摘要
目的：探讨PTPN14抑制剂联合免疫治疗逆转结直肠癌奥沙利铂耐药的可行性及机制，为临床突破治疗困境提供思路。方法：系统综述PTPN14的生物学功能、其在奥沙利铂耐药中的作用机制，以及PTPN14抑制剂单药及联合免疫治疗的研究进展。结果：PTPN14作为抑癌蛋白，通过调控Hippo、Wnt、YAP等关键信号通路，参与肿瘤增殖、DNA损伤修复、上皮-间质转化等过程。其功能失活与奥沙利铂耐药密切相关，具体涉及药物代谢异常（如circRNA调控、RNA修饰改变）、DNA损伤修复增强（如LINC00601介导修复通路激活）、信号通路异常激活（如IL-6/STAT3、PI3K/AKT通路持续活化）及肿瘤免疫微环境抑制（如Treg、MDSCs浸润增加）等多维度机制。PTPN14抑制剂可通过恢复通路功能直接逆转耐药表型，同时能重塑肿瘤免疫微环境，减少免疫抑制细胞浸润、下调免疫检查点分子表达；与免疫治疗联用时，可形成“双通路”协同效应——既增强肿瘤细胞对奥沙利铂的敏感性，又将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，提升免疫应答效率。结论：PTPN14抑制剂联合免疫治疗有望成为逆转奥沙利铂耐药的新型策略，未来需进一步解析其调控免疫微环境的分子网络，加速特异性抑制剂研发及临床转化，同时通过临床前及临床研究验证联合方案的有效性与安全性，最终改善结直肠癌患者的预后。
关键词：PTPN14抑制剂；免疫治疗；奥沙利铂耐药；结直肠癌
Abstract
Objective: To explore the feasibility and mechanisms of combining PTPN14 inhibitors with immunotherapy to reverse oxaliplatin resistance in colorectal cancer, providing insights for overcoming clinical treatment challenges. Methods: This systematic review examines the biological functions of PTPN14, its role in oxaliplatin resistance mechanisms, and recent research progress on monotherapy and combination immunotherapy using PTPN14 inhibitors. Results: As a tumor suppressor protein, PTPN14 regulates key signaling pathways including Hippo, Wnt, and YAP, influencing tumor proliferation, DNA damage repair, and epithelial-mesenchymal transition. Its functional inactivation is closely associated with oxaliplatin resistance, involving multiple mechanisms such as abnormal drug metabolism (e.g., circRNA regulation and RNA modification), enhanced DNA repair (e.g., LINC00601-mediated repair pathway activation), dysregulated signaling pathways (e.g., sustained activation of IL-6/STAT3 and PI3K/AKT), and suppression of the tumor immune microenvironment (e.g., increased Treg and MDSC infiltration). PTPN14 inhibitors can directly reverse drug resistance by restoring pathway functions while reshaping the tumor immune microenvironment, reducing immune suppressor cell infiltration, and downregulating immune checkpoint molecules. When combined with immunotherapy, they create a "dual pathway" synergistic effect—— enhancing tumor sensitivity to oxaliplatin while transforming cold tumors into hot tumors, thereby improving immune response efficiency. Conclusion: The combination of PTPN14 inhibitors and immunotherapy shows promise as a novel strategy to reverse oxaliplatin resistance. Future research should focus on deciphering the molecular mechanisms underlying immune microenvironment regulation, accelerating the development of targeted inhibitors and their clinical translation. Furthermore, validating the efficacy and safety of this combined approach through preclinical and clinical studies will ultimately improve prognosis for colorectal cancer patients.
