Docetaxel

引言 近日，南科大李闯创团队在顶级综述性期刊Chemical Reviews 上发表了题为“Strategies and Lessons Learned from Total Synthesis of Taxol”的特邀综述性文章。首次系统总结了近三十年来紫杉醇的全合成进展，侧重从合成策略和经验教训方面进行陈述和点评，论文对紫杉醇从发现到成为明星抗癌药的传奇发现和全合成之旅进行了回顾，并展望了未来该领域的研究方向。 紫杉醇研发历程关键时间节点图 目前，紫杉醇（Taxol）是医药市场上最优秀的天然抗肿瘤药物之一，被认为是近20年内最有效的抗癌药物之一，同时也是全球销量第一的植物抗癌药。紫杉醇在临床上是用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗的一线药物，其国际医药市场需求巨大。然而，紫杉醇的传奇发现之旅要从六十年前的一次不起眼的植物采集讲起。 紫杉醇的发现 1960年，美国国立癌症研究所（NCI）与美国农业部（USDA）成立了一个合作项目：由农业部负责向NCI提供植物样本用于抗癌药物的筛选。1962年8月，受雇于农业部的植物学家Barclay从华盛顿州收集了数公斤的短叶红豆杉（Taxus brevifolia）的树皮和枝叶，并将它们寄给了NCI。短叶红豆杉（图1），也称太平洋紫杉（Pacific yew），在自然条件下生长速度缓慢，再生能力差。从小树苗长成大树需要数百年，广泛分布在美洲、欧洲和亚洲，是经过了第四纪冰川遗留下来的活化石植物，在地球上已有250万年的历史，被称为植物中的“大熊猫”。 图1. 短叶红豆杉 又过了两年，红豆杉样品被送到了北卡罗来纳州三角研究所天然产物实验室的Wall博士及其团队核心成员Wani博士（图2）手中。随后的研究发现，树皮的提取物对人口腔表皮样癌细胞有细胞毒性。然而，直到1966年，他们只能确定该活性化合物含有一些羟基（英文通常用-ol后缀表示羟基）。根据这一特征，加之其来源的植物属（Taxus），他们将该活性分子称为紫杉醇（taxol），但紫杉醇的结构式此时仍是未解之谜。 图2. Wall博士（左）和Wani博士（右）。图片来源：www.acs.org 同年，Wall和Wani团队在分离和鉴定喜树碱的结构上取得成功，为抗癌药物喜树碱的研发奠定了坚实基础，NCI已经着手准备临床试验，一时间喜树碱的项目“看起来很热”。由于多数团队成员转去其它项目，紫杉醇的分离鉴定研究变得“无人问津”，Wall甚至劝告Wani“忘掉”短叶红豆杉。然而，Wani没有放弃，并坐了长达5年的“冷板凳”，在此期间，不断尝试将紫杉醇衍生化并期望获得单晶，进而鉴定结构。终于，在1971年，Wani成功得到了一个紫杉醇衍生物的单晶，并通过X射线衍射和核磁共振分析，完全确定了紫杉醇的结构！ 紫杉醇的结构 紫杉醇的结构如图3所示。它具有一个独特的6-8-6-4四环骨架，含有高达11个立体手性中心，且高度氧化。它的三维立体结构看起来就像一个“倒扣起来的碗”。化学家们无不感叹，紫杉醇是一种只有自然界才能调制出的“怪物”。 图3. 紫杉醇的结构。图片来源：Chem. Rev. 紫杉醇的抗癌机制 紫杉醇的结构一经发表，便引起了全球科学家的关注。但由于紫杉醇的来源稀缺且单一，Wani博士从13千克干树皮样中只能萃取出大约半克纯化过的紫杉醇（仅有0.004%的收率），这使得相关的研发进展较为缓慢。在当时，人们发现紫杉醇主要存在于短叶红豆杉的树皮中，想要提前只得剥取树皮，而剥取树皮会造成树木的死亡和生态环境的破坏。1979年，美国叶史瓦大学的分子药理学家Horwitz博士（图4）在Nature 上撰文，首次阐明了紫杉醇的独特抗癌机理。Horwitz博士发现该化合物是一种抗有丝分裂剂。在细胞有丝分裂时会形成大量微管构造物作为子细胞的骨架，在染色体分布至两子细胞后这些微管便分解，完成细胞分裂。紫杉醇能促进微管蛋白聚合，抑制微管蛋白的解聚（图5）。 图4. Horwitz博士与紫杉醇。图片来源：PNAS 图5. 紫杉醇促进微管蛋白聚合。图片来源：Nature, 1979, 277, 665–667 Horwitz博士对紫杉醇的抗癌机制的阐明是一个里程牌式的事件，紫杉醇的药物研发由此进入了加速期。1980年，紫杉醇进入到动物实验阶段，对树皮的需求已经达到了数吨的级别。如此大规模的开采红豆杉的树皮，引起了环保主义者的关注，并呼吁保护生物多样性和原生森林。更为棘手的是，研究人员发现紫杉醇有一个致命的缺陷：几乎完全不溶于水。事实上，无论紫杉醇被证明有多好，如果不能将其溶解以便可以进行静脉给药，它就毫无价值。但经过一年的尝试，NCI药物配方团队发现紫杉醇可溶于一种由蓖麻油制成的特殊制剂（商品名：Cremophor EL，聚氧乙烯蓖麻油，是一种非离子表面活性），这为紫杉醇进入人体临床试验铺平了道路。 