Ramantamig

昨夜，传奇生物交出了一份漂亮的季度销售：单季度CARVYKTI销售6.57亿美元（同比增长49.4%），在已经成为最畅销的CAR-T后，公司股价大跌10.25%。 发生了什么？ 大跌的原因可能来源于一句话/一个表态，2026Q2电话会上，强生把一个词安在了TCE双抗TECVAYLI身上：potential for cure，治愈潜力。 三年前，这四个字是CARVYKTI的专属标签。一次输注，深度缓解，长期无治疗间隔，这套叙事只属于CAR-T。而现在，强生把同样的措辞给了一款每周打一针、能在社区医院开处方的现货型双抗组合。 一个词的迁移，比一张财报更能说明问题。 强生手里同时握着RRMM两件大杀器：BCMA CAR-T（CARVYKTI）和两款TCE双抗（TECVAYLI、TALVEY）。表面上它们分层互补，像太极图里那条曲线。但拆开来看，这条曲线调和的是一组很难共存的东西：疗效上CAR-T是高地，利润上CAR-T是洼地。 01 二线分岔口：从分流到相撞 强生在骨髓瘤上押的不是模态，是患者旅程。DARZALEX管高危冒烟型和一线，CARVYKTI和TEC-DARA争二线，TECVAYLI和TALVEY兜底后线。管理层的说法是，约80%的骨髓瘤患者会在治疗旅程的某个阶段用到强生的药。 关键矛盾集中在二线。 到了首次复发，医生面对的是一个真实的二选一。CARVYKTI这条路：一次性、中心化、需要等待细胞制备，换取最深最持久的缓解。TEC-DARA这条路：现货供应、即时启动、能下沉到社区，标签人群理论上比CARVYKTI还宽，不要求来那度胺耐药。 二季度数字印证了这个格局正在变化。 CARVYKTI单季6.57亿美元，同比增长约48%，驱动力仍然是CAR-T治疗中心数量增加，商业化模型没变，靠中心扩张。 TECVAYLI单季2.60亿美元，同比增长56%，美国环比增长46%。管理层披露TEC-DARA绝大多数新患者已在二至三线起始，美国社区站点环比增加约25%。 更值得琢磨的是口径变化。2025年电话会上，两种模态定位泾渭分明，CAR-T讲治愈，TCE讲可及性。一年后的2026年二季度，Jennifer Taubert直接给TEC-DARA冠上"best-in-class efficacy"和"potential for cure"，强调三年随访中约83%患者仍存活且无进展。 当"治愈"的语言开始从CAR-T溢出到TCE组合，说明强生已经不满足于让TECVAYLI只靠便捷性竞争了，它要开始争夺疗效叙事本身。两者的患者池正在重叠，这不是分流，而是正面相撞。 疗效叙事一旦收敛，决定强生更希望谁赢的，恐怕就不再是疗效本身了，而是账本。 02 九成对六成：CAR-T的利润洼地 先把疗效说清楚，因为后面的讨论全部建立在这个前提上。 CAR-T的护城河仍在。一次性输注、缓解深度、长无治疗间隔、潜在功能性治愈，有CARTITUDE项目五年随访数据撑着。 TCE这边在追赶：TEC-DARA三年约83%无进展存活，TAL-DARA（TALVEY+DARZALEX）两年PFS超80%、OS最高89%，下一代三特异性抗体JNJ-5322早期数据观察到100% ORR（小样本，不能和CAR-T长期数据横比）。差距在压缩，但还没被抹平。 正因为疗效在收敛，成本结构可能成为决定长期胜负的关键变量。 TECVAYLI从生产端看，本质上就是一款可批量生产的双特异性抗体。标准生物反应器出原液，一批供大量患者，能提前备货，规模效应很强。自下而上拆成本会发现一个反直觉的结论：它最大的成本根本不是制造。成熟双抗原液约250美元/克，一名患者年用量6到8克，原液成本不过1500到2000美元，相对于数十万美元级别的年药费几乎可以忽略。真正的大头是Genmab的DuoBody平台分成，中个位数百分比，2025年约3400到4000万美元。 加总下来，TECVAYLI的产品毛利率落在87%到93%，中性约90%。 