Fenofibrate

引用全文 引用：吕江维, 张伊佳, 梁喜龙, 等．有序介孔有机硅负载非诺贝特递药系统的构建及其体内外评价[J]．中国医药工业杂志,2025, 56(12): 1545-1552． DOI ：10.16522/j.cnki.cjph.2025.12.007 Construction and in vitro and in vivo Evaluation of Fenofibrate-loaded Periodic Mesoporous Organosilica Drug Delivery System 有序介孔有机硅负载非诺贝特递药系统的构建及其体内外评价 吕江维1，张伊佳1，梁喜龙2，张文君1*，曲有鹏3 (1. 哈尔滨商业大学药学院，黑龙江哈尔滨 150076 ；2. 北京海诺康医药经营有限公司，北京 102200 ；3. 哈尔滨工业大学生命科学与技术学院，黑龙江哈尔滨 150080) 摘要 为了提高难溶性药物的溶出及生物利用度，采用有序介孔有机硅(PMOs) 构建新型药物递送系统。研究以1,2- 二( 三乙氧基硅基) 乙烷(BTEE) 为桥联有机硅源，采用水热合成法制备PMOs 载体，并负载难溶性药物非诺贝特(1) 制得1/PMOs。随后考察了载体结构、药物的体外溶出和体内生物利用度等。结果显示，PMOs 为孔径均一的介孔材料( 孔径为3.65 nm)，孔壁为含有乙烷基的有机- 无机杂化的无定型结构。与1 原料药相比，1/PMOs 能显著提高药物的体外溶出速率，5 min 溶出率能达到90％以上。大鼠体内药动学显示，1/PMOs 的相对生物利用度是1 混悬液的8 倍。这是因为载体的比表面积大，药物高度分散并物理吸附于有序介孔孔道中，并因孔道的限制而呈水溶性的无定型状态，从而加快了在胃肠道中的溶出速率，提高了体内吸收，有效解决1 口服生物利用度低的问题。 关键词 有序介孔有机硅；非诺贝特；降血脂药；溶出度；生物利用度；药物递送系统；药代动力学 文章节选 有序介孔有机硅(periodic mesoporous organosilicas，PMOs) 是由桥联倍半硅氧烷[(R0O)3Si—R—Si(OR0)3，其中：R0 为—CH3 或—C2H5，R 为有机桥联基团] 作为硅源前驱体，以表面活性剂为结构导向剂，利用溶胶- 凝胶法通过分子间非共价键作用自组装形成的有机- 无机杂化的新型多孔介孔材料。与早期采用嫁接法(2 步法) 或共缩合法( 一锅法) 合成的有机- 无机杂化介孔材料相比，PMOs的优势在于有机- 无机组分能均匀分布于介孔材料的孔壁骨架内部，不占用孔道空间；而且，(R0O)3Si—R—Si(OR0)3 的2 个烷氧基硅基都可以进行水解和交联，有机组分在孔壁骨架中的含量高且孔道有序性良好。在生物医药领域中，PMOs 表现出比传统介孔氧化硅更优的生物相容性和稳定性，细胞毒性也相对较低。在PMOs 的骨架结构中引入不同的功能基团后，材料表面的亲水/ 疏水性、酸碱性及空间效应等属性都会发生相应变化，可用于负载亲水或疏水性药物，并控制药物的溶出速率，是一种理想的药物载体材料，在新型药物递送系统中有广泛的应用前景。 非诺贝特(fenofibrate，1) 是降低甘油三酯的临床一线药物之一。与同类降血脂药相比，1 具有安全性和有效性高、反复用药无蓄积的优点，临床使用率高。但1 属于BCS Ⅱ类药物，在水中的溶解度低，溶出速率慢，体内吸收受限，导致口服生物利用度差( 仅为20％～ 25％ )。因此，提高此类药物生物利用度的关键是提高溶出速率。 为提高1 的溶出速率，本研究以1,2- 二( 三乙氧基硅基) 乙烷[1,2-bis(triethoxysilyl)ethane，BTEE] 作为桥联硅源，采用水热合成法制备PMOs，并用于负载1。该载药系统(1/PMOs) 利用PMOs 介孔孔道均匀、比表面积大、易吸附疏水性化合物的特点，提高了1 的溶出速率，从而改善1 的体内生物利用度。本研究期望通过探讨PMOs 材料结构与载药、释药性能之间的关系，阐释其提高药物体内生物利用度的机制，为基于PMOs 的载药系统开发提供参考。 扫描二维码阅读原文 基金项目： 黑龙江省中医药管理局中医药科研课题项目(ZHY2025-073)、国家重点研发计划子课题项目(2022YFD1600502-23)、2023 年度新一轮黑龙江省“双一流”学科协同创新成果项目(LJGXCG2023-101) 作者简介： 吕江维，博士，副教授，从事新型药物传递系统的研究。 通信作者： 张文君，教授，硕士生导师，从事新型药物传递系统的研究。 