紫杉醇的临床研究 1984年，紫杉醇被批准进入I期临床试验。1985年，紫杉醇II期临床也按计划开展。到1988年，NCI首次公布了II期临床结果，发现它对复发性卵巢癌的有效率也达到了惊人的30%！要知道在那个时代，这类患者已无其他有效疗法。紫杉醇一时间成为“炙手可热”的明星药物！与此同时，对红豆杉树皮的需求也到达了数十吨。据报道，仅1989年，就砍伐了大约6000棵红豆杉树，但仅仅提取到了1.9千克的紫杉醇。据统计，在那时要想满足全美国的卵巢癌患者的需求，那么就需要每年砍伐超过30万棵红豆杉树才可以，这种获取紫杉醇的做法显然不可持续，且严重破坏生态环境。 1989年，NCI决定将紫杉醇的后期开发权转交给在抗癌药物研发方面具有丰富经验的百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）公司，但后者需承诺每年给临床试验提供25千克紫杉醇——如果还是从树皮中提取，这就意味着要砍掉数万棵红豆杉树。一时间，紫杉醇的来源似乎成了无解的难题。紫杉醇的命运似乎又站在了转折点。BMS公司当务之急显然是需要找到一种替代的、可持续且稳定的天然产品来源。 紫杉醇的半合成 通过人工半合成办法，科学家们还是最终成功解决了紫杉醇原料供应这个紧迫问题。转机发生在大洋另一边的欧洲。1980年，来自法国的科学家Potier在欧洲红豆杉（Taxus baccata）枝叶和果实（图6）的提取物中获得了突破。 图6. 欧洲红豆杉的叶子和红色果实 他和同事们发现该提取物中含有一种具有紫杉醇骨架的化合物10-deacetylbaccatin III（简称10-DAB，图7），该化合物与紫杉醇的结构极其类似，仅标记为红色的部分稍有不同。更重要的是，欧洲红豆杉是四季常绿乔木，种植和管理成本极低，且收割枝叶不会影响生长，更不会对生态环境造成破坏，这使得可持续且稳定的大量获得10-DAB成为了可能。经过八年努力，Potier团队找到了从10-DAB经四步转化的紫杉醇半合成路线（图7）。 图7. Potier团队的紫杉醇半合成 1990年，来自美国佛罗里达州立大学的Holton团队基于以上的研究开发了一条更为高效且商业化的半合成路线（图8）。该路线后经纽约州立大学石溪分校的I. Ojima团队优化，并最终被BMS公司所采用，成为商业化生产紫杉醇的替代路线。值得一提的是，Holton教授通过向BMS公司转让其紫杉醇半合成的专利获得了巨额财富，Holton教授及其工作单位佛罗里达州立大学获得了超过3.5亿美元的收入。 图8. Holton和Ojima团队的紫杉醇半合成。图片来源：Chem. Rev. 紫杉醇的生物合成 通过培养红豆杉的树皮细胞生物合成紫杉醇，是一条无需消耗天然红豆杉资源、不依赖土壤种植的绿色可持续生产方法。在商业生产领域，美国Phyton Biotech公司是同类工艺的领头公司，该公司在德国运营世界上最大的药用植物发酵（plant cell fermentation，PCF）设施已逾十年，拥有7万5千升的产能设施（2008年数据），年产能超100千克紫杉醇。 紫杉醇的上市 1992年，美国FDA批准紫杉醇注射液用于治疗晚期卵巢癌（图9）。1994年，又批准为乳腺癌治疗用药。经过BMS公司近10年的努力，紫杉醇已经成为在非小细胞肺癌、卡波济氏肉瘤、膀胱癌、食道癌、胃癌、前列腺癌和恶性黑色素瘤等诸多癌症的治疗用药。在2001年的销售巅峰时期，年销售额达到20亿美元，成为名副其实的重磅明星抗癌“神药”。 图9. 紫杉醇注射液Taxol。图片来源：National Cancer Institute 2005年，美国FDA批准白蛋白紫杉醇（Abraxane）用于乳腺癌治疗。白蛋白紫杉醇可以看作是紫杉醇的一个“升级版”，续写着紫杉醇销量的神话，截止2020年1月，白蛋白紫杉醇的销量突破55亿美元。 多款紫杉醇类似物的上市药物 1996年，美国FDA批准法国赛诺菲公司开发的抗癌药——多西他赛（docetaxel），也称多烯紫杉醇（图10）——用于治疗晚期乳腺癌和非小细胞瘤。 图10. 多西他赛结构 2010年，美国FDA批准卡巴他赛上市，商品名Jevtana（图11），用于治疗晚期乳腺癌和非小细胞瘤。2020年全球销量超过5亿美元。 图11. 卡巴他赛结构 紫杉醇的全合成之旅 在紫杉醇的结构公开发表之后，特别是抗癌活性机制阐明之后，加上紫杉醇的原料来源稀缺，无法满足研发需求，有机合成化学家们已经着手探索紫杉醇的全合成。在实验室通过人工合成的方法，从简单易得廉价的原料出发，从头完成紫杉醇的全合成，期望提供大量紫杉醇的一种潜在的替代方案。 从结构上看，紫杉醇的全合成挑战至少有以下两个方面（图12）：第一、如何构建具有一个独特的含有桥头双键（anti-Bredt烯烃）的[5.3.1]桥环体系；第二、在构建在6/8/6/4高张力的四环骨架时，如何选择性的构筑环上的11个立体手性中心（其中3个为季碳手性中心）和8个含氧官能团。 