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2024年第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于12月10日至13日在美国举行，是乳腺癌研究领域规模最大、最负盛名的学术盛会之一。本次大会，正大天晴聚焦HR+/HER2-以及三阴性乳腺癌，公布多项以安罗替尼为基础的临床研究数据。安罗替尼联合治疗“最毒乳腺癌”之称的三阴性乳腺癌研究的客观缓解率（ORR）高达75.0%；在治疗乳腺癌CDK4/6抑制剂耐药HR+乳腺癌患者中疾病控制率（DCR）达94.9%。 安罗替尼联合派安普利单抗和白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效和安全性：一项前瞻性、II期临床研究 研究纳入43例体力状况评分（ECOG PS）0-1、不可手术切除的局部晚期或复发/转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者，符合条件的患者接受安罗替尼+派安普利单抗+白蛋白结合型紫杉醇治疗，中位随访时间为8.67个月。40例疗效可评估患者的主要终点客观缓解率（ORR）为75.0%，次要终点疾病控制率（DCR）为97.5%，中位无进展生存期（PFS）为10.64个月，中位总生存期（OS）尚未达到。其中，1例患者达完全缓解（CR），29例患者达部分缓解（PR），9例疾病稳定（SD），1例疾病进展（PD）。[1] 安罗替尼联合白蛋白结合型紫杉醇为基础的化疗新辅助治疗HER2阴性乳腺癌：一项前瞻性、单臂、单中心、II期临床研究 研究纳入31例体力状况评分（ECOG PS）0-2、既往未接受过系统治疗的HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者，符合条件的患者接受5周期安罗替尼+6周期化疗（白蛋白结合型紫杉醇+蒽环类药物+环磷酰胺）后接受手术治疗。截至2024年6月30日，28例患者接受至少一次治疗，27例患者接受了手术治疗。主要终点总病理完全缓解（tpCR）率为14.8%，乳腺病理完全缓解（bpCR）率和腋窝病理完全缓解（apCR）率均为18.5%，客观缓解率（ORR）为92.9%。其中，4例患者达到完全缓解（CR），22例患者达到部分缓解（PR）。[2] 后CDK4/6抑制剂时代的新选择：以安罗替尼为基础的联合方案治疗CDK4/6抑制剂耐药的HR阳性转移性乳腺癌的多中心真实世界研究 该研究回顾性分析53例疾病进展前均接受至少一线CDK4/6抑制剂治疗确诊HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者，患者接受安罗替尼治疗，联合用药包括艾立布林、白蛋白结合型紫杉醇、依托泊苷、卡培他滨、帕博利珠单抗、信迪利单抗或氟维司群等，中位随访时间为9.2个月。39例疗效可评估患者的中位无进展生存期（PFS）为7.1个月，客观缓解率（ORR）为30.8%，疾病控制率（DCR）为94.9%。其中，12例患者达部分缓解（PR），25例患者达到疾病稳定（SD）。[3] 聚焦乳腺癌领域，正大天晴已上市氟维司群注射液、多西他赛注射液、依维莫司片、注射用曲妥珠单抗、哌柏西利胶囊、艾立布林注射液等创新产品。其中，艾立布林注射液是今年12月获批上市的新品种。此外，企业还布局了帕妥珠单抗注射液、CDK2/4/6抑制剂库莫西利胶囊、HER2双抗ADC药物TQB2102等多种创新药和生物类似药。 参考文献： [1]TaoSun,et al.A prospective phase 2 study on efficacy and safety of AK105, anlotinib combined with nab-paclitaxel (nab-P) as a first-line therapy in patients(pts) with advanced triple-negative breast cancer (TNBC).2024 SABCS. [2]HuiminMeng,et al.Neoadjuvant anlotinib plus nab-paclitaxel based chemotherapy in patients