Key Words：PTPN14 inhibitors; immunotherapy; oxaliplatin resistance; Colorectal cancer
前言
结直肠癌是全球公共卫生体系的重大负担。根据GLOBOCAN 2022年的最新数据，其年新发病例数已超过190万，位居所有恶性肿瘤的第三位；年死亡病例数接近90万，高居第二位，构成了严峻的疾病威胁[1-2]。在临床治疗实践中，以铂类药物奥沙利铂为核心的化疗方案，例如FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）和XELOX（奥沙利铂+卡培他滨），已成为III期结肠癌术后辅助治疗以及晚期/转移性结直肠癌治疗的重要举措[3]。但是，无论是先天存在的还是治疗过程中逐渐获得的耐药性，都极大地限制了奥沙利铂的长期疗效。因此，深入阐明奥沙利铂的耐药机制并探索有效的逆转策略，是改善结直肠癌患者预后、提升其总体生存获益的核心科学问题与临床挑战。
近年来，免疫检查点抑制剂在具有高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷的结直肠癌中取得了突破，但在占大多数的微卫星稳定型肠癌中疗效甚微，这部分肿瘤常表现为免疫“冷”表型，且其免疫抑制微环境可能进一步因化疗耐药而加剧，这为治疗带来了双重困境。因此，探寻能够同时克服化疗耐药并重塑免疫微环境的新型靶点与联合策略，已成为肿瘤学研究的前沿焦点。蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体14型（PTPN14）作为一种近年来备受关注的抑癌蛋白，通过调控Hippo[4]、Wnt[5]、YAP[6]等多条关键信号通路，在抑制肿瘤生长、转移中扮演重要角色。尤为重要的是，新兴证据表明PTPN14的表达与功能失活与多种化疗药物（包括奥沙利铂）的耐药性密切相关[7]，其机制可能涉及对细胞增殖、DNA损伤应答及肿瘤干细胞特性的调控[8]。
基于此，研发PTPN14抑制剂旨在恢复其通路功能或干扰下游促生存信号，从而有望逆转肿瘤细胞的耐药表型，提高其对奥沙利铂的敏感性。更有前景的是，基础研究提示，PTPN14的调控可能影响肿瘤细胞的免疫原性以及肿瘤微环境中免疫细胞的浸润与功能，这为PTPN14抑制剂与免疫治疗联用提供了强有力的理论依据。二者协同或可一方面通过增加肿瘤细胞对奥沙利铂的敏感性直接杀伤肿瘤，另一方面通过重塑免疫微环境，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，从而实现对奥沙利铂耐药肿瘤的“双通路”打击。本综述旨在系统梳理PTPN14的生物学功能及其在奥沙利铂耐药中的作用，深入探讨PTPN14抑制剂逆转耐药的可能机制，并重点展望其与免疫治疗联合应用的协同效应、临床前研究进展及未来的转化前景，以期为突破奥沙利铂耐药这一临床难题提供新的思路与方向。
尽管以奥沙利铂为基础的化疗方案在临床上广泛应用，但其疗效的持久性始终受到获得性耐药的严峻挑战。奥沙利铂耐药的发生是一个多步骤、多因素参与的复杂生物学过程，涉及肿瘤细胞自身特性的改变及其与周围微环境的动态相互作用。从细胞自主机制来看，耐药性的产生首先与药物摄入和外排的平衡失调有关。奥沙利铂主要通过铜转运蛋白进入细胞，而耐药细胞常通过下调此类转运蛋白的表达来减少药物蓄积。同时，细胞膜上的外排泵蛋白，如ATP结合盒（ABC）转运蛋白家族成员，其过表达可主动将胞内奥沙利铂泵出，直接降低细胞内有效药物浓度，这是经典的药物代谢性耐药途径。此外，细胞内丰富的谷胱甘肽（GSH）等硫醇类物质可与奥沙利铂结合并将其解毒，而谷胱甘肽S-转移酶（GST）会催化这一过程，导致有活性的铂类药物失活，进一步削弱其细胞毒性效应。
在药物成功抵达细胞核并造成DNA损伤后，肿瘤细胞强大的DNA损伤应答（DDR）系统是介导奥沙利铂耐药的核心环节。奥沙利铂形成的铂-DNA加合物主要通过核苷酸切除修复（NER）通路进行识别和修复。其中，切除修复交叉互补组1（ERCC1）蛋白作为NER通路的关键限速酶，其表达水平已被多项研究证实与奥沙利铂的疗效呈负相关，高表达ERCC1是预测结直肠癌患者奥沙利铂耐药和不良预后的重要生物标志物。除了NER，错配修复（MMR）系统的功能状态也至关重要。MMR蛋白不仅能识别铂类药物造成的DNA损伤，还能启动凋亡信号传导。因此，MMR功能缺陷的肿瘤细胞虽然基因组不稳定性增加，但却可能因无法有效启动损伤后凋亡而对奥沙利铂产生耐受。此外，同源重组（HR）等DNA双链断裂修复途径的增强，以及跨损伤DNA合成（TLS）的激活，都为肿瘤细胞在DNA损伤压力下存活提供了替代途径。