图12. 紫杉醇的合成挑战。图片来源：Chem. Rev. 事实上，面对这种极其复杂和罕见的结构，一开始，有机合成化学家们除了感叹大自然的鬼斧神工之外，并没有从现有的合成工具中找到可行的合成方法，其全合成挑战的难度可想而知。 进入1990年代，特别是紫杉醇被美国FDA批准上市（1992年）后，紫杉醇全合成的竞争进入了白热化状态。紫杉醇的全合成成为了有机全合成的“圣杯”，全世界所有做有机全合成的课题组都想参与进来，以期证明自己能够挑战这个全合成的“珠穆朗玛峰”。因此，紫杉醇也被公认为历史上最难合成的分子之一。 1994年，美国Scripps研究所的Nicolaou课题组在世界上首次报道了紫杉醇的全合成（图13）。Nicolaou团队采用汇聚式的策略，以McMurry偶联作为关键策略，在C9-C10位成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的全合成，总步骤37步。 图13. Nicolaou的紫杉醇全合成。图片来源：Chem. Rev. Nicolaou团队并不是最早启动紫杉醇全合成项目的团队，但却是用时最短的团队之一。他们于1991年秋开始，到1994年完成全合成，历时不到三年。值得一提的是，目前在北京大学任职的杨震教授（图14二排左三）功不可没！ 图14. Nicolaou的紫杉醇全合成团队。图片来源：Angew. Chem. 同样是1994年，且几乎为同一时间，美国佛罗里达州立大学的Holton课题组也完成了紫杉醇的全合成。Holton团队巧妙采用Grob碎裂化反应作为核心策略，成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的全合成，总步骤41步。 图15. Holton的紫杉醇全合成。图片来源：Chem. Rev. Holton团队是最早启动紫杉醇全合成项目的团队之一（图16）。他们于1984年就报道了紫杉醇骨架的合成研究，到1994年完成全合成，历时十余年。根据投稿时间的记录，Holton团队是于1993年12月向JACS 投稿，而Nicolaou团队是于1994年1月向Nature 投稿，最终的对外发表都是1994年2月。 图16. Holton的紫杉醇全合成团队。图片来源：Holton group 1995年，美国哥伦比亚大学的Danishefsky课题组报道了第三例紫杉醇的全合成（图17）。Danishefsky团队采用Heck偶联反应作为核心策略，在C10-C11位成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的全合成，总步骤47步。 图17. Danishefsky的紫杉醇全合成。图片来源：Chem. Rev. 1997年3月，美国斯坦福大学的Wender课题组报道了第四例紫杉醇的全合成（图18）。Wender团队采用Grob碎裂化反应作为核心策略，成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的全合成，总步骤38步。他们于1987年就报道了紫杉醇骨架的合成研究，到1997年完成全合成，历时十余年。 图18. Wender的紫杉醇全合成。图片来源：Chem. Rev. 1997年6月，日本东京大学的Mukaiyama课题组报道了第五例紫杉醇的全合成（图19）。Mukaiyama团队采用二碘化钐介导的aldol反应作为核心策略，在C3-C8位成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的全合成，总步骤58步。Mukaiyama团队于1994年开始立项，到1997年完成紫杉醇全合成，历时不到四年。 图19. Mukaiyama的紫杉醇全合成。图片来源：Chem. Rev. 1998年，日本东京工业大学的Kuwajima课题组报道了第六例紫杉醇的全合成（图20）。Kuwajima教授采用以他老师（Mukaiyama教授）名字命名的Mukaiyama aldol反应作为核心策略，在C9-C10位成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的全合成，总步骤60步。Kuwajima团队于1989年就报道了紫杉醇骨架的合成研究，到1998年完成全合成，历时十余年。 图20. Kuwajima的紫杉醇全合成。图片来源：Chem. Rev. 2000年，美国哈佛大学的Kishi课题组报道了第七例紫杉醇的全合成（图21）。