再看CARVYKTI。这里不用估算，传奇生物（LEGN）的美股年报直接把数字摊开了。2025年报显示：CARVYKTI合作收入约9.45亿美元，合作收入成本约3.97亿美元，合作毛利率约58%。 为什么这么低？自体CAR-T的每一步都带着成本：每位患者单独采集T细胞，每批产品只供一个人用，低温物流跨区域运输，复杂的细胞培养转导扩增，每一批独立质检放行，生产失败整批报废。不像抗体工厂一批原液能供几千人。2025年规模效应开始出现，收入增95.8%，成本增83.5%，单位经济性确实在改善，但自体细胞治疗的物理瓶颈决定了它跑不出零边际成本的曲线。 翻译成边际利润就更直观了：每增加1亿美元销售额，TCE留下约9000万毛利，CAR-T留下约5800万。同样的规模，TCE多留3000万。 于是形成了一个悖论。CAR-T越成功地成为骨架疗法，从末线前移到一线，它对强生骨髓瘤组合的整体毛利率就越是长期稀释。而TCE每前移一线，都是一份九成毛利、可复制、可下沉的现金流。 这大概能解释，为什么强生要开始把"治愈"的色彩往TCE身上涂了。疗效叙事一旦可以被两种模态共享，账本会悄悄地给它们排序。 （以上测算为主观测算，可能存在纰漏，仅供参考。） 03 CAR-T进一线：时钟已经启动 即便毛利率是洼地，强生也不会放弃把CAR-T送进一线。道理很简单，一线是价值链的源头。谁占据一线骨架，就锁定后续全部序贯治疗的价值。而且"一针换数年无治疗状态"的想象空间，在初诊患者身上溢价最高。低毛利在这里可以被高单患者价值和入口卡位对冲。 强生为此布了两项关键三期，都在回答同一个问题：一次CARVYKTI，能不能替代延后自体造血干细胞移植？ CARTITUDE-5面向不适合移植的初诊患者，比较VRd诱导后接来那度胺维持还是接cilta-cel巩固。 CARTITUDE-6（NCT05257083）更激进，面向适合移植的初诊患者，直接比较D-VRd诱导后接CARVYKTI还是接自体移植，挑战的是ASCT在一线延续了几十年的标准地位。2022年9月启动入组，目前入组已完成。双主要终点：PFS加上持续至少12个月的MRD阴性CR（NGS敏感度至少10^-5），两个都要达标。需要注意的是，PFS在新诊断骨髓瘤中需要很长时间才能成熟（ClinicalTrials.gov最新显示最终分析预计延至2033年），但MRD阴性CR可以作为更早的读出信号。 基于这个终点结构推演时间轴：MRD阴性CR数据可能在2026年底到2027年率先在学术会议披露，若结果积极且被FDA接受为加速审批依据，sBLA提交合理落在2027年。加上优先审评周期，一线获批基准情景大概率在2027年底到2028年。 但获批不等于放量。从获批到真正形成有意义的一线收入贡献，中间还隔着产能爬坡这道物理题。一线患者池是后线的数倍，每增加一个患者都需要一条独立的制备链路，不是开几个新治疗中心就能解决的。 方向是确定的，CAR-T终将进入一线，而且时间节点越来越近。 结语：强生的太极，调和的从来不是疗效与可及性这么简单。它真正要平衡的，是两种成本结构在同一个市场里的长期共存。用CAR-T守住疗效叙事和一线心智，用TCE收割高毛利现金流，让无论患者最终走哪条路，钱都留在体系内。 但张力不会消失。CAR-T越成功进一线，组合毛利率被摊薄越多；TCE疗效追得越近，CAR-T高溢价的理由就越薄。 九成对六成的差距，不会因为一句"potential for cure"而改变。疗效的高地和利润的洼地，本就是同一座山的两面。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入 抗体微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

