Docetaxel

14岁的初中生小浩（化名）半年前开始右大腿隐隐作痛，夜间尤其难熬，像是“骨头缝里插了根烧红的铁钉”。父母安慰他：“男孩子长个子都这样，多喝牛奶补钙。”校医也诊断为“生长痛”，开了钙片和止痛药。可疼痛非但没缓解，小浩还开始低烧，体温总在37.5℃-38℃之间徘徊，稍微运动就大汗淋漓。妈妈心疼：“这孩子免疫力太差，得炖点黄芪鸡汤补补。” 直到一次体育课跳远，小浩右腿突然“咔嚓”一声脆响，剧痛让他蜷缩在地。急诊X光片显示右股骨中段溶骨性破坏，内部布满“蜂窝状”空洞，周围骨膜如“洋葱皮”层层掀起。MRI更触目惊心——肿瘤组织如“灰白色岩浆”从骨髓腔喷涌而出，吞噬了周围肌肉。 术中刮开股骨时，医生发现骨髓腔已被暗红色“腐肉”填满，血液像漏水的管道般不断渗出。病理报告显示弥漫分布的小圆细胞，免疫组化CD99膜阳性，基因检测EWSR1-FLI1融合阳性，确诊为尤文肉瘤(Ewing肉瘤，ES)。 临床表现及分型 ES可分为“远端型”和“近端型”。远端型通常发生在四肢末端，常见于青少年，肿块质硬，可能伴随溃疡。近端型则发生在头颈、躯干等接近中线的部位，多见于中老年人，且更易侵犯深层组织如肌腱和筋膜。 虽然局部生长较慢，但Ewing肉瘤具有较高的转移性，特别是近端型。最常见的转移部位为肺，肺转移的影像学表现多样，可能被误诊。即使初诊为M0（无转移），治疗后5年内仍有高达33%的转移发生率。因此，早期诊断和定期随访非常重要。 诊断 Ewing肉瘤（ES）诊断依赖于病理检查。低倍镜下，肿瘤呈结节状生长，中央有坏死、出血和囊性变。高倍镜下可见嗜酸性上皮样细胞和梭形细胞。嗜酸性上皮样细胞异型性明显，梭形细胞呈涡纹状排列。 免疫组化是区分ES与其他肿瘤（如血管肉瘤、恶性横纹肌样瘤）的关键。ES通常同时表达上皮和间叶标记（如CK、Vimentin），不表达CD68、CD31等。INI阴性是诊断ES的证据，ERG和SALL4联合检测可帮助区分ES和恶性横纹肌样瘤。 此外，CA125标记物在ES中有一定诊断价值，升高与疾病进展相关，监测其水平有助于评估治疗效果和随访观察。 治疗 Ewing肉瘤（ES）的治疗主要包括手术、化疗和分子靶向治疗。 手术治疗：局限期ES首选手术切除，手术方式根据肿瘤的大小、部位和患者的意愿选择。截肢虽能提高治愈率，但不能完全避免复发或转移。孤立性肢体灌流结合化疗和皮瓣重建为替代方案。 化疗：转移性ES主要通过化疗治疗。常用药物包括表阿霉素、多柔比星与异环磷酰胺联合治疗。吉西他滨联合多西他赛效果更佳，术后辅助化疗是否能降低复发仍有争议。 分子靶向治疗：靶向治疗逐渐受到关注，主要针对PI3K/AKT/mTOR和c-MET信号通路，抑制药物（如依维莫司、INC280）可抑制ES细胞生长。组蛋白去乙酰化酶抑制药（如SAHA、FK228）在实验中显示抑制肿瘤效果，但临床应用仍有限。 参考资料： [1]何建,周向东.上皮样肉瘤研究进展[J].武警医学,2017,28(12):1286-1288.DOI:10.14010/j.cnki.wjyx.2017.12.032. [2]王晶晶，许春伟,张俊,等.上皮样肉瘤临床病理特征并文献复习[J].临床与病理杂志,2015,35(3):523-528. [3]李莉，夏秋媛，饶秋，等.上皮样肉瘤免疫表型和INI1基因改变的研究[J].中华病理学杂志，2014,43（6)：389-393. 来源 | 梅斯医学 编辑 | wanny 神经系统罕见病交流群 ↓点击下方“阅读原文”，下载梅斯医学APP吧！

点击蓝字 关注我们 前言 2-4%的非小细胞肺癌患者携带HER-2基因突变。虽然包括泛HER抑制剂、针对性靶向治疗、单克隆抗体、ADC等不同类型的药物在一这领域都有过相关研究，但受限于有限的疗效及药物安全性问题，相关药物未在临床获批应用。目前，HER-2这条通路的药物研发出现两个方向：抗体偶联药物(ADC)和特异性TKI类药物。近期，相关代表性研究分别发表于Lancet Oncology和JCO杂志。《肿瘤瞭望》对相关的内容进行摘要编译，总结该领域的相关研究进展，为临床医生诊疗提供依据。 近期，Lancet Oncology发表了SHRA-1811治疗HER-2突变的NSCLC患者的疗效及安全性数据1。该药是一款针对HER-2的ADC药物，其抗体-药物比为6。基于I期临床研究，该药的后续推荐给药剂量为4.8mg/kg，每3周一次。