近年来，肿瘤干细胞（CSCs）理论为理解奥沙利铂耐药提供了新的视角。CSCs是肿瘤中一小群具有自我更新和多向分化潜能的细胞，被认为与肿瘤的发生、复发和转移密切相关。这群细胞通常处于静息状态，高表达ABC转运蛋白，具备强大的DNA损伤修复能力和抗凋亡特性，因此对常规化疗药物天然不敏感。研究表明，奥沙利铂化疗在杀死大部分普通肿瘤细胞的同时，可能会对CSCs产生选择性富集效应，这些存活下来的CSCs成为肿瘤复发和耐药性产生的“种子”细胞。CSCs的干性维持与Wnt/β-catenin、Hedgehog、Notch等胚胎发育相关信号通路的异常激活紧密关联，这些通路也成为逆转耐药的新兴靶点。
最后，肿瘤微环境（TME）在化疗耐药中的推动作用不容忽视。TME是一个由免疫细胞、癌症相关成纤维细胞（CAFs）、血管内皮细胞、细胞外基质（ECM）以及各种细胞因子和趋化因子构成的复杂生态系统。在奥沙利铂治疗压力下，TME会发生适应性重塑，形成有利于肿瘤存活和耐药的“庇护所”。例如，CAFs被激活后，可通过分泌诸如肝细胞生长因子（HGF）、白细胞介素-6（IL-6）等因子，旁激活肿瘤细胞内的c-MET、STAT3等促生存信号通路，从而抵消奥沙利铂的杀伤效果。另一方面，免疫抑制性的微环境，其特征是调节性T细胞（Tregs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）的浸润增加，以及M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的极化，不仅帮助肿瘤细胞逃避免疫监视，还能通过分泌TGF-β、IL-10等免疫抑制因子，间接促进肿瘤细胞的EMT和干细胞特性，进一步增强其对化疗的抵抗。
综上所述，奥沙利铂耐药是一个由肿瘤细胞内在机制（药物代谢、DNA修复、凋亡逃逸、干细胞特性）与外在微环境因素共同构筑的复杂网络。因此，任何试图逆转耐药的单一策略都可能因肿瘤的代偿和冗余机制而效果有限。未来的研究方向必然倾向于多靶点、联合治疗的策略。在此背景下，寻找能够同时干预多个耐药关键节点的核心调控因子显得尤为重要。蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体14型（PTPN14）正是这样一个极具潜力的靶点。它不仅通过调控Hippo、Wnt等关键信号通路直接影响肿瘤细胞的增殖、干性和DNA损伤应答，新兴证据更暗示其可能深度参与肿瘤免疫微环境的调节。因此，深入探究PTPN14在奥沙利铂耐药网络中的核心地位，并开发其抑制剂与免疫治疗等新策略的联合应用，有望从多维度瓦解耐药壁垒，为克服结直肠癌治疗困境开辟一条充满希望的新途径。
1 PTPN14的生物学功能及与肿瘤的关联1.1 PTPN14的结构与生理功能
PTPN14作为蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）组成成员，该蛋白整体由N端结构域、中央催化结构域及C端调控结构域构成，各结构域协同作用参与其生理功能及蛋白相互作用。其中，催化结构域包含高度保守的PTP签名基序（HCXXGXXR），这是其发挥磷酸酶活性的核心区域，通过结合底物磷酸酪氨酸残基实现去磷酸化功能[11]。PTPN14的C端结构域在蛋白相互作用中扮演关键角色，有研究表明HPV E7癌蛋白可通过其C端特定保守氨基酸位点与PTPN14结合，这一结合过程的结构基础已被解析——PTPN14 C端的特定氨基酸残基形成的构象口袋为E7提供了结合界面，且该保守位点的突变会显著削弱二者相互作用[10]。此外，PTPN14的N端结构域虽功能尚未完全明确，但已有研究提示其可能参与蛋白定位及信号复合物组装[12]。PTPN14的结构设计使其既能通过催化结构域发挥磷酸酶活性，又可借助C端等区域与多种调控蛋白（如E7）相互作用，这种结构特征为其在细胞分化、信号转导等生理过程中的调控作用奠定了基础[9]。
1.2 PTPN14在肿瘤发生发展中的作用机制