Kishi团队采用以他的名字命名的Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）偶联反应作为核心策略，在C10-C11位成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的全合成，总步骤45步。 图21. Kishi的紫杉醇全合成。图片来源：Chem. Rev. 进入二十一世纪，紫杉醇全合成进入了相对的“冷静期”，在前后十五年的时间内，仅有三位日本科学家（Takahashi、Nakada和Chida）报道了三例不同的紫杉醇形式全合成路线。 在沉寂了二十年后，2020年，美国Scripps研究所的天才化学家Baran教授报道了紫杉醇的第八例全合成（图22）。Baran团队以其独创的“两相（two-phase）”合成法为指导，采用汇聚式的策略，以type II Diels-Alder反应作为关键策略，在C1-C15位成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的全合成，总步骤缩短至24步。Baran团队于2007年就报道了紫杉醇骨架的合成研究，到2020年完成全合成，历时十三年。 图22. Baran的紫杉醇全合成。图片来源：Chem. Rev. 2021年，中国南方科技大学的李闯创课题组报道了紫杉醇的第九例全合成（图23）。李闯创团队采用汇聚式的策略，以二碘化钐介导的频哪醇（pinacol）偶联反应作为关键策略，首次在C1-C2位成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的高效全合成，总步骤缩短至21步。值得一提的是，李闯创团队作为国内首家完成紫杉醇全合成的团队，提供的合成路线也是迄今为止最短的紫杉醇全合成路线。 图23. 李闯创团队的紫杉醇全合成。图片来源：Chem. Rev. 2022年，日本庆应义塾大学的Chida课题组报道了紫杉醇的第十例全合成（图24）。Chida团队采用他们2015年的形式全合成的策略，以二碘化钐介导的还原环化反应作为关键策略，在C10-C11位成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的全合成，总步骤50步。 图24. Chida的紫杉醇全合成。图片来源：Chem. Rev. 2023年，日本东京大学的Inoue课题组报道了紫杉醇的第十一例全合成（图25）。Inoue团队采用Ti(III)介导的频哪醇（pinacol）偶联反应作为关键策略，在C1-C2位成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的全合成，总步骤34步。 图25. Inoue的紫杉醇全合成 小结 有机合成化学家们从上个世纪八十年代开始探索紫杉醇的全合成，至今已有40余年，超过60个课题组参与其中。在此期间，一共开发了11条不同的全合成路线，但是都没能够成为大量合成紫杉醇的替代方案。究其原因，主要还是路线必较长。目前最短的全合成路线是南方科技大学李闯创团队的21步合成方案，总体效率相比之前的方案有大幅度提高。 回顾紫杉醇的全合成之旅，我们不难发现，紫杉醇的全合成极具挑战性，有机合成化学家经历了漫长而曲折的探索过程，很多课题时间跨度长达十几年。正是这种不屈不挠的拼搏精神和持之以恒的坚持精神，才造就了甚为丰富的紫杉醇合成化学经验，也成为了后来研究者的宝贵财富，同时也培养了无数优秀的合成化学家与药物化学家。 Chem. Rev., 2023, DOI: 10.1021/acs.chemrev.2c00763

编者按：HER2阳性乳腺癌是乳腺癌的一种重要亚型，约占所有乳腺癌的15-20%，以其侵袭性强和预后差为特征。近年来，随着靶向治疗的发展，HER2阳性乳腺癌的治疗取得了显著进展。DESTINY系列研究横空出世，从DESTINY-Breast01初露头角，到2019年ESMO会议上DESTINY-Breast03研究汇报后经久不息的掌声，德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2+晚期领域成为乳腺癌医生手里最有效的治疗手段。时隔6年，2025年的今天，从ASCO会议上的DESTINY-Breast09（以下称DB-09）到本次ESMO会议上DB-09亚组分析，以及DESTINY-Breast05（以下称DB-05）和DESTINY-Breast11（以下称DB-11）研究结果的公布，T-DXd完成“晚期后线—晚期二线—晚期一线—早期辅助—早期新辅”的全病程覆盖，本次ESMO会议首次把T-DXd向HER2阳性乳腺癌“全病程”决策中的核心地位。《肿瘤瞭望》特邀第四军医大学西京医院王廷教授和山东第一医科大学附属肿瘤医院邱鹏飞教授共同接受专访，解读T-DXd引领的HER2+晚期一线和早期治疗的新ADC时代。 