II期关键研究是一项多中心、单臂临床试验，纳入年龄18~75周岁、HER-2突变(基于中心实验室二代测序确认)非小细胞肺癌患者。患者既往接受过含铂双药化疗及免疫检查点抑制剂治疗，符合入组标准的患者接受标准剂量的研究药物治疗，未经治疗的或活动性脑转移患者不允许入组。主要研究终点为ORR。 最终，研究共纳入94例患者进行疗效评估。98%的患者有远处转移，包括26%的患者有脑转移，23%的患者既往接受过HER-2-TKI治疗，97%的突变位于酪氨酸激酶域，免疫组化0+、1+、2+患者占比分别为49%、30%和21%，99%的患者不携带HER-2扩增。 全组患者ORR和DCR分别为73.0%和98.9%，中位响应持续时间未达到，6个月应答持续率为83.9%，中位PFS为11.5个月(成熟度：27%)，6个月PFS为率86.8%。基线有脑转移和无脑转移患者，中位PFS分别为9.9个月和11.5个月，OS并不成熟(成熟度：3%)。 所有患者均出现任何级别治疗相关不良反应，其中，3度以上不良反应发生率为62%，包括中性粒细胞计数下降40%，白细胞计数下降27%，贫血23%，血小板计数下降11%，淋巴细胞计数下降7%。7%的患者出现间质性肺疾病，中位出现时间84天。分别有30%、17%和1%的患者因不良反应而导致治疗中断、剂量降低或永久性治疗终止。严重治疗相关不良反应发生率为23%。2例患者因不良反应而导致死亡，但研究者判断与治疗药物无关。亚组分析显示，有脑转移和无脑转移的患者，ORR分别为87.5%和68.6%；既往接受过HER-2-TKI治疗和未接受HER-2-TKI治疗的患者，ORR分别为77.3%和72.2%。 SHRA-1811治疗HER-2突变肺癌患者的疗效数据 另外一款靶向治疗药物是Zongertinib，其后线治疗HER-2突变NSCLC患者的I期临床研究数据近期发表于JCO杂志2。该药是一款新型TKI类药物，可选择性且不可逆的阻断HER-2且不阻断EGFR通路，因此毒性较低。该研究纳入年龄大于等于18周岁、组织病理学确认的HER-2突变的晚期实体瘤患者。HER-2突变类型包括蛋白过表达(2+或3+)、基因扩增、基因突变以及融合。符合入组标准的患者纳入剂量爬坡，爬坡剂量包括15mg、30mg、60mg、100mg和150mg，口服，每日两次；以及60mg、120mg、180mg、240mg和300mg，口服，每日一次治疗。主要研究终点为评估该药物的最大耐受剂。 研究共纳入105例患者，51%的患者为非小细胞肺癌，55%的患者携带HER-2突突变，17%携带HER-2重排，中位治疗线数为4线。2例患者出现剂量限制性毒性，分别是在240mg，口服，每日一次剂量组出现一例3度腹泻和360mg，口服，每日一次剂量组出现一例3度血小板数量下降。3度以上治疗相关不良反应发生率为10%，包括谷丙转氨酶升高4%，谷草转氨酶升高2%，皮疹2%。严重不良反应发生率为37%。ORR和DCR分别为30%和83%。中位DOR为12.7个月，中位PFS为8.0个月。在非小细胞肺癌患者中，ORR和DCR分别为35%和93%，中位DOR未达到，中位PFS为8.7个月。 Zongertinib的疗效数据 HER-2突变NSCLC的治疗进展 上述两款药物是ADC和靶向治疗的代表性药物，有望为患者的治疗带来新的治疗选择。除此之外，其他HER-2-TKI，针对性靶向治疗、单克隆抗体、ADC等不同类型的药物在这领域都有过相关研究。 一、特异性HER-2抑制剂 1、Zongertinib：除了JCO公布的数据外，2024年世界肺癌大会上，该药公布了队列拓展研究的数据。该研究中，符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为120mg，口服，每日一次或240mg，口服，每日一次的研究药物治疗。基于中期无效性分析，推荐的给药剂量为120mg，口服，每日一次，并公布了携带HER-2酪氨酸激酶域突变、经治非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。120mg组和240mg组分别入组75例和57例患者，分别有37%和46%的患者基线有脑转移，28%和23%的患者接受过超过3种以上治疗。两组3度以上不良反应发生率分别为17%和19%，较常见的为肝功能损伤(谷丙转氨酶升高8%和11%，谷草转氨酶升高5%和7%)，严重不良反应发生率分别为4%和9%。ORR分别为72.4%和78.2%，颅内ORR分别为33%和40%。