Saroglitazar

全球有很多NASH患者，如美国约有1500-3000万NASH患者，中国约有5000万，但是目前美国和中国都没有一款NASH药物获批上市，大量的临床治疗需求仍未得到满足。据Frost & Sullivan数据分析，预计2025年NASH市场将达107亿美元，2030年达到322亿美元，百亿美元市场亟待瓜分。NASH药物由于巨大的市场前景而备受关注，很多国内外药企纷纷加入布局，如Madrigal、礼来、诺和诺德、默沙东、歌礼制药、拓臻生物、海思科和雅创医药等。临床上有很不同类型在研的NASH药物，根据靶点主要可以分为以下几类：FXR（Farnesoid X受体）激动剂、THR-β（甲状腺激素受体β亚型）激动剂、GLP-1R激动剂、FGF19（成纤维细胞生长因子19）和FGRF21（成纤维细胞生长因子21）类似物和FASN（脂肪酸合成酶）抑制剂等。NASH的形成及药物类型非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括一系列肝脏表现，从肝脂肪变性开始，并可能发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化甚至肝细胞癌（图1）[1]。图1. NAFLD进展从市场前景来看，NASH拥有庞大的患者基础，但大量的临床治疗需求仍未得到满足。流行病学数据显示，美国约有1500-3000万NASH患者，而中国约有5000万。据Frost & Sullivan分析数据，全球NAFLD/NASH药物市场已从2016年的17亿美元增至2020年的19亿美元，CAGR为 3.2%。预计未来会呈现快速增长趋势，2025年将达107亿美元，并于2030年达322亿美元，CAGR分别为41.8%和24.6%。2020年3月，印度制药企业Zydus Cadila研发的PPARα/PPARγ的双重激动剂Saroglitazar获得了印度药品管理局批准，用于非肝硬化性NASH的治疗，成为全球首个获批用于NASH治疗的药物，不过Saroglitazar的市场表现不佳。FDA或NMPA都没有批准过治疗NASH的药物，但是临床上有很多不同类型的NASH药物在研，从代谢和抗纤维化等方面来治疗NASH，包括FXR激动剂、THR-β激动剂、GLP-1R激动剂、FGF19和FGRF21类似物和FASN抑制剂等（图2）[2]。图2. 治疗NASH不同的药物类型     FXR激动剂FXR是核受体（NR）超家族的成员，被鉴定为胆汁酸（BA）结合转录因子，FXR激动剂通过纠正中间代谢和脂质积累的异常、抑制代谢应激诱导的p53激活、抑制纤维化的进展和减少炎症，具有治疗肝脏疾病的治疗潜力。FXR激动剂用于治疗NASH的开发命运多舛，此前有在临床2期终止试验的cilofexor（GS-9674）、LMB763和EDP-305等，今年奥贝胆酸（Obeticholic acid）在6月份因疗效不佳且副作用明显而被FDA拒绝批准其上市申请。但是，临床上还有很多在研的用于治疗NASH的FXR激动剂，如HTD1801、TERN-101、ASC42和HEC-96719等（图3）。图3. 部分在研治疗NASH的FXR激动剂HTD1801是由君圣泰医药独立自主研发针对代谢及消化系统疾病的原创口服小分子新药。今年的EASD会议上，北京大学人民医院内分泌科主任、北京大学糖尿病中心主任纪立农教授报道了HTD1801用于改善T2DM患者的血糖控制的最新2期研究结果：HTD1801能够在有效降糖的同时改善肝功能相关指标，且安全性和耐受性良好，提示其对于T2DM合并NAFLD患者的治疗潜力。ASC42是由歌礼制药自主研发的新型高效选择性非甾类FXR激动剂，用于治疗NASH和慢性乙型肝炎（CHB）。ASC42于2020年10月获得FDA批准在NASH患者中开展临床试验，随后12月份被FDA授予治疗NASH快速通道资格，目前处于临床2期。      THR-β激动剂THR-β在肝脏中高度表达，THR-β激动剂被证实在人体中具有降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和肝脏脂肪变性的活性。与此同时，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。因此，THR-β激动剂具备调控多种肝脏代谢通路来治疗NASH的潜力。临床在研的用于治疗NASH的THR-β激动剂药物有Madrigal Pharmaceuticals的Resmetirom、歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501、海思科的HSK31679和Viking的VK2809等（图4）。