2026年，T细胞结合器（T-cell Engager，TCE）持续升温。 仅6月，德琪医药与剂泰科技便接连斩获两项重磅“出海”交易，合计总金额超25亿美元。 德琪医药将其临床前CDH6×CD3双特异性TCE项目ATG-106的大中华区外全球权益授权给K2 Therapeutics，获得2000万美元首付款及近期付款，以及最高9.605亿美元里程碑付款。 剂泰科技则将三特异性TCE项目MTS-128全球权益授权给由Deerfield支持成立的Boulevard Bio，获得2000万美元首付款及最高16亿美元潜在里程碑付款。 与此同时，2026年ASCO年会进一步标志着TCE全面迈入转型期：血液瘤阵地向一线标准治疗高歌猛进，实体瘤与多元靶点探索正式驶入深水区。 在血液瘤主场，以Teclistamab联合Daratumumab为代表的无化疗方案，在初治多发性骨髓瘤（NDMM）患者中实现100% 极好部分缓解（≥VGPR）及MRD阴转，并未观察到≥3级CRS或ICANS，展现出进入一线治疗的巨大潜力；另一方面，TCE在实体瘤领域实现了关键突破，如IMA401成功实现针对胞内抗原MAGE-A4/8的精准识别并在难治性头颈癌中破局，针对前列腺癌的Pasritamig迈入3期临床，DLL3、EpCAM 等新兴靶点产品的全面爆发。 新一代TCE正在通过更精准的特异性与更优的毒性管理，为晚期癌症患者拼制出一块全新的生存拼图，标志着TCE全面普及的免疫2.0时代已然开启。 TCE 研发的新纪元：从双抗向多靶点与条件激活迈进 随着疗效不断提升，行业关注的重点也正在发生变化。如今，TCE的研发与应用正处于一个“疗效狂飙”与“毒性博弈”并存的关键节点。 当前的TCE正经历一场深度的结构进化，彻底告别了单一的“牵线搭桥”模式。 其中，多特异性设计已成为最重要的发展方向之一。 共刺激信号的引入：在分子中引入CD28、4-1BB等共刺激信号（1+1+1三特异性设计），可为T细胞提供额外共刺激，增强持续激活能力，同时缓解实体瘤微环境中的功能耗竭。 双肿瘤抗原识别逻辑：另一种策略是要求药物同时识别两个肿瘤表面靶点（如强生研发的Ramantamig靶向BCMA/GPRC5D，AbbVie 研发的ABBV-2001靶向BCMA/CD38），要求两个抗原同时存在时才充分激活T细胞，从而提高肿瘤选择性，并降低抗原逃逸导致的耐药风险。 部分多特异性TCE[1] 与此同时，为了攻克实体瘤治疗中极易发生的“脱靶”毒性，条件激活（Conditional activation）技术成为破局关键。此类Prodrug或Masked TCE在循环中保持失活状态，仅在肿瘤酸性微环境或蛋白酶富集环境中解除掩蔽并恢复活性，从而显著提升治疗窗口。 此外，不少药企还通过优化CD3结合亲和力、调整分子构型及给药策略，在维持抗肿瘤活性的同时降低炎症因子释放，进一步改善安全性。 难以回避的毒性博弈：细胞因子释放综合征（CRS） 尽管疗效屡创奇迹，但TCE带来的细胞因子释放综合征（CRS）依然是临床应用中最棘手的安全挑战。 当TCE强行将体内的T细胞与肿瘤细胞拉近并深度激活时，会引发免疫系统的剧烈级联反应，导致大量促炎性细胞因子（如IL-6、IFN-γ等）瞬间释放入血。与CAR-T疗法相比，TCE引发的CRS通常起病更早、极具爆发力——往往在首次给药或阶梯加量（step-up dosing）的最初十几个小时内，患者就会出现高热、低血压、缺氧甚至多器官功能衰竭。 这种来势汹汹的免疫“风暴”不仅要求临床进行极高频的早期监测以迅速介入托珠单抗或激素，也迫使新一代药物设计者们开始尝试下调CD3端的结合亲和力，力求让免疫激活变得更温和、更可控，在“杀瘤”与“保命”之间找到最佳平衡。 CAR-T细胞或BiTE靶向肿瘤细胞，并诱导释放细胞因子，如IFN-γ或TNF-α[2] TCE双效评价模型：huPBMC-B-NDG MHC I/II DKO mice plus 要在临床前阶段准确找到这种平衡，引入能够真实反映人类免疫反应的动物模型至关重要。