with HER2-negative breast cancer: A prospective, single-arm, single-center, phase II clinical study.2024 SABCS. [3]BinliangLiu.et al.A New Option for post-CDK4/6is Resistance Era:Multicenter Real-world Study of Anlotinib-based Combination Therapy in Hormone Receptor-positive Metastatic Breast Cancer Resistant to CDK4/6 Inhibitors.2024 SABCS. 声明： 1. 本新闻稿旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参阅，非广告用途。 2. 本公司不对任何药品和/或适应症作推荐。 3. 本新闻稿中涉及的信息仅供参考，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 ● 南京市委书记周红波调研正大天晴：紧密产学研合作 为企业提供优质便捷的技术支撑和人才保障 ● 格索雷塞全国首批发货，肺癌患者有了新“医”靠！     ● 正大天晴攻克化药“珠峰”，甲磺酸艾立布林注射液获批上市 ● 优势互补共创“产学研”新格局 正大天晴与香港中文大学医学院签署合作框架协议

点击蓝字 关注我们 引用本文：许静妍, 刘嘉淇, 梅世琪, 等. 靶向TROP-2的抗体药物偶联物在晚期非小细胞肺癌中的研究进展及展望[J]. 中国肺癌杂志, 2024, 27(10):763-776. 本文受国家自然科学基金项目（No.82373349）和南方医科大学科技攀峰青年人才培养专项计划项目（No.G623281109）资助 作者单位：510080 广州，广东省肺癌研究所，南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院）（通信作者：周清，E-mail: gzzhouqing@126.com） 肺癌是全球死亡率最高的肿瘤，其中85%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）[1]。中国约70%的NSCLC患者确诊时已进展至晚期，失去手术机会[2]，其疾病、社会和经济负担仍然沉重。尽管多年来随着免疫检查点抑制剂和靶向药物等的研发，NSCLC患者的生存期得以延长[3]，对于伴有可靶向基因组改变（actionable genomic alterations, AGAs）、基因突变的晚期NSCLC患者的治疗仍面临各种挑战，其在一线治疗耐药后缺乏有效治疗手段，后线化疗、化疗联合免疫疗法等疗效有限且面临毒副反应[4]；对于不伴有AGAs的NSCLC患者，一线化疗联合免疫标准治疗在程序性细胞死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）阳性率<1%或肺鳞癌患者群体中展现的疗效有限[5]，二线标准治疗，中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）也仅有3-4个月[6,7]。因此，晚期/转移性NSCLC治疗仍存在大量未满足需求，并推动着新药/新型治疗方案的不断开发。 近年来有关抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate, ADC）的研究不断带来突破。其中，肺癌领域备受关注的ADC靶点——人滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen-2, TROP-2）能在肺癌组织内高度表达，参与肿瘤发展的多种信号通路，且与肺癌预后密切相关[8]。目前已进入临床试验阶段治疗NSCLC的TROP-2 ADC包括戈沙妥珠单抗[9]、Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）[10]和SKB264[11]等数十种。本文将针对治疗NSCLC患者的TROP-2 ADC的研究新进展进行综述，以期加深临床医生对此类药物的了解。  