Fenofibrate

点击上方蓝字关注我们 摘要 背景/目的：肝纤维化是慢性肝损伤的进行性后果，可进展为肝硬化、肝功能衰竭或肝细胞癌，是全球主要的健康负担。纤维化形成由肝星状细胞（HSC）激活、过量细胞外基质沉积及肝组织结构破坏驱动，转化生长因子-β（TGF-β）信号通路和炎症介质是核心途径。当前治疗主要针对潜在病因，可能延缓疾病进展但极少逆转已形成的纤维化。本综述旨在概述肝纤维化当前及新兴的治疗策略，为临床实践和未来研究方向提供参考。 方法：对临床前和临床证据进行叙述性综合分析，重点关注具有抗纤维化活性的药物干预、微生物群靶向策略及创新疗法。 结果：胆汁酸（包括熊去氧胆酸及其衍生物）可调节肝星状细胞活性和自噬。法尼醇X受体（FXR）激动剂（如奥贝胆酸）能减轻纤维化，但受限于不良反应。脂肪酸合酶抑制剂（如登尼法坦）在代谢相关脂肪性肝炎（MASH）中显示出潜力。其他策略包括肾素-血管紧张素系统抑制剂、ω-3脂肪酸及靶向肠-肝轴的药物。微生物群靶向干预（益生菌、益生元、合生素、抗生素如利福昔明及粪菌移植）正成为调节肠道屏障完整性、炎症和纤维化形成的潜在手段，但仍需更大规模的临床试验验证。可靠的非侵入性生物标志物和创新试验设计（包括适应性平台试验）对改善患者筛选和高效评估多种药物及联合疗法至关重要。 结论：免疫治疗、基因编辑和多靶点疗法等新型手段具有额外的纤维化逆转潜力。持续的转化医学研究对于为肝纤维化患者建立安全、有效且可及的治疗方法至关重要。 关键词：肝纤维化；肝星状细胞（HSC）；转化生长因子-β（TGF-β）；法尼醇X受体（FXR）激动剂；肠-肝轴 1. 引言 肝纤维化是一种病理性状态，其特征是慢性肝损伤后细胞外基质（ECM）过量沉积，导致肝实质进行性瘢痕形成[1,2]。随着时间推移，纤维化可能进展为肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌（HCC），是慢性肝病预后的关键决定因素[2-6]。肝纤维化的病因多样，包括代谢性、感染性、自身免疫性、毒性和遗传性疾病。在全球及欧洲，主要病因包括过量饮酒、慢性病毒性肝炎（尤其是乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染）以及代谢相关脂肪性肝病（MASLD）[7-9]。酒精相关性损伤涉及氧化应激和脂质代谢紊乱[8-10]，而病毒性肝炎通过免疫介导机制促进纤维化，合并感染（如HBV/丁型肝炎病毒（HDV）或HCV）会加速向肝硬化和肝细胞癌的进展[11-17]。MASLD涵盖从单纯性脂肪变性到代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的谱系，纤维化进展受个体伤口愈合反应影响[18,19]。较不常见但具有临床意义的病因包括遗传性代谢疾病（如威尔逊病和血色沉着病）[20-23]，以及自身免疫性肝病（如自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC））[24-27]。 鉴于其巨大的全球负担和当前治疗的局限性，开发针对疾病病因和纤维化形成途径的创新抗纤维化策略具有充分的合理性。 本综述旨在全面且更新地概述肝纤维化的分子机制，同时探讨当前及新兴的治疗策略。特别关注靶向关键纤维化途径的新型药物类别、肠-肝轴的作用以及非侵入性诊断方法的整合。我们还讨论了治疗效果、长期安全性方面的挑战，以及肝纤维化管理中个性化和病因特异性方法的需求。 2. 方法 本叙述性综述的文献检索通过PubMed、Scopus、Web of Science和Embase数据库进行。检索截至2025年4月发表的相关研究，使用与肝纤维化及其发病机制相关的关键词和医学主题词（MeSH），包括但不限于：肝纤维化、纤维化形成、表观遗传学、免疫反应、微生物群、抗纤维化治疗、非侵入性生物标志物和临床试验。纳入提供人类肝纤维化发病机制、诊断或治疗相关原始数据或综合综述的研究。当临床前研究与机制见解或治疗靶点相关时也予以纳入。文章选择基于相关性、原创性及其对肝纤维化及其治疗管理当前认知的贡献，优先考虑同行评审文章、荟萃分析和近期临床试验。由于本综述为叙述性（非系统性）综述，未进行正式的质量评分或偏倚风险评估。 3. 肝纤维化的分子机制 3.1 肝纤维化的遗传机制 多种遗传因素参与肝纤维化的易感性和进展，该疾病以细胞外基质（ECM）过量沉积为特征[28]。其中最具影响力的是22号染色体上的Patatin样磷脂酶域包含蛋白3（PNPLA3）基因[29-31]。rs738409 C>G变异体（I148M）降低PNPLA3的酶活性，破坏脂质水解并促进肝细胞损伤。这会触发库普弗细胞（KCs）和肝星状细胞（HSCs）的激活，持续的肝星状细胞激活驱动细胞外基质过量产生和纤维化重塑[30,32,33]。另一个关键基因是19号染色体上的跨膜6超家族成员2（TM6SF2），其调节肝脏脂质代谢[34,35]。rs58542926 C>T变异体（E167K）损害TM6SF2在极低密度脂蛋白（VLDL）分泌中的功能，导致细胞内脂质积累、肝脂肪变性，并增加对脂质毒性、氧化应激和炎症的易感性——这些均是纤维化形成的核心因素[36-40]。该变异体还可能促成促纤维化的肝脏微环境，促进慢性肝病向肝细胞癌（HCC）进展[41,42]。 3.2 肝纤维化的表观遗传机制 表观遗传机制在不改变DNA序列的情况下调节基因表达，是肝纤维化发生和进展的核心[43]。在纤维化肝组织中常见DNA甲基化异常。抗纤维化基因（如过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和细胞因子信号传导抑制因子1（SOCS1））的高甲基化会削弱调节炎症和纤维化消退的保护途径[44-48]。相反，促纤维化基因（如TGFβ1）的低甲基化会促进持续的纤维化信号传导，导致肝星状细胞持续激活和细胞外基质过量产生[49-51]。 多种表观遗传调节因子影响肝星状细胞转分化和纤维化。zeste同源物增强子2（EZH2）是多梳抑制复合物的一部分，促进组蛋白甲基化和基因沉默，加速纤维化进展[52-54]。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和沉默信息调节因子1（SIRT1）通过调节组蛋白乙酰化来控制纤维化相关基因的表达[55-57]，而赖氨酸去甲基化酶6B（KDM6B）去除H3K27me3等抑制性组蛋白标记，启动促纤维化基因的转录[58]。 非编码RNA也发挥关键作用。微小RNA（miR-21、miR-29、miR-122）调节肝星状细胞激活、细胞外基质沉积以及从纤维化到肝细胞癌的转化[59-62]。长链非编码RNA（H19、MEG3、MALAT1）调节染色质结构和转录网络，影响促纤维化基因表达、肝星状细胞激活和基质重塑[63-66]。这些表观遗传机制和非编码RNA共同调控纤维化形成途径，其失调对肝纤维化进展起关键作用。 表1总结了遗传和表观遗传机制对纤维化的影响。 表1 肝纤维化的遗传和表观遗传机制基础 机制 关键点 遗传因素 PNPLA3（rs738409 C>G）：脂质水解受损→肝星状细胞激活→细胞外基质沉积；TM6SF2（rs58542926 C>T）：极低密度脂蛋白分泌异常→脂质积累→脂肪变性与纤维化；膜结合O-酰基转移酶域包含蛋白7（MBOAT7）（rs641738）：增加慢性肝病患者的纤维化风险 DNA甲基化 高甲基化：沉默抗纤维化基因（如PPARγ、SOCS1），阻碍纤维化消退；低甲基化：激活促纤维化基因（如TGFβ1），促进纤维化 表观遗传调节因子 EZH2：基因沉默→肝星状细胞激活；HDACs/SIRT1：组蛋白乙酰化→驱动纤维化；KDM6B：去除抑制性标记→激活纤维化基因 非编码RNA miR-21：促进肝星状细胞激活；miR-29：表达下调→细胞外基质过量积累；miR-122：表达下调→与纤维化和肝细胞癌相关；H19/MEG3/MALAT1：调节染色质和纤维化途径 缩写：ECM（细胞外基质）；EZH2（zeste同源物增强子2）；HDACs（组蛋白去乙酰化酶）；HSC（肝星状细胞）；MALAT1（肺腺癌转移相关转录本1）；MBOAT7（膜结合O-酰基转移酶域包含蛋白7）；MEG3（母系表达基因3）；miR（微小RNA）；PNPLA3（Patatin样磷脂酶域包含蛋白3）；PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）；SIRT1（沉默信息调节因子1）；SOCS1（细胞因子信号传导抑制因子1）；TGFβ1（转化生长因子β1）；VLDL（极低密度脂蛋白） 3.3 肝星状细胞 肝星状细胞是肝纤维化发生和进展的核心介质，在慢性肝损伤期间作为细胞外基质成分的主要来源。实验模型已明确证实其在纤维化形成中的作用——选择性耗竭肝星状细胞可显著减轻四氯化碳（CCl₄）或胆管结扎（BDL）等诱导的纤维化反应[67,68]。在健康肝组织中，肝星状细胞位于Disse间隙，处于静息状态，主要作为富含维生素A的脂滴储存单元。然而，在慢性肝损伤情况下，肝星状细胞会发生显著的表型转化，成为活化的肌成纤维细胞样细胞。肝星状细胞激活是肝纤维化发展的关键步骤，由慢性肝损伤期间产生的多种促纤维化刺激触发。肝星状细胞激活的主要触发因素可分为细胞刺激、可溶性刺激、代谢刺激、氧化刺激和机械刺激[50]。 3.3.1 肝星状细胞激活的细胞和免疫刺激 慢性肝损伤期间，肝细胞通过凋亡、坏死或坏死性凋亡死亡，释放损伤相关分子模式（DAMPs），包括高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、热休克蛋白和细胞外基质成分。