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点击蓝字关注我们本周最大的热点之一就是5个1类新药获批上市。详细来说，首先是审评审批方面，多个药获批，其中5个1类新药国内获批上市，分别是先声药业的注射用苏维西塔、金赛药业的注射用伏欣奇拜单抗、贝达药业的酒石酸泰瑞西利胶囊、必贝特医药的注射用盐酸伊吡诺司他以及恒瑞医药的全氟己基辛烷滴眼液。此外，迪哲医药的舒沃替尼片也获FDA加速批准上市；其次是研发方面，多个药取得重要进展，其中，第一三共/默沙东启动B7-H3 ADC第3项Ⅲ期临床；再次是交易及投融资方面，值得关注的是，艾伯维21亿美元收购一家体内CAR-T公司；再次是上市方面，拨康视云正式登陆港交所；最后是政策方面，医保局发布征求意见稿，针对医保和商保目录调整。本周盘点包括审评审批、研发、交易及投融资、上市以及政策五大板块，统计时间为2025.6.30-7.4，包含36条信息。 审评审批NMPA上市批准1、6月30日，NMPA官网显示，科笛集团申报的非那雄胺喷雾剂获批上市，用于治疗雄激素性脱发。这是科笛集团授权引进的一款外用非那雄胺产品（CU-40102），2020年11月获Almirall的附属公司Polichem授予独家许可，以在大中华区开发、使用、分销等方式将CU-40102商业化用于治疗雄激素性脱发。2、6月30日，NMPA官网显示，和黄医药申报的赛沃替尼（沃瑞沙）和奥希替尼（泰瑞沙）的联合疗法获批上市，用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阳性经EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的伴MET扩增的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。赛沃替尼是一种强效、高选择性的口服METTKI。奥希替尼是一种不可逆的第三代EGFRTKI。3、6月30日，NMPA官网显示，恒瑞医药申报的1类新药JAK1抑制剂艾玛昔替尼获批新适应症，适用于成人重度斑秃患者。此次新适应症的获批是基于一项艾玛昔替尼治疗斑秃的Ⅲ期试验的积极结果。这是一项在成人重度斑秃患者中评价艾玛昔替尼的有效性和安全性的随机、双盲和安慰剂对照Ⅲ期研究。4、6月30日，NMPA官网显示，鞍石生物旗下浦润奥生物的MET抑制剂伯瑞替尼肠溶胶囊获批新适应症，用于治疗具有MET扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此前该适应症曾被纳入优先审评。5、6月30日，NMPA官网显示，正大天晴申报的1类新药安罗替尼获批新适应症，联合化疗用于晚期不可切除或转移性软组织肉瘤一线治疗。目前国内尚无联合化疗的组合方案获批用于一线治疗晚期软组织肉瘤。安罗替尼作为一种抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其联合化疗，将改写一线软组织肉瘤的治疗格局。6、7月2日，NMPA官网显示，先声药业申报的1类新药注射用苏维西塔单抗获批上市，适应症为：苏维西塔单抗联合紫杉醇、多柔比星脂质体或拓扑替康用于铂耐药后接受过不超过1种系统治疗的成人复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗。这是一款新一代重组人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体。7、7月2日，NMPA官网显示，金赛药业申报的1类新药注射用伏欣奇拜单抗（曾用名：金纳单抗）获批上市，适用于对非甾体类抗炎药和/或秋水仙碱禁忌、不耐受或缺乏疗效的，以及不适合反复使用类固醇激素的成人痛风性关节炎急性发作。伏欣奇拜单抗是一种抗白介素1-β（IL-1β）全人源单克隆抗体。8、7月2日，NMPA官网显示，贝达药业申报的1类新药酒石酸泰瑞西利胶囊获批上市，该药品联合氟维司群，适用于既往接受内分泌治疗后进展的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性成年乳腺癌患者。泰瑞西利是贝达药业自主研发的具有全新结构的细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂。9、7月2日，NMPA官网显示，必贝特医药申报的1类新药注射用盐酸伊吡诺司他附条件批准上市，单药适用于既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/rDLBCL）成人患者。伊吡诺司他（曾用名：双利司他、BEBT-908）是一款具有全新化学结构的PI3K/HDAC小分子双靶点抑制剂。10、7月3日，NMPA官网显示，礼来的替尔泊肽注射液（穆峰达）获批新适应症，用于治疗成人肥胖患者的中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）。该适应症的使用需在控制饮食和增加运动基础上进行。替尔泊肽是一款GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）和GLP-1（胰高糖素样肽-1）双受体激动剂药物。11、7月3日，NMPA官网显示，恒瑞医药申报的1类新药全氟己基辛烷滴眼液获批上市，用于治疗睑板腺功能障碍（MGD）相关干眼。2019年，恒瑞医药从Novaliq公司引进全氟己基辛烷滴眼液，并拥有该产品在中国的独家权利。全氟己基辛烷滴眼液是基于无水药物递送技术平台EyeSol研发的药物，由单一组分全氟己基辛烷（F6H8）组成，无水，不含油脂、表面活性剂和防腐剂等赋形剂。