图4. 部分在研治疗NASH的THR-β激动剂Resmetirom是由Madrigal Pharmaceuticals研发的每日一次的口服THR-β选择性激动剂，旨在针对肝脏NASH的关键潜在原因。9月13日，Madrigal宣布FDA已接受Resmetirom用于治疗患有肝纤维化的成年NASH患者的新药申请（NDA）审查。FDA 已授予优先审查，处方药使用者费用法案日期（PDUFA）是2024 年 3 月 14 日[3]。11月10日，Madrigal Pharmaceuticals公布了来自3期MAESTRO-NASH试验的新数据，证明了Resmetirom对肝脏健康非侵入性措施的广泛治疗效果，主要肝活检终点和降低低密度脂蛋白胆固醇的关键次要终点均达到。MAESTRO-NASH是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期系列肝活检试验评估Resmetirom在活检证实的NASH成人中的疗效和安全性 （NCT03900429）[4]。在MAESTRO-NASH中，Resmetirom治疗帮助肝活检诊断为严重纤维化（F2/F3）的NASH患者实现肝酶、磁共振成像-质子密度脂肪分数 （MRI-PDFF）、磁共振弹性成像 （MRE）、FibroScan 振动控制瞬时弹性成像 （VCTE）、FibroScan 控制衰减参数（CAP）和增强的肝纤维化（ELF）测试的改善（图5）[5]。Resmetirom还降低了低密度脂蛋白胆固醇和其他与心脏病相关的脂质的水平。图5. MAESTRO-NASH结果绝大多数（>70%）接受Resmetirom 100 mg治疗的患者具有≥30%的MRI-PDFF反应。MRI-PDFF降低≥30%与NASH消退（96%的患者）和纤维化改善（88%的患者）密切相关。该组MRI-PDFF的中位降低总体为 52%[4]。      GLP-1R激动剂GLP-1类药物因其显著的降糖减重效果而备受关注，随着研究的深入，人们发现GLP-1类药物也能治疗NASH。临床上有很多GLP-1R激动剂或GLP-1R/GIPR双重激动剂用于治疗NASH，其中司美格鲁肽进展最快，处于临床3期（图6）。图6. 部分在研的GLP-1R类用于治疗NASH的药物诺和诺德的司美格鲁肽是目前进展最快的治疗NASH的GLP-1类药物，此前一项在治疗NASH的2期临床结果显示司美格鲁肽0.1 mg、0.2 mg和0.4 mg治疗组分别有47.3%、46.8%和66.7%患者的NASH症状得到消除（图7）[6]。图7. 司美格鲁肽治疗NASH的2期结果      FGF19和FGF21类似物据报道，成纤维细胞生长因子（FGF）家族的几个成员（即FGF1、FGF19和FGF21）为对NAFLD有益的代谢激素。这些 FGF受核受体的转录控制，如即FXR调节FGF19，而 PPARγ和α分别调节 FGF1和21。FGF19是一种在肠道中产生的激素，调节胆汁酸的产生和能量代谢。重组FGF19的药物给药在改善T2D和NAFLD/NASH等代谢紊乱方面显示出显著的临床前疗效。FGF21是FGF家族的另一个成员，通过与跨膜蛋白βKlotho（KLB）复合的FGF受体（FGFRs）结合发挥其生物学作用，导致各种典型信号通路的激活，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和PI3K-PKB/AKT[7]。然而天然FGF在患者中有几个缺点，包括不良反应和半衰期短，因此人们开发它们的类似物，希望改善药代动力学和药效学特征，如图8所示。图8. 部分临床在研的FGF19和FGF21类似物Aldafermin（NGM282）是由NGM Bio研发的人类激素FGF19的工程变体，每日注射一次用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。今年5月份，NGM 公布了NGM282的一项为期48周的2b期ALPINE 4 的顶线研究数据，该研究招募了160名因 NASH（肝纤维化 4 期或 F4）引起的代偿性肝硬化患者，评估了1 mg和3 mg剂量的NGM282与安慰剂相比的疗效、安全性和耐受性。该研究达到了其主要终点，与接受安慰剂的患者相比，接受3 mg NGM282治疗的患者从基线到第 48 周的增强型肝纤维化（ELF）评分在统计学上显着降低。NGM282已在800多名患者和健康志愿者中给药，涉及多种肝脏和代谢疾病，包括400多名NASH患者，并且在迄今为止的临床试验中普遍耐受性良好[8]。      