01 DB-09：HER2+晚期一线“抗HER2治疗”里程碑，40.7个月PFS刷新晚期一线纪录 HER2阳性乳腺癌亚型的特征是侵袭性强、易转移。在抗HER2治疗问世之前，是医生“头疼”的亚型，而随着抗HER2的曲妥珠单抗等药物的问世，其治疗疗效在不断的提升。特别是十余年前，CLEOPATRA研究确立了“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇（THP）”一线标准，mPFS 18.7个月，mOS 57.1个月。此后，虽有多种抗HER2药物上市，但THP地位未被撼动[1]。 随着诊疗普及，患者对长期无进展生存的期望提高，THP短板逐渐显现：真实世界rwPFS仅约13.6个月，TKI联合方案亦不足13个月[2]；CLEOPATRA及PHILA研究均未纳入曲帕双靶早期经治人群，与现今临床实践存在差距。 DB-09首次头对头挑战THP成功。这项国际多中心Ⅲ期研究纳入晚期阶段未经系统治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，1∶1∶1随机分至T-DXd单药、T-DXd+帕妥珠单抗（P）或THP，主要终点为BICR评估PFS。2025 ASCO公布全球数据：T-DXd+P组mPFS 40.7个月，较THP延长13.8个月，HR 0.56，疾病进展或死亡风险降44%；ORR 85.1%，CR率15.1%；PFS2和OS均呈早期获益趋势。中国亚组（n=273，占23.6%）mPFS， NR （未达到）vs 27.4个月，HR 0.51，ORR 95.5%，CR率21.6%，均与全球人群保持一致获益[3]。 图1. DB-09研究设计 图2. DB-09研究 全人群BICR评估的PFS 本届ESMO大会公布的DB-09预设分层亚组结果显示，无论初诊或复发、HR状态、PIK3CA是否突变，T-DXd+P均保持一致的疗效与安全性，证实其跨越不同临床特征人群的普适价值，也为克服传统不良预后因素提供了新的通用一线方案[4]。 在DB-09预设分层中，初诊与复发两类患者均能从T-DXd+P一线治疗中获益，值得注意的是初诊患者采用T-DXd+P一线治疗所取得的cORR高达90.5%，CR为16.5%，提示初诊患者相对获益更为突出。总体来讲，无论是复发还是初诊的患者，T-DXd+P方案均使得患者从一线治疗中获得疗效获益。 图3. 初治晚期及复发晚期的PFS及缓解状况 在DB-09研究中，HR+/HER2+患者占比达54%，T-DXd+P组mPFS达到38.0个月，较THP组的27.7个月显著延长，疾病进展或死亡风险降低39%；在HR阴性人群中，其mPFS为40.7个月，风险降低48%。此外，T-DXd+P组的完全缓解率在HR阳性人群中达到14.5%，是THP组（7.2%）的两倍，并且在HR阴性人群中也显示出显著优势。这一结果证实，无论HR状态如何，T-DXd+P均为患者提供了超越传统方案的一线治疗选择，并为后续探索其联合内分泌治疗的潜力奠定了坚实基础。 图4. HR阳性与HR阴性人群的PFS、cORR、DOR PIK3CA突变是导致HER2阳性乳腺癌靶向耐药和预后差的关键因素。DB-09研究中，30%患者存在PIK3CA突变。THP方案对突变患者疗效受限（mPFS: 非突变32.7个月 vs 突变18.1个月），而T-DXd+P方案成功克服该耐药瓶颈：非突变人群mPFS达40.7个月（CR率15.4%），突变人群亦达36.0个月（CR率14.7%），后者完全缓解率是THP组（4.1%）的3倍以上。结果表明，T-DXd+P可实现跨基因分型的普适获益，为PIK3CA突变患者提供高效耐药解决方案。 图5. PIK3CAm与非PIK3CAm人群的PFS、cORR、DOR DB09结果打破了THP十余年的“天花板”，为HER2阳性晚期一线树立新标杆，并提示初诊或者复发、HR状态和PIK3CAm的突变状态不影响疗效，结论适用于各类亚组。伴随DB11（新辅助pCR 67.3%）与DB05（辅助3年iDFS 92.4%）同期告捷，T-DXd已完成从二线到一线、从晚期到早期的全面布局，开启HER2阳性乳腺癌“好药先用、尽早治愈”的ADC全程时代。 02 DB-05：术后辅助“天花板”再抬高，3年iDFS 92.4% HER2阳性早期乳腺癌患者经新辅助治疗后仍存在残留浸润病灶时，复发风险显著升高——即便KATHERINE研究确立了T-DM1的辅助治疗标准地位，这类non-pCR人群（如局部晚期、淋巴结阳性者）的3年IDFS仍仅76%-83%，临床需求远未满足。 在此背景下，DB-05研究应运而生——研究其聚焦新辅助治疗后残留病灶的HER2+早期乳腺癌患者，旨在突破传统辅助方案的疗效瓶颈，为该人群提供更优的治愈机会[6]。 