1. TROP-2 在NSCLC中的表达及作用 TROP-2可在NSCLC、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤细胞中高表达，具有调节细胞生长、转化和增殖等功能[12]。在NSCLC中，64%的肺腺癌和75%的鳞状细胞癌均观察到TROP-2的高表达[8]。TROP-2通路通过钙信号和β-catenin信号以及胞质内蛋白激酶C受体1（receptor for activated C kinase 1, RACK1）的重新定位参与促进血管生成、细胞生长和转移。具体机制涉及：TROP-2分子胞质结构域可被蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）磷酸化，导致Ca2+的释放，进而激活酪氨酸/丝氨酸蛋白激酶（Raf）通路和核因子-κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）通路，刺激丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信号传导和细胞周期的进展，诱导细胞内的转录激活因子（activator protein 1, AP-1）调控多个肿瘤相关靶基因[13]。TROP-2胞内结构域可通过β-catenin信号传导，促进干细胞/祖细胞的自我更新[14]。TROP-2还可通过激活整合素β1-RACK1-FAK-Src通路，降低肿瘤细胞的黏附作用，促进肿瘤侵袭和转移[15]。因此，TROP-2不仅是一个肿瘤标志物，更可能在NSCLC的发生和进展中起到重要作用。 基于上述机制，针对TROP-2靶点的药物陆续被研发，近期的一些研究进一步支持了TROP-2与NSCLC的关系。TROP-2在NSCLC中的高表达与患者预后密切相关。2023年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年会报告了一项基于全球最大NSCLC基因数据集的分析[16]，发现TROP-2高表达组NSCLC患者的PFS（P<0.001）和总生存期（overall survival, OS）（P=0.007）均较低表达组更短；且无论PD-L1的表达如何，TROP-2高表达均与较差的预后独立相关。此外，一项临床前研究[17]在2024年美国癌症研究协会年会中报告，靶向TROP-2的ADC类药物Dato-DXd对颅内TROP-2表达阳性NSCLC小鼠模型具有显著抗肿瘤活性，且对比同种型对照IgG-ADC具有显著的生存获益（P=0.0002），从而支持Dato-DXd针对中枢神经受累患者的治疗。因此，TROP-2在NSCLC中的潜在临床价值，尤其是在ADC药物的开发中，已成为当前研究的焦点。  2. TROP-2 ADC 的构成及作用机制 ADC主要由单克隆抗体（后文简称单抗）、有效载荷和连接体三部分所构成[18]，图1展示了TROP-2 ADC的构成组分及作用机制。目前NSCLC治疗领域正在研发的TROP-2 ADC中，戈沙妥珠单抗、SKB264和Dato-DXd均已进入III期临床试验阶段，表1总结了此3种药物的构成及靶向机制特征。 戈沙妥珠单抗由抗TROP-2单抗Sacituzumab与拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢物（SN-38）通过可切割的CL2A连接体共轭构成[19]。CL2A连接体对pH敏感，约48 h后戈沙妥珠单抗在动物和人血浆中释放的载荷几乎达到100%[11]。Sacituzumab是一种高亲和力的人源化IgG1，可通过结合Fc受体而诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性等功能[19]。SKB264与戈沙妥珠单抗具有相同的单抗组分和相似的作用机制，该药采用了含有对pH敏感的2-（甲磺酰基）嘧啶接头的连接体，将抗体与载荷贝洛替康衍生物拓扑异构酶I抑制剂（KL610023）共轭连接；这种连接体的稳定性较高，体外研究[11]显示约144 h后SKB264于血浆中释放的载荷可达到70%。相较于戈沙妥珠单抗，相同条件下SKB264在有效载荷暴露量、半衰期和肿瘤抑制率等方面均优于戈沙妥珠单抗[11]。 