PTPN14作为重要的候选肿瘤抑制因子，在肿瘤发生发展中通过多途径调控发挥关键作用，其核心机制与Hippo信号通路的精密调控密切相关。研究表明，PTPN14可通过激活LATS1激酶，促进下游YAP转录共激活因子的磷酸化与细胞质滞留，从而抑制其核内促增殖靶基因的表达，该调控轴在前列腺癌中已得到证实——PTPN14缺失会导致LATS1/YAP信号失衡，显著增强癌细胞增殖与侵袭能力[14]。此外，小分子化合物芬非贝特可通过调控PTPN14/MARK/Hippo信号轴，有效抑制肿瘤增殖与进展，进一步印证了PTPN14在Hippo通路中的核心调控地位[10]。在病毒诱导的肿瘤中，PTPN14的抑癌功能常被病毒 oncoprotein 靶向干扰，MmuPV1 E7蛋白通过与PTPN14结合延迟上皮细胞分化，为病毒诱导皮肤病变及肿瘤发生创造条件[13]，而HPV E7与PTPN14的结构特异性结合也会削弱其抑癌活性[15]。在特定肿瘤类型中，PTPN14还展现出独特作用机制，例如在三阴性乳腺癌中，通过mRNA-脂质纳米颗粒恢复PTPN14表达可克服癌细胞失巢凋亡抵抗，发挥抗肿瘤效应[12]。PTPN14的抑癌作用存在性别特异性，敲除小鼠研究显示其对雌性个体的肿瘤抑制作用更为关键[11]。综合来看，PTPN14通过调控Hippo信号、拮抗病毒致癌蛋白及干预肿瘤细胞凋亡等机制，成为肿瘤发生发展中的重要调控节点。
1.3 PTPN14与肿瘤耐药性的研究进展
近年来，多项研究围绕PTPN14在不同肿瘤中的表达调控及功能展开，揭示了其通过多种分子机制影响肿瘤细胞耐药表型的重要作用。Gen等在胃癌研究中发现，microRNA-217可通过靶向PTPN14抑制上皮-间质转化（EMT），而EMT过程与肿瘤细胞获得耐药性密切相关，提示PTPN14可能通过调控EMT参与胃癌耐药性的形成[16]。Tiantian等在人胶质母细胞瘤中证实，miR-4516作为新型癌基因，通过靶向PTPN14预测患者不良预后，这也为胶质母细胞瘤耐药机制的研究提供了新方向[17]。Hye-Yeoung等解析了人乳头瘤病毒癌蛋白E7识别肿瘤抑制蛋白PTPN14的结构基础，为理解病毒相关肿瘤中PTPN14功能失活及耐药性产生的分子机制提供了结构生物学依据[18]。
2 奥沙利铂耐药的机制研究
2.1 药物代谢相关机制
奥沙利铂广泛用于结直肠癌等恶性肿瘤治疗，但耐药性的出现严重制约疗效，深入探究其耐药的药物代谢相关机制已成为当前研究重点。马敏等[19]研究发现，circRNF13对结直肠癌细胞奥沙利铂耐药性存在显著影响，为circRNA调控药物代谢相关耐药机制提供了新依据。李晓棠等指出结直肠癌患者血清中TAP、EGFR和TFF3的表达与奥沙利铂耐药密切相关，为临床监测耐药性提供了潜在血清标志物[20]。马振南等证实DTX2可促进奥沙利铂耐药的结直肠癌细胞增殖、侵袭及上皮间质转化，揭示了蛋白分子在耐药相关细胞功能调控中的作用[21]。刘文虎等借助蛋白质组学技术深入探究结直肠癌细胞对奥沙利铂的耐药机制，为系统解析耐药相关代谢通路奠定基础[22]。Zhao等在胃癌研究中发现，LncRNA BASP1-AS1通过驱动PCBP2 K115乳酸化抑制铁死亡，进而赋予胃癌细胞奥沙利铂耐药性[23]。Wan等则阐明ALKBH5介导的NPC2 mRNA m6A去甲基化可促进结直肠癌细胞对奥沙利铂的耐药性，丰富了RNA修饰在药物代谢耐药中的作用认知[24]。
2.2 DNA/RNA损伤修复增强机制
奥沙利铂作为临床治疗结直肠癌、肝细胞癌等消化系统肿瘤的基石铂类药物，主要通过与肿瘤细胞DNA链间或链内形成铂-DNA加合物，破坏DNA双螺旋结构，阻碍DNA复制与转录进程，最终触发细胞凋亡程序。因此，系统解析DNA/RNA损伤修复增强介导奥沙利铂耐药的分子网络，筛选特异性调控靶点，探索逆转耐药的干预策略，对于改善肿瘤化疗疗效、优化临床治疗方案具有重要的理论指导意义和迫切的临床应用需求。胡可舒等在肝细胞癌研究中发现，长链非编码RNA LINC00601在奥沙利铂耐药株中高表达，其可通过调控下游DNA损伤修复信号通路，增强细胞修复能力，进而介导耐药，为肝癌耐药机制研究提供新靶点[25]。付亚坤等利用CRISPR/Cas9 sgRNA文库筛选出结直肠癌中多个调控奥沙利铂敏感性的表观遗传基因，为挖掘修复相关耐药基因提供高效方法[26]。张修振等证实5-氮杂-2′-脱氧胞苷可下调ERCC1、hMLH1表达，削弱结肠癌细胞修复能力以逆转耐药[27]。Chouikh等研究表明Pistacia lentiscus L.水提物可缓解奥沙利铂诱导的肝损伤与DNA损伤，为修复机制相关耐药的辅助干预提供新思路[28]。Guo等对铁载体-铂（IV）缀合物的研究发现，铂 cargo 不同会导致抗菌活性和DNA损伤差异，为优化铂类药物结构以规避修复机制耐药提供参考[29]。
