Delandistrogene moxeparvovec

编者按：杜氏肌营养不良症（DMD）是一种致命的、进行性的肌肉萎缩性疾病。近十年来，多种针对DMD根本病因——抗肌萎缩蛋白缺失的创新疗法相继涌现，为延缓、甚至逆转疾病进展带来了前所未有的希望。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进包括DMD在内的各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。 特殊的“肌肉无力”疾病 杜氏肌营养不良症（DMD）的名字，源自19世纪专注于神经肌肉疾病研究的法国医生纪尧姆·本杰明·阿曼德·杜兴（Guillaume-Benjamin-Amand Duchenne）。他在1861年首次发现了一种特殊的进行性肌无力疾病：这类患者的小腿腓肠肌外观“肥大”，但力量却明显减弱。因此，他将其称为“假性肥大型肌营养不良”。 1868年，通过对13例相似病例的系统总结，杜兴医生给出了当时最完整的临床特征描述。在现代医学中，这一类疾病最终也以他的名字命名，即杜氏肌营养不良症。 随后的一个多世纪里，科学家曾提出多种假说，试图解释患者肌肉为何会不断坏死。直到分子遗传学研究的突破才最终确认：DMD的根源在于编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因发生突变。 在健康肌肉中，抗肌萎缩蛋白如同“缓冲器”，在肌纤维收缩与舒张时维持细胞结构稳定；而DMD患者严重缺乏甚至完全不存在该蛋白，他们的肌肉在反复收缩中不断遭受微损伤并引发慢性炎症，最终被脂肪和结缔组织取代，逐渐丧失功能。长期以来，由于缺乏有效干预手段，DMD患者的中位生存期一度不足26岁。 过去三十多年间，以心肺支持和系统护理为核心的“对症治疗”显著改善了患者的预后。通过机械辅助排痰、无创通气等手段优化呼吸管理，并在约10岁起预防性使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）保护心功能，患者心肺并发症的进展明显延缓。2013年的一项研究显示，1970年后出生的DMD患者中位生存期已延长至40岁以上。 与此同时，皮质类固醇仍是DMD治疗的重要基石。研究证实，激素可延缓肌力衰退、延长行走能力维持时间、保护心肺功能，并降低脊柱侧弯的发生风险。目前，美国FDA已批准多种皮质类固醇药物用于DMD治疗。 在此基础上，2024年3月，美国FDA又批准了一种非类固醇药物——Duvyzat（givinostat）。该药通过抑制在DMD患者体内异常升高的特定酶活性，减轻肌肉组织损伤、保护肌纤维功能，成为首个适用于所有基因变异类型DMD患者的非类固醇疗法，也提供了对激素的重要补充。 尽管越来越多的患者得以延长生命，但肌肉功能的不可逆衰退仍严重影响着生活质量。如何真正从根源上阻断疾病进展，依然是摆在医学界和无数家庭面前的共同难题。 靶向疾病根源的治疗新思路 要想真正从源头上改善DMD，关键在于解决抗肌萎缩蛋白缺失这一核心问题。既然该蛋白的缺乏直接导致了肌纤维的持续损伤，那么理论上，只要能够恢复其表达，肌肉细胞的结构稳定性和功能就有望得到重建。 30多年前的一则特殊病例，为这一思路提供了关键线索。研究者发现，一名男性患者的抗肌萎缩蛋白基因缺失了近一半，却几乎没有出现典型的肌无力症状，最终存活至61岁。这一“反常”现象提示：即便蛋白并不完整，机体仍可能合成具有基本功能的截短蛋白，从而维持相对正常的生理活动。 这一发现拓展了DMD的治疗想象空间。既然“完全修复”面临巨大的技术壁垒，不如退而求其次，让细胞合成一条“缩短版但仍能工作”的抗肌萎缩蛋白。外显子跳跃疗法的概念也应运而生。 外显子跳跃疗法的核心机制，是利用特异性设计的寡核苷酸与抗肌萎缩蛋白mRNA的前体结合，改变其剪接方式。这样能使转录过程跳过含有突变的DMD外显子，生成一条缺失部分序列、但仍保留主要功能的截短蛋白。 图片来源：123RF 2016年，Sarepta Therapeutics公司开发的首款外显子跳跃药物 Exondys 51（eteplirsen）获得美国FDA批准，用于适合“外显子51跳跃”类型的DMD患者。临床数据显示，在连续治疗180周后，患者肌肉中抗肌萎缩蛋白的表达水平可达到对照组的11.6倍，标志着这一疗法从理论正式走向临床实践。 此后，多款同类产品陆续获批上市，包括 Vyondys 53（golodirsen）、Amondys 45（casimersen） 以及日本Nippon Shinyaku公司开发的 Viltepso（viltolarsen）。这些药物分别针对不同的突变外显子类型，使外显子跳跃疗法的受益人群不断扩大。 在寡核苷酸领域，目前已获批的4款药物均基于磷二酰胺吗啉寡聚物（PMO）技术平台。PMO是一类以RNA天然结构为原型设计的合成分子，它的特殊化学结构赋予了其优异的稳定性与抗酶降解能力。PMO能够在体内长期稳定存在，并高效、精准地与靶mRNA前体结合，从而成为实现外显子跳跃策略的关键技术基础。 DMD基因疗法的诞生 对于DMD这类由单一基因突变引发的遗传性疾病而言，另一种理想的治疗策略莫过于通过基因疗法直接向患者体内补充一份功能正常的基因拷贝。 1996年，北卡罗来纳大学的裘德·萨穆尔斯基（Jude Samulski）博士及其团队成功改造出能够高效感染肌肉细胞的腺相关病毒（AAV）载体。随后，研究人员又进一步设计出适合AAV装载的“微型抗肌萎缩蛋白”（micro-dystrophin）——虽然体积大幅缩小，但仍保留了维持肌纤维结构稳定所必需的关键功能结构域。 2006年，6名肌营养不良症患者接受了基于AAV载体的局部基因注射治疗。研究结果证实：AAV能够安全地将微抗肌萎缩蛋白基因递送至肌肉细胞并实现表达。这一里程碑式的验证，为DMD系统性基因治疗的研发奠定了坚实基础。 此后，科学家们开始向更具挑战性的目标迈进——开发一种可实现全身肌肉干预的基因疗法。