发挥了重要作用。联合化疗组（ABCP）相比免疫联合受限于该研究中 EGFR 突变患者数量的有限（占比不到 10%），这一初步结果需要更大样本量的高级别 Ⅲ 期随机对照试验（RCT）进一步确证。ORIENT-31：开启免疫+抗血管生成+化疗新时代ORIENT-31 试验设计图源：参考文献 2ORIENT-31 研究是全球首个证实免疫联合治疗为 EGFR-TKI 耐药的 NSCLC 患者带来显著生存获益的前瞻性、随机、双盲、多中心 Ⅲ 期临床研究。该研究头对头比较了免疫联合方案与单纯化疗用于 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。研究设计上，ORIENT-31 研究以培美曲塞+顺铂标准治疗作为对照组（C 组），研究组包括信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂组（A 组）和信迪利单抗+培美曲塞+顺铂组（B 组），对于对照组 C 组的患者，允许有条件地交叉到信迪利单抗单药治疗。主要终点为独立影像学评审委员会（IRRC）评估的 PFS，以盲态评审确保研究结果的可靠性。ORIENT-31 第二次中期分析研究结果图源：参考文献 3根据最新发布的 ORIENT-31 第二次中期分析研究结果，基于独立影像评估委员会（IRRC）评估，三组受试者中位 PFS 分别为 7.2 个月（95%CI：6.6, 9.3）、5.5 个月（4.5, 6.1）和 4.3 个月（4.1, 5.3）。相比单独化疗组，试验组 A 的 PFS 仍获得显著性获益（HR = 0.51，95%CI: 0.39, 0.67）, p<0.0001；试验组 B 同样达到 PFS 显著性延长，HR 为 0.72（95%CI: 0.55, 0.94）, p = 0.016，达到预设的优效性标准。OS 结果方面，截至 2022 年 07 月 04 日生存分析，信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂组（A 组）显示一定生存获益趋势，OS：21.1 个月 vs 19.2 个月，HR = 0.98，调整交叉治疗影响后，OS HR 在 0.79-0.84 之间；信迪利单抗+培美曲塞+顺铂组（B 组）的 OS：20.5 个月 vs 19.2 个月，HR = 0.97，调整交叉治疗影响后，OS HR 在 0.78-0.84 之间。ORIENT-31 研究 EGFR 突变亚组结果分析图源：参考文献 3亚组分析结果发现，T790M 阴性患者在免疫联合化疗获益更大，这一结果与既往纳武利尤单抗回顾性研究结果一致。另外免疫联合化疗在 EGFR-21 L858R 突变患者相比 EGFR-19 DEL 疗效更优，这有可能是因为相比 EGFR-19DEL 的肿瘤，EGFR-21 L858R 肿瘤中 CD8 + PD-1 + T cells 浸润较多有关。安全性方面，各组整体安全性特征与第一次期中分析基本一致，3 级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率在试验组 A、试验组 B 及对照组 C 分别为 56%、41% 及 49%。安全性特征与既往报道的信迪利单抗、贝伐珠单抗相关临床研究结果一致，未见新的安全性信号。EGFR 与 VEGFR 信号通路串扰EGFR 和 VEGFR 出现的信号串扰及抗血管生成药物作用机制图源：参考文献 1对于 EGFR-TKI 耐药后选择免疫联合抗血管生成的原因有：1. 抗血管生成治疗改善肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫作用。2. 对于 EGFR 突变患者在停止 EGFR-TKI 后，因其通路的负反馈调节机制，导致 EGFR 的下游通路（PI3K-AKT 途径和 RAS-MAPK 途径）出现异常过度激活。从上图我们可以看出，VEGFR 和 EGFR 介导的信号通路使用了相同的下游信号通路（PI3K-AKT 途径和 RAS-MAPK 途径），这导致两者存在一定的信号串扰（Cross-talk）。因此在停用 EGFR-TKI 后，肿瘤的血管生成会出现大幅的反弹。这也是 EGFR 突变患者在停用 EGFR-TKI 使用抗血管生成药物有效重要原因。参考文献：1.Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2019 May;7(5):387-401.2.Shun Lu,et al.2022 ESMO-LBA 583.Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2023 May 5:S2213-2600(23)00135-24.Antonio,Lopez-Beltran.The landscape of EGFR pathways and personalized management of non-small-cell lung cancer.[J].Future oncology (London, England),2011,7(4):519-41.本文首发于：丁香园肿瘤时间题图来源：站酷海洛 plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！