Dato-DXd由抗TROP-2 IgG1单抗Datopotamab与拓扑异构酶I抑制剂依喜替康衍生物（exatecan derivate, DXd）通过可裂解的四肽连接体偶联构成[10]。该药的连接体通过特异性酶促裂解释放药物，具有极高的稳定性，可以实现对TROP2阳性肿瘤细胞的精准杀伤[10]。Dato-DXd将药物抗体比值（drug-to-antibody ratio, DAR）优化为4，平衡了药物的疗效和毒性，最大化治疗窗口[10]。此外，由于已释放的游离载荷可继续发挥“旁观者效应”（图1），如果其半衰期过长也可能使游离载荷进入循环带来系统性毒性。有研究[20]显示，游离DXd的半衰期仅1.37 h，这保证Dato-DXd具备旁观者效应而不增加过多系统性毒性。 总的来说，TROP-2 ADC药物的开发为NSCLC治疗提供了一个崭新的方向。近年来，戈沙妥珠单抗、Dato-DXd和SKB264等TROP-2 ADC已在NSCLC治疗领域展现出初步的疗效和可控的安全性，具有广阔的应用前景。  3. TROP-2 ADC在 晚期NSCLC中的临床疗效 3.1 戈沙妥珠单抗 作为首个上市的TROP-2 ADC，戈沙妥珠单抗目前在美国已获批了尿路上皮癌、三阴性乳腺癌和激素受体（hormonal receptor, HR）阳性/人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）阴性乳腺癌的适应证。 近年来，戈沙妥珠单抗治疗NSCLC的研究也获得了阶段性成果。IMMU-132-01研究[9]纳入了接受过多线治疗的晚期实体瘤患者（10.9% NSCLC），其中NSCLC队列结果[9]显示，既往经治合并转移的晚期NSCLC患者接受戈沙妥珠单抗治疗后的客观缓解率（objective response rate, ORR）达到了16.7%，中位PFS和OS分别达到4.4和7.3个月。EVOKE-01研究[21]评估了戈沙妥珠单抗与多西他赛在铂类化疗、抗程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）/PD-L1和AGAs靶向治疗期间或治疗后进展的转移性NSCLC患者中的疗效，其初步分析显示研究未达到OS的主要终点，与多西他赛组相比，戈沙妥珠单抗组显示mOS具体数值的改善（11.1 vs 9.8个月，HR=0.84，95%CI：0.68-1.04），在鳞状和非鳞状亚组中结果一致（表2）。EVOKE-02研究[22,23]发现未经治疗的转移性NSCLC患者在接受戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗治疗后，其中PD-L1肿瘤比例评分（tumor proportion score, TPS）≥50%和TPS<50%的患者均可得到可观的早期缓解（表2）。这些结果提示了TROP-2 ADC对于治疗NSCLC患者的潜力和广阔前景。 3.2 Dato-DXd TROPION-PanTumor01研究[24]纳入了伴或不伴AGAs的、经标准治疗后进展或复发的晚期/转移性NSCLC患者。Dato-DXd 6 mg/kg在该研究中初步展现出抗肿瘤活性：患者ORR值达到26%，中位PFS和OS分别达到6.9和11.4个月（表2）[24]。2022年Shimizu等[25]报告该研究日本队列亚组患者在接受Dato-DXd（4-8 mg/kg）治疗后的ORR值也达到了26%。在中国进行的TROPION-PanTumor02研究[26]中，Dato-DXd 6 mg/kg在晚期或转移性NSCLC队列也显示出一定疗效，其中非鳞状细胞亚组在ORR和PFS方面获益更大（表2）。 TROPION-Lung01研究[27]是首个在肺癌领域获得阳性结果的III期TROP-2 ADC研究，结果显示相较于多西他赛，接受Dato-DXd治疗能够显著改善伴或不伴AGAs的晚期/转移性NSCLC患者的PFS达25%（P=0.004），并表现出更好的长效缓解。非鳞癌NSCLC亚组人群中，Dato-DXd单药相比多西他赛治疗均使患者的PFS显著延长（5.5 vs 3.6个月），其中AGAs亚组也显示Dato-DXd单药相比多西他赛治疗能更好地延长患者的PFS和OS[27]。