这些损伤相关分子模式激活驻留库普弗细胞（KCs）并招募循环单核细胞/巨噬细胞至损伤部位[69]。活化的免疫细胞分泌一系列促炎和促纤维化介质，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、TGF-β1和血小板衍生生长因子（PDGF），形成既放大炎症又驱动肝星状细胞激活的微环境[70,71]。TGF-β1是核心促纤维化细胞因子，通过经典SMAD通路发挥作用：SMAD2和SMAD3磷酸化后与SMAD4形成复合物，转位至细胞核，诱导COL1A1、COL3A1和TIMP1等细胞外基质基因的转录[72-74]。TGF-β1还参与非经典通路（包括丝裂原活化蛋白激酶（ERK、JNK、p38）、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）和Rho样鸟苷三磷酸酶），进一步促进肝星状细胞激活和存活。慢性病毒性肝炎会加剧这一过程，因为肝细胞凋亡和持续炎症导致TGF-β1持续释放[48]。PDGF（尤其是PDGF-BB亚型）通过PDGFR-β信号传导调节肝星状细胞增殖和细胞外基质产生，激活下游PI3K/AKT、MAPK/ERK和Janus激酶/信号转导子与转录激活子（JAK/STAT）通路。PDGF由库普弗细胞、窦状内皮细胞、血小板和受损肝细胞产生，形成强化纤维化形成的旁分泌环路[75-78]。 肝巨噬细胞（包括驻留库普弗细胞和浸润性单核细胞衍生巨噬细胞）调节纤维化。干扰素-γ（IFN-γ）诱导的经典活化M1巨噬细胞分泌TNF-α、IL-1β和IL-6，增强炎症并促进肝星状细胞转分化为肌成纤维细胞。白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）刺激的替代性活化M2巨噬细胞释放TGF-β1和PDGF，支持肝星状细胞存活和细胞外基质沉积，从而促进组织重塑和纤维化进展[79-81]。自然杀伤（NK）细胞的作用具有环境依赖性：在损伤早期，它们通过穿孔素、颗粒酶B和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）诱导肝星状细胞凋亡，并产生IFN-γ，抑制肝星状细胞激活和细胞外基质合成，发挥抗纤维化作用；在慢性或晚期纤维化中，由于TGF-β水平升高和抑制性受体（如NKG2A）表达，NK细胞细胞毒性受损，形成功能障碍表型，可能通过分泌促纤维化细胞因子和与其他免疫细胞相互作用间接维持纤维化[82,83]。 3.3.2 氧化应激与肝星状细胞激活 在酒精性肝病中，乙醇代谢产生活性氧（ROS）和乙醛，导致肝细胞损伤并激活库普弗细胞（KCs），放大驱动肝星状细胞转分化的炎症反应[84,85]。氧化应激是肝纤维化形成的关键驱动因素——源于受损肝细胞、活化库普弗细胞、浸润性中性粒细胞产生的活性氧，以及肝星状细胞中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）亚型（尤其是NOX1和NOX4）[86]。活性氧诱导的DNA损伤激活p53、核因子κB（NF-κB）和JNK等信号通路，增强COL1A1、TIMP1和ACTA2（α-平滑肌肌动蛋白）等纤维化基因的转录[87,88]。活性氧还会损害线粒体完整性，导致功能障碍并通过细胞色素c释放和半胱天冬酶级联激活启动内在凋亡通路，引发肝细胞凋亡[89]。产生的凋亡小体和细胞碎片作为损伤相关分子模式，被肝星状细胞和免疫细胞上的模式识别受体（PRRs）识别。其中， Toll样受体4（TLR4）在纤维化进展中尤为重要。TLR4在活化肝星状细胞中上调，对损伤相关分子模式或肠道来源的脂多糖（LPS）作出反应，激活髓样分化因子88（MyD88）依赖通路和NF-κB介导的促炎和促纤维化细胞因子转录[90]。TLR4信号传导还会下调Bambi（一种通常抑制TGF-β信号传导的假受体）[91,92]。这种串扰形成前馈环路，强化肝星状细胞激活、细胞外基质沉积和纤维化重塑。 3.3.3 肝星状细胞激活的代谢刺激 在MASLD及其进展性炎症形式（MASH）中，代谢紊乱在肝纤维化中起核心作用。游离脂肪酸（FFAs）和脂质毒性中间产物（包括神经酰胺、二酰甘油（DAGs）和氧化脂质）的积累诱导肝细胞损伤、线粒体功能障碍、内质网（ER）应激和氧化损伤，导致损伤相关分子模式释放[93,94]。这些信号激活库普弗细胞（KCs）、浸润性巨噬细胞和肝星状细胞（HSCs），启动纤维化级联反应。 脂质毒性物质还通过模式识别受体（TLRs和PRRs）直接作用于肝星状细胞，触发NF-κB、JNK和p38 MAPK介导的细胞内信号传导。这些通路共同调控ACTA2（α-SMA）、COL1A1和TGF-β1等促纤维化基因的转录，促进肝星状细胞转分化为能够合成细胞外基质（ECM）的肌成纤维细胞样细胞[95]。 肝星状细胞激活伴随显著的代谢重编程。活化的肝星状细胞转向有氧糖酵解，上调己糖激酶2（HK2）、丙酮酸激酶M2（PKM2）和乳酸脱氢酶A（LDHA）等酶，支持能量产生以及细胞外基质合成、增殖和存活所需的核苷酸、氨基酸和脂质的生物合成。在实验模型中，糖酵解的药物抑制可减少肝星状细胞激活和胶原蛋白产生[96,97]。 同时，谷氨酰胺分解为三羧酸（TCA）循环供能，维持合成代谢过程，并通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）产生维持氧化还原平衡。谷氨酰胺酶（GLS1）在活化肝星状细胞中上调，其抑制可降低纤维化基因表达和肝星状细胞活力[98,99]。 3.3.4 肝纤维化中肝星状细胞的机械和细胞外基质驱动激活 在肝纤维化中，细胞外基质成分（尤其是I型和III型胶原蛋白）的进行性积累和交联导致组织硬度增加，显著改变肝脏微环境。作为纤维化形成的主要效应细胞，肝星状细胞通过整合素介导的机械转导感知这些机械变化，触发RhoA/ROCK和Hippo-YAP/TAZ轴等下游信号通路的激活[100,101]。在生理条件下，Hippo通路的主要转录共激活因子YAP和TAZ通过上游激酶MST1/2和LATS1/2的磷酸化受到严格调控。这种磷酸化促进其胞质滞留和随后的蛋白酶体降解，防止异常基因转录[102,103]。然而，在纤维化肝脏中，YAP/TAZ在肝星状细胞中异常激活，转位至细胞核并与TEAD转录因子相互作用，诱导参与细胞外基质产生、细胞增殖和存活的基因表达[104]。该转录程序导致基质过量沉积、组织进行性硬化和肝实质结构扭曲。 同时，Wnt/β-连环蛋白信号通路也已成为肝纤维化的关键调控因子。肝星状细胞中Wnt配体的异常激活和β-连环蛋白的稳定促进其转分化为肌成纤维细胞，增强细胞外基质产生，并维持活化肝星状细胞的增殖和存活。此外，Wnt/β-连环蛋白与其他促纤维化通路（包括TGF-β和YAP/TAZ）的串扰放大促纤维化基因表达，并促成肝损伤的持续性[105,106]。 RhoA/ROCK信号级联在促进肝星状细胞的纤维化表型中起核心作用。ROCK激活增强肌动蛋白应力纤维的形成，并上调α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和I型胶原蛋白等纤维化标志物[107,108]。 值得注意的是，RhoA/ROCK信号传导与其他促纤维化通路（包括TGF-β和Hippo-YAP/TAZ）在功能上相互交织。ROCK诱导的细胞骨架张力促进潜在TGF-β的机械激活和YAP/TAZ的核转位，形成放大促纤维化基因表达并维持纤维化反应的前馈环路。这些相互关联的信号网络共同调控肝纤维化的病理重塑[77]。 3.3.5 肠道微生物群与肝星状细胞激活 肠道微生物群与肝纤维化的关系是一个不断扩展的研究领域，聚焦于肠-肝轴——肠道来源的产物可通过门静脉到达肝脏[109,110]。无论肝损伤的原因如何，肠道微生物群在肝纤维化的发展中都起关键作用，但不同病因（病毒性、MASLD、酒精性肝病（ALD）、胆汁淤积性疾病）具有特定的微生物特征[111-115]。肠-肝轴在肝纤维化的发生和演变中起关键作用，主要与有害厌氧菌（变形菌门和芽孢杆菌纲）增加以及有益厌氧菌（梭菌纲）减少之间的失衡相关。后者有助于维持肠壁健康和完整性，而前者会损害肠道屏障。这种屏障破坏可能允许细菌及其炎症产物转移到门脉循环中。一旦到达肝脏，这些成分会促成失调且不利的肝脏微环境形成，包括促炎和促纤维化细胞因子的释放、免疫细胞的异常募集和激活，以及肝内T细胞受体的异常刺激[116,117]。 在菌群失调情况下，改变的微生物群会产生脂多糖（LPS）、乙醇和胆汁酸代谢物等有害物质，触发肝脏炎症并激活肝星状细胞（HSCs），促进纤维化[118,119]。这种相互作用的核心是TLR4，其在包括肝星状细胞和窦状内皮细胞在内的多种肝细胞上表达[120]。当革兰氏阴性菌（如大肠杆菌（肠杆菌科））来源的脂多糖与TLR4结合时，会通过MyD88启动信号级联反应，激活IRAK激酶，进而激活转录因子NF-κB。NF-κB激活导致TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子产生，形成进一步激活肝星状细胞并驱动纤维化的炎症环境[121,122]。此外，菌群失调破坏胆汁酸代谢，影响法尼醇X受体（FXR）和TGR5的信号通路——这两种受体在调节肝脏功能和炎症中至关重要[123-127]。 某些微生物群物种与肝纤维化密切相关。大肠杆菌等肠杆菌科产生的脂多糖激活库普弗细胞并诱导炎症细胞因子释放，直接促成纤维化。