12、7月3日，NMPA官网显示，艾伯维的维奈克拉片（唯可来）获批新适应症，用于治疗既往至少接受过一种治疗的伴17p缺失的成人慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者（CLL/SLL）。2020年，已在中国获批用于与阿扎胞苷联合用于治疗因合并症不适合接受强诱导化疗，或者年龄75岁及以上的新诊断的成人急性髓系白血病（AML）患者。维奈克拉是全球首个获批用于CLL患者靶向治疗的BCL-2抑制剂。临床批准13、7月1日，CDE官网显示，先为达申报的1类新药XW003注射液获批临床，用于12~17岁青少年肥胖患者体重管理。XW003是由先为达自主研发的全球首创的具有cAMP偏向性的GLP-1受体激动剂。目前，XW003已成功完成三项Ⅲ期临床试验，用于成人2型糖尿病患者血糖控制及成人超重/肥胖患者长期体重管理的两项适应症已在中国提交上市申请并获受理。14、7月1日，CDE官网显示，海思科申报的1类新药HSK45030分散片获批临床，用于肌营养不良症的临床研究。HSK45030分散片是海思科自主研发的一种口服、选择性靶向小分子抑制剂，拟用于肌营养不良症。15、7月1日，CDE官网显示，舶望制药自主研发的1类新药BW-20507与聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）联合疗法获批Ⅱ期临床，用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）。BW-20507是一款精准靶向HBVS区mRNA的siRNA药物。16、7月2日，CDE官网显示，齐鲁制药申报的1类新药注射用QLS5133获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。QLS5133基于齐鲁制药自主研发的新型拓扑异构酶1（TOPO1）抑制剂平台构建，本次是该产品首次在中国获批临床。17、7月3日，CDE官网显示，核欣医药申报的1类新药177Lu-HX02注射液获批临床，用于治疗整合素αvβ3和/或CD13受体阳性的肿瘤。这是该药首次获批临床。首个产品68Ga-HX01项目已于2022年6月获批临床，全球首创的以68Ga标记的双靶点诊断分子。18、7月3日，CDE官网显示，康缘药业申报的1类新药KYS2301凝胶（三种规格：1%、3%、5%）获批临床，适应症为特应性皮炎。KYS2301是康缘药业自主研发的一种新型的趋化因子受体8（CCR8）特异性抑制剂，是具有全新氨基酸序列的多肽分子，截至目前，全球范围内尚无针对CCR8靶点的多肽药物上市。申请19、7月3日，CDE官网显示，先声药业的注射用SIM0609（SCR-A008）申报临床。SIM0609是一种新型靶向钙粘蛋白-17（CDH17）的ADC候选药物，目前全球已有6款CDH17ADC进入临床阶段，其中5款均来自中国药企。优先审评20、7月4日，CDE官网显示，葛兰素史克（GSK）申报的利奈昔巴特片拟纳入优先审评，适用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）成人患者的胆汁淤积性瘙痒。这是GSK在研的回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂linerixibat。该产品的新药申请（NDA）已经于2025年6月获美国FDA及欧洲药品管理局（EMA）受理，适应症为治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）成人患者的胆汁淤积性瘙痒。FDA上市批准      21、7月2日，FDA官网显示，再生元的双抗疗法Linvoseltamab重新提交的生物制品许可申请（BLA）获批，用于治疗复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）成年患者，这些患者既往接受过至少四种疗法，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体。该药是一种BCMAxCD3双特异性抗体。22、7月3日，FDA官网显示，迪哲医药的舒沃替尼片（舒沃哲）获加速批准上市，用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经FDA批准的试剂盒检测确认，存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变（exon20ins）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。舒沃替尼片是一款口服、不可逆、针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。研发临床状态23、6月30日，圣因生物宣布，其自主研发SGB-3383注射液的中国国内Ⅰ期临床研究已在北京大学第三医院顺利完成首例受试者给药。SGB-3383是一款靶向补体B因子（CFB）的siRNA药物，拟开发用于治疗补体介导的肾脏相关疾病。24、6月30日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，信诺维医药登记了一项注射用XNW28012针对胰腺癌的Ⅲ期临床试验。这是该药启动的首个Ⅲ期。XNW28012是新一代ADC，靶点为组织因子（TF）。已有临床前试验证实该类药物在TF高表达实体瘤领域有良好的抗肿瘤疗效，可为TF高表达实体瘤患者提供一种新的治疗方式。