另一项Dato-DXd在NSCLC患者中的单臂研究ICARUS-LUNG01[28]初步报告了与TROPION-Lung01研究相似的疗效（表2），该研究在未来将进行多项探索性分析以确定与疗效/耐药相关的生物标志物。II期TROPION-Lung05试验[24,29,30]纳入了仅伴有AGAs的晚期/转移性NSCLC患者，发现接受Dato-DXd单药治疗的总体ORR为35.8%，其中占比最大的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变患者的ORR达到43.6%；该研究中亚洲队列报告的ORR为42.4%，其中EGFR突变患者的ORR达到了48.9%。该研究在2024年ASCO年会上报告了颅内疗效分析，研究共纳入53例基线时存在稳定脑转移灶的患者，占研究患者总数的39%，其中55%的患者为EGFR突变阳性[31]。在具有靶病灶的18例患者中，颅内ORR达到22%，中位颅内起效时间为1.5个月，中位颅内缓解持续时间为5.5个月[31]。此外，研究发现无论基线时是否伴有脑转移，患者均可从治疗中获益（表2），这表明Dato-DXd治疗对脑转移患者具有潜在的疗效[31]。 在联合方案探索中，2024年ASCO年会上报告了Ib期TROPION-Lung02研究[32,33]的亚组结果：作为初治或经治的AGAs阴性晚期/转移性NSCLC患者的一线治疗方案，Dato-DXd联合帕博利珠单抗双联组和在此基础上加铂类化疗的三联组患者的ORR值分别达到52%和56%。另一项Ib期TROPION-Lung04研究[29,34]报告了Dato-DXd联合度伐利尤单抗±铂类也可在初治或经治的AGAs阴性晚期/转移性NSCLC患者中表现出良好的治疗反应（表2）。 这些数据提示了，无论作为一线治疗或二线/后线治疗，Dato-DXd单药或联合方案对于晚期伴或不伴转移的NSCLC患者均有显著疗效，尤其是作为一线治疗，且该药具有可耐受的安全性。未来随着III期TROPION-Lung07、08和AVANZAR等研究（表3）结果的公布，将会为NSCLC患者提供更多Dato-DXd治疗方案的选择。 3.3 SKB264 一项针对复发或难治性局部晚期/转移性实体瘤患者的II期研究[35]公布了其中NSCLC队列的结果，发现接受SKB264治疗的患者ORR值达到了43.6%，中位缓解持续时间为9.3个月。其中EGFR野生型亚组（既往接受包括抗PD-1/PD-L1在内的2线治疗）的ORR为26.3%，中位PFS为5.3个月，中位OS为14.1个月；而对于酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）耐药的EGFR突变型NSCLC（50%的患者至少经历1次化疗失败）亚组患者，ORR可达60%，中位PFS为11.5个月（表2）[35]。另有一项II期研究[36]在初治且不伴AGA改变的晚期NSCLC患者中报告了使用SKB264联合KL-A167（抗PD-L1）的初步疗效。研究探索了不同剂量和给药间隔组合，在两组队列中均显示出良好的治疗反应（表2）。特别是在SKB264 5 mg/kg合并KL-A167 900 mg（每2周给药1次）队列中，鳞状与非鳞状NSCLC患者ORR分别达到了84.0%和72.5%，6个月PFS率分别为73.5%和93.8%；PD-L1表达为1%、1%-49%和≥50%的患者ORR分别达到63.2%、81.3%及87.0%，6个月PFS率分别为82.2%、76.6%和91.3%[36]。 在上述研究基础上，目前III期SKB264-III-09试验正在积极推进中，该研究将在伴EGFR或其他基因突变但EGFR-TKIs治疗失败的晚期/转移性NSCLC患者中，对比SKB264单药和培美曲塞联合铂类药物的疗效和安全性。此外，正在招募患者的III期MK-2870-007研究也将于PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC患者的一线治疗中进行SKB264联合帕博利珠单抗与帕博利珠单抗单药的疗效与安全性比较（表3）。 3.4 其他正在开展的TROP-2 ADC临床研究 表3总结了目前正在积极开展中的TROP-2 ADC治疗NSCLC（包括含有NSCLC队列的实体瘤）患者的临床试验，其中大多数研究的主要疗效终点设计为ORR、PFS或OS，安全性终点旨在观察不良事件、治疗期出现的不良事件或严重不良事件的发生。 