关于转载：原创内容未经允许，不得转载 END 欢迎订阅 《中国医药工业杂志》 《中国医药工业杂志》是我国医药工业领域中办刊历史最长的医药期刊，是由上海医药工业研究院主管，上海医药工业研究院、中国药学会和中国化学制药工业协会主办的全国性综合医药学术刊物，国内外公开发行。自1970年11月创刊以来，《中国医药工业杂志》 始终以报道我国医药工业和科研中的成果和经验为宗旨，刊载了大量反映中国医药工业发展水平的论文和论著，积累了丰富的第一手原始资料；同时密切关注国际上制药技术的发展新动向，刊登有指导意义的综述和专论。期刊订阅详情请登录《中国医药工业杂志》官网（http://www.cjph.com.cn）了解。 《中国医药工业杂志》编辑部

撰文 | 章台柳 PD-1阻断疗法面临的主要挑战是许多患者对此类治疗无反应，其治疗效果很大程度上受肿瘤浸润CD8+ T细胞耗竭的影响。虽然CD8+ T细胞的耗竭是一个连续过程，但耗竭的CD8+ T（Tex）大致可分为Tex前体细胞和终末Tex。Tex前体细胞的特点是寿命长、增殖能力强，并能产生效应T细胞；而终末Tex则已失去增殖能力，其中大多数会发生细胞死亡。最近的研究显示，PD-1阻断疗法的抗肿瘤效应并非通过恢复终末Tex细胞的活力实现，而是通过Tex前体细胞扩增为功能性效应T细胞来介导的【1】。因此，在肿瘤微环境（TME）中生成或维持Tex前体细胞至关重要。调控T细胞代谢是诱导荷瘤宿主体内产生Tex前体细胞的一种实用策略。 T细胞中糖酵解和线粒体代谢的平衡受到精细调控，以满足其在不同分化阶段（如初始、效应和记忆T细胞）和功能状态下的能量需求。虽然糖酵解对于初始T细胞分化为效应T细胞至关重要，但过度依赖糖酵解反而会损害T细胞的效应功能并加速其耗竭。事实上，糖酵解抑制剂如2-DG和Akt抑制剂能够延缓T细胞耗竭，增加长期存活T细胞的数量，从而增强抗肿瘤免疫力。在糖酵解受抑制时，T细胞更倾向于利用线粒体代谢并上调脂肪酸氧化（FAO）活性，这对于T细胞的长期存活至关重要。与此一致的是，FAO激活剂，如苯扎贝特、非诺贝特、二甲双胍和亚精胺，能减少终末Tex细胞的产生并增加长期存活T细胞的数量。这些日益增多的证据表明，糖酵解与FAO之间的平衡对于决定抗肿瘤免疫反应至关重要。最近的研究表明，终末Tex细胞会积累脂质过氧化物并抑制其线粒体活性，从而进一步加速耗竭。由于脂质过氧化会导致铁死亡，终末Tex细胞可能遭受氧化应激诱导的细胞死亡。脂质积累与CD8⁺ Tex细胞中FAO相关酶——极长链酰基辅酶A脱氢酶的表达降低有关，这提示FAO在TME中CD8⁺ T细胞有效发挥功能方面起着重要作用。 PD-1是T细胞通过抑制TCR和CD28信号传导来避免过度激活诱导细胞死亡的一个检查点。已知PD-1信号会抑制糖酵解并增强FAO，这有利于T细胞的长期存活。然而，TME中的PD-1⁺ Tex细胞通常寿命较短，且线粒体代谢受损，这表明糖酵解与FAO的平衡失调。糖酵解与FAO的平衡如何与T细胞耗竭过程相关联，目前尚未完全阐明。 近日，来自京都大学的Kenji Chamoto团队在NatureImmunology杂志上发表文章Active aldehydes accelerate CD8+ T cell exhaustion by metabolic alteration in the tumor microenvironment，发现肿瘤中CD8+ T细胞的线粒体状态（以线粒体质量和线粒体膜电位为特征）与这些细胞的耗竭程度相关，且可根据线粒体状态将终末Tex细胞区分成存活细胞和早期凋亡细胞群体。尽管存活终末Tex细胞高表达PD-1，但具有高糖酵解活性和低FAO，将其定义为“代谢耗竭”。Tex细胞会以耗竭程度依赖的方式增加脂质过氧化的终产物——活性醛类物质。醛类物质会促进T细胞的糖酵解并抑制FAO。T细胞特异性FAO酶缺陷的小鼠会产生更多的丙烯醛（一种代表性醛类），从而加剧T细胞耗竭并削弱抗肿瘤免疫。丙烯醛部分来源于线粒体，并会破坏线粒体结构。抑制脂质过氧化或醛类物质的药物可通过纠正代谢失衡来增强PD-1阻断疗法的效果。因此，FAO受损产生的活性醛类可引发代谢失衡的恶性循环，最终导致T细胞耗竭。 初始CD8+ T细胞可根据其线粒体膜电位和线粒体质量分为四个群体，D1-D4。体外诱导CD8+ T细胞耗竭模型中，CD8+ T细胞从D1到D4实现顺序分化。肿瘤中耗竭的CD8+ Tex细胞的线粒体状态也在D4区。