25、7月1日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，恒瑞医药登记了一款评价HRS-1738用于前列腺癌患者PET/CT成像的安全性、药代动力学、辐射剂量学及初步诊断效能的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（HRS-1738-101）。HRS-1738是一款靶向PSMA的诊断用放射性核素偶联药物（RDC）。26、7月1日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，第一三共和默沙东登记了一项国际多中心Ⅲ期研究IDeate-Prostate01（CTR20252497），以在前线转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）受试者中比较IfinatamabDeruxtecan与多西他赛的有效性和安全性。这是首个启动前列腺癌Ⅲ期临床的B7-H3ADC。27、7月2日，中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，益方生物登记了一项国内Ⅲ期临床研究，以评估D-2570治疗中、重度斑块状银屑病患者的有效性和安全性。这是第3款进入Ⅲ期临床的国产TYK2抑制剂。28、7月4日，ClinicalTrials.gov官网显示，正大天晴登记了一项TQB2930用于HER2阳性乳腺癌的Ⅲ期临床试验（NCT07047365）。这是该药启动的首个Ⅲ期。TQB2930是正大天晴自主研发的一款靶向HER2的双特异性抗体。临床数据29、6月30日，再鼎医药宣布，贝玛妥珠单抗联合化疗一线治疗FGFR2b过表达且非HER2阳性的不可切除的局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部（G/GEJ）癌患者的Ⅲ期FORTITUDE-101临床在预设的中期分析中达到了其主要终点总生存期（OS）。贝玛妥珠单抗联合化疗对比与安慰剂联合化疗，在总生存期（OS）方面显示出具有显著统计学意义和临床意义的改善。贝玛妥珠单抗是一款FGFR2b抑制剂。30、7月3日，霍德生物宣布，其iPSC（诱导多能干细胞）衍生异体前脑神经前体细胞hNPC01注射液治疗缺血性脑卒中偏瘫的Ⅰ期临床研究达到12个月随访终点，临床改善显著。hNPC01注射液可在体外和动物体内分化为正确比例的各种大脑功能神经元细胞和胶质细胞等辅助细胞。31、7月3日，诺华公布了Ⅲ期GCAptAIN研究的结果，该研究旨在评估司库奇尤单抗（Cosentyx，可善挺）在新诊断或复发性巨细胞动脉炎(GCA)成人患者中的疗效。结果显示，与安慰剂相比，司库奇尤单抗在52周持续缓解方面未表现出统计学意义上的显著改善。司库奇尤单抗是全球首个获批的全人源白介素（IL）-17A抑制剂。交易及投融资32、6月30日，艾伯维宣布，与Capstan达成最终协议，艾伯维将收购Capstan，主要资产CPTX2309是一种利用靶向脂质纳米颗粒（tLNPs）进行RNA递送的体内抗CD19 CAR-T疗法候选药物，根据协议条款，艾伯维将在交易完成时支付最高达21亿美元的现金收购Capstan，具体金额需遵守某些惯常调整。33、7月1日，天演药业宣布，赛诺菲将对公司进行战略投资，并启动双方SAFEbody安全抗体合作框架下的第三个SAFEbody开发项目。根据协议，赛诺菲拟向天演进行总额最高可达2500万美元的战略投资，资金将主要用于推进产品研发，重点支持抗CTLA-4SAFEbody安全抗体Muzastotug（ADG126）在微卫星稳定型结直肠癌（MSSCRC）中的Ⅱ期临床试验。 34、7月4日，腾盛博药宣布，已与健康元签署协议。健康元将从腾盛博药获得在大中华区对BRII-693进行研究、开发和商业化的独家许可。根据协议，健康元集团将全面负责BRII-693在大中华区的开发、监管审批和商业化。BRII-693是一种在研新型合成脂肽，拟开发用于治疗多重耐药和广泛耐药（MDR/XDR）革兰氏阴性菌感染的重症患者。上市35、7月3日，拨康视云正式登陆港交所，建银国际和华泰国际担任联席保荐人，发行价为每股10.10港元，募资净额5.222亿港元。招股书显示，拨康视云计划将募资净额约62.4%用于核心产品CBT-001的持续临床研发活动以及注册备案及获批后研究，约27.6%用于持续临床研发活动，以及核心产品CBT-009的注册备案，约5.5%用于生产设施及商业化活动。政策36、7月1日，医保局发布了《2025年国家基本医疗保险、生育保险和工伤保险药品目录及商业健康保险创新药品目录调整工作方案（征求意见稿）》、《2025年国家基本医疗保险、生育保险和工伤保险药品目录及商业健康保险创新药品目录调整申报指南（征求意见稿）》、以及《谈判药品续约规则（征求意见稿）》。END智药研习社近期直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