目前，评估TCE 常用的手段主要包括靶点CD3人源化模型和人PBMC重建的人源化模型。然而，常规免疫缺陷小鼠在植入PBMC后，面临着一个致命的实验瓶颈：移植物抗宿主病（GvHD）反应，严重限制了体内药效和安全性的评价窗口。 为了突破传统PBMC模型的局限，百奥赛图开发了B-NDG MHC I/II DKO mice plus模型，可以显著降低GvHD发生率，并维持稳定的人CD4+及CD8+ T细胞重建，为长期药效及安全性评价提供了充足窗口。 AMG509 类似物的抗肿瘤药效与耐受性评估 在接种22Rv1肿瘤的huPBMC-B-NDG MHC I/II DKO mice plus小鼠中的肿瘤生长、体重变化及终点肿瘤重量。在雌性B-NDG MHC I/II DKO mice plus小鼠植入PBMC（1×10^7），8天后皮下接种22Rv1肿瘤细胞（5×10^6）。当肿瘤体积达到80–120mm³时，将小鼠随机分组，腹腔注射PBS或AMG509类似物（0.01或0.1mg/kg），每周给药一次，共给药三次（n=6）。0.1mg/kg的AMG509类似物显著抑制了肿瘤的生长并降低了终点肿瘤重量，而0.01mg/kg剂量则未显示出明显的抗肿瘤活性。在0.1mg/kg剂量下未观察到明显的体重相关毒性。数据以Mean±SEM表示。通过单因素方差分析（one-way ANOVA）进行显著性检验。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001 AMG509类似物治疗后的细胞因子表达分析 在接种22Rv1肿瘤的huPBMC-B-NDG MHC I/II DKO mice plus小鼠中，对AMG509类似物给药后的血清进行细胞因子分析。分别给予PBS或AMG509类似物后，于给药4小时采集血清检测细胞因子水平。结果显示，0.1mg/kg AMG509类似物能够显著提高人源IL-2水平，提示T细胞被有效激活；与此同时，IFNγ、IL-10及TNFα等炎症相关细胞因子并未出现广泛升高。上述结果表明，在本研究给药条件下，该有效剂量未诱导明显的全身性CRS样细胞因子反应。数据以Mean±SEM表示。 AMG509类似物药效研究中人源肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）组成分析 在药效研究终点，采集22Rv1荷瘤huPBMC-B-NDG MHC I/II DKO mice plus小鼠的肿瘤组织，并采用流式细胞术分析肿瘤浸润性人源淋巴细胞（TILs）。肿瘤组织中可检测到人源CD45⁺免疫细胞，其中CD3⁺ T细胞为主要人源免疫细胞群。给予0.1 mg/kg AMG509类似物后，肿瘤内T细胞总体浸润水平未见明显增加，但CD8⁺ T细胞中Ki-67⁺和TIM-3⁺细胞比例升高，同时CD69⁺和PD-1⁺ T细胞亚群比例亦有所增加。数据以Mean±SEM表示。统计学分析采用单因素方差分析（One-way ANOVA）。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。（图中仅展示部分数据） AMG509类似物药效研究中的组织耐受性评估 在接种22Rv1肿瘤的huPBMC-B-NDG MHC I/II DKO mice plus小鼠中，对肝脏、脾脏和肺组织进行器官重量测定及H&E组织病理学分析。（A）器官重量。（B）代表性H&E染色图像。与PBS对照组相比，AMG509类似物处理组肝脏重量略有增加，而脾脏和肺脏重量未见明显治疗相关变化。 H&E染色结果显示，肝脏和肺组织中可见炎性细胞浸润（红色箭头所示）。值得注意的是，PBS对照组也观察到类似病理表现，提示上述变化主要与PBMC人源化模型本身的背景特征相关，而非AMG509类似物引起的器官毒性。