2.3 肿瘤微环境改变机制
肿瘤微环境作为肿瘤细胞生存的“土壤”，其动态改变是介导肿瘤化疗耐药的关键因素之一，尤其在奥沙利铂治疗中，微环境的组分变化与耐药性形成密切相关。肿瘤微环境并非单一结构，而是由肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、免疫细胞、细胞外基质（ECM）、血管网络及多种细胞因子等共同构成的复杂生态体系。在奥沙利铂作用过程中，微环境可通过多种途径影响药物疗效。一方面，活化的CAFs可分泌大量细胞因子促进肿瘤细胞上皮-间质转化（EMT），增强细胞耐药性；另一方面，免疫抑制性微环境会抑制效应T细胞功能，无法协同药物清除肿瘤细胞，同时 ECM 纤维化会形成物理屏障阻碍药物渗透。Liu等针对结直肠癌研究，构建了CRC-CAFs串扰靶向纳米递送系统，该系统可特异性作用于肿瘤细胞与CAFs的相互作用，通过重编程肿瘤微环境，不仅实现了奥沙利铂耐药的有效逆转，还抑制了肝转移的发生，为微环境靶向治疗提供了新策略[30]。Schaier等利用LA-ICP-TOFMS成像技术，直观揭示了癌细胞耐药性对奥沙利铂在肿瘤微环境中分布的显著影响，发现耐药细胞会改变药物在微环境中的 compartmentalization，导致药物无法有效到达作用靶点，为阐明微环境中药物转运异常与耐药的关联提供了直接证据[31]。Qiu等在胃癌研究中发现，DEPP1作为预后生物标志物，与基质丰富且免疫抑制的微环境特征高度相关，其高表达可通过调控微环境中的免疫抑制因子分泌，促进胃癌细胞对奥沙利铂的耐药性，为胃癌微环境靶向干预提供了新的潜在分子靶点[32]。
2.4 信号通路异常激活机制
信号通路作为细胞内信息传递的核心枢纽，其异常激活在肿瘤细胞获得奥沙利铂耐药性的过程中发挥着决定性作用[33]。正常情况下，细胞内的信号通路通过精准的上下游分子调控，维持着细胞增殖、凋亡、分化等生理过程的平衡。然而，在肿瘤发生发展及化疗药物选择压力下，多种信号通路可发生持续性激活，这种异常激活不仅会驱动肿瘤细胞的恶性生物学行为，还能通过调控耐药相关基因的表达、增强细胞的抗凋亡能力、促进DNA损伤修复等途径，使肿瘤细胞对奥沙利铂产生耐药性[34]。其中，IL-6/STAT3、EGFR-MAPK、PI3K/AKT等信号通路是当前研究中与奥沙利铂耐药关联最为密切的通路，它们相互作用形成复杂的调控网络，共同介导耐药表型的产生。Rongwei L等与Hu C等的研究均表明，Isolinderalactone能够通过抑制IL-6/STAT3信号通路，有效减轻奥沙利铂诱导的大鼠肝损伤，这一发现提示IL-6/STAT3通路的异常激活可能与奥沙利铂的毒性及耐药相关，同时也为该通路的靶向干预提供了潜在的活性物质[33，34]。刘凡萌等（基于EGFR-MAPK信号通路开展研究，发现奥沙利铂联合AG1478可显著抑制该通路的活性，进而增强对结直肠癌细胞增殖的抑制效果，证实了EGFR-MAPK通路的异常激活是结直肠癌奥沙利铂耐药的重要机制之一[35]。曹璐阳等则在结直肠癌研究中发现，FGFR1可通过调控PI3K/AKT通路的激活状态，降低结直肠癌细胞对奥沙利铂的药物敏感性，为靶向FGFR1-PI3K/AKT通路逆转奥沙利铂耐药提供了新的分子靶点和研究方向[36]。
3 PTPN14抑制剂单药及联合免疫治疗逆转奥沙利铂耐药的作用机制
3.1 PTPN14抑制剂单药逆转奥沙利铂耐药的作用机制