点击蓝字 关注我们引用本文：黎立喜,刘姝宁,李巧佴,等. 早期乳腺癌辅助强化治疗策略[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）,2025,17(04):7-11.作者：黎立喜，刘姝宁，李巧佴，李凤娟，马飞 (国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京 100021)通信作者：马飞 E-mail:drmafei@126.com摘要：辅助强化治疗在早期乳腺癌的治疗中逐渐展现出重要作用，尤其适用于高复发风险和新辅助治疗后未达到病理完全缓解的患者。该策略通过延长治疗周期、引入新药物或采用多重治疗手段，进一步降低疾病复发风险，提高治愈率。近年来，三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌和人表皮生长因子受体阳性乳腺癌的强化治疗方案，如卡培他滨、周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂及双靶治疗等，显示了良好的临床疗效和可控的安全性。此外，针对乳腺癌遗传易感基因突变患者的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的应用也获得了积极成果。未来，随着治疗策略的不断优化，辅助强化治疗将为早期乳腺癌患者带来更多获益。本文将综述不同分子分型早期乳腺癌，如三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌、人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌以及其他特殊类型的乳腺癌的辅助强化治疗策略，期望有助于提高临床对早期乳腺癌治疗效果。关键词：乳腺癌；早期；辅助强化治疗；不同分子分型早期乳腺癌的治疗策略随着对肿瘤生物学特征的深入了解和临床试验的推进不断演变。辅助强化治疗指的是在标准治疗(新辅助治疗及辅助治疗)基础上，通过增加药物剂量、延长治疗周期、添加新型药物或多种药物联合等更积极的治疗手段，进一步降低疾病复发风险、提高治愈率的治疗策略。该方法通常应用于具有高复发风险，以及对新辅助治疗反应不佳的患者群体。近年来，辅助强化治疗在降低复发风险、改善患者预后方面显示出显著的潜力。本文将综述不同分子分型早期乳腺癌，包括三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)、激素受体(hormone receptor，HR)阳性乳腺癌、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)阳性乳腺癌以及其他特殊类型的乳腺癌的辅助强化治疗策略。1三阴性乳腺癌的强化策略由于缺乏雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和HER2，TNBC往往具有较差的预后[1]。新辅助治疗通过减少肿瘤负荷、降低肿瘤分期，能进一步提高保乳率和根治性切除率，同时还能预测肿瘤对药物的敏感性。新辅助治疗能显著改善局部晚期乳腺癌患者的无病生存(disease free survival，DFS)期和总生存(overall survival，OS)期，已成为其主要治疗手段。新辅助治疗后达到病理完全缓解(pathological complete response，pCR)的通常显示出良好的预后，而未达到pCR的患者往往面临着更高的复发风险和较差的预后，尤其是在TNBC和HER2阳性乳腺癌中[2,3]。由于初诊分期晚、有淋巴结转移及新辅助治疗后未到达pCR的TNBC具有高复发风险[4]，其术后辅助治疗如何做加法也是一直被探索的临床问题。卡培他滨作为一种口服化疗药物，在多项临床试验中已被证实能够显著改善TNBC患者的预后。无论是基于标准治疗的联合应用，还是在标准治疗完成后作为强化治疗，卡培他滨都展现出降低复发风险、提高生存率的潜力[5,6,7]。CREATE-X是一项Ⅲ期随机对照临床试验，该研究纳入接受标准新辅助化疗后未达到pCR的TNBC乳腺癌患者，给予卡培他滨(1000 mg/m2体表面积，2次/d，连续服用14d，休息7d，共21d为1个周期)强化辅助治疗6～8个周期，评估是否能改善生存。研究结果显示，与安慰剂对照组相比，卡培他滨组的DFS率(69.8%比56.1%)和OS率(78.8%比70.3%)均得到了显著改善[6]。SYSUCC-001研究进一步证实，在接受标准辅助治疗的早期乳腺癌中，与对照组相比，卡培他滨(650 mg/m2体表面积，2次/d)维持治疗1年，5年DFS率绝对值提高了10%[5]。该研究采用的是低剂量、高频次的节拍化疗给药方式，这项研究中超过90%的患者按计划完成了1年的给药。而且不良反应发生率较传统给药方式显著降低，主要不良事件为手足综合征，但以1～2级为主[5,6]，患者的高依从性也从侧面证实了治疗的相关不良反应耐受性良好。目前国内外指南推荐，不同分子分型乳腺癌的新辅助或辅助化疗，均选择含蒽环类和/或紫杉类药物为主的方案[8,9]。蒽环和紫杉类药物能促进甲状腺素磷酸化酶(thymidine phosphorylase，TP)表达上调，而TP能进一步促使卡培他滨转化成具有活性的5-氟尿嘧啶，从而提高卡培他滨的疗效[10]。此外，氟尿嘧啶类抗代谢药物的半衰期短，具有时间依赖性，持续静脉输注或口服给药抗肿瘤作用更强。因此，在标准治疗基础上，卡培他滨持续给药辅助强化治疗能进一步改善具有高复发风险及新辅助治疗未达到pCR的TNBC患者的预后。免疫治疗在实体瘤治疗中的应用近年来取得了显著进展，在TNBC的新辅助和辅助强化治疗中也显示出一定的潜力。KEYNOTE-522研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗的pCR率达到64.8%，且在术后继续进行免疫辅助强化治疗能进一步改善DFS，帕博利珠单抗联合化疗组的3年DFS率可达到84.5%，显著高于单独化疗组的76.8%[11,12]。亚组分析结果提示，帕博利珠单抗联合化疗在不同亚组中均显示出良好的治疗效果，但在淋巴结阳性和PD-L1阳性人群中获益更明显[11,12]。2激素受体阳性乳腺癌的强化策略辅助内分泌治疗是HR阳性HER2阴性早期乳腺癌术后的标准治疗方法，能显著降低复发和死亡风险，但仍有约20%的患者会出现复发转移 [13]。