DB-05是一项全球多中心、随机、开放标签Ⅲ期临床研究，共纳入1635例符合入组标准的HER2+早期乳腺癌患者，按1:1随机分至T-DXd组与T-DM1组，DB-05关键入组标准：新辅助治疗（含HER2靶向治疗+化疗）后乳腺和/或腋窝淋巴结仍存在残留浸润病灶；高风险定义为“初始不可手术（cT4N0-3M0或cT1-3N2-3M0），或初始可手术（cT1-3N0-1M0）但新辅助治疗后腋窝淋巴结阳性（ypN1-3）”；经中心实验室确认HER2阳性（IHC 3+或ISH+），ECOG PS 0-1。治疗方案为T-DXd组（n=818）和T-DM1组（n=817），均接受14个周期治疗。 图11. DB-05研究设计 DB-05研究主要终点是BICR评估的IDFS；关键次要终点：DFS、DRFI、BMF、OS及安全性。 ESMO大会公布的中期分析结果显示主要终点3年IDFS率：92.4% vs 83.7%（HR=0.47），绝对获益8.7% ；降低53%浸润性疾病复发或死亡风险 。T-DXd组的疗效显著优于T-DM1组，且达到预设统计学显著性边界。风险降低幅度。 DB-05的次要终点，DFS、DRFI也显示了同步获益，CNS复发风险降低。OS尽管事件成熟度仅2.9%（T-DXd组18例死亡，T-DM1组29例死亡），T-DXd组已呈现生存优势趋势，3年OS率97.4% vs 95.7%，HR 0.61（95%CI 0.34-1.10），未来随着随访延长有望进一步显现显著差异。 图12. DB-05的DFS数据 DB-05研究的预设亚组分析表明，T-DXd的IDFS获益在所有关键亚组中保持一致，无显著性差异。尤其在传统方案疗效不佳的高风险人群中，其3年IDFS率优势更为突出： 疾病状态：不可手术患者获益更显著（92.0% vs 79.4%，HR 0.41），优于可手术患者（92.8% vs 88.4%，HR 0.58）。 淋巴结状态：新辅助后淋巴结阳性患者获益明确（92.5% vs 82.5%，HR 0.43），淋巴结阴性患者亦呈获益趋势（91.6% vs 88.3%，HR 0.73）。 HR状态：HR阴性（89.4% vs 75.6%, HR 0.37）与HR阳性（93.5% vs 86.8%，HR 0.54）人群均显著获益。 放疗时机：无论同步（92.8% vs 85.1%，HR 0.55）或序贯放疗（93.8% vs 83.2%，HR 0.35），T-DXd均显示优势且未增加放疗毒性。 T-DXd精准覆盖各亚组人群，展现出广泛而稳定的辅助治疗优势。 图13. DB-05研究pCR亚组分析 DB-05研究显示，尽管T-DXd疗效显著优于T-DM1，但两者安全性特征相似。≥3级不良事件发生率相近（T-DXd组50.6% vs T-DM1组51.9%），治疗完成率均超72%，中位治疗持续时间接近（9.8 vs 9.7个月）。T-DXd组因不良事件导致的治疗中断率（49.6%）和减量率（26.4%）与T-DM1组（41.1%，26.6%）差异有限，整体耐受性可控，未增加额外管理负担。 间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎是T-DXd最受关注的不良事件，T-DXd组经裁定的药物相关ILD发生率为9.6%（77/806），但8.5%为Grade 1-2（Grade 1占2.0%，Grade 2占6.5%），仅0.9%为Grade 3，0.2%为Grade 5；通过每6-12周胸部HRCT监测并及时干预，风险可有效控制；左心室功能障碍（LV dysfunction）：T-DXd组发生率为2.9%（23/806），T-DM1组发生率为1.7%，两组均无Grade 4-5事件。死亡事件：T-DXd组3例死亡（0.4%），其中2例与ILD相关、1例为呼吸道感染(经判定不属于ILD)；T-DM1组5例死亡（0.6%），均与研究药物无关（如子宫平滑肌肉瘤、动脉瘤等），两组总体死亡率相近。 T-DXd组最常见的TEAE为胃肠道反应，其中恶心发生率71.3%（Grade 3仅4.5%）、呕吐29.7%（Grade 3仅1.1%），但通过预防性止吐药可有效控制；而T-DM1组更常见血液学毒性（如血小板减少49.8%）与肝功能异常（丙氨酸氨基转移酶升高45.3%），两类方案的毒性谱差异明确，临床可针对性管理。 DB-05研究的结果具有里程碑意义，其不仅为新辅助治疗后残留病灶的HER2+早期乳腺癌患者提供了“更有效、可耐受”的新选择，更推动HER2阳性乳腺癌治疗进入“ADC精准治愈”的新阶段。 03 DB-11：HER2+早期乳腺癌新辅助“去蒽环”胜利，突破性方案67.3% pCR重塑临床标准 HER2阳性早期乳腺癌虽较晚期患者预后更佳，但高风险人群（如肿瘤体积大、淋巴结广泛转移者）仍面临复发风险高、传统治疗毒性负担重等挑战。