链球菌属（Streptococcus spp.）与MASLD中更晚期的纤维化相关[128]，而在肝硬化中常富集的韦荣球菌属（Veillonella spp.）与乳酸和氨水平升高相关，加剧肝功能障碍[129]。相反，普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）等有益物种产生丁酸，具有抗炎作用并有助于维持肠道屏障完整性[130]。嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）增强肠道屏障功能，与肝脏疾病严重程度呈负相关，具有保护作用[131]。产生短链脂肪酸（SCFAs）的瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）成员也可预防炎症，而双歧杆菌属（Bifidobacterium spp.）支持肠道屏障并减少内毒素转移。这些分子途径共同表明，菌群失调可通过炎症、免疫和代谢紊乱驱动肝纤维化[132-134]。理解这些微生物特征为肝纤维化的非侵入性生物标志物、治疗干预和潜在疗法（如益生菌或粪菌移植）提供了有前景的机会。 图1总结了上述所有肝纤维化相关机制。 图1 肝纤维化相关主要细胞和分子机制的示意图。慢性肝损伤激活肝细胞和库普弗细胞，释放TNF-α、IL-1β和TGF-β1等炎症和促纤维化介质。这些因素诱导肝星状细胞激活和细胞外基质沉积。血小板衍生生长因子（PDGF）、氧化应激和脂多糖（LPS）等肠道来源内毒素的信号进一步促进纤维化形成。Hippo/YAP/TAZ和RhoA/ROCK等机械转导通路也参与响应基质硬度维持星状细胞的活化状态。肠-肝轴成分（尤其是微生物群来源的信号）促成免疫失调和肝脏炎症。 4. 纤维化量化：可用方法 肝纤维化的准确量化对于慢性肝病的诊断、分期和监测至关重要。肝活检组织学评估仍是金标准，采用METAVIR等分期系统[135,136]。然而，由于侵入性、潜在并发症和取样变异性，非侵入性替代方法越来越受青睐。 影像学技术在临床实践中广泛应用。瞬时弹性成像（TE，FibroScan）通过剪切波速度测量肝脏硬度（单位：千帕（kPa））。硬度值与纤维化分期相关：>7-8 kPa提示显著纤维化（≥F2），>12.5-14 kPa提示肝硬化（F4），但阈值因病因而异[137-140]。瞬时弹性成像快速、可重复且不受操作者影响，但在肥胖、腹水或急性炎症患者中准确性可能降低。剪切波弹性成像（SWE）将实时弹性成像图与标准超声相结合，在高体重指数（BMI）或腹水患者中表现可靠[141-143]。瞬时弹性成像和剪切波弹性成像均能提供可重复且具有临床指导意义的测量结果，适用于纤维化筛查、纵向随访和治疗规划。磁共振弹性成像（MRE）提供空间分辨的肝脏硬度测量，准确性更高，尤其适用于早期纤维化和异质性模式[144,145]。指南越来越支持联合方法，整合非侵入性弹性成像与生化标志物（如APRI、FIB-4、FAST）和临床数据，对患者进行分层并减少活检需求，实现更精准的个体化管理[146-149]。 5. 肝纤维化的治疗方法 无论病因如何，每种肝纤维化都具有共同的发病机制：始于肝细胞和胆管细胞损伤，随后炎症过程失调，以及异常愈合机制导致纤维化和细胞外基质成分积累[2]。 关于病因治疗，过去几十年中，抗病毒药物在慢性病毒感染（HBV和HCV）治疗中的革命性应用，大幅减少了因这些疾病导致纤维化进行性发展的人数[150,151]。与几十年前不同，遗传性和自身免疫性肝病的早期检测和相应治疗使得避免纤维化或肝硬化发展成为可能[20,23,25-27]。酒精性肝病也是如此——消除病因可阻断导致肝损伤的机制[152]。 近年来，人们高度关注MASLD相关纤维化的诊断和治疗，该疾病已成为慢性肝病最常见的病因[153]。基本上，生活方式调整（规律饮食、热量限制和增加体育活动）仍是主要治疗手段，初步证据表明其对体重减轻有影响，并进而对肝损伤产生作用：体重减轻5%可减少肝脏脂肪，体重减轻7-10%后可观察到肝脏炎症改善，体重减轻超过10%可降低肝纤维化程度。尽管这些数据令人鼓舞，但体重减轻策略在减少肝纤维化中的潜在作用仍需进一步证据支持[154]。Kleiner等人在一项针对446名MASLD/MASH成人患者的研究中强调了生活方式调整对肝纤维化的影响——患者接受长期随访（平均4.9年）并定期进行肝活检以验证肝纤维化的演变：疾病活动度改善导致纤维化逆转，而MASLD恶化与纤维化进展相关。39.1%的患者肝纤维化分期较基线降低1期或以上，这与较低的基线胰岛素水平（20 µU/mL对比33 µU/mL，p=0.02）以及丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平的更显著下降相关[155]。 已有大量研究证明了在肝纤维化治疗中开发有效药物的努力及其潜在的积极意义[156]。 5.1 肝脏靶向甲状腺激素受体激动剂（THR） 甲状腺激素受体β亚型选择性激动剂（THR）作为MASH的潜在治疗方案，受到越来越多的关注。事实上，这些患者常合并甲状腺功能减退，这与肝脏炎症和纤维化程度更差的结局相关——因为甲状腺激素可抑制肝脏脂肪生成[157]和TGF-β通路[158]。 雷司替罗米（Resmetirom）是一种口服甲状腺激素受体β激动剂，由于MAESTRO-NASH III期试验的令人鼓舞结果，于2024年在美国获批——该试验针对非肝硬化MASH合并2-3期纤维化患者。与安慰剂相比，该分子在减轻炎症和延缓纤维化进展方面效果更佳[159]。2期纤维化患者的疾病进展较慢，且耐受性和安全性良好，报告的不良反应主要为恶心（22%）、腹泻（33%）和呕吐（11%）[2]。由于该试验仍在进行中，预计将有更新结果，因此该药物是否能带来进一步益处（尤其是在预防肝硬化发展方面）以及长期安全性的确认仍有待确定[160,161]。 因此，该药物仅在美国获批，可用于经肝活检或非侵入性方法检测证实为F2-F3期纤维化的患者（肝硬化患者除外）。一个重要的临床考量是，对于已在接受胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1RAs）治疗2型糖尿病的患者，雷司替罗米与GLP1RAs联合使用的最佳策略——Harrison等人的研究中14%的参与者属于此类情况[160]。 5.2 肠促胰素模拟物 肠促胰素模拟物（也称为胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs））是一类模拟内源性肠促胰素激素作用的药物。除血糖调节外，肠促胰素通路还影响食欲控制、胃排空和能量平衡，使其成为代谢疾病治疗的有吸引力靶点。司美格鲁肽（Semaglutide）、利拉鲁肽（Liraglutide）和替尔泊肽（Tirzepatide）是已获批用于2型糖尿病和肥胖治疗的GLP1RA，因其在体重减轻和食欲抑制方面的作用，对肾脏和心血管功能具有重要的积极影响[162,163]。在一项II期试验中，Newsome等人发现司美格鲁肽与安慰剂在肝纤维化改善方面无统计学显著差异：接受0.4 mg司美格鲁肽治疗的患者中，43%实现了至少1期纤维化改善且NASH未恶化，而安慰剂组为33%（p=0.48）[164]。尽管数值上对司美格鲁肽有利，但这些结果无统计学显著性，引发了对其纤维化逆转疗效的早期担忧。然而，在后续的III期ESSENCE试验中，高剂量司美格鲁肽（2.4 mg）显示出更好的结局：治疗72周后，62.9%的患者实现MASH缓解，而安慰剂组为34.1%；37%的接受司美格鲁肽治疗的患者观察到纤维化改善，而安慰剂组为22.5%。两项试验在剂量、研究设计和统计功效方面的差异可能部分解释了结果的分歧。此外，与安慰剂相比，司美格鲁肽相关的这些事件发生率更高[165]。 一项II期随机双盲试验正在评估司美格鲁肽与西洛司他（cilofexor，法尼醇X受体激动剂）和非诺贝特（firsocostat，乙酰辅酶A羧化酶抑制剂）联合方案对MASLD相关肝硬化（F4期纤维化）患者的影响[166]。 Loomba等人开展的另一项IIb期试验纳入392名F3-4期MASLD相关纤维化患者，研究西洛司他、非诺贝特、塞洛舍替布（selonsertib，凋亡信号调节激酶1（ASK1）抑制剂）或安慰剂单独使用或两种药物联合使用的效果——每日给药一次，持续48周。结果发现，西洛司他/非诺贝特对晚期MASLD相关纤维化患者的纤维化逆转具有潜在作用，机器学习NASH临床研究网络（ML NASH CRN）评分显著降低（p=0.040），组织学样本中纤维化分期从F3-4期降至F2期或以下[167]。Harrison等人在一项针对F3-4期纤维化患者的III期试验中，单独使用塞洛舍替布治疗48周，但未证实其作为潜在抗纤维化药物的显著效果[168]。 替尔泊肽（Tirzepatide）是一种GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双激动剂；Loomba等人的一项II期剂量探索性多中心双盲随机试验暗示了其在MASH缓解之外对肝纤维化的治疗作用——接受5 mg替尔泊肽治疗的患者中55%、10 mg组51%和15 mg组51%实现了至少1期纤维化改善，而安慰剂组为30%。不良反应主要为胃肠道反应，且与剂量相关[169]。 Nahra等人强调了科塔杜肽（cotadutide，GLP-1和胰高血糖素双受体激动剂）在降低MASLD患者纤维化评分方面的潜在作用（p=0.010），而利拉鲁肽在通过FIB-4指数和NAFLD纤维化评分（NFS）测量的肝纤维化方面未取得相同结局[170]。