Fenofibrate

●Iqirvo（elafibranor）80毫克片剂是近十年来首个获批用于治疗罕见肝病原发性胆汁性胆管炎的新药 ●基于ELATIVEIII期临床试验的积极数据而获得批准 ●原发性胆汁性胆管炎影响美国约10万人，全球患病率正在上升；治疗不当可能会导致肝功能衰竭 ●Iqirvo在美国获批，确立益普生在罕见胆汁淤积性肝病治疗领域的领先地位 Jiuzhou News          6月10日，益普生宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准Iqirvo（elafibranor）80毫克片剂与熊去氧胆酸（UDCA）联合用于治疗对UDCA反应不足的成人原发性胆汁性胆管炎（PBC），或作为单药治疗无法耐受UDCA的患者。Iqirvo可立即在美国为符合条件的患者开具处方。 这一适应症的加速获批基于elafibranor对于碱性磷酸酶（ALP）的降低作用，尚未证实该药物可改善生存率或预防肝功能恶化事件的发生。这一适应症的继续批准，可能取决于确认性试验中对临床益处的验证结果。不建议患有或发展为失代偿性肝硬化（例如腹水、静脉曲张出血、肝性脑病）的人使用。Iqirvo不推荐用于患有或发展出失代偿期肝硬化（如腹水、静脉曲张出血、肝性脑病）的人群。 Elafibranor是一款同类首创、口服（每日一次）的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，是益普生在2021年从GENFIT公司引进。Elafibranor的加速批准是基于发表在《新英格兰医学杂志》上III期ELATIVE试验结果。ELATIVE研究表明，接受elafibranor加UDCA治疗（n=108），达到生化反应综合主要终点的患者比例是接受安慰剂加UDCA治疗（n=53）的13倍（分别为51%和4%，相差47%）。ALP是一种生化标志物，在PBC试验中用作替代终点。次要终点显示，只有接受elafibranor治疗的患者的ALP水平恢复正常，elafibranor+UDCA组为15%，而安慰剂+UDCA组为0%。大多数患者（95%）接受了研究药物（elafibranor或安慰剂）与UDCA的联合治疗。 最常见（≥10%）的elafibranor不良反应是体重增加、腹痛、腹泻、恶心和呕吐，部分接受elafibrano治疗的研究参与者出现肌肉疼痛、肌无力、横纹肌溶解症、骨折、胎儿和新生儿发育潜在的不良影响、药物引起的肝损伤、过敏反应、胆道阻塞。 PBC是一种罕见的自身免疫性胆汁淤积性肝病，胆汁和毒素积聚（胆汁淤积）以及慢性炎症导致肝脏不可逆性纤维化（瘢痕化）和胆管破坏。PBC为终生的疾病，在美国大约有10万人受到影响，其中大多数是女性，如果不能得到有效治疗，随着时间的推移可能会恶化，导致需要肝移植，甚至在某些情况下会导致过早死亡。PBC还会影响日常生活，患者最常见的症状是严重疲劳和难以忍受的瘙痒（瘙痒感）。 Elafibranor已向欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和保健品管理局（MHRA）提交，寻求批准用于治疗PBC。预计EMA和MHRA将在2024年下半年做出最终监管决定。 小结 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是一种配体激活型转录因子，已确定的三种亚型包括PPARα、 PPARδ/β、 PPARγ。其中，PPARα在肝脏中高度表达，广泛参与体内能量代谢、氧化应激、炎症等多种生物活动；PPARγ在各种脂肪组织中广泛表达，参与脂质代谢活动；PPARβ则被发现在抑制炎症反应发生方面发挥作用。 目前，已有多款PPAR激动剂获批上市：贝特类药物是最具代表性的PPAR-α激动剂，包括吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特和培马贝特，用于治疗动脉粥样硬化和血脂异常；PPAR-γ激动剂主要为噻唑烷二酮类，用于治疗２型糖尿病（T2MD），如吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮；PPAR-α/γ双激动剂沙罗格列扎，在印度获批用于血酯异常和高甘油三酯、非酒精性脂肪肝；PPAR-α/β/γ全激动剂西格列他钠，由微芯生物研发在国内获批用于T2MD的治疗。 ▲图1 获批上市的PPAR激动剂 PPAR除了在糖尿病、心血管疾病的临床应用之外，PPAR的功能调节还能够改善各种原因引起的肝脏疾病，包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、胆汁淤积性肝病、肝纤维化、肝细胞癌、药物性肝炎等。PPAR激动剂主要通过减少脂质沉积、调节炎症反应的手段，参与肝脏疾病治疗发挥作用，在肝病治疗领域展现出巨大潜力。 ▲图2 PPAR参与肝脏疾病的分子机制 PPAR激动剂在肝病领域的开发，目前非酒精性脂肪肝（NASH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）两项适应症进展较快。海外开发中，除益普生Elafibranor外，礼来/武田共同开发的吡格列酮正在开展T2MD伴有NASH的4期临床研究；Inventiva开发的Lanifibranor处于治疗NASH的III期临床阶段；Cadila的沙罗格列扎已在印度获批用于NASH治疗，并在美国开展NASH、PBC的II期临床；Poxel公司的氘代R-吡格列酮也在II期临床获得积极结果。 ▲图3 PPAR激动剂在肝脏疾病中的临床研发进展 国内参与者包括微芯生物、正大天晴、拓臻生物。其中，微芯生物为自主研发的PPARα/β/γ全激动剂，正在开展NASH治疗II期临床；正大天晴在2022年以1200万美元的首付款及最高不超过4000万美元的里程碑，引入Lanifibranor在大中华区的独家许可，已在国内登记NASH III期临床；拓臻生物于2019年以3500万美元首付款以及不高于1.93亿美元的里程碑，获得elafibranor大中华区的独家权益，目前尚未查询到国内临床进展。 ▲图4 文中PPAR激动剂结构式 免责申明 本公众号注明原创的内容权利均属九洲药业所有，未经授权，不得擅自使用或许可他人使用。如需获得授权，请和九洲药业提前联系。已获得授权的，应在授权范围内使用，并注明来源且不得再全部或部分转授权他人。 本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的合法性、准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，该等内容版权归原作者所有，仅供学习参考之用，若对转载、分享的内容有任何权利疑问，烦请联系九洲药业。

TUESDAY, June 25, 2024 -- A well-established cholesterol-lowering drug appears to significantly slow the progression of a diabetes -related eye disease, a new trial shows. Fenofibrate (Tricor) has been approved since 2004 as a means of lowering cholesterol. Now, this new study shows that fenofibrate also can reduce the progression of diabetic retinopathy by 27% compared to placebo. The findings were published June 21 in the journal NEJM Evidence and presented simultaneously at the American Diabetes Association’s annual meeting in Orlando, Fla. “Diabetic retinopathy remains a leading cause of visual loss and we need simple strategies that can be widely used to reduce the progression of diabetic eye disease,” said researcher David Preiss , an associate professor at Oxford Population Health in the UK. The results from the new trial “suggest that fenofibrate may provide a valuable addition to treat people with diabetic retinopathy,” Preiss added in a meeting news release. Diabetic retinopathy occurs when elevated blood sugar levels damage blood vessels in the back of the eye. The vessels start to swell and leak, eventually leading to blurry vision, blank spots and blindness. For this study, researchers recruited 1,151 adults in Scotland who had developed early diabetic retinopathy or macular degeneration. They were randomly assigned to take either fenofibrate tablets or a placebo. Over four years, nearly 23% of people taking fenofibrate had their eye disease worsen, compared with 29% on a placebo, results show. Fenofibrate also cut the risk of developing macular edema, which is a potentially harmful swelling in the retina. Participants’ progress will continue to be tracked, to better understand the long-term effects of fenofibrate on health, researchers said. Whatever your topic of interest, subscribe to our newsletters to get the best of Drugs.com in your inbox.