其它类型的NASH药物除了上述治疗NASH药物类型，还有很多不同机制的NASH药物，如FASN抑制剂和PPAR激动剂等（图9）。图9. 部分在研的其它类型NASH药物FASN是肝脏脂质合成的关键酶，肝脏过量的脂质沉积是基于脂质合成增多、分解减少、转运增多，因此抑制FASN可以用于治疗NASH。今年EASL大会上，美国O'Farrell在口头报告中介绍了FASN抑制剂denifanstat治疗活检证实NASH的多中心、随机、双盲、安慰剂对照2b期试验FASCINATE-2研究的26周中期分析结果：使用50 mg/d denifanstat可以显著抑制NASH患者FASN的功能和显著改善NASH患者的肝脏损伤[9]。小结NASH市场前景巨大，全球的患者逐年增加，迫切需要新机制NASH药物来满足临床需求。目前全球尚无FDA或NMPA批准治疗NASH的药物，但是临床上有很不同类型在研的NASH药物，此前，FXR激动剂进展最快的奥贝胆酸折戟而归，不过THR-β激动剂Resmetirom的上市申请获FDA受理且纳入优先审评，近期，Resmetirom的一项MAESTRO-NASH显示超过70%患者NASH关键指标改善，该突破性疗法有望明年获批。临床上还有很多在研的NASH药物，未来十年或将获批十余款NASH药物。ReferencesThierry Huby and Emmanuel L. Gautier, Immune cell-mediated features of non-alcoholic steatohepatitis, Nat Rev Immunol. 2022 Jul;22(7):429-443.Stephen A. Harrison , Alina M. Allen, Julie Dubourg, Mazen Noureddin & Naim Alkhouri, Challenges and opportunities in NASH drug development, Nature Medicine | Volume 29 | March 2023 | 562–573https://ir.madrigalpharma.com/news-releases/news-release-details/madrigal-pharmaceuticals-announces-nda-acceptance-and-priorityhttps://ir.madrigalpharma.com/node/15071/pdfhttps://ir.madrigalpharma.com/static-files/e8a35f47-f841-49d4-9c21-781f41177609https://investor.novonordisk.com/q2-2023-presentation/?page=303Cristy R.C. Verzijl, Ivo P. Van De Peppel, Dicky Struik and Johan W. Jonker, Pegbelfermin (BMS-986036): an investigational PEGylated fibroblast growth factor21 analogue for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis, EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS2020, VOL. 29, NO. 2, 125–133https://www.ngmbio.com/pipeline/O’Farrell M, Grimmer K, Zetter A, et al. Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of Fatty Acid Synthase (FASN) inhibitor, denifanstat, versus placebo in the treatment of biopsy-proven NASH: A 26-week interim analysis of the FASCINATE-2 Phase 2B trial. Journal of Hepatology 2023 vol. 78(S1) | S1–S99. EASL 2023. Abstract OS-061.封面图来源：123rf药时代BD-092项目 | 高活性，低风险THRβ靶向NASH新药寻求合作药时代BD-053项目 | 与奥贝胆酸同靶点临床II期NASH口服小分子寻求合作药时代BD-034项目 | KHK靶向安全、有效BIC潜质口服小分子 NASH I期项目药时代BD-033项目 | FXR靶向 安全有效潜在BIC小分子 NASH I期项目药时代BD项目 | 具有独特MOA且安全、有效的美国IIb期NASH项目寻求中国权益转让药时代BD项目 | 潜在更优THR-β激动剂，目标适应症：NASH和血脂异常。寻找全球或中国权益合作伙伴 点击在看 共济新药研发浪潮