胰高血糖素样肽-1受体激动剂通常耐受性良好，但胃肠道副作用（包括恶心、呕吐和食欲下降）较为常见。 苏沃杜肽（Survodutide）是一种胰高血糖素受体和GLP-1受体皮下双激动剂，Sanyal等人的II期试验证实其优于安慰剂——该试验以MASH改善为主要终点，且无纤维化恶化。2.4 mg苏沃杜肽组34%的患者、4.8 mg组36%、6.0 mg组34%和安慰剂组22%实现了至少1期纤维化减轻[171]。然而，由于纤维化逆转是次要终点且研究未针对该结局进行样本量计算，这些发现需谨慎解读，有待III期试验确认。 5.3 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（正式获批用于2型糖尿病治疗，如达格列净（dapagliflozin）、利格列净（licogliflozin）、恩格列净（empagliflozin））也用于心力衰竭和慢性肾脏病患者的治疗[158,172]。其在调节参与肝星状细胞激活的微小RNA方面的体外作用，促使研究人员深入了解其在改善肝纤维化（尤其是MASLD相关纤维化）中的潜在作用[173]。Shimizu等人的一项小型研究发现，接受达格列净治疗的患者可能出现肝纤维化减轻（但仅在纤维化程度显著的患者中），尽管研究人员无法排除达格列净导致的体重和内脏脂肪组织减少与肝脏脂肪变性和纤维化减轻相关[174]。Pradhan等人的研究基于英国大型2型糖尿病患者队列，分别将GLP-1RAs和SGLT-2抑制剂与二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂进行对比。结果发现，与接受DPP-4抑制剂治疗的患者相比，接受GLP-1RAs治疗的患者发生肝硬化的风险并未降低，而接受SGLT-2抑制剂治疗的患者发生肝硬化的风险更低[175]。 5.4 过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）家族是一类核受体转录因子，具有多种功能：在三种不同亚型（PPAR-α、PPAR-δ/β和PPAR-γ）中，PPAR-α在肝脏中表达最高[158,176]；PPAR活性失调与脂质代谢改变、炎症增强和纤维化形成加剧相关[177]。初步研究表明，PPAR激活能够减轻轻度纤维化，甚至改善肝外并发症[178]。 Boyer-Diaz等人构建了失代偿期肝硬化大鼠的临床前模型，并使用晚期慢性肝病（ACLD）患者的肝细胞，通过给予泛PPAR激动剂兰尼贝特（lanifibranor，剂量100 mg/kg/天）与安慰剂对比，评估其对肝纤维化和门静脉高压的影响。结果发现，接受兰尼贝特治疗的大鼠门静脉压力降低15%（p=0.003），肝血管阻力改善，且有效血流量未减少。兰尼贝特治疗大鼠的实际表现为腹水和肝脏炎症减轻、纤维化逆转（-32%，p=0.020）、肝脏微血管功能改善，以及窦状内皮细胞和肝星状细胞表型改善。这些发现令人鼓舞，但源于受控啮齿动物模型——尽管具有机制研究价值，但可能无法完全反映人类肝硬化的复杂性和异质性。然而，在源自肝硬化人类组织的肝细胞中也观察到了类似效果，支持其生物学合理性[179]。此外，在临床环境中，Francque等人强调了兰尼贝特在MASH患者中降低至少1期肝纤维化的作用（未出现肝脏基线疾病恶化），通过脂肪变性活动度纤维化（SAF）评分系统（包括气球样变和炎症评分）测量：1200 mg兰尼贝特组48%、800 mg组34%、安慰剂组29%；第一组与安慰剂组相比的风险比为1.7（95%置信区间，1.2-2.5），第二组与安慰剂组相比为1.2（95%置信区间，0.7-1.9）。晚期纤维化患者也取得了更好的结果。然而，治疗与体重增加和外周水肿相关，尤其是在接受1200 mg高剂量的患者中。尽管该试验设计严谨，但需注意的是，研究人群包括MASH患者但不包括失代偿期肝硬化患者，且随访仅限于组织学终点[180]。 5.5 二甲双胍 二甲双胍是一线降糖药物，具有辅助抗炎和抗纤维化作用，尤其在2型糖尿病患者中——临床上高达20%的2型糖尿病患者合并MASLD和肝纤维化[156,181,182]。它是一种有价值的分子，已被研究用于肝纤维化的治疗和预防，通过抑制纤维化形成相关的多种途径发挥作用。然而，迄今为止的大多数证据来自动物模型或小型观察性研究，其在人类中对纤维化逆转的直接影响仍不确定。需要更大规模的对照临床试验来确定其抗炎和代谢作用是否能转化为一致的抗纤维化益处[183]。 Lee等人观察到，超过50%接受二甲双胍治疗的患者出现肝纤维化逆转[184]，而其他研究人员证实二甲双胍抑制TGF-β表达、增强SMAD3磷酸化[185]并抑制肝星状细胞激活[186]。该药物的其他潜在有益作用包括：可能提高合并MASLD、2型糖尿病和活检证实的F3-F4期纤维化患者的无移植生存率（但对肝脏失代偿无影响）[187]，以及降低原发性肝癌和肝外肿瘤的风险[188,189]。 5.6 成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物 成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种类激素生长因子，主要在脂肪组织和肝脏中产生，在调节葡萄糖和脂质代谢中起核心作用。它减少脂肪生成并提高肝脏胰岛素敏感性，参与2型糖尿病等特定代谢疾病，促成MASLD、ALD和HCC的发病机制[156,190]。 培戈沙福明（Pegozafermin）是一种FGF21类似物，用于MASH和高甘油三酯血症的治疗：Loomba等人开展的双盲随机IIb期试验“Enliven”将至少1期纤维化改善且MASH未恶化作为主要终点之一。该研究在组织学证实的非肝硬化MASH（F2-F3期纤维化）患者中显示出令人鼓舞的结果，有待后续III期试验确认。在IIb期试验中，15 mg培戈沙福明组22%（95%置信区间，-9至38）、30 mg组26%（95%置信区间，5至32；p=0.009）和44 mg组27%（95%置信区间，5至35；p=0.008）的患者实现了至少1期纤维化改善且NASH未恶化，而安慰剂组为7%（30名患者中有2名）[191]。正在进行的III期临床试验有望提供更多未来结果，这些试验旨在评估两种不同剂量的培戈沙福明在治疗MASH相关F2-3期纤维化和MASH相关肝硬化患者中的安全性和有效性[192,193]。 依鲁沙福明（Efruxifermin）是另一种FGF21类似物，Harrison等人在一项II期试验中对其进行了测试；接受该分子治疗的F2-3期纤维化患者在24周后检测到肝纤维化的显著组织学改善和MASH缓解，耐受性良好。组织学样本分析显示，50 mg依鲁沙福明组41%的患者（p=0.036）和28 mg依鲁沙福明组39%的患者（p=0.025）实现了至少1期纤维化改善，而安慰剂组为20%[194,195]。这些结果促使开展III期试验，以进一步研究该分子在治疗F2-3期纤维化和肝硬化中的疗效和安全性[196,197]。 Falcon 1 IIb期临床试验未能证明培贝福明（pegbelfermin）在24周治疗后降低至少1期肝纤维化的积极作用（培贝福明组24-31%对比安慰剂组14%，p=0.134）[198]。Harrison等人开展的Alpine 2/3临床试验未能证明阿尔达福明（aldafermin）能够降低MASLD相关肝病患者的肝纤维化分期[199]。 培戈沙福明和依鲁沙福明等FGF21类似物在临床试验中通常耐受性良好。最常报告的不良反应为胃肠道症状和注射部位反应，通常严重程度为轻至中度，且具有自限性[191,195]。 5.7 胆汁酸 Ye等人的体外研究强调了熊去氧胆酸（广泛用于原发性胆汁性胆管炎治疗）在肝纤维化治疗中的可能作用：他们发现熊去氧胆酸可对肝星状细胞发挥作用，减少胶原蛋白产生和TGF-β诱导的自噬机制；作者强调在诱导肝纤维化的小鼠模型中也取得了类似结果[200]。Buko等人先前的研究证实了去氧胆酸（norursodeoxycholic acid）和熊去氧胆酸在小鼠模型中的积极作用，尤其是接受去氧胆酸治疗的小鼠在实验环境中显示出更显著的纤维化逆转效果[201]。 5.8 法尼醇X受体激动剂 奥贝胆酸（OCA）是一种口服法尼醇X受体（FXR）激动剂，先前获批以5 mg和10 mg剂量作为原发性胆汁性胆管炎的二线治疗[156,202]，但现在已被撤销有条件上市许可——因为与安慰剂相比，其益处不再被认为超过潜在不良反应的风险[203]。在Regenerate试验中，Sanyal等人证实25 mg奥贝胆酸可使22.4%的患者实现至少1期纤维化改善，而安慰剂组为9.6%（p<0.0001）。然而，最常见的不良反应是瘙痒（尤其是在高剂量下），且治疗还与低密度脂蛋白（LDL）胆固醇升高和肝脏不良结局相关。这些发现促成了暂停其用于NASH治疗的监管批准[204]。 评估托匹司他（tropifexor，一种非甾体FXR激动剂）单独使用或与西尼维罗克（cenicriviroc，C-C趋化因子受体2（CCR2）和C-C趋化因子受体5（CCR5）抑制剂）联合使用的IIb期Tandem试验未显示出统计学显著的抗纤维化作用[205]。这些发现凸显了将机制上有前景的化合物转化为有意义的临床疗效的挑战，强调了需要强有力的III期验证。 5.9 脂肪酸合酶抑制剂 登尼法坦（Denifanstat）是一种口服脂肪酸合酶抑制剂，具有阻断脂肪生成的活性：因此，它可能成为肝纤维化治疗的另一种有前景的工具，因为它可以中断MASLD患者从脂质毒性到炎症和纤维化的进展。