目前，该药一线与当前标准治疗(含铂双药联合帕博利珠单抗)的III期随机对照临床研究正在进行(NCT06151574)。 Zongertinib的抗肿瘤活性 2、BAY2927088：同样于2024年世界大会公布了该药针对HER-2突变的1/2期临床研究数据(SOHO-01研究)。基于前期给药数据，该药物的II期推荐给药剂量为20mg，口服，每日两次。本次世界肺癌大会公布了携带HER-2插入突变且未接受靶向药物治疗的患者数据。该队列共入组44例患者，18.2%的患者有脑转移，全组患者ORR为72.1%，中位PFS为7.5个月，3度以上不良反应发生率43.2%。 BAY2927088的抗肿瘤活性 二、泛HER-2抑制剂 1、吡咯替尼：这是一款不可逆的口服泛HER抑制剂，可阻断除HER-3以外的其他HER家族突变。既往一项单臂临床研究纳入60例携带HER-2突变的NSCLC患者3，后线接受吡咯替尼单药治疗，41.7%的患者既往接受过至少2种治疗方案。全组患者ORR为30%，DCR为85%，中位反应持续时间为6.9个月；中位PFS为6.9个月，12个月PFS率为22.5%，中位OS为14.4个月，12个月OS率为69.1%。3度和4度不良反应发生率分别为26.7%和1.7%，因不良反应导致治疗中止、治疗中断患者占比分别为1.7%和21.7%，严重不良反应发生率为3.3%。 吡咯替尼单药的PFS 另一项单臂、II期临床研究则评估了吡咯替尼联合阿帕替尼是在HER-2突变的晚期NSCLC患者中的疗效及安全性4。这项单臂、II期临床研究纳入33例HER-2突变的晚期非小细胞肺癌患者，既往接受过化疗或针对HER-2的TKI类药物治疗后疾病出现进展，插入突变、酪氨酸激酶域点突变及扩增突变等不同类型的患者均允许入组，研究者评估的ORR和DCR分别为51.5%和93.9%，中位PFS和中位OS分为6.9个月和14.8个月，1年OS率为58.9%，3度以上治疗相关不良反应为腹泻(3.0%)和高血压(9.1%)，30.3%的患者因不良反应导致吡咯替尼剂量降低，15.2%的患者永久性终止阿帕替尼治疗。 吡咯替尼联合阿帕替尼的疗效数据 2、阿法替尼：作为首款泛HER抑制剂，阿法替尼率先在EGFR突变的晚期肺癌患者中获批适应症。虽然该药物也该函HER-2靶点，但效果不佳。在一项单臂、前瞻性临床研究中，研究者纳入经过1-2线治疗失败的晚期NSCLC患者，给予标准剂量的阿法替尼治疗。18例患者中，无患者出现客观响应，DCR为61.1%，中位PFS和中位OS分别为2.76个月和10.02个月5。 阿法替尼的疗效 3、达可替尼：作为另外一款泛HER抑制剂，达可替尼治疗这部分患者的疗效同样不佳。一项纳入26例HER-2突变晚期NSCLC患者的单臂临床研究中，患者ORR为12%，中位OS为9.0个月。 4、波奇替尼：该药治疗HER-2突变的NSCLC患者的疗效及安全性数据发表于《European Journal of Cancer》杂志6。符合入组标准的患者给予波奇替尼16mg、14mg、12mg、10mg口服的治疗，最低剂量为8mg，口服，每日一次。33例患者中，分别有16.6%、36.6%和46.6%的患者一线、二线及三线接受波奇替尼治疗ORR和DCR分别为30%和81%，中位PFS和中位OS分为5.6个月和9.5个月。研究中，66%的患者出现3度及以上不良反应，包括50%的患者出现3度及以上皮疹，胃肠道反应31%，分别有89%和76%的患者因不良反应导致治疗中断及剂量降低。在后续更大样本含量的ZENITH20-4研究中7，研究者纳入80例患者，分别有47例和33例患者接受16mg，口服，每日一次和8mg，口服，每日两次治疗。两组ORR分别为45%和30%，DCR分别为75%和70%。中位PFS均为5.6个月，3度及以上治疗相关不良反应发生率为71%，每日一次和每日两次组，皮疹发生率分别为45%和39%，分别有75%和88%的患者因不良反应需要降低剂量或治疗中断。最终，基于疗效和安全性综合考虑，该药未能获批治疗HER-2突变的肺癌患者。 波奇替尼的疗效 三、单克隆抗体 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及多西他赛：在一项名为IFCT-1703 R2D2的单臂、前瞻性临床研究中8，研究者纳入45例HER-2突变的NSCLC患者，所有患者均至少接受过一种铂类药物治疗后出现疾病进展。