首先给大家带来的是9月全球获批新药的概况，据CPM新药研发监测数据库中的全球药品研发信息板块统计，在2023年9月份，美国食品药品监督管理局FDA批准17款药品的上市申请，其中15款为化药，有4款药物为新分子实体，2款为生物制品。欧洲药品管理局（EMA）批准9款药品的上市申请，日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准24款药品的上市申请。相比于2023年8月份，FDA批准13款药品的上市申请、EMA批准1款和PMDA批准了14款药品的上市申请，9月FDA、EMA和PMDA三家机构批准的药物数量均有所上升。表1：FDA/EMA/PMDA批准药品数据来源：CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心针对全球药品研发的概况，据CPM数据库统计，2023年9月份，全球进入注册前阶段的新药有11个，进入III期临床试验阶段的新药有23个。这34款新药中，包含11款新化学实体、10款生物制品、6款制剂、3款生物类似物，2款化学合成肽以及1款细胞治疗药物。表2：全球提交上市申请新药及全球进入III期临床新药数据来源：CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心相比于2023年8月份，全球进入注册前阶段的新药数量多了5个，进入III期临床试验阶段的新药多了11个。图1：与8月份药物类型分布的对比（左：9月   右：8月）数据来源：CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心9月全球重磅获批药物分析在9月份获批的药物中，我们选择其中4款重磅药物向大家介绍。● Aphexda（motixafortide）第1个药物是十年来首款获FDA批准上市治疗多发性骨髓瘤的干细胞动员创新药物Aphexda（motixafortide）。9月8日，以色列生物制药公司BioLineRx宣布，FDA已批准Aphexda（motixafortide）联合filgrastim（粒细胞集落刺激因子G-CSF）动员造血干细胞至外周血，促进多发性髓性瘤MM患者在移植时患者自体移植的干细胞动员（SCM）。motixafortide是全球第二款靶向CXCR4的已获批拮抗剂药物，也是第一款多肽类拮抗剂，另一款已上市药物为Sanofi 公司的小分子拮抗剂普乐沙福Plerixafor，motixafortide也是BioLineRx公司首个获批的产品。关于多发性骨髓瘤这一适应症，关注我们医药地理的小伙伴可能记得在上个月8月新药事件直播中，我们曾给大家介绍过强生和辉瑞的两款获批治疗复发或难治性多发性髓性瘤患者的双抗，9月，FDA再次批准了一款MM治疗相关的创新药物Aphexda，用以促进移植时患者自体移植的干细胞动员。多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种常见于中老年人的第二常见的血液系统恶性肿瘤。患者骨髓里的浆细胞异常增生，产生大量异常免疫球蛋白，同时影响造血及其他系统。患者确诊为多发性骨髓瘤后，需要制定长期、系统的个体治疗方案。目前首选的方案是以硼替佐米为基础的方案治疗，达到部分缓解以上疗效后，有条件可行自体干细胞移植巩固治疗，再以硼替佐米或来那度胺维持治疗;其他治疗方法尚可以选择CAR-T、CD38单抗、临床试验、异基因造血干细胞移植等。自体干细胞移植（ASCT）是多发性骨髓瘤的标准治疗方式的一部分，并为患有这种癌症的患者提供了长期生存机会。对于既往未经治疗的标准风险MM 患者，与单纯的传统化疗相比，自体干细胞移植治疗MM 已被证明可改善无事件生存期和总存活率。ASCT的成功取决于治疗过程中足够的干细胞动员。骨髓中含有丰富的干细胞，但骨髓干细胞的采集需要对患者进行多部位的骨髓穿刺，操作过程复杂，患者常常不能耐受。自体外周血造血干细胞移植因其采集安全简便、移植后造血及免疫功能恢复快、移植后并发症相对较少且轻、治疗费用相对较低等优点而逐渐成为治疗血液系统肿瘤如淋巴瘤、多发性骨髓瘤的一种重要的治疗方法。