Loomba等人在其多中心、随机、双盲、安慰剂对照IIb期试验（ClinicalTrials.gov NCT04906421）中分析了其作用。在1087名筛选受试者中，168名符合条件（经肝活检确认存在F2-3期纤维化），随后接受登尼法坦（50 mg）或安慰剂治疗52周。在改良意向治疗人群（mITT）中，41%接受登尼法坦治疗的患者显示出至少1期纤维化改善，而安慰剂组为18%（p=0.001）；在意向治疗人群（ITT）中，登尼法坦组30%的受试者实现了（1期或以上）纤维化改善，而接受安慰剂的患者为14%（p=0.040）。具体而言，登尼法坦组49%的F3期纤维化受试者观察到肝纤维化改善，而安慰剂组为13%。在糖尿病患者中，40%接受登尼法坦治疗的患者和19%接受安慰剂的患者实现了肝纤维化减轻。12名患者同时接受登尼法坦和GLP1RA治疗：其中42%出现肝纤维化减轻，而安慰剂组为0%。研究人员获得的令人鼓舞的结果促使开展III期试验，旨在确定登尼法坦在治疗无纤维化恶化的MASH和/或在F2-3期纤维化患者中实现无MASH恶化的纤维化逆转中的作用[206,207]。在IIb期试验中，其安全性特征良好；尽管如此，患者仍出现轻度头痛、恶心和肝酶升高[207]。 5.10 肾素-血管紧张素系统抑制剂 已进行一些实验性尝试评估肾素-血管紧张素系统抑制（尤其是氯沙坦（losartan））在肝纤维化治疗中的作用，在涉及MASLD相关肝纤维化患者的小型研究[208]或肝移植后存在HCV相关肝病复发风险的患者群体中取得了有前景的结果（尽管如今通过直接抗病毒药物的应用已大幅降低了这种并发症的风险，避免了HCV感染在移植肝脏上的复发）[209]。Gu等人通过MASLD相关HCC小鼠模型，强调了氯沙坦作为抗肿瘤辅助治疗的潜在重要作用——因其能够增强CD8 T细胞对肿瘤组织的浸润（通常被病灶周围纤维化抑制），并抑制TGF-β信号传导，进而减少胶原蛋白沉积和具有免疫抑制作用的成纤维细胞，从而增强用于HCC治疗的免疫检查点抑制剂的效果[210]。 血管紧张素抑制剂也被研究用于寻找抗纤维化治疗方法。Okanoue等人证实，应用阿帕伦酮（apararenone，非甾体抗盐皮质激素）在降低超过1期纤维化方面无显著结果（通过非侵入性测试评估）（p=0.203）[211]。 5.11 其他药物 在被研究用于改善肝纤维化的药物中，ω-3多不饱和脂肪酸未显示出显著结果[212,213]，但伊科索布特（icosabutate）显示出减轻炎症的特性，对小鼠肝纤维化具有有益作用[214]。 需要进一步研究来证实阿拉姆乔尔（aramchol，一种肝脏硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD1）部分抑制剂）在MASLD相关肝病小鼠模型中获得的结果在人类中的适用性[215]。 尽管脂溶性维生素E具有抗氧化和抗炎作用，但目前尚无关于其的显著数据，且迄今为止尚未开展III期试验[216]。 Chen等人在小鼠模型中通过刺激NK细胞功能（包括其激活、迁移和细胞毒性功能）研究了白细胞介素-10（IL-10）的抗纤维化作用，从而减少肝脏纤维化进展，但需要进一步的体内研究来充分理解这种复杂的相互作用——无疑也涉及肝星状细胞[217]。 尽管秋水仙碱（colchicine）先前因其抗炎作用被研究作为肝纤维化的潜在治疗方法，但Naffaa等人最近发现，长期使用秋水仙碱与新发肝硬化相关；因此，其长期使用应仅限于那些没有其他疾病治疗选择的患者（如家族性地中海热）[218]。 水飞蓟素（silymarin）相关研究未发现肝纤维化组织学减轻的显著结果[219]。 一些研究人员还在小型患者群体中研究了他汀类药物在减轻MASLD患者肝纤维化和降低HCC风险中的作用，取得了显著结果[220,221]，但需要更大规模的临床试验来证实这一重要证据。 另一种被研究用于肝纤维化治疗的药物是吡格列酮（pioglitazone），属于噻唑烷二酮类家族，可激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ：该组中的一些分子因药物介导的肝炎发生率增加（曲格列酮（troglitazone））、膀胱癌发生率升高（吡格列酮）、心血管事件（罗格列酮（rosiglitazone））而在多个国家撤市。尽管在肝脏组织学样本检查中能够改善脂肪性肝炎，但长期治疗后吡格列酮是否能明确导致纤维化逆转尚未得到证实[222]。然而，由于该药物类别相关的有害不良反应，未开展广泛的III期试验，且吡格列酮在多个欧洲国家已不再可用。 表2总结了用于MASH相关肝纤维化研究的主要药物。 表2 MASH相关肝纤维化的研究性药物和获批药物概述 药物 药物类型 作用机制 关键临床试验和人群 主要结局 雷司替罗米（Resmetirom）[157-161] 肝脏靶向THR激动剂 THR-β激动剂；减少肝脏脂肪生成和TGF-β活性 MAESTRO-NASH，III期，非肝硬化MASH F2-F3期 炎症减轻，纤维化进展减慢；不良反应：恶心22%、腹泻33%、呕吐11% 司美格鲁肽（Semaglutide）[162-166] GLP-1 RA 模拟GLP-1→血糖控制、食欲/体重减轻 ESSENCE，III期，MASH患者 MASH缓解率62.9%对比34.1%；纤维化改善率37%对比22.5%；胃肠道不良反应常见 替尔泊肽（Tirzepatide）[169] 双GLP-1/GIP RA 双GLP-1和GIP激动剂 II期，剂量探索，MASH 至少1期纤维化改善率51-55%对比安慰剂30%；胃肠道不良反应与剂量相关 科塔杜肽（Cotadutide）[170] 双GLP-1/胰高血糖素RA 双GLP-1/胰高血糖素受体激动剂 II期，MASH 纤维化评分降低（FIB-4/NFS，p=0.010） 利拉鲁肽（Liraglutide）[170] GLP-1 RA GLP-1受体激动剂 MASH相关多项试验 无显著纤维化改善；耐受性良好 苏沃杜肽（Survodutide）[171] 双GLP-1/胰高血糖素RA 双GLP-1/胰高血糖素受体激动剂 II期，MASH 至少1期纤维化减轻率：34-36%对比安慰剂22%；研究未针对纤维化进行样本量计算 达格列净/恩格列净/利格列净（Dapagliflozin/Empagliflozin/Licogliflozin）[156,172-175] SGLT2抑制剂 阻断肾脏葡萄糖重吸收；调节肝星状细胞激活相关微小RNA 小型研究和大型队列分析，2型糖尿病（T2DM） 晚期纤维化患者可能出现纤维化减轻；与DPP-4抑制剂相比，肝硬化风险更低；效果可能与体重相关 兰尼贝特（Lanifibranor）[176-180] 泛PPAR激动剂 激活PPAR-α、-β/δ、-γ→调节脂质代谢、炎症、纤维化形成 II期，MASH 至少1期纤维化改善率：1200 mg组48%、800 mg组34%对比安慰剂组29%；不良反应：体重增加、水肿 二甲双胍（Metformin）[156,181-189] 双胍类 降糖、抗炎、抗纤维化 观察性/动物研究，MASLD/T2DM 纤维化逆转率>50%；抑制TGF-β、SMAD3、肝星状细胞激活；提高无移植生存率；降低HCC风险 培戈沙福明（Pegozafermin）[191-193,223] FGF21类似物 类激素因子→减少脂肪生成，提高胰岛素敏感性 IIb期，非肝硬化MASH F2-F3期 至少1期纤维化改善率22-27%对比安慰剂7%；耐受性良好；III期试验正在进行 依鲁沙福明（Efruxifermin）[194-197] FGF21类似物 同上 II期，MASH F2-F3期 至少1期纤维化改善率39-41%对比安慰剂20%；MASH缓解；耐受性良好 培贝福明/阿尔达福明（Pegbelfermin/Aldafermin）[198,199] FGF21类似物 同上 IIb期，MASH 未显示出显著纤维化改善 奥贝胆酸（OCA）[156,202-204] FXR激动剂 调节胆汁酸代谢、炎症、纤维化 Regenerate，III期，MASH 至少1期纤维化改善率22.4%对比9.6%；不良反应：瘙痒、LDL升高；NASH治疗批准已撤销 托匹司他±西尼维罗克（Tropifexor±Cenicriviroc）[205] FXR激动剂±CCR2/5抑制剂 同上 IIb期，MASH 无显著抗纤维化作用 登尼法坦（Denifanstat）[206,207] 脂肪酸合酶抑制剂 阻断脂肪生成→预防脂质毒性驱动的纤维化 IIb期，F2-F3期纤维化 改良意向治疗人群中至少1期纤维化改善率41%对比安慰剂18%；不良反应轻微；III期试验正在进行 氯沙坦/阿帕伦酮（Losartan/Apararenone）[208-211] 肾素-血管紧张素系统抑制剂 抑制RAAS；减少TGF-β信号传导和成纤维细胞激活 小型临床研究，MASLD/HCC 无明确长期纤维化逆转；不良反应限制使用 吡格列酮（Pioglitazone）[222] 噻唑烷二酮类 PPARγ激动剂→改善脂肪性肝炎 多项试验 组织学上改善脂肪性肝炎；无明确长期纤维化逆转；不良反应限制使用 维生素E（±吡格列酮）[223] 抗氧化剂/抗炎剂 减少氧化应激和炎症 多项试验 纤维化减轻效果温和/不一致 他汀类药物（Statins）[220,221] HMG-CoA还原酶抑制剂 降脂；潜在抗炎作用 小型临床研究，MASLD 可能减轻纤维化并降低HCC风险；需更大规模试验证实 伊科索布特/ω-3多不饱和脂肪酸（Icosabutate/Omega-3 PUFA）[212-214] 脂肪酸 抗炎 临床前/小型试验 伊科索布特减轻小鼠炎症和纤维化；ω-3多不饱和脂肪酸无显著效果 阿拉姆乔尔（Aramchol）[215] SCD1部分抑制剂 减少脂肪生成 临床前研究 小鼠中潜在纤维化益处；无人类III期数据 白细胞介素-10（IL-10）[217] 免疫调节剂 激活NK细胞→抗纤维化 临床前小鼠研究 减少小鼠纤维化；需进一步体内研究 秋水仙碱（Colchicine）[218] 抗炎剂 抑制微管聚合 观察性研究 长期使用与肝硬化相关；临床应用有限 水飞蓟素（Silymarin）[219] 抗氧化剂/抗炎剂 自由基清除剂 多项小型研究 无显著纤维化组织学改善 5.12 抗纤维化药物全景概述 Souza等人最近开展了一项系统综述和网络荟萃分析，纳入29项随机对照试验，共9324名代谢相关脂肪性肝炎（MASH）患者，旨在比较药物对纤维化逆转的疗效。