数据以Mean ± SEM表示。统计学分析采用单因素方差分析（one-way ANOVA）。*P<0.05，**P<0.01，***P< 0.001。 AMG509类似物CRS样耐受性评价 在接种22Rv1肿瘤的huPBMC-B-NDG MHC I/II DKO mice plus小鼠中，对AMG509类似物进行CRS样耐受性评价。小鼠分别接受PBS或AMG509类似物单次静脉给药（0.1、1或10mg/kg，n=3），并于给药前后持续监测直肠温度变化。结果显示，10 mg/kg AMG509类似物在给药后6小时诱导小鼠直肠温度短暂下降，提示高剂量给药可引发CRS样反应。数据以mean± SEM表示。 AMG509类似物治疗后CRS样细胞因子反应 在接种22Rv1肿瘤的huPBMC-B-NDG MHC I/II DKO mice plus小鼠中单次给予AMG509类似物后的血清细胞因子表达分析。 小鼠经静脉注射给予PBS或AMG509类似物（0.01、1或10mg/kg），并于给药后2、6和24小时采集血清检测细胞因子水平。AMG509类似物可诱导急性细胞因子反应，表现为IFNγ、IL-2、IL-10和TNFα水平升高，主要见于1mg/kg和/或10mg/kg给药组。IL-2在给药早期迅速升高，并于24小时下降；而高剂量组IFNγ水平在24小时仍维持较高水平。相比之下，IL-6未表现出一致的剂量依赖性升高趋势。数据以Mean±SEM表示。 随着TCE研发全面驶入“多靶点”与“条件激活”的深水区，具备长生存期及人类免疫细胞稳态的huPBMC-B-NDG MHC I/II DKO mice plus小鼠，为长效药效评价与安全性评价提供了极其充足的窗口，将成为助力下一代TCE药物更安全、更高效地迈向临床的理想试金石。 参考文献 [1] https://www.nature.com/articles/d41573-026-00107-4 [2] Cosenza, M.; Sacchi, S.; Pozzi, S. Cytokine Release Syndrome Associated with T-Cell-Based Therapies for Hematological Malignancies: Pathophysiology, Clinical Presentation, and Treatment. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 7652. [3] Albayrak, G., Wan, P.KT., Fisher, K. et al. T cell engagers: expanding horizons in oncology and beyond. Br J Cancer 133, 1241–1249 (2025).  百奥动物 立足全球生物医药行业，从技术创新出发，百奥赛图建立“BioMice百奥动物”子品牌。百奥动物集创新动物模型研发制备、生产供应和实验服务为一体，拥有5000个独特基因编辑动物/细胞系模型，覆盖肿瘤，自免，代谢，心血管等多个疾病领域，包括重度免疫缺陷B-NDG及系列鼠、靶点人源化鼠、疾病模型鼠及基因敲除鼠等，结合优质的药理药效评价服务及转化医学服务平台，针对靶点类型、抗体亚型与作用机制，可订制个性化项目方案，提供具有广泛实验类型或数据分析结果的体内药效、PK/PD、生物标志物评估、Non-GLP毒理学评估、体外免疫细胞和细胞因子分析以及细胞功能测定，完整的体内药效和体外药理学服务能力能够为药物开发提供完整的PoC和MoA。为全球约1100个合作伙伴完成了8600项药物评估项目，已支持了多项IND应用和临床试验。以高标准的3大动物中心为支撑，极大的满足了全球科学研究和药物开发需求。创新的动物模型、高标准的质量管理、多元化的服务平台，助推生物医药创新产业的快速发展。