D1到D4分化，AnnexinV阳性率的增加，耗竭标记物从D1到D3逐渐增加，大多数在D4中减少，可能是由于这些细胞正处于死亡过程。而Tex前体细胞标记物从D1到D3逐渐降低。追踪体内T细胞分化轨迹，发现肿瘤浸润的PD1+CD8+ T细胞逐渐从D1分化到D3。且MC38肿瘤中T细胞的细胞因子产生能力和细胞毒功能从D1到D3依次增加。对肿瘤浸润的PD1+CD8+ T细胞的D1-D3群体进行scRNA-seq和TCR克隆分析，拟时序分析反映了从D1到D3存在渐进分化过程，从D1到D3存在定向的克隆扩增。体外再刺激显示，增殖能力从D1到D3逐渐下降，这表明D3细胞已经进入一种状态，无法通过进一步刺激进行有效分裂。随后探究肿瘤组织中PD1+CD8+T细胞的代谢流向，发现糖酵解活性从D1到D3逐渐增加；而关键的FAO酶HADHA则随着耗竭程度的加深而逐渐减少，即线粒体FAO活性随着耗竭程度的加深而受损。即CD8⁺ T细胞的线粒体状态可以表征TME中的耗竭阶段，这是传统耗竭标记物无法捕捉的。终末分化的Tex细胞分为存活和早期凋亡两个群体：存活的终末Tex细胞线粒体膜电位和糖酵解活性增加，而凋亡的终末Tex细胞代谢适应性降低，其特征为线粒体去极化和低糖酵解活性。 由活性氧（ROS）诱导的脂质过氧化是T细胞耗竭过程之一。研究人员发现在TME中，PD-1⁺CD8⁺ T细胞中的线粒体ROS（mROS）和脂质过氧化物（脂质自由基）的积累与从D1'到D3'的耗竭程度成正比。活性醛类是脂质过氧化的终产物，其毒性比ROS强十倍以上。检测发现活性醛类——丙烯醛、丙二醛等水平随着耗竭程度的加深而升高。人类癌症中，随着肿瘤浸润CD8+ T细胞的耗竭程度，也观察到更多的丙烯醛累积。因此，活性醛类随着耗竭程度加深而逐渐积累是一个普遍现象。体外添加丙烯醛能促进CD8+ T细胞糖酵解水平，显著增强了CD8⁺ T细胞的葡萄糖摄取、PD-1表达和增殖能力，表明其加速了T细胞分化。而且推动T细胞从D1向D4分化。即内源性丙烯醛促进线粒体功能失调和代谢耗竭。 为了确定FAO在T细胞代谢耗竭中的作用，对T细胞特异性缺失HADHA的小鼠进行分析。与野生型小鼠相比，HADHA-T KO小鼠中初始外周CD8⁺ T细胞并未增加FAO相关分子或功能（包括脂质自由基、丙烯醛、Akt-mTOR信号转导、2-NBDG摄取、脂肪酸转运蛋白CD36和脂肪酸摄取）的表达；然而，与野生型小鼠相比，HADHA-T KO小鼠的肿瘤浸润PD-1⁺CD8⁺ T细胞上调了脂肪酸转运蛋白CD36的表达并增加了脂肪酸摄取。这些HADHA缺陷的T细胞比野生型细胞积累了更多的脂质自由基和丙烯醛，并表现出更强的Akt-mTOR信号转导和2-NBDG摄取。同时，与野生型小鼠相比，HADHA-T KO小鼠的肿瘤生长更快，肿瘤浸润CD8⁺ T细胞的频率更低。即FAO功能障碍加速代谢耗竭。相应的，使用脂质自由基清除剂维生素E和醛特异性清除剂NBHA可逆转HADHA-T KO小鼠的低抗肿瘤活性。此外，给予维生素E或NBHA均能增强PD-L1 mAb的抗肿瘤活性。尽管无论是否使用NBHA，PD-L1 mAb治疗都增加了CD45⁺细胞中PD-1⁺CD8⁺ TILs的频率，但它们的代谢表型发生了改变。单独PD-L1 mAb减少PD1+CD8+ TILs中的D1群体，并增加D3群体，而PD-L1 mAb+NBHA则较少D3，增加D1群体。即丙烯醛清除剂通过抑制TME中CD8⁺ T细胞的代谢改变和分化来增强抗肿瘤免疫。 总的来说，这项研究揭示了终末耗竭的CD8+ T细胞具有低脂肪酸氧化（FAO）活性，处于代谢耗竭状态，伴随着活性醛类的积累。积累的活性醛类会进一步损害FAO活性并加速糖酵解信号转导。即活性醛类通过改变肿瘤微环境中的代谢而加速CD8+ T细胞的耗竭。 原文链接： https://www.nature.com/articles/s41590-025-02370-w 制版人： 十一 参考文献 1. Miller, B. C. et al. Subsets of exhausted CD8(+) T cells differentially mediate tumor control and respond to checkpoint blockade. Nat. Immunol. 20, 326–336 (2019).  学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 近期直播推荐 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！