因此，针对高复发风险的HR阳性HER2阴性早期乳腺癌，如何优化辅助治疗策略，以进一步降低复发风险是亟待解决的临床问题。目前已有研究证实，内分泌辅助强化治疗，包括标准内分泌治疗联合周期蛋白依赖性激酶4(cyclin-dependent kinase 4，CDK4)/周期蛋白依赖性激酶6(cyclin-dependent kinase 6，CDK6)抑制剂，以及延长内分泌治疗给药时间能降低复发转移风险和改善预后[14,15,16]。5年常规标准辅助内分泌治疗后是否需要延长治疗时间以及延长的时间范围一直是存在争议的。ATLAS研究[14]、aTTom研究[15]和MA.17R研究[17]证实，他莫昔芬或芳香化酶抑制剂辅助治疗时间延长至10年可提高DFS率。但也有研究显示，延长内分泌治疗至10年没有进一步获益，反而增加不良反应的发生风险。IDEAL研究[18]显示在标准5年内分泌标准治疗后，来曲唑治疗5年与2.5年相比，并不能改善DFS期和OS期，在所有亚组中均没获得阳性结果。ABCSG-16研究是一项前瞻性多中心、随机、对照、开放标签Ⅲ期临床试验[19]。这项研究显示，在绝经后、HR阳性乳腺癌患者中，完成5年内分泌治疗后，延长2年阿那曲唑辅助治疗与延长5年阿那曲唑治疗的DFS和OS相当，但延长5年阿那曲唑骨折风险增加40%[19]。大多数指南推荐高复发风险的患者延长内分泌治疗的时长，但基于目前的循证医学证据显示，7～8年的内分泌治疗能给高复发风险人群带来最大的获益，同时能减少不良反应事件的发生。卵巢功能抑制(ovarian function suppression，OFS)在HR阳性乳腺癌辅助强化治疗中的作用已被多项临床试验证实。SOFT研究对比了单独使用他莫昔芬与他莫昔芬联合OFS治疗，结果显示联合OFS能显著降低复发风险和延长OS期[20]，特别是在年龄小于35岁的高危患者中表现尤为突出[21]。TEXT研究进一步验证了OFS联合依西美坦的优越性，其DFS期显著优于单独使用他莫昔芬或OFS联合他莫昔芬的治疗方案[22]。上述研究表明，内分泌联合OFS治疗能进一步改善HR阳性乳腺癌的预后。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在晚期乳腺癌中也展现出良好的疗效，实现了HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗的中位无进展生存时间超过24个月。因此，研究者们也探索了其在早期乳腺癌辅助强化治疗中的潜力。MonarchE研究是首个Ⅲ期临床证实了CDK4/6抑制剂联合标准内分泌治疗对高危HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌辅助治疗价值的研究[16]。研究表明，与单纯内分泌治疗相比，阿贝西利的加入显著延长了患者的无浸润性疾病生存时间(invasive disease free survival，iDFS)[16]。NATALEE研究(NCT03701334)评估了瑞波西利联合内分泌治疗在HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者中的疗效，该研究结果显示，瑞波西利显著延长了iDFS，尤其是在高危亚组患者中[23]，进一步验证了CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助强化治疗中的潜力。但在PALLAS研究中，哌柏西利联合内分泌治疗在Ⅱ～Ⅲ期HR阳性HER2阴性乳腺癌中的应用未能显示出显著的iDFS获益[24,25]。当然，这与MonarchE、NATALEE和PALLAS研究对高危人群的定义存在差异有关。MonarchE研究纳入人群为≥4枚阳性腋窝淋巴结或1～3枚阳性腋窝淋巴结并具有以下情况之一：组织学分级3级、肿瘤大小≥5 cm、Ki-67增殖指数≥20%。而NATALEE研究入组人群相对更加广泛，其中包括全部的N 1期患者和部分合并高危因素的N 0期患者(G3，或G2伴以下高危因素之一：Ki-67增殖指数≥20%或基因检测为高风险)。这也导致对CDK4/6抑制剂辅助强化治疗的适用人群存在争议，尤其是对于N 0期合并有其他复发高危因素的患者。但我们可以从NATALEE分层分析结果中看到，在Ⅱ期(包括所有N 0期和部分N 1期)患者中，瑞波西利组较安慰剂组的iDFS并没有显著差异。而PALLAS研究的亚组分析显示，无论是ⅡA期还是ⅡB～Ⅲ期的乳腺癌患者，哌柏西利并未改善这些患者的结局[24]。整体而言，对于N 0期或N 1期不合并其他危险因素的患者选择CDK4/6抑制剂进行辅助强化治疗获益有限，需要慎重考虑。此外，辅助强化治疗的疗效，不仅受治疗药物本身特性影响，入组人群、治疗周期、用药模式也很关键。因此，一项临床试验要取得阳性结果，研究设计要综合权衡上述因素。此外，OlympiA研究还纳入了淋巴结转移数量≥4枚或临床和病理分期加上ER和核分级评分>3分的HR阳性HER2阴性乳腺癌患者，亚组结果显示奥拉帕利较安慰剂组同样有iDFS和OS获益趋势[26]。随着医学技术发展，HR阳性乳腺癌的辅助强化治疗手段越来越多，但不同治疗方案缺乏头对头比较，如何取舍将是未来研究的重点。3人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌的强化策略HER2阳性乳腺癌由于其较高的侵袭性和复发率，一直是预后不良的亚型。各种创新靶向药物的研发上市用于临床治疗，尤其是联合治疗策略的应用，显著降低了HER2阳性乳腺癌复发的风险。