在这一背景下，DB-11研究应运而生——作为首个将抗体偶联药物T-DXd引入HER2+早期乳腺癌新辅助治疗的Ⅲ期临床研究，其旨在突破传统方案的疗效与安全性瓶颈，为高风险患者提供更优选择[5]。 DB-11是一项全球多中心、随机、开放标签Ⅲ期研究，共纳入927例未经治疗的高风险HER2+早期乳腺癌患者，按1:1:1随机分至三个治疗组： T-DXd-THP组（n=321）、ddAC-THP组（n=320）和T-DXd单药组（n=286）。研究预设高风险人群定义为“临床肿瘤分期≥cT3且N0-3，或任意T分期且N1-3，或炎性乳腺癌”，并按HR状态（ER/PR阳性/阴性）、HER2状态（IHC 3+或ISH+）分层。主要终点为BICR评估的pCR（ypT0/is ypN0，即乳腺和腋窝淋巴结无浸润性癌或原位癌），次要终点包括EFS、安全性、药代动力学等。 图6. DB-11研究设计 2025年ESMO大会公布的结果显示， T-DXd-THP组的pCR率达67.3%，较ddAC-THP组的56.3%显著提升11.2%（95%CI 4.0-18.3，P=0.003），且这一差异同时满足统计学显著性与临床意义——成为目前HER2+早期乳腺癌新辅助注册研究中报告的最高pCR率，为HER2+早期高危乳腺癌患者的新辅助治疗提供了新的治疗方案。 图7. DB-11研究pCR率情况 从残留癌负荷（RCB，评估术后肿瘤残留的关键指标）来看，T-DXd-THP组81.3%的患者达到RCB-0+I（无或极少残留浸润癌），而ddAC-THP组仅69.1%，进一步印证T-DXd-THP在肿瘤清除深度上的优势。 图8. DB-11 RCB的结果 DB-11研究的预设亚组分析证实，T-DXd-THP方案的pCR获益具有广泛普适性，不受关键基线特征影响。在HR阳性人群中，其pCR率为61.4%，较ddAC-THP方案提升9.1%；在HR阴性人群中，pCR率高达83.1%，提升幅度达16%。在淋巴结阳性的患者中T-DXd-THP方案方案pCR率从56.6%提升至68.3%，显著获益。此外，在所有其他预设亚组（包括年龄、地域、体能状态、HER2表达水平及绝经状态）中，T-DXd-THP均一致优于传统方案，彻底突破了传统方案在高危患者中的疗效局限。 图9. DB-11研究pCR率的亚组分析 EFS早期趋势显示了疗效转化为生存获益，尽管数据截止时（2025年3月12日）EFS事件成熟度仅4.5%（预计最终成熟度约10%），但已观察到T-DXd-THP组的24个月的EFS优势趋势：T-DXd-THP EFS率96.9%，ddAC-THP组EFS率93.1%，风险比（HR）0.56（95%CI 0.26-1.17），提示T-DXd-THP的pCR优势可能进一步转化为长期无复发生存获益。 图10. DB-11研究EFS数据 DB-11研究证实，T-DXd-THP方案在提升疗效的同时，安全性显著优于传统ddAC-THP方案。其核心优势体现在： 1. 严重毒性显著降低：T-DXd-THP组≥3级不良事件发生率为37.5%（ddAC-THP组55.8%），严重不良事件发生率为10.6%（对照组20.2%），因不良事件导致的治疗中断率（37.8% vs 54.5%）和剂量减量率（18.1% vs 19.2%）均更低。 2. 关键器官毒性控制更优：T-DXd-THP组左心室功能障碍发生率仅为1.3%（对照组6.1%），≥3级心脏毒性事件仅1例（对照组6例）。间质性肺病发生率两组相近（4.4% vs 5.1%），且≥3级事件率低（0.6% vs 1.9%），风险可控。 3. 常见毒性负担减轻：T-DXd-THP组中性粒细胞减少（任意级别29.1% vs 42.2%；≥3级13.8% vs 34.6%）和疲劳（任意级别41.3% vs 54.8%；≥3级0.6% vs 2.2%）发生率均显著降低，整体治疗体验更优。 DB-11研究的结果具有里程碑意义，其不仅为高风险HER2+早期乳腺癌提供了“更有效、更安全”的新辅助方案，更推动HER2阳性乳腺癌治疗进入“ADC全程布局”的新阶段，研究证实，T-DXd-THP应成为高风险HER2+早期乳腺癌新辅助治疗的优选方案，其疗效与安全性的平衡，将显著改变临床实践，为更多患者带来治愈希望。 三箭齐发：T-DXd“全程管理”路径图浮出水面，基于三项研究，我们首次需要考虑把T-DXd写入HER2阳性乳腺癌“一站式”决策树： 1. 晚期一线：T-DXd+P或成为新标准。 2. 早期辅助：新辅后non-pCR患者，T-DXd取代T-DM1，3年iDFS突破90%，向“治愈”再迈一步。 3. 早期新辅：T-DXd→THP方案成为III期注册研究中最高的pCR率，为HER2+早期高危患者提供更多的治愈机会。 