信号通路的异常激活是肿瘤细胞获得奥沙利铂耐药性的关键机制[37-38]。正常生理状态下，细胞内信号网络通过上下游分子的精准调控维持增殖、凋亡等生命活动的动态平衡；而在肿瘤进展及化疗药物选择压力下，多条信号通路的持续性激活可通过调控耐药基因表达、增强抗凋亡能力及促进DNA 损伤修复等途径介导奥沙利铂耐药表型[38]。目前研究显示，IL-6/STAT3、EGFR-MAPK 和 PI3K/AKT 等通路与奥沙利铂耐药关联最为密切，这些通路通过交叉对话形成复杂调控网络，共同驱动耐药性的产生。在 IL-6/STAT3 通路研究中，Rongwei L 等与 Hu C 等发现，Isolinderalactone 可通过抑制该通路活性减轻奥沙利铂诱导的大鼠肝损伤，提示 IL-6/STAT3 通路异常激活可能同时参与奥沙利铂的毒性效应与耐药进程，为该通路的靶向干预提供了实验依据 [37-38]。针对EGFR-MAPK 通路的研究表明，奥沙利铂联合AG1478可显著抑制该通路活性，进而增强对结直肠癌细胞的增殖抑制作用，证实 EGFR-MAPK通路激活是结直肠癌奥沙利铂耐药的重要驱动因素[39]。此外，Liu X等在结直肠癌模型中证实，FGFR1可通过调控PI3K/AKT通路的激活状态降低肿瘤细胞对奥沙利铂的敏感性，为靶向FGFR1-PI3K/AKT轴逆转耐药提供了新的分子靶点[40]。这些发现共同揭示了信号通路网络在奥沙利铂耐药中的核心地位，并为PTPN14 抑制剂通过调控信号通路逆转耐药的机制研究提供了理论基础。
3.2 PTPN14抑制剂对肿瘤免疫微环境的重塑作用
肿瘤免疫微环境的免疫抑制主要表现为调节性T细胞（Treg）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞的大量浸润，PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点分子的异常高表达，以及IL-10、TGF-β等免疫抑制性细胞因子的分泌失衡。这些因素共同构建了“免疫沙漠”或“免疫排斥”的微环境表型，极大削弱了化疗药物的治疗效果[41]。PTPN14作为近年来备受关注的肿瘤相关分子，其功能异常不仅影响肿瘤细胞自身的恶性表型，还可能通过调控微环境组分参与免疫抑制状态的维持[42]。Feng等在结直肠癌研究中发现，槐耳可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路逆转奥沙利铂耐药，而Wnt/β-catenin通路的过度激活已被证实会促进Treg细胞分化及免疫抑制性细胞因子分泌，提示PTPN14抑制剂可能通过靶向类似信号通路，下调Wnt/β-catenin通路活性，减少免疫抑制细胞浸润，改善微环境免疫平衡[43]。Xu等的研究表明，肌醇六磷酸可通过逆转PERK持续激活诱导的免疫细胞衰老及eEF2白喉酰胺修饰，增强化疗效果，而衰老免疫细胞会分泌大量衰老相关分泌表型（SASP）分子加剧免疫抑制，推测PTPN14抑制剂可能通过抑制免疫细胞衰老进程，降低SASP分子水平，恢复免疫细胞的抗肿瘤活性[44]。目前，PTPN14抑制剂重塑肿瘤免疫微环境的具体分子网络仍需进一步解析，但其在打破免疫抑制、协同奥沙利铂发挥疗效方面的潜力已成为研究热点。
3.3 PTPN14 抑制剂联合免疫治疗逆转奥沙利铂耐药的协同机制
奥沙利铂作为结直肠癌、胃癌等实体瘤化疗的基石药物，其耐药性的出现严重制约临床疗效。Blakely等研究发现HPV18 E7可通过降解PTPN14激活YAP1信号，提示PTPN14缺失可能驱动肿瘤细胞异常增殖与抗逆性[45]。而Chen等则证实CEA通过结合KRT1激活PI3K/AKT通路介导胃癌奥沙利铂耐药，为靶向通路干预提供依据[46]。Zhong等通过CRISPR筛选揭示化疗耐药存在进化上不同的靶点，凸显多靶点联合策略的必要性。在此背景下，PTPN14作为Hippo通路关键调控因子，其功能异常与肿瘤耐药的关联逐渐明晰，探索PTPN14抑制剂联合免疫治疗逆转奥沙利铂耐药的协同机制，成为突破当前治疗瓶颈的重要方向[47]。深入分析可见，PTPN14在肿瘤中的失活常伴随YAP1的异常激活，而YAP1不仅能驱动肿瘤细胞增殖、抑制凋亡，还可通过调节细胞因子分泌影响肿瘤免疫微环境。Blakely等的研究明确了PTPN14降解与YAP1激活的直接关联，这意味着PTPN14抑制剂可能通过抑制YAP1活性，逆转肿瘤细胞的耐药表型[48]。另一方面，奥沙利铂耐药肿瘤常存在免疫抑制微环境，如PD-L1表达上调、Treg细胞浸润增加等，而免疫治疗可通过解除免疫检查点抑制增强抗肿瘤免疫应答。当PTPN14抑制剂与免疫治疗联合时，一方面PTPN14抑制剂靶向YAP1通路降低肿瘤细胞的固有耐药性，另一方面免疫治疗激活的效应T细胞可更高效地清除经靶向治疗“致敏”的肿瘤细胞，形成协同效应。Chen等发现的PI3K/AKT通路与奥沙利铂耐药的关联，也提示PTPN14-YAP1轴可能与该通路存在交叉调控，联合治疗或可通过多通路协同阻断耐药信号网络[49]。此外，Zhong等（2024）的CRISPR筛选结果表明，化疗耐药靶点具有多样性，而PTPN14作为Hippo-YAP1通路的关键节点，其抑制剂与免疫治疗的组合可能覆盖更广泛的耐药机制，为临床个体化治疗提供新的策略选择，有望打破奥沙利铂耐药的治疗困境[50]。