给药剂量如下：多西他赛为75mg/m2；曲妥珠单抗给药剂量为第一周8mg/kg的负荷剂量，随后6mg/kg；帕妥珠单抗给药剂量为第一周负荷剂量840mg，随后420mg，均为每三周给药一次。全组患者ORR为29%，中位DOR为11个月，DCR为58%，中位PFS为6.8个月，1年PFS率29%，中位OS为17.6个月。3度及以上不良反应发生率为64%，较为常见的3度以上不良反应包括：中性粒细胞下降33%、腹泻13%、贫血9%。 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及化疗治疗HER-2突变肺癌患者 四、抗体偶联药物(ADC) 1、Ado-trastuzumab emtansine：为较早探索ADC药物在肺癌中应用的临床试验。该研究中，初治和经治的患者均可以入组，共计18例患者入组，接受3.6mg/kg的研究药物治疗，ORR为44%，无论是插入突变、酪氨酸激酶域的突变亦或是跨膜区、胞外段的突变均发现客观缓解，中位PFS为5.0个月9。基于该研究结果，NCCN指南在一段时间内曾有低级别推荐，但由于样本含量较少，未获得相关适应症。 Ado-trastuzumab emtansine在HER-2突变患者中的疗效 2、DS-8201：这是一款针对HER-2突变的抗体偶联药物，也是第一款获批在肺癌领域治疗HER-2突变的患者，其细胞毒类药物为I型DNA拓扑异构酶抑制剂。发表于《新英格兰医学杂》的一项单臂、双队列、II期临床研究中10，研究者纳入HER-2突变的晚期肺癌患者，突变类型包括点突变、插入、扩增及蛋白过表达。给药剂量为6.4mg/kg。共计91例患者入组，中位治疗线数为2线。全组患者ORR为55%，中位PFS为8.2个月，33例基线存在中枢神经系统转移的患者，中位PFS为7.1个月；中位OS为17.8个月。基线有脑转移的患者，中位OS为13.8个月。46%的患者出现3度及以上不良反应，较常见的包括粒缺19%、贫血10% ，13例患者出现5级不良反应，SAE发生率为20%。因不良反应导致治疗终止和剂量降低的患者，比例分别为25%和34%。26%的患者出现间质性肺疾病，其中1度、2度、3度和5度间质性肺疾病的发生率分别有3例、15例、4例和2例。 DS-8201的疗效数据 为了进一步评估不同剂量的ADC类药物的疗效及安全性，DESTINY-Lung02研究应运而生11。这项多中心、II期临床研究，纳入携带HER-2突变且既往接受至少一种含铂治疗后进展的患者，按2:1的比例随机分为5.4mg/kg或6.4mg/kg治疗。最终，两组分别入组102例和50例患者，ORR分别为49.0%和56.0%，中位PFS分别为9.9个月和15.4个月，中位OS分别为19.5个月和未达到。3度及以上药物相关不良反应发生率分别为38.6%和58.0%，不良反应分别导致了26.7%和48.0%的患者治疗中断。 不同剂量DS-8201的抗肿瘤活性 此外，DS-8201还聚焦于HER-2过表达的晚期NSCLC患者12。这项研究中，HER-2蛋白表达为2+或3+且不携带HER-2基因突变。治疗剂量为6.4mg/kg或5.4mg/kg，主要研究终点为ORR。两组ORR分别为26.5%和34.1%，DCR分别为69.4%和78.0%，中位PFS分别为5.7个月和6.7个月，中位OS分别为12.4个月和11.2个月。药物相关的3度以上不良反应发生率分别为53%和22%。 不同剂量DS-8201治疗HER-2蛋白过表达患者的疗效 五、免疫检查点抑制剂 目前这一领域的治疗数据有限，缺乏前瞻性临床研究数据。既往在JTO杂志发表的一项回顾性研究13，根据患者接受的治疗模式分为化疗联合免疫或单药免疫治疗，结果发现：后线免疫单药的ORR为16%，中位PFS为4.0个月，中位OS为10.0个月；一线联合化疗的ORR、中位PFS及1年OS率分别为52%、6个月和 88%。 小结 HER-2的发展有些类似于RET融合通路，早期的多靶点药物虽然带来了轻微的抗肿瘤活性，但由于安全性问题，并未获得临床批准，临床诊疗往往按照突变阴性的患者进行对待。随着Zongertinib等高效、低毒的药物出现，HER-2通路有望真正迈入靶向治疗时代。 参考文献 （上下滑动可查看） 1、Li Z, Wang Y, Sun YP, Si W, Lu S. 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