通过累积排名曲线下面积（SUCRA）分析，作者建立了现有疗法的概率排名。培戈沙福明显示出最高的纤维化逆转可能性（SUCRA 79.92），表明它可能是目前研究中最有效的单一疗法。其次是联合方案，尤其是西洛司他联合非诺贝特（SUCRA 71.38）和西洛司他联合塞洛舍替布（SUCRA 69.11），表明双通路调节可能提供累加或协同益处。脂肪酸合酶抑制剂登尼法坦（SUCRA 60.64）也显示出有前景的结果。相反，奥贝胆酸、替尔泊肽、维生素E（单独使用或与吡格列酮联合使用）、雷司替罗米、司美格鲁肽和兰尼贝特等疗法的SUCRA评分较低（范围为58.86至46.56），表明在该患者群体中对纤维化逆转的效果更温和或不一致。这些发现凸显了培戈沙福明等新型药物以及靶向多种致病途径的联合方案的潜在优势。然而，直接头对头比较仍然有限，需要进一步的III期研究来确认这些排名，并评估长期结局和安全性特征[223]。图2描述了所讨论的选定抗纤维化药物的化学结构。 图2 选定抗纤维化药物的化学结构*。* 生物制剂和肽类（如GLP-1受体激动剂和FGF21类似物）由于分子量大且结构复杂，无法以标准化学结构格式呈现，因此未纳入。 6. 肝纤维化的微生物群靶向治疗 近年来，人们对开发干预这种双向相互作用的治疗策略产生了浓厚兴趣，例如益生菌、益生元、合生素、抗生素和粪菌移植（FMT）的应用。 益生菌被广泛用于重建健康的肠道微生物群（例如，在涉及肠道的感染性疾病后），因为它们包含具有恢复肠上皮屏障和调节其功能特性的活微生物（细菌和酵母）[224]。 Sawada等人在一组MASH模型大鼠中发现，益生菌与血管紧张素II 1型受体阻滞剂（ARBs）联合使用通过减少肠上皮屏障通透性（益生菌作用）和直接抑制肝星状细胞（ARBs作用），抑制纤维化形成过程[225]。Alisi等人在44名经组织学诊断为MASLD的肥胖儿童群体中开展的双盲随机临床试验，强调了益生菌混合物VSL#3（每日给药一次，持续四个月）在显著降低BMI和脂肪肝疾病严重程度方面的作用：他们假设这一结果可能源于VSL#3诱导的循环GLP-1水平升高，模拟营养吸收诱导的机制，进而促进胰岛素释放和胰高血糖素抑制，延缓胃排空并促进体重减轻，对整体代谢平衡产生积极影响[226]。Wong等人在一项涉及20名经活检诊断为MASH的患者的研究中，证实了“Lepicol”（一种益生菌组合，包含德氏乳杆菌（Lactobacillus delbrueckii）、嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）、植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）、双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）和鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus））在治疗6个月后减轻肝脏炎症和脂肪水平的作用[227]。 尽管这些研究表明益生菌可能在肝纤维化治疗中发挥重要作用（主要通过干扰其发病机制，中断或减少慢性炎症），但Solga等人在四名成人受试者中开展的小型试验报告了相反且有争议的结果[228]。因此，需要更大规模的研究来深入了解益生菌对炎症的影响及其在肝纤维化治疗中的潜在作用。 除益生菌外，益生元也已被研究。它们是不可消化的低聚糖（如菊粉和乳果糖），具有减少肠道通透性和促进某些有益细菌菌株增殖的积极作用——一项针对30名肥胖女性的双盲研究表明，其饮食中添加菊粉型果聚糖后，普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和双歧杆菌（Bifidobacterium）选择性增加，脂多糖（LPS）水平、拟杆菌（Bacteroides）和丙酸杆菌（Propionibacterium）减少，导致脂肪量降低[229,230]。 合生素是益生元和益生菌的混合物，能够激活特定有益细菌菌株的选择性增殖，减少促炎因子，进而降低MASH活动指数，但关于其对肝纤维化的潜在直接作用，可用数据极少[231,232]。 尽管它们在减少肝脏炎症方面发挥作用，但尚无明确证据表明其可能参与抑制肝纤维化。 抗生素是调节肠道微生物群的另一种重要工具：利福昔明（rifaximin）是一种非吸收性抗生素，已在多项涉及肝脏疾病患者的试验中进行了研究。有科学证据表明，利福昔明可抑制纤维化进展，尤其是减少炎症负荷和肝星状细胞激活，对代谢或酒精相关肝损伤以及肝脏铁过载具有重要影响[233-235]。Israelsen等人在136名酒精相关肝病患者中开展的II期双盲试验取得了令人鼓舞的结果，该试验假设利福昔明-α可通过减少炎症级联反应阻断肝纤维化进展；然而，由于其结果的统计显著性不足，需要进一步研究[236]。 粪菌移植（FMT）是多个医学领域的热门话题，因为肠道菌群失调在不同疾病的病因中起作用：人们对粪菌移植及其在治疗MASLD和酒精相关肝纤维化及其并发症中的可能意义的兴趣不断增长，其机制是恢复肠上皮屏障[237]。 Ng等人最近开展的一项双盲试验指出，在肥胖和2型糖尿病患者中，反复粪菌移植联合生活方式改变与单独粪菌移植和单独生活方式改变相比，对微生物群定植（p<0.05）和肝脏硬度改善（p<0.05）具有显著影响[238]。 Oguri等人研究了接受利福昔明治疗的诱导肝纤维化/肝硬化小鼠模型的肠道微生物群组成。他们观察到纤维化和高氨血症改善的受试者中，嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）的共生菌株增加。因此，作者观察到补充该细菌的小鼠组肝脏纤维化面积显著减小（p=0.0012）。这一证据暗示，补充嗜黏蛋白阿克曼菌在未来可能在改善肝纤维化中发挥主要作用[239]。此外，观察到肝纤维化患者中塞利莫纳斯菌（Sellimonas）丰度较高，瘤胃球菌科UCG 013（Ruminococcaceae UCG 013）和瘤胃梭菌属（Ruminoclostridium）丰度较低，同时还有其他MASLD严重程度的预测因子，表明它们在预测MASLD恶化中的作用[240]。表3总结了主要的微生物群疗法。 表3 MASLD和肝纤维化的微生物群疗法：机制和主要结局 疗法 类型 作用机制 主要结局 益生菌（VSL#3、Lepicol等）[224-227] 活微生物 恢复肠上皮屏障，调节肠道微生物群，减少肠道通透性，抗炎 BMI和脂肪肝严重程度降低；肝脏炎症和脂肪水平降低；研究间结果不一致；试验规模小 益生元（菊粉、乳果糖）[230] 不可消化的低聚糖 促进有益细菌生长，减少肠道通透性 普拉梭菌和双歧杆菌增加；脂多糖、拟杆菌和丙酸杆菌减少；脂肪量降低 合生素[231,232] 益生元和益生菌的混合物 有益细菌选择性生长，减少促炎因子 可能降低MASH活动指数；对肝纤维化的直接作用尚未明确 抗生素（利福昔明）[233-236] 非吸收性抗生素 调节肠道微生物群，减少炎症，抑制肝星状细胞激活 可能抑制纤维化进展，减少炎症负荷；由于统计显著性有限，需进一步研究 粪菌移植（FMT）[237,238] 微生物群移植 恢复肠道屏障，调节肠道微生物群 反复粪菌 点个在看你最好看