经过反复优化与迭代，一款代号为SRP-9001的候选基因疗法逐渐成型，并在临床研究中展现出令人振奋的早期疗效。在一项试验中，一名4岁的DMD患儿在接受给药后仅3天，运动能力便明显改善：从原本上楼吃力，变为能够双脚交替上下台阶；治疗11天后，甚至可以尝试骑自行车。这些直观而迅速的变化，增强了研究团队和产业界对基因疗法的信心。 图片来源：123RF 2023年6月，由 Sarepta Therapeutics 与罗氏（Roche）联合开发的基因疗法 Elevidys（delandistrogene moxeparvovec）获得FDA的加速批准，用于治疗 4–5岁、携带特定DMD基因突变的患儿。Elevidys也因此成为全球首款获批用于治疗DMD的一次性基因疗法，标志着DMD治疗正式从“长期对症支持”迈入“针对根本病因干预”的全新阶段。 2024年6月， FDA进一步批准 Elevidys扩展适应症，适用于 所有4岁及以上、经确诊携带DMD基因突变的患者。这一进展意味着，基因疗法的潜在受益人群从最初的极小范围逐步拓展，为更多DMD患者带来了“源头治疗”新希望。 更多研究助力DMD疗法研发 尽管目前已经有一些可供选择的DMD疗法，但临床使用中仍面临效果差异大、适用范围有限等挑战。而进一步解析DMD发病的分子和细胞机制，将助力更多治疗方案的研发。 去年，《细胞》杂志一项研究发现在DMD的早期阶段，肌肉退化往往首先表现在肌肉组织的微环境和细胞组成上，而这些变化主要涉及单核细胞群。其中，免疫细胞的急剧增加使肌细胞的生存环境恶化，提示抑制炎症反应在DMD治疗中至关重要；肌肉干细胞功能缺陷导致了肌肉修复障碍，提示DMD是一种干细胞疾病，开发细胞治疗或针对肌肉干细胞进行干预治疗也许是未来研究的重要方向。 而在“外显子跳跃”方面，《自然-通讯》的一项研究开发了一种无基序限制的碱基编辑工具——aTdCBE，对DMD基因外显子55剪接位点进行编辑。结果显示，该策略在人源化DMD小鼠模型中实现了高达40%的DNA碱基编辑效率，同时抗肌萎缩蛋白阳性纤维比达到99%，抗肌萎缩蛋白表达水平达到60%。这为DMD治疗提供了一种潜在的新方式。 回望DMD领域的发展历程，近十年来FDA批准的8款疗法中，有5款属于针对疾病根本病因的寡核苷酸疗法与基因疗法。公开资料显示，目前全球范围内有超过40个DMD在研项目，其中约半数聚焦于寡核苷酸疗法与基因疗法，展现出该领域持续的创新活力与发展潜力。 在治疗DMD的漫长征途中，药明康德很高兴能够与全球合作伙伴并肩前行，持续赋能DMD领域一些疗法的开发与落地，将前沿科学突破转化为患者的生命希望。 作为全球赋能寡核苷酸药物研发的一体化、端到端的CRDMO平台，药明康德依托在化学业务领域的积累，为此类创新疗法的开发与产业化提供了坚实支撑。药明康德化学业务平台的WuXi TIDES团队目前具备PMO单体、PMO、多肽、多肽-PMO（PPMO）偶联及制剂开发的综合能力。在寡核苷酸的偶联方面，WuXi TIDES全面的平台能力可支持寡核苷酸与多肽、脂质、小分子、毒素/药物等组件的偶联，为复杂的寡核苷酸偶联药物提供一体化解决方案。 期待随着更多创新疗法的诞生，DMD患者将进一步延长寿命，获得更健康、精彩的人生。药明康德也期待与业界同仁继续同行，助力全球合作伙伴让更多创新疗法来到DMD患者身边。 参考资料： [1] Duan D, Goemans N, Takeda S, Mercuri E, Aartsma-Rus A. Duchenne muscular dystrophy. Nat Rev Dis Primers. 2021 Feb 18;7(1):13. doi: 10.1038/s41572-021-00248-3. [2] Yiu EM, Kornberg AJ. Duchenne muscular dystrophy. J Paediatr Child Health. 2015 Aug;51(8):759-64. doi: 10.1111/jpc.12868. [3] Guillaume-Benjamin-Amand Duchenne Biography (1806-1875). Retrieved December 5, 2025, from http://www.faqs.org/health/bios/99/Guillaume-Benjamin-Amand-Duchenne.html [4] Maranhão-Filho P, Vincent M. Guillaume-Benjamin Duchenne: a miserable life dedicated to science. Arq Neuropsiquiatr. 2019 Jul 15;77(6):442-444. doi: 10.1590/0004-282X20190044. [5] Li, G., Dong, X., Luo, J. et al. Engineering TadA ortholog-derived cytosine base editor without motif preference and adenosine activity limitation. Nat Commun 15, 8090 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-52485-1 [6] Profound cellular defects attribute to muscular pathogenesis in the rhesus monkey model of Duchenne muscular dystrophy. Cel (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.041 欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~