APHINITY研究确立了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗成为高复发风险早期HER2阳性乳腺癌患者标准治疗方案的地位，尤其对伴有淋巴结转移的患者能带来DFS显著获益[27]。奈拉替尼作为一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够在曲妥珠单抗治疗后的维持阶段提供额外的疗效[28]，但是伴随着双靶向治疗的使用，奈拉替尼是否能进一步获益还需要探索。恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine，T-DM1)是首个获批应用于晚期乳腺癌的抗体药物偶联物，KATHERINE研究[29]对T-DM1辅助强化治疗HER2阳性乳腺癌进行了探索。该研究比较了新辅助治疗后仍有残留浸润性病灶的早期HER2阳性乳腺癌患者随机接受T-DM1与曲妥珠单抗的辅助治疗的疗效，结果显示T-DM1组在IDFS方面有显著改善，复发或死亡风险降低了50%。该试验重新定义了对于新辅助治疗后未达到pCR的HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗策略。4其他特殊类型的强化策略乳腺癌遗传易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)致病或可能致病胚系突变在乳腺癌整体人群中的频率约占5%，但合并乳腺癌家族史、TNBC或早发性乳腺癌的人群突变频率会明显提高[30]。携带BRCA突变的乳腺癌患者在聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(polyADP-ribose polymerase，PARP)抑制剂获批上市前，只能通过常规随访检查进行监测，并没有针对性的辅助强化治疗策略降低此类患者的复发转移和对侧乳腺癌发生风险。OlympiA Ⅲ期临床试验显示，HER2阴性、BRCA胚系突变的高复发风险早期乳腺癌患者，在完成(新)辅助治疗以及局部治疗后，接受奥拉帕利治疗1年，与安慰剂相比可以显著延长iDFS，分别为85.9%和77.1%，奥拉帕利还能降低32%的死亡风险[26]。OlympiA研究展示了PARP抑制剂在基因突变相关的早期乳腺癌辅助治疗中的潜力，进一步强调了精准治疗在高风险患者中的重要性。但对于新辅助治疗未达到pCR的TNBC，同时合并BRCA，如何去选择后续辅助强化治疗目前仍存在争议。但对于术前使用免疫治疗的患者，可以考虑免疫治疗与卡培他滨或奥拉帕利联合使用。对于免疫治疗、PARP抑制剂以及卡培他滨的选择，可根据患者新辅助或辅助治疗阶段的治疗疗效及不良反应，结合患者的个体情况，多因素权衡评估，尽可能在降低复发风险的同时，把控好治疗相关的不良反应，以提高用药依从性及改善患者的生活质量。5正在研究中的辅助强化临床试验近年来，随着乳腺癌治疗模式的不断进步，越来越多的强化治疗方案开始进入临床试验阶段，特别是结合新兴的分子靶向药物和免疫治疗策略。这些临床试验入组的人群主要为具有高复发风险或新辅助治疗未达到pCR的患者，且覆盖了不同分子分型的乳腺癌，如靶向滋养层细胞表面抗原2的Dato-DXd联合度伐利尤单抗治疗新辅助治疗后未达到pCR的TNBC患者的Ⅲ期临床试验(TROPION)、高风险早期TNBC术后辅助治疗阶段加入吉西他滨和顺铂的联合治疗(BCTOP-T-A01)、口服选择性ER降解剂在HR阳性乳腺癌辅助治疗中的应用(CAMBRIA-1)、吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌中的辅助强化治疗(PERSIST)，以及德曲妥珠单抗对比T-DM1新辅助治疗后未达到pCR的HER2阳性乳腺癌患者的研究(DESTINY-Breast05)。期待上述研究会有更多的阳性结果，可以进一步降低乳腺癌复发风险，提高早期乳腺癌治愈率。6总结早期乳腺癌的辅助强化治疗正在迅速发展，涵盖了从TNBC到HR阳性、HER2阳性等不同分子分型，以及针对特定基因改变的个体化治疗。随着乳腺癌分子生物学研究的深入和抗肿瘤新药的加速上市，早期乳腺癌的辅助强化治疗将迎来更多创新的药物和策略。个体化治疗的未来将更加注重根据肿瘤特征和患者情况制定最优的治疗方案，以期进一步提高患者的生存率和生活质量。参考文献[1] 李嘉琪，栾瑾微，张玉等. 763例三阴性乳腺癌临床病理特征及复发、转移影响因素分析[J] . 实用肿瘤学杂志， 2019，33(3)：244-249.[2] KONG X ， MORAN MS ， ZHANG N ，et al. Meta-analysis confirms achieving pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy predicts favourable prognosis for breast cancer patients[J] . Eur J Cancer， 2011，47(14)：2084-2090.[3] CORTAZAR P ， ZHANG L ， UNTCH M ，et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer：the CTNeoBC pooled analysis[J] . Lancet(London，England)， 2014，384(9938)：164-172.[4] 黎立喜，马飞．三阴性乳腺癌复发、转移模式和危险因素：一项单中心回顾性研究[J/CD] . 中华乳腺病杂志(电子版)， 2021，(3)：137-142.