已在实体瘤患者的NSCLC队列人群中获得了初步探索结果的TROP-2 ADC尚有PF-06664178和DB-1305（表2）。PF-06664178是一种通过靶向TROP-2将细胞毒性药物Aur0101递送至肿瘤细胞的ADC，其I期研究纳入了31例（19%）晚期或转移性NSCLC患者并获得了37.9%的最佳总体反应（病情稳定的患者比例），然而该研究因毒性过大而提前结束[37]。DB-1305是一种通过四肽将抗TROP-2抗体与新型拓扑异构酶I抑制剂P1021偶联而成的靶向ADC；有研究者[38]在2023年欧洲肿瘤内科学会会议上报告了DB-1305的I/II期单臂临床试验的初步结果，发现该药治疗既往接受过标准治疗而失败的NSCLC队列患者的ORR达到了46.2%。另一种TROP-2 ADC，BL-M02D1的有效载荷为小分子毒素Ed-04（拓扑异构酶抑制剂），其I/II期临床试验也已经启动，旨在晚期/转移性NSCLC或其他实体肿瘤中探索该药的安全性、最佳剂量和初步疗效（表3）。  4. TROP-2 ADC在 晚期NSCLC中的安全性及其管理 ADC研发追求药物毒性和有效性的平衡，优化抗体、有效载荷和连接体一直是ADC药物的前沿问题。降低不良反应和实现不良反应的可管理是ADC临床应用的重点。 在IMMU-132-01研究[9]中，患者接受戈沙妥珠单抗治疗后发生治疗相关消化系统不良反应最常见有恶心和腹泻，分别占总患者人群的62.6%和56.2%，多数为轻微反应，3级恶心和腹泻发生率分别为3.6%和7.9%；治疗相关血液系统不良反应最常见的有中性粒细胞减少（57.8%），3级中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的发生率分别为42.4%和5.3%[9]。EVOKE-01研究[21]报告戈沙妥珠单抗和多西他赛组分别有6.8%和14.2%的患者因治疗相关不良事件而停药，其中1.4%和1.0%导致死亡。戈沙妥珠单抗组中性粒细胞减少和≥3级中性粒细胞减少发生率分别为37.5%和24.7%，低于多西他赛组的42.7%和36.8%[21]。 在TROPION-PanTumor01研究[24]中，Dato-DXd治疗引起的任何级别中性粒细胞计数减少的发生率为5.6%，且大多数中性粒细胞减少症为1或2级，没有出现≥4级的中性粒细胞减少症或任何级别的发热性中性粒细胞减少症。在TROPION-Lung01研究[27]中，Dato-DXd较传统化疗多西他赛的血液学毒性明显降低，≥3级中性粒细胞减少症发生率为0.7%（多西他赛组为23.4%），且暂未报告其他显著血液学毒性事件。对于间质性肺病（interstitial lung disease, ILD），目前Dato-DXd相关临床试验所报告的ILD 事件大多为1/2级，多数经治疗后可控制病情。TROPION-PanTumor 01研究[24]报告了接受6 mg/ kg Dato-DXd治疗的NSCLC患者中有3例（6%）发生与药物相关的ILD（2例为2级，1例为4级）；TROPION-Lung 01研究[27]报告了使用6 mg/kg Dato-DXd的NSCLC患者有3.7%发生≥3级的药物相关的ILD或肺炎，多西他赛组的比例为1.4%。 SKB264目前可获取的临床研究安全性资料较少，在血液系统毒性方面，有研究[35,39]报告了治疗相关的≥3级中性粒细胞计数下降和贫血分别占患者人群的34.9%和30.2%，≥3级白细胞计数下降的发生率为25.6%，≥3级的口腔炎发生率为9.3%。 总体上，大多数TROP-2 ADC治疗NSCLC的安全性可控，相关不良反应可基于国内外抗肿瘤治疗相关指南/专家共识，结合临床诊治经验进行相应处理（表4）。  5. 总结与展望 尽管肺癌治疗手段不断丰富，临床上针对NSCLC的一线至后线治疗的需求仍未得到满足，例如AGAs人群的一线治疗需考虑分子特征、病理学变异和临床表现，不伴AGAs人群在一线治疗中由于缺乏充分的分子标志物指导，且后线治疗患者的生存期仍较短[40]。目前，TROP-2 ADC在NSCLC领域的研究正在不断深入，无论是在前线治疗、后线治疗，还是在不同疾病亚型，都已经展开了大量临床实验，提示TROP-2 ADC在NSCLC治疗中具有潜力，并值得进一步关注和探索。 