3.4 PTPN14抑制剂与免疫治疗的协同效应分子基础
PTPN14作为一种重要的酪氨酸磷酸酶，其在肿瘤发生发展及免疫调控中的作用近年来受到广泛关注。Michaloglou等研究发现PTPN14是YAP活性的负调控因子[51]。而Mello等 在胰腺癌研究中证实PTPN14通过p53-Ptpn14-Yap轴发挥抑癌作用。随着免疫治疗在肿瘤治疗领域的兴起，探索PTPN14抑制剂与免疫治疗的协同效应及分子机制成为新的研究热点，多项研究为二者的协同作用提供了重要理论依据与实验支撑[52]。PTPN14对YAP通路的调控是其参与肿瘤发生发展的核心机制之一。Michaloglou等通过PLoS ONE研究表明，PTPN14可直接与YAP相互作用，抑制其核定位及下游靶基因的转录活性，从而发挥肿瘤抑制功能[53]。E K W等在The Journal of biological chemistry发表的研究进一步揭示，PTPN14能与Kibra和LATS1蛋白形成复合物，通过 Hippo 信号通路增强对YAP oncogenic function的负向调控，当PTPN14因突变或降解失活时，YAP将持续激活并促进肿瘤细胞增殖、侵袭及转移[54]。Mello等在胰腺癌研究中发现，p53可通过调控PTPN14的表达，进而抑制YAP的致癌活性，形成“p53-Ptpn14-Yap”肿瘤抑制轴，该轴的异常失活与胰腺癌的恶性进展密切相关，这也为PTPN14抑制剂的应用提供了关键靶点依据[55]。PTPN14还通过影响肿瘤微环境及肿瘤细胞转移潜能，为免疫治疗协同作用奠定基础。Belle等在Sci. Signal.的研究指出，PTPN14可通过改变蛋白运输过程抑制肿瘤转移，其缺失会导致肿瘤细胞更易发生远处转移，而转移灶往往是免疫治疗的难点[56]。Yang等在British Journal of Pharmacology的研究虽聚焦动脉粥样硬化，但发现PTPN14可抑制紊乱血流介导的内皮激活，这提示其在调控血管内皮功能及肿瘤血管生成方面可能存在作用，而肿瘤血管的正常化是改善免疫微环境、增强免疫治疗效果的重要途径[57]。此外，Szalmás等在Journal of Virology的研究发现，人乳头瘤病毒E7可降解PTPN14，导致其抑癌功能丧失，这种病毒感染相关的肿瘤中PTPN14的失活可能伴随免疫逃逸的发生，为PTPN14抑制剂联合免疫治疗提供了特定人群的应用方向[58]。
PTPN14抑制剂与免疫治疗的协同效应主要通过重塑肿瘤免疫微环境实现。Lin等在Cancer Research发表的研究显示，Apatinib与奥沙利铂联合使用可重塑免疫抑制性肿瘤微环境，使“沙漠型”胃癌对免疫治疗敏感，虽未直接使用PTPN14抑制剂，但提示靶向特定通路改善肿瘤微环境的可行性[59]。Fauvre等在Journal for Immunotherapy of Cancer的研究则证实，奥沙利铂、ATR抑制剂与抗PD-1抗体联合治疗可控制结肠癌生长，诱导免疫 compartment的局部和系统性变化，并保护小鼠免受肿瘤再挑战[60]。结合PTPN14对YAP的调控作用，PTPN14抑制剂可能通过抑制YAP活性，减少YAP介导的免疫抑制因子（如IL-6、VEGF等）的分泌，降低肿瘤相关巨噬细胞、调节性T细胞等免疫抑制细胞的浸润，同时增强树突状细胞的成熟及细胞毒性T淋巴细胞的浸润与活化。Jaewoo等在Cell cycle的研究发现PTPN14通过酪氨酸去磷酸化调控Roquin2稳定性，Roquin2参与免疫反应的调控，这也可能是PTPN14抑制剂影响免疫治疗效果的另一重要分子机制，为二者的协同作用提供了新的解释[61]。
结语