[5] WANG X ， WANG SS ， HUANG H ，et al. Effect of capecitabine maintenance therapy using lower dosage and higher frequency vs observation on disease-free survival among patients with early-stage triple-negative breast cancer who had received standard treatment：The SYSUCC-001 randomized clinical trial[J] . JAMA， 2021，325(1)：50-58.[6] MASUDA N ， LEE SJ ， OHTANI S ，et al. Adjuvant capecitabine for breast cancer after preoperative chemotherapy[J] . N Engl J Med， 2017，376(22)：2147-2159.[7] LI J ， YU K ， PANG D ，et al. Adjuvant capecitabine with docetaxel and cyclophosphamide plus epirubicin for triple-negative breast cancer(CBCSG010)：An open-label，randomized，multicenter，phase Ⅲ trial[J] . J Clin Oncol， 2020，38(16)：1774-1784.[8] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组，邵志敏．中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)[J] . 中国癌症杂志， 2023，33(12)：1092-1186.[9] NATIONAL COMPHREHENSIVE CANCER NETWORK. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Breast Cancer[R/OL] . https://wwwnccnorg/guidelines， 2024.[10] TOI M ， ATIQUR RAHMAN M ， BANDO H ，et al. Thymidine phosphorylase(pla telet-derived endothelial-cell growth factor)in cancer biology and treatment [J] . Lancet Oncol， 2005，6(3)：158-166.[11] SCHMID P ， CORTES J ， PUSZTAI L ，et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer[J] . N Engl J Med， 2020，382(9)：810-821.[12] SCHMID P ， CORTES J ， DENT R ，et al. Event-free survival with pembrolizumab in early triple-negative breast cancer[J] . N Engl J Med， 2022，386(6)：556-567.[13] EARLY BREAST CANCER TRIALISTS′COLLABORATIVE GROUP(EBCTCG). Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer：Patient-level meta-analysis of the randomised trials [J] . Lancet， 2015，386(10001)：1341-1352.[14] DAVIES C ， PAN H ， GODWIN J ，et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer：ATLAS，a randomised trial[J] . Lancet， 2013，381(9869)：805-816.[15] GRAY RG ， REA D ， HANDLEY K ，et al. aTTom：Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6，953 women with early breast cancer[J] . J Clin Oncol， 2013，31(18_suppl)：5.[16] JOHNSTON SRD ， HARBECK N ， HEGG R ，et al. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR＋，HER2-，node-positive，high-risk，early breast cancer(monarchE)[J] . J Clin Oncol， 2020，38(34)：3987-3998.[17] GOSS PE ， INGLE JN ， PRITCHARD KI ，et al. Extending aromatase-inhibitor adjuvant therapy to 10 years[J] . N Engl J Med， 2016，375(3)：209-219.