然而在正常情况下，造血干细胞存在于骨髓中，外周血中含量极低，须经过动员才能使造血干细胞从骨髓释放到外周血中，这个过程称为“动员"。Motixafortide是一种趋化因子受体（CXCR4）拮抗剂，具有较长的与受体结合时间（大于72小时)，皮下注射给药。CXCR4（趋化因子受体4）属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族的一员,首次在外周血白细胞中被发现，并在多种细胞中高度表达，包括淋巴细胞、内皮细胞、上皮细胞和造血干细胞、间质成纤维细胞和癌细胞,它的配体CXCL12是一种趋化因子，具有诱导附近反应细胞定向趋化的能力。Motixafortide是一款合成环肽，靶向趋化因子受体CXCR4并阻断其同源配体基质衍生因子1α(SDF-1α)/CXCL12的结合。SDF-1α和CXCR4在人类造血干细胞向骨髓室的运输和归巢中发挥作用。一旦进入骨髓，干细胞CXCR4可以直接通过SDF-1α或通过其他粘附分子的诱导，帮助将这些细胞锚定在骨髓基质上。Motixafortide治疗可以增加人的白细胞数目，以及进入外周循环的循环造血干细胞和祖细胞。图2：Aphexda（motixafortide）简介数据来源：医药地理9月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心关于CXCR4这一靶点，正常情况下，CXCR4可帮助激活免疫系统，并刺激细胞移动。但是，当激活受体的信号途径调控失常时，CXCR4可引起癌细胞生长及扩散。CXCR4对肿瘤的生长、侵袭、血管生成、转移和对治疗药物的耐受性起着重要作用。而且CXCR4的高表达还与许多癌症亚型的不良预后和化疗抵抗相关，部分是通过增强癌症和基质之间的相互作用。CXCR4拮抗剂能够改变肿瘤与基质的相互作用，使癌细胞对细胞毒性药物敏感，减少肿瘤生长和转移负担。因此，靶向CXCR4被认为是一种非常有吸引力的治疗策略。我们根据CPM数据库统计了全球CXCR4抑制剂的研究进展，正如我们前面提到的，目前，全球仅有一款CXCR4拮抗剂上市，即Mozobil（plerixafor，普乐沙福）。该药物由AnorMED公司开发，随后由赛诺菲收购。2008年12月，Mozobil获FDA批准上市，2018年12月，Mozobil普乐沙福作为非霍奇金淋巴瘤患者的造血干细胞移植动员剂在中国获批上市。Mozobil普乐沙福通过阻断CXCR4和SDF-1（基质细胞衍生因子-1）的相互作用，将造血干细胞自骨髓释放至外周血循环。在国内，进展最快的药物是盛世泰科的CGT-1881，目前进展至临床II期。CGT-1881是盛世泰科自主研发的一款高效、高选择性的新一代CXCR4拮抗剂，它采用口服给药，具有更好的用药便利性和可及性。CGT-1881适用于非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者动员造血干细胞进入外周血，以便完成造血干细胞的采集与自体移植。值得一提的是，CGT-1881在口服生物利用度和穿越血脑屏障等方面具有明显优势。目前，CXCR4拮抗剂作为干细胞动员剂已经在临床上得到广泛应用，随着越来越多靶向CXCR4的创新疗法在临床研究中取得突破，这类产品有望为肿瘤、罕见病等更多疾病领域带来更多治疗选择和获益。表3：全球CXCR4抑制剂研究进展数据来源：医药地理9月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心● Ojjaara（momelotinib）第2个药物是全球首个适用于骨髓纤维化合并贫血患者的治疗药物Ojjaara (momelotinib）。9月15日，GSK宣布，FDA已批准其新药momelotinib（莫洛替尼，商品名：Ojjaara）上市，用于治疗中度或高风险骨髓纤维化（MF），包括原发性骨髓纤维化或继发性骨髓纤维化成人贫血患者。momelotinib是首个也是唯一适用于骨髓纤维化合并贫血患者的治疗方法。骨髓纤维化MF是一种进展性的罕见恶性血液肿瘤，由JAK-STAT信号传导失调所致，多发于中老年（50-70岁）。通常，患者的骨髓会形成瘢痕组织并削弱其产生正常血细胞的能力，症状主要表现为脾脏肿大、疲劳、瘙痒和盗汗等，严重影响患者的生活质量。骨髓纤维化患者生活质量差、生存期短，约23%的MF患者会转化为急性髓系白血病，确诊后平均生存期仅5年。除了干细胞移植外，治疗MF的药物选择较为有限。目前JAK抑制剂能够有效缓解MF症状以及使脾脏回缩，因此成为一线治疗方案。不过，对于MF患者来说，贫血是目前高度未满足的医疗需求。在确诊时，大约40%的患者已经贫血，而且几乎所有的患者最终都会发生贫血。