该篇日报由R·base创作生成，人工审核校对。 David Artis/张雯等Nature：痛觉感受器通过CGRP驱动簇细胞，启动肠道2型免疫反应 Nature——[48.5] ① 研究背景与策略 ：针对肠道神经源性和上皮源性感觉信号如何整合协调以控制免疫反应的问题，结合化学遗传学、3D成像、空间转录组及scRNA-seq技术，在小鼠蠕虫感染模型中解析神经-上皮-免疫回路。② 核心发现与意义 ：TRPV1+痛觉感受器（nociceptor）通过释放神经肽CGRP直接重塑上皮，诱导簇细胞扩增并启动2型免疫，确立了神经-上皮感觉汇聚作为抗蠕虫免疫的关键上游机制。③ 功能缺失验证 ：利用hM4Di沉默或RTX消融TRPV1+神经元，导致被鼠鞭虫感染的小鼠肠道CGRP水平下降、簇细胞减少，引发ILC2/Th2细胞反应缺陷及排虫能力受损。④ 功能获得与非依赖性 ：利用hM3Dq激活TRPV1+神经元在稳态下即可诱导CGRP神经纤维的重塑、CGRP升高及簇细胞聚集，该过程独立于IL-4Rα信号及ILC2细胞，且早于ILC2扩增，证实了直接的神经-上皮调控轴。⑤ 细胞重塑机制 ：10x Xenium空间转录组和scRNA-seq分析证实，神经激活促使隐窝峡部Mki67+/Cdc20+过渡扩增（TA）细胞快速增殖，并诱导其代谢重编程、加速向分泌系谱分化。⑥ 分子机制解析 ：类器官培养证实CGRP直接促进簇细胞分化，上皮或簇细胞（而非ILC2）特异性敲除受体组分Calcrl或Ramp1完全阻断了簇细胞反应及抗蠕虫免疫。⑦ 转化前景展望 ：该研究构建了感觉神经元-CGRP-簇细胞轴调控组织防御的新模型，为理解屏障组织神经-免疫互作及开发感染或过敏的新疗法提供了理论基础。 【原文信息】 Neuro-epithelial circuits promote sensory convergence and intestinal immunity 2026-01-07 , doi: 10.1038/s41586-025-09921-z 左涛/黄子誉等Nature子刊：克罗恩病患者消失的关键真菌和代谢物 Nature Metabolism——[20.8] ① 背景与设计 ：纳入319例受试者的多中心队列，通过采集成对回肠黏膜及粪便样本，利用ITS/16S测序及代谢组学解析克罗恩病（CD）的小肠黏膜真菌组的特征，并结合小鼠模型与体外实验探究作用机制。② 核心发现与意义 ：CD患者黏膜特异性缺失的球孢枝孢（C. sphaerospermum）是关键保护因子，其通过分泌腺苷一磷酸（AMP）增强肠上皮屏障，抑制炎症，提示基于黏膜有益真菌的干预策略。③ 黏膜真菌组特征 ：黏膜与粪便真菌组组成显著不同，黏膜中枝孢菌科和马拉色菌科富集，且以球孢枝孢为枢纽的物种互作网络更紧密。④ 关键菌与疾病关联 ：CD患者黏膜真菌组失调，球孢枝孢丰度显著降低，该特征与疾病活动度密切相关。⑤ AMP关键作用 ：代谢组学与宏基因组联合分析显示CD患者粪便中嘌呤代谢物AMP显著减少，其水平与黏膜球孢枝孢丰度正相关；全基因组测序和体外培养证实该菌可通过补救途径高效合成并分泌AMP。⑥ 体内功能验证 ：球孢枝孢定植于小鼠肠黏膜隐窝，补充该菌可减轻DSS或TNBS诱导的结肠炎；补充AMP或定植AMP过表达工程真菌可重现保护作用。⑦ 分子机制 ：空间转录组及分子实验证实，球孢枝孢及其分泌的AMP通过激活上皮细胞Wnt信号通路，增强黏膜再生修复。 【原文信息】 Gut mucosal mycobiome profiling in Crohn’s disease uncovers an AMP-mediated anti-inflammatory effect of Cladosporium sphaerospermum 2026-01-07 , doi: 10.1038/s42255-025-01420-9 刘世宇团队Cell子刊：共生菌囊泡清除铁过载，改善紫外线皮肤损伤 Cell Host and Microbe——[18.7] ① 背景与设计 ：共生菌能否防御紫外线损伤尚不清楚，结合宏基因组测序、囊泡工程及随机对照试验，在光化性唇炎（AC）患者及小鼠模型中探究口腔共生菌R. mucilaginosa的跨界保护作用。② 核心发现 ：R. mucilaginosa受UVB刺激释放含铁螯合酶的膜囊泡（RMVs），靶向宿主溶酶体催化血红素合成以消耗不稳定铁，从而阻断铁死亡并缓解组织炎症。③ 临床关联 ：宏基因组测序显示AC患者唇部R. mucilaginosa相对丰度显著降低，该菌丰度与唇部经表皮水分流失水平呈显著负相关。④ 表型保护 ：在UVB诱导的大鼠唇炎及小鼠皮肤损伤模型中，外用该菌或RMVs显著减轻了上皮增生、胶原沉积及中性粒细胞浸润，且RMVs能穿透上皮屏障。⑤ 细胞机制 ：RMVs被角质形成细胞内吞并富集于溶酶体，通过恢复线粒体形态、维持谷胱甘肽水平及清除脂质过氧化物，显著逆转UVB触发的铁死亡特征。⑥ 分子机理 ：结构生物学及酶活分析证实，RMVs携带的铁螯合酶RmCpfC在溶酶体酸性环境中保持高活性，催化Fe2+与原卟啉IX合成血红素，从而消除致死性铁过载。⑦ 临床转化 ：一项包含20例患者的随机对照试验表明，局部涂抹含冻干RMVs的凡士林软膏显著改善了高原AC患者的唇部脱屑症状及屏障功能。 【原文信息】 Rothia mucilaginosa membrane vesicles stabilize labile iron to alleviate UVB-induced ferroptosis 2026-01-06 , doi: 10.1016/j.chom.2025.12.008 Gut：饮食抗炎肠菌机制因病而异，CD靠特异菌，UC靠多样性 Gut——[25.8] ① 背景与设计 ：针对饮食调节炎症性肠病（IBD）炎症机制不明的问题，对198名受试者（含克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）患者及健康对照）进行纵向饮食评估、粪便宏基因组测序及因果中介分析。② 核心发现 ：饮食质量通过截然不同的微生物介导途径影响炎症，CD依赖特定分类群及其代谢产物，而UC主要依赖整体微生物群落的丰富度与平衡。③ 特征梯度 ：IBD患者的饮食质量与微生物多样性显著低于健康人，且呈现CD最为严重、UC次之、健康对照最高的显著梯度分布。④ CD特异机制 ：咖啡与全麦面包摄入通过富集Bacteroides等产短链脂肪酸菌群及乙酸代谢通路，显著降低CD疾病活动指数（HBI）。⑤ UC特异机制 ：地中海饮食模式与水果摄入主要通过提升Chao1丰富度指数并缓解菌群失调，显著降低炎症标志物C反应蛋白及钙卫蛋白水平。 【原文信息】 Distinct microbial mediators link diet to inflammation in Crohn’s disease and ulcerative colitis 2026-01-06 , doi: 10.1136/gutjnl-2025-337480 李力团队：SETD2调控核糖体稳态，维持肠道屏障 Advanced Science——[14.1] ① 背景与设计 ：针对甲基转移酶SETD2在肠道屏障维持中的翻译调控机制空白，利用肠上皮特异性Setd2敲除小鼠模型结合多组学及核糖体印迹测序（Ribo-seq）进行解析。② 核心发现 ：SETD2通过与核糖体生物发生因子互作维持核糖体稳态及分布，确保细胞粘附分子有效翻译，揭示了核糖体失调在肠道屏障受损中的关键作用。③ 组学差异 ：蛋白组与转录组联合分析显示，SETD2缺失导致肠上皮细胞中核糖体生物发生通路蛋白显著下调，且呈现剧烈的转录-翻译水平不一致。④ 翻译受阻 ：Ribo-seq证实，SETD2缺失特异性降低Anxa1、Cldn2等细胞粘附与连接基因的翻译效率，导致mRNA不变但蛋白显著减少。⑤ 募集紊乱 ：SETD2缺失导致RRN3、WDR55等核糖体生物发生因子及核糖体蛋白在核质间分布失衡，进而破坏核糖体组装并抑制整体翻译活性。⑥ 临床关联 ：SETD2低表达的人类结直肠癌组织样本显示WDR55及RPL17等关键因子的亚细胞定位异常，与小鼠模型中观察到的表型高度一致。⑦ 分子机制 ：SETD2通过其SET结构域及支架功能直接招募特定核糖体生物发生因子，协调核糖体各组分在细胞内的精确分布与组装。 【原文信息】 Ribosome Homeostasis Regulated by SETD2 Preserves Intestinal Epithelial Barrier 2026-01-04 , doi: 10.1002/advs.202508168 范祖森团队：小核仁RNA调控肠道干细胞自我更新的新机制 Advanced Science——[14.1] ① 背景与设计 ：针对小核仁RNA如何调控肠道干细胞（ISC）自我更新的问题，利用基因编辑小鼠、肠道类器官及多组学技术进行机制解析。② 核心发现 ：小核仁RNA Snord17通过与mRNA出核因子Thoc3互作，促进转录因子Yy2 mRNA核输出，进而激活Tead4转录和Hippo信号通路，驱动ISC更新与肠道再生。③ 表达与功能 ：Snord17在Lgr5+ ISC中特异性高表达，其敲除导致ISC标志物显著减少、类器官形成受阻及辐射后肠道再生能力受损。④ 分子互作 ：RNA pull-down联合质谱分析证实，Snord17直接结合THO复合物亚基Thoc3，该物理互作对维持ISC干性至关重要。⑤ mRNA转运机制 ：Snord17缺失破坏了Thoc3对Yy2 mRNA的核输出功能，导致胞浆内Yy2 mRNA下降、其蛋白合成减少，而过表达Yy2可部分回救表型。⑥ 转录调控 ：Yy2直接结合Tead4启动子区，Snord17缺失导致该区域H3K27me3富集、H3K4me3减少、染色质可及性下降，抑制Tead4转录活性。⑦ 疾病关联 ：该Snord17-Thoc3-Yy2-Tead4调控轴在炎症性肠病和结直肠癌患者组织中显著上调，提示其参与肠道病理状态下的再生或增殖。 【原文信息】 Small Nucleolar RNA Snord17 Promotes Self-Renewal of Intestinal Stem Cells through Yy2 mRNA Export and Tead4 Activation 2026-01-04 , doi: 10.1002/advs.202512029 刘元/王曼等Cell子刊：得了长新冠，为何肠胃总不适 Developmental Cell——[8.7] ① 背景与模型构建 ：针对长新冠胃肠道后遗症发病机制不明的问题，利用1032例康复者临床队列、SARS-CoV-2感染啮齿类模型及肠道特异性表达病毒Spike蛋白与人ACE2的果蝇模型（S-ACE2）开展跨物种研究。