5.1 后线治疗  在后线治疗领域，戈沙妥珠单抗和Dato-DXd分别展开了与多西他赛的头对头比较。戈沙妥珠单抗相关的3期EVOKE-01研究在转移性NSCLC患者中仅显示mOS具体数值的改善，未达到OS的主要终点。Dato-DXd相关的TROPION-Lung01研究取得了阳性成果，能够显著改善伴或不伴AGAs的晚期或转移性NSCLC患者的PFS和OS情况。 5.2 前线治疗  TROP-2 ADC在NSCLC前线治疗研究的探索通常结合免疫治疗。ADC通过触发免疫原性细胞死亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和树突状细胞活化从而对免疫疗法起到补充作用[41]。EVOKE-02研究显示无论PD-L1表达水平如何，戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗在初治患者中均能获得较为理想的早期缓解。TROPION-Lung02研究显示Dato-DXd联合帕博利珠单抗（±铂类化疗）在AGAs阴性NSCLC初治及经治患者中的ORR较高。其他如TROPION-Lung04和SKB264联合KL-A167的研究也证实了TROP-2 ADCs与免疫治疗联用的有效性。目前，多个3期研究正在展开，EVOKE-03、TROPION-Lung07、 TROPION-Lung08研究和MK-2870-007研究拟探索戈沙妥珠单抗、Dato-DXd或SKB264联合帕博利珠单抗的疗效。TROPION-Lung10和AVANZAR研究拟探索Dato-DXd与 Rilvegostomig或度伐利尤单抗的联合疗效。这些研究旨在探索ADC-免疫联合治疗方案对提高治疗效果和患者生存期的潜力。 5.3 不同人群的治疗  在伴有AGAs改变的NSCLC患者中，TROPION-Lung01研究非鳞癌患者的亚组显示，Dato-DXd单药治疗相较于多西他赛能够更有效地改善患者生存情况。TROPION-Lung05试验针对AGAs患者发现，EGFR突变患者的ORR达到43.6%，亚洲队列也表现出类似水平。此外，SKB264在TKIs耐药的EGFR突变NSCLC患者中也展现了良好疗效。目前，包括VELOCITY-Lung、ORCHARD、 TROPION-Lung14和TROPION-Lung15等研究正在进行，探索不同TROP-2 ADC联合奥希替尼等免疫治疗的应用前景。同时，SKB264-III-09研究也在探索SKB264和培美曲塞联合治疗在AGAs患者中的效果。 对于伴有脑转移的NSCLC，前述基础研究已显示 TROP-2 ADC在突破传统药物血脑屏障限制方面展现出独特的优势。TROPION-Lung05研究[31]数据表明，无论患者基线时是否伴有脑转移，Dato-DXd均能带来临床获益，尤其是在脑转移患者中的颅内缓解率达到22%，表明TROP-2 ADC有望成为未来治疗脑转移NSCLC的重要手段，有待进一步深入研究。 5.4 ADC药物的优化  TROP-2 ADCs的结构优化，尤其是连接体和有效载荷的改进，将在提升药物疗效和安全性方面发挥关键作用。Dato-DXd采用了独特的四肽连接体， SKB264的连接体相较于戈沙妥珠单抗也更具稳定性。此外，除了优化组分，尚有新型选择，包括使用双特异性抗体增强肿瘤特异性，使用小分子药物代替抗体以提高穿透力，以及尝试其他有效载荷，如非细胞毒性有效载荷相比传统的细胞毒性有效载荷具有潜在优势，包括降低对健康细胞的毒性和提高对癌细胞的特异性。期待未来新一代TROP-2 ADC进一步提升针对晚期NSCLC患者的治疗效果。 5.5 ADC在其他肺癌领域的开发  2023 年欧洲肿瘤内科学会大会上公布了戈沙妥珠单抗治疗小细胞肺癌的初步研究结果，研究纳入了既往接受过不超过1线铂类化疗和抗PD -1/PD-L1治疗后进展的广泛期小细胞肺癌患者，疗效分析显示ORR达到了29%[42]。这为TROP-2 ADC治疗进一步扩大应用范围提供了启示。 参考文献 向上滑动查看 Duma N, Santana-Davila R, Molina JR. 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