目前已批准的JAK抑制剂只能解决全身症状和脾肿大问题，并且具有骨髓抑制作用，易导致贫血恶化。因此，在缓解MF症状的同时又能解决贫血问题，业界需要一款这样的药物出现。Momelotinib是一款具有差异化作用机制的靶向JAK1、JAK2和ACVR1的抑制剂，通过抑制JAK1和JAK2可改善全身症状和脾肿大。此外，ACVR1负责铁调素的调节，铁调素在骨髓纤维化中过度表达会导致贫血，因此直接抑制ACVR1可导致循环铁调素的减少，进而达到治疗效果。图3：Ojjaara（momelotinib）简介数据来源：医药地理9月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心● Exxua（gepirone）第3个药物是全球首款靶向单一血清素受体(5HT1A)的抗抑郁药Exxua（gepirone）。9月28日，Fabre-Kramer Pharmaceuticals官网宣布FDA批准盐酸吉哌隆缓释片上市，商品名为“Exxua”，用于治疗成人重度抑郁症。Exxua盐酸吉哌隆缓释片 是一种突破性的口服抗抑郁药，独特地针对 5HT1a受体，调节中枢神经系统中的血清素活性。值得注意的是，许多抑郁药物有性功能障碍相关的副作用，但盐酸吉哌隆缓释片Exxua的获批标签并未将性功能障碍列为不良反应。Fabre-Kramer除了重度抑郁症外，还在探索Exxua在广泛性焦虑症和性欲减退症临床研究中的潜力。这意味着Exxua 的治疗应用范围超出了FDA 批准的适应症。图4：Exxua（gepirone）简介数据来源：医药地理9月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心● Rivfloza（nedosiran）第4个药物是全球第二款获批的原发性1型高草酸尿症RNAi疗法Rivfloza（nedosiran）。9月29日，美国FDA批准诺和诺德的RNAi疗法尼德司瑞钠Nedosiran（商品名：Rivfloza）上市，用于降低9岁及以上儿童和成人1型原发性高草酸尿症（PH1）患者的尿草酸水平。Nedosiran起初由Pharmaceuticals开发，2021年11月18日，诺和诺德以33亿美元收购美国RNAi疗法公司Dicerna Pharmaceuticals，获得该疗法权益。如今2年后，诺和诺德的收购开始得到回报，Nedosiran成为诺和诺德首款获批的RNAi疗法，是全球第二款原发性1型高草酸尿症(PH1)RNAi疗法。原发性高草酸尿症（PH）是一种超罕见、危及生命的遗传性肝脏疾病，根据基因突变分为三种已知亚型PH1、PH2和PH3。PH1:AGXT基因突变，约占80%，PH1是最常见、也是最严重的类型，主要是由于编码人体丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶(AGT)的基因发生突变，导致AGT缺失引起的；PH2:GRHPR基因突变，约占10%；PH3:HOGA基因突变，约占10%。这些基因突变引起的代谢酶缺乏，导致草酸盐的过度产生。草酸盐的过量积累会引起复发性肾结石、肾钙质沉着症和慢性肾病，可能进展为需要透析的终末期肾病。Nedosiran是Dicerna利用专有GalXC™RNAi技术平台开发的每月一次、皮下注射的RNAi疗法，被设计用于抑制乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达，这种酶可在草酸产生的途径中催化最后一步反应。图5：Rivfloza（nedosiran）简介数据来源：医药地理9月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心9月主要临床试验与结果下表列举了9月部分重点的临床试验结果，想获取更多的临床试验信息可以通过中国医药工业信息中心的CPM新药研发监测数据库和Pharma ONE智能药物大数据分析平台进行查询哦。表4：重点临床试验结果（部分）数据来源：医药地理9月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心我们关注到在一项IIb实验中，Pegozafermin显著改善非酒精性脂肪肝纤维化。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）又称代谢性脂肪性肝炎，是病理变化与酒精性肝炎相似但无过量饮酒史的临床综合征，好发于中年特别是超重肥胖个体。非酒精性脂肪性肝炎与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高脂血症等代谢紊乱关系密切，其主要特征为肝细胞大泡性脂肪变伴肝细胞损伤和炎症，严重者可发展为肝硬化。