② 核心发现 ：肠道持续性SARS-CoV-2病毒库通过干扰超长链脂肪酸（VLCFA）代谢并抑制PPAR-过氧化物酶体轴，阻滞肠道干细胞介导的上皮修复；揭示了长新冠胃肠道症状的机制和潜在治疗策略。③ 临床与病理表型 ：临床样本及感染模型显示，结肠中病毒蛋白持续存在伴随显著细胞凋亡，导致肠道屏障受损、干细胞标志物Lgr5表达下降及杯状细胞耗竭。④ 转录组与筛选 ：模拟病毒库的S-ACE2果蝇模型重现了腹泻表型，转录组分析揭示PPAR同源基因Eip75B及过氧化物酶体生物合成相关基因表达显著受抑。⑤ 分子机制解析 ：靶向代谢组学及互作组学证实，Spike蛋白通过结合FABP和FATP1并隔离亚油酸，阻断VLCFA生物合成从而抑制下游PPAR-过氧化物酶体再生信号通路。⑥ 干预治疗验证 ：外源性补充VLCFA或使用老药过氧化物酶体激活剂苯丁酸钠（NaPB）及非诺贝特，显著恢复了过氧化物酶体丰度与上皮修复能力并缓解胃肠道后遗症。 【原文信息】 Impaired VLCFA-peroxisome-mediated intestinal epithelial repair causes gastrointestinal sequelae of long COVID 2026-01-05 , doi: 10.1016/j.devcel.2025.12.003 吴晓玲团队：乳化剂P80抑制菌群产物IAA，加剧高脂饮食肠炎 Environmental Science & Technology——[11.3] ① 背景与设计 ：针对乳化剂吐温80（P80）诱发结肠炎机制不明及高脂饮食协同作用的问题，构建正常与高脂饮食小鼠模型进行多剂量口服暴露，结合多组学及同位素示踪技术解析毒理机制。② 核心发现与意义 ：P80通过抑制肠道菌群产生吲哚-3-乙酸（IAA），阻断芳香烃受体（AhR）信号通路并激活炎症小体，且高脂饮食显著加剧该毒性效应，揭示了环境污染物与不良饮食的协同健康风险。③ 表型损伤 ：高剂量P80导致小鼠体重显著减轻、疾病活动指数升高及结肠组织病理损伤，且在高脂饮食背景下，肠屏障紧密连接蛋白的下调与炎症表型更为严重。④ 代谢与菌群紊乱 ：粪便代谢组学揭示色氨酸代谢途径显著受损及IAA降低，伴随鼠乳杆菌及双歧杆菌等益生菌丰度的显著下调。⑤ 代谢转化受阻 ：同位素示踪及体外培养证实P80直接抑制鼠乳杆菌将色氨酸转化为IAA的能力，且外源补充IAA能显著缓解肠道炎症。⑥ 信号通路机制 ：肠道IAA匮乏导致上皮细胞AhR激活受阻，进而解除对NF-κB及NLRP3炎症小体的抑制作用并驱动IL-1β等炎症因子释放。⑦ 细胞水平验证 ：在LPS诱导的肠上皮MODE-K细胞中，IAA通过AhR依赖性方式显著抑制NF-κB/NLRP3通路激活并修复炎症损伤。 【原文信息】 Tween 80 Exposure Induces Colitis by Disrupting Intestinal Tryptophan Metabolism 2026-01-02 , doi: 10.1021/acs.est.5c14176 樊锦轩团队NC：利用内源硫化氢的纳米药，一石三鸟治肠癌 Nature Communications——[15.7] ① 背景与设计 ：针对结直肠癌（CRC）高H2S水平及免疫抑制特征，开发了抗菌肽修饰的癌细胞膜伪装钴基金属有机框架（PfCC），旨在实现“一石三鸟”的原位协同治疗。② 核心成果 ：PfCC通过同源靶向富集于肿瘤，在酸性微环境下降解，通过消耗内源H2S生成光热剂、释放抗菌肽重塑菌群、解除免疫抑制，显著抑制原位肿瘤及肺转移。③ 级联响应策略 ：在肿瘤酸性微环境下，PfCC解体释放Co2+，迅速捕获内源H2S原位生成CoS纳米沉淀，该产物在近红外光激发下表现出显著的光热杀伤效应。④ 菌群调节 ：释放的工程化抗菌肽有效抑制Desulfovibrio等产H2S菌，减少H2S生成，协同Co2+的清除作用重塑肠道微生态。⑤ 免疫重编程 ：H2S的耗竭下调了NF-κB表达，驱动肿瘤相关巨噬细胞由M2向M1型极化，并显著增加CD49b+ NK细胞浸润，逆转“冷”肿瘤微环境。⑥ 疗效与安全性 ：在原位CRC及肺转移小鼠模型中，该策略完全清除肿瘤并防止复发（生存期>60天），且无明显长效毒性或器官损伤。⑦ AI量化评估 ：利用Segment Anything Model大模型开发算法，实现对原位肿瘤的精准分割与定量，为疗效评估提供新工具。 【原文信息】 Peptide-functionalized membrane camouflage for endogenous H2S-induced photothermal immunotherapy of orthotopic colorectal cancer 2026-01-03 , doi: 10.1038/s41467-025-65876-9 NC：IKKα缺失让癌细胞抱团迁移，驱动肠癌肝转移 Nature Communications——[15.7] ① 背景与设计 ：针对结直肠癌肝转移的细胞起源问题，结合患者来源类器官（PDO）、原位移植模型及单细胞测序解析激酶IKKα的非经典功能。② 核心发现 ：IKKα缺失意外通过稳定紧密连接诱导结直肠癌细胞集体迁移模式，驱动CDH17+上皮细胞簇的扩增与肝脏定植，提示BRAF抑制剂可能有促转移风险。③ 表型与临床 ：CHUK基因（编码IKKα）敲除或BRAF抑制剂处理（间接降低IKKα活性）均显著增加了PDO在小鼠中的肝转移负荷，且CHUK低表达与患者不良预后显著相关。④ 迁移模式转换 ：IKKα功能缺失虽减弱了单细胞运动能力，但显著促进细胞形成保留上皮特征的致密细胞簇进行集体迁移。⑤ 分子机制 ：IKKα缺失阻滞了ZO-1蛋白的磷酸化依赖性降解，并通过激活MAPK/ERK通路显著上调紧密连接蛋白CLDN2表达。⑥ 关键亚群 ：单细胞分析锁定一类富含紧密连接及高复发特征的CDH17+上皮亚群，其在转移灶中显著富集且具备强定植力。⑦ 干预验证 ：利用shRNA或化合物抑制CLDN2显著逆转了IKKα缺失介导的集体迁移表型并阻断肝转移。 【原文信息】 Tight junction-high and CDH17-positive cell population is the source of colorectal cancer liver metastases 2026-01-03 , doi: 10.1038/s41467-025-68169-3 辛伐他汀预防胰腺炎复发无效且增糖尿病风险 Gut——[25.8] ① 背景与设计 ：针对复发性急性胰腺炎及慢性胰腺炎急性发作缺乏有效预防手段的现状，通过多中心三盲随机对照试验评估了具有抗炎特性的辛伐他汀（40 mg/天）长期干预的预防效果。② 核心发现 ：辛伐他汀干预未能显著降低胰腺炎的复发率或延长复发间隔，且伴随新发糖尿病风险升高的安全信号，导致试验因无效及潜在危害提前终止。③ 复发结局 ：辛伐他汀组与安慰剂组在1年随访期内的胰腺炎复发率及至首次复发时间均无显著差异，完全依从方案的患者亚组结果亦呈一致阴性。④ 疾病进展 ：辛伐他汀治疗未能在慢性胰腺炎演变、新发胰腺外分泌功能不全或全因再入院率等次要终点指标上体现出保护作用。⑤ 代谢风险 ：辛伐他汀组出现数例新发糖尿病患者而安慰剂组未见，提示该药物在胰腺受损背景下可能加剧糖代谢异常。⑥ 亚组分析 ：无论患者基线是否已确诊慢性胰腺炎或是否归因于酒精性病因，辛伐他汀均未显示出预防胰腺炎复发的获益。 【原文信息】 Simvastatin in the prevention of recurrent pancreatitis: a triple-blinded randomised clinical trial (the SIMBA trial) 2026-01-02 , doi: 10.1136/gutjnl-2025-337154 马正海团队：解析天山地区啮齿动物病毒库及人畜共患风险 Microbiome——[12.7] ① 背景与设计 ：针对生境异质性对病毒溢出风险影响不明的问题，对天山北麓4种典型生境中啮齿动物的7种组织进行了宏转录组测序分析。② 核心发现与意义 ：生境类型解释了38.8%的病毒群落变异，人兽接触界面及高蜱媒密度区分别表现出独特的病毒富集模式，提示环境-媒介协同驱动了人畜共患风险。③ 群落生态学 ：农场社区生境由于高频人兽互动，其啮齿动物肾脏及肠道病毒多样性显著高于其他生境，且唯独在该生境检测到Paramyxoviridae。④ 媒介相关风险 ：Nairoviridae在山地牧场生境啮齿动物的脾肾组织中显著富集，这种组织嗜性与该生境中高密度的蜱虫媒介分布密切相关。⑤ 新型病原体 ：系统发育分析鉴定出Fukang mammarenavirus等多种新型RNA病毒，且部分序列与已知致病原（如Beilong virus）具有高氨基酸同源性。⑥ 组织嗜性 ：病毒在肺部与肠道的广泛共现提示了多途径排毒的可能，而脾脏中的病毒富集表明存在系统性感染及虫媒传播的潜在窗口。⑦ 公共卫生启示 ：不同生境中啮齿动物表现出的差异化病毒携带模式，表明针对农场和牧场等高风险界面的精准监测是预警新发传染病的关键。 【原文信息】 Virome diversity and zoonotic risks of rodents along ecological gradients in the Northern Tianshan Mountains, China 2026-01-03 , doi: 10.1186/s40168-025-02285-6