Delandistrogene moxeparvovec

2026年9月23日，Sarepta披露，已与REGENXBIO、宾夕法尼亚大学及代工企业Catalent达成和解，同意支付3900万美元，解决围绕其杜氏肌营养不良症基因疗法SRP-9001（商品名ELEVIDYS）的专利争议。此次和解涉及美国专利US 10,526,617和US 11,680,274的侵权诉讼及相关IPR上诉。 Sarepta 以 3900万美元和解 SRP-9001 相关专利纠纷 by TiPLab 木桃 两场纠纷均围绕SRP-9001展开，即后来以ELEVIDYS上市的杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法。该产品使用AAVrh74衣壳递送编码微型抗肌萎缩蛋白的基因，于2023年6月首次获得FDA批准。ELEVIDYS近年来备受争议，其Ⅲ期研究未达到主要终点，上市后又出现致死性急性肝衰竭报告。目前，该产品在美国仍保留针对部分行走能力患者的适应症，但已新增黑框警告并收窄使用范围。第一场诉讼：从安全港抗辩到专利适格性争议 2020年9月15日，在SRP-9001仍处于临床开发阶段、距离首次获批尚有约两年九个月时，宾大与独家被许可人REGENXBIO主动起诉Sarepta，主张其生产SRP-9001时使用的培养宿主细胞侵犯宾大的US 10,526,617（’617专利）。涉诉权利要求涉及含重组核酸的宿主细胞，核酸编码特定AAV衣壳蛋白或满足序列同一性要求的变体，并包含异源非AAV序列，即“研究工具”类专利。 Sarepta首先提出安全港（safe harbor）抗辩，主张相关活动用于产品开发和FDA申报，应受到§271(e)(1)保护。但法院于2022年1月未支持该动议。法院认为，虽