[18] BLOK EJ ， KROEP JR ， MEERSHOEK-KLEIN KRANENBARG E ，et al. Optimal duration of extended adjuvant endocrine therapy for early breast cancer；results of the IDEAL trial(BOOG 2006-05)[J] . J Natl Cancer Inst， 2018，110(1)：40-48.[19] GNANT M ， FITZAL F ， RINNERTHALER G ，et al. Duration of adjuvant aromatase-inhibitor therapy in postmenopausal breast cancer[J] . N Engl J Med， 2021，385(5)：395-405.[20] FRANCIS PA ， FLEMING GF ， LáNG I ，et al. Adjuvant endocrine therapy in premenopausal breast cancer：12-year results from SOFT[J] . J Clin Oncol， 2023，41(7)：1370-1375.[21] FRANCIS PA ， REGAN MM ， FLEMING GF ，et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer[J] . N Engl J Med， 2015，372(5)：436-446.[22] FRANCIS PA ， PAGANI O ， FLEMING GF ，et al. Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer[J] . N Engl J Med， 2018，379(2)：122-137.[23] SLAMON D ， LIPATOV O ， NOWECKI Z ，et al. Ribociclib plus endocrine therapy in early breast cancer[J] . N Engl J Med， 2024，390(12)：1080-1091.[24] GNANT M ， DUECK AC ， FRANTAL S ，et al. Adjuvan t palbociclib for early breast cancer：The PALLAS trial results(ABCSG-42/AFT-05/BIG-14-03) [J] . J Clin Oncol， 2022，40(3)：282-293.[25] LOIBL S ， MARMÉ F ， MARTIN M ，et al. Palbociclib for residual high-risk invasive HR-positive and HER2-negative early breast cancer—The Penelope-B Trial[J] . J Clin Oncol， 2021，39(14)：1518-1530.[26] TUTT ANJ ， GARBER JE ， KAUFMAN B ，et al. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1-or BRCA2-mutated breast cancer[J] . N Engl J Med， 2021，384(25)：2394-2405.[27] PICCART M ， PROCTER M ， FUMAGALLI D ，et al. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer in the APHINITY trial：6 years′follow-up[J] . J Clin Oncol， 2021，39(13)：1448-1457.[28] MARTIN M ， HOLMES FA ， EJLERTSEN B ，et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer(ExteNET)：5-year analysis of a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial[J] . Lancet Oncol， 2017，18(12)：1688-1700.[29] VON MINCKWITZ G ， HUANG CS ， MANO MS ，et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer[J] . N Engl J Med， 2019，380(7)：617-628.[30] KWONG A ， HO CYS ， LUK WP ，et al. Effect on germline mutation rate in a high-risk Chinese breast cancer cohort after compliance with the National Comprehensive Cancer Network(NCCN)2023 v．1 Testing Criteria[J] . Cancers， 2023，15(9)：2635.推荐阅读马飞教授：健康中国战略规划下的肿瘤生育学发展Cancer Cell | 徐兵河院士/马飞教授团队牵头首次揭示三阴性乳腺癌免疫联合化疗的协同机制马飞教授：乳腺癌免疫治疗更新盘点2024丨马飞教授：2024年乳腺癌内科治疗新进展声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。编辑：南星审核：lagertha