目前，由于高热量饮食和运动的缺乏，NASH患病率正在不断增加，但尚无针对该疾病的特殊治疗措施。此项IIb实验的试验药物Pegozafermin是一种长效糖基化重组FGF21类似物，目前正开发用于治疗非酒精性脂肪肝和严重高甘油三酯血症。本次实验的目的是评估Pegozafermin在非肝硬化NASH患者中的疗效和安全性。在实验中，219名接受随机分组的患者接受了pegozafermin或安慰剂给药。试验结果显示：在合并安慰剂组中，纤维化症状得到改善的患者比例为7%，这一指标在每周给予15 mg的Pegozafermin给药组中为22%，每周30 mg给药的实验组中为26%，在每2周给予44 mg的患者中为27%。而对于另一个实验终点——NASH改善，安慰剂组中符合改善指标的患者比例为2%，15 mg组为37%，30 mg组为23%，40 mg组为26%。这些结果表明pegozafermin能够改善NASH患者的纤维化，支持该药进行进一步的临床研究。图6：Pegozafermin的IIb期临床试验数据来源：医药地理9月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心根据中国医药工业信息中心Pharma ONE智能大数据平台的统计，中国共有101种药物正在进行有关NASH治疗的研究；在全球维度上，这一数字达到了673种。目前上市的NASH治疗药物只有Zydus Lifesciences Ltd旗下的saroglitazar，该药物的靶点是PPARA和PPARG。图7：NASH治疗药物研发现状数据来源：医药地理9月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，Pharma ONE智能大数据平台，中国医药工业信息中心除了上文提到的一些积极的临床试验结果，在这里我们还总结了一部分终止的临床试验。表5：几大终止的临床试验（部分）数据来源：医药地理9月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心9月中国新药分析针对申报临床研究的药品情况，据CPM新药研发监测数据库中的中国研发情报板块统计，在2023年9月份，按受理号计，国家药品审评中心（CDE）新受理临床申请262件，包括国产药205件，进口药57件。按药品通用名计，共涉及166个品种，国产药临床申请中，包括43个化药、43个生物制品和5个中药；进口药临床申请中，包括13个进口化药和9个进口生物制品。按照新药申报临床（CDE）的注册分类统计，1类新药高达101个。图8：CDE新药申报临床研究情况数据来源：医药地理9月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心针对国内上市申请药品，据CPM新药研发监测数据库统计，在2023年9月份，按受理号计，国家药品审评中心CDE新受理生产/上市注册申请药品，其中心血管系统用药最多42件，消化系统用药排名第二28件。按照药品国产进口类别统计，国产化药252件，国产生物制品7件，进口化药15件，进口生物制品2件。按照国产进口药品创新程度分类，国产仿制药240件，国产新药22件，进口仿制药7件，进口新药10件。图9：CDE申报生产/上市注册情况数据来源：医药地理9月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心针对药物获批情况，据CPM新药研发监测数据库中的中国上市药品目录板块统计，2023年9月，国家药品监督管理局（NMPA）共批准药品上市申请106件。其中，国产药品97件，涉及17种治疗大类，抗感染药排名第一，有12个已获批上市的药品；进口药品9件，分布在呼吸系统用药、神经系统用药、心血管系统用药、抗肿瘤用药、内分泌及代谢调节用药、感觉器官用药和精神障碍用药。相比于2023年8月份，NMPA获批新药数量有所上升，增加了21件。图10：NMPA获批情况数据来源：医药地理9月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心以上为本次医药地理直播间9月新药事件盘点的部分内容展示，想要获得本次直播的完整PPT内容请扫描下方二维码联系医药地理小助手官方微信哦。每月新药事件盘点是医药地理今年的新栏目，将在每个月15号左右以直播的形式分享给大家，对新药研发感兴趣的小伙伴也请关注我们医药地理视频号，期待在直播间与大家相遇！< 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