结直肠癌作为全球高发及高死亡率的恶性肿瘤，其治疗仍面临奥沙利铂化疗耐药及微卫星稳定型肿瘤对免疫治疗反应不佳的双重挑战。本文系统综述了蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体14型（PTPN14）在肿瘤发生发展与化疗耐药中的关键作用，并重点探讨了PTPN14抑制剂联合免疫治疗在逆转奥沙利铂耐药方面的潜力和机制。PTPN14作为一种重要的抑癌蛋白，通过调控Hippo、Wnt、YAP等多条信号通路，影响细胞增殖、分化、凋亡及DNA损伤应答等过程。其功能失活与奥沙利铂耐药密切相关，涉及药物代谢异常、DNA损伤修复增强、上皮-间质转化以及肿瘤微环境重塑等多种机制。研发PTPN14抑制剂，旨在恢复其通路功能或干扰下游促生存信号，从而直接增强肿瘤细胞对奥沙利铂的敏感性。更为重要的是，新兴证据表明，PTPN14的调控能影响肿瘤细胞的免疫原性及肿瘤微环境中免疫细胞的浸润与功能，这为PTPN14抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合应用提供了理论依据。二者协同，一方面可通过PTPN14抑制剂逆转肿瘤细胞的耐药表型，提高奥沙利铂的直接细胞毒性作用；另一方面，PTPN14抑制剂可能通过重塑免疫抑制微环境，可以减少Treg、MDSCs等免疫抑制细胞浸润，或影响Wnt/β-catenin、PERK等信号通路，从而将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，增强免疫治疗的效果。
尽管PTPN14抑制剂与免疫治疗的联合策略展现出巨大的潜力，但将其成功转化为临床实践仍面临诸多挑战。目前大多数相关研究仍处于临床前阶段，缺乏在人体中验证其安全性与有效性的关键数据。PTPN14在正常组织生理功能中的作用尚未完全明晰，其抑制剂可能带来的脱靶效应及长期毒性需要严谨评估。例如，PTPN14在细胞分化、胚胎发育及组织稳态维持中扮演的角色提示，系统性抑制PTPN14可能会干扰正常生理过程，导致不可预见的不良反应。因此，未来研究需着力于开发高选择性的PTPN14抑制剂，来精确评估联合治疗的疗效与毒性，为后续临床试验设计提供可靠依据。
其次，确定能从该联合策略中最大获益的优势人群至关重要。结直肠癌具有高度的异质性，不同分子分型的肿瘤其信号通路活性、免疫微环境特征及耐药机制存在显著差异。未来的临床研究应致力于探索与PTPN14抑制剂敏感性相关的生物标志物。这些标志物可能包括PTPN14自身的基因突变或表达水平、其下游效应分子YAP/TAZ的活化状态，以及与免疫治疗应答相关的指标，如肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1表达水平和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的特征等。通过整合多组学数据，构建预测模型，从而实现患者的精准分层，是提高临床试验成功率、推动个体化治疗的关键步骤。
此外，联合治疗方案的具体实施细节，如给药顺序、剂量强度和疗程周期，均有待优化。临床前研究表明，不同给药时序可能对疗效产生决定性影响。例如，先用PTPN14抑制剂“致敏”肿瘤细胞并重塑免疫微环境，后续再序贯给予免疫检查点抑制剂，可能比同步给药产生更强的协同抗肿瘤效应。同样，探索PTPN14抑制剂与不同类型免疫疗法（如除PD-1/PD-L1抑制剂外的CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、CAR-T细胞疗法等）的组合，也将是拓展其应用范围的重要方向。
综上所述，PTPN14作为一个连接多种致癌信号通路与免疫微环境调控的关键节点，其抑制剂与免疫治疗的联合为逆转奥沙利铂耐药提供了充满希望的新范式。这一策略有望实现对耐药肿瘤的“双重打击”与“釜底抽薪”。然而，从前瞻性的理论设想到最终的临床获益，仍有大量科学问题亟待解答。这需要基础研究者、临床医生和药物研发人员的通力合作，通过持续深入的基础机制探索、严谨的临床前验证和设计精巧的临床试验，逐步将这一颇具前景的联合策略转化为能够切实改善结直肠癌患者生存现状的有效武器，最终突破奥沙利铂耐药的治疗瓶颈。
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