DESTINY系列研究（DB-09、DB-05和DB-11）共同确立了T-DXd在HER2阳性乳腺癌全疾病谱中的核心地位。Breast09将T-DXd前移至一线晚期治疗，显示优于标准方案的PFS和ORR；DB-05在辅助治疗中针对non-pCR群体，实现IDFS的显著改善；DB-11则在新辅助场景中突破pCR瓶颈，同时降低毒性。DESTINY系列试验改变了HER2阳性乳腺癌的治疗范式，T-DXd有望成为从早期到晚期各个阶段的标准治疗。让我们携手期待明天，由新型ADC药物给HER2+患者的全周期治疗提供全方位的解决方案！未来可期！ 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1]Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 2015;372:724-34 [2] Huang J, et al. Real-world treatment patterns and outcomes among patients with HER2-positive unresectable or metastatic breast cancer in China. Front Oncol. 2025 May 14;15:1527990. [3] Sara M. Tolaney, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09. 2025 ASCO LBA 1008. [4] Sibylle L et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Additional analyses of DESTINY-Breast09 in key subgroups of interest. 2025 ESMO LBA18. [5] Nadia Harbeck et al. DESTINY-Breast11:neoadjuvant trastuzumab deruxtecanalone or followed by paclitaxel+trastuzumab+pertuzumabvs ddAC-THP for high-risk HER2+early breast cancer.2025 ESMO Presentation 291O. [6] Charles E. Geyer,  Yeon Hee Park ,Zhi-Ming Shao , et al. LBA1 - Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with high-risk human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) primary breast cancer (BC) with residual invasive disease after neoadjuvant therapy (tx): Interim analysis of DESTINY-Breast05. 2025 ESMO LBA1. 王廷 博士 空军军医大学西京医院甲乳血管外科主任 副教授、副主任医师、硕士导师 美国M.D.Anderson癌症中心访问学者 中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）委员 中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专业委员会 常委 中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会委员 陕西省医师协会乳腺甲状腺医师分会副会长 中华实验外科杂志 中华乳腺病杂志编委 邱鹏飞 教授 山东第一医科大学附属肿瘤医院 主任医师、医学博士、博士生/博士后导师、乳腺外科一病区主任 剑桥大学、英国癌症研究中心访问学者 国家卫健委首届优秀青年医师 山东省泰山学者青年专家 齐鲁卫生与健康杰出青年人才 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会  委员 中国抗癌协会国际医疗交流分会  常委 中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组  委员 山东省青年医务工作者协会乳腺肿瘤多学科诊疗分会 主委 Cancer Biology & Medicine 青年编委 主持国家自然科学基金4项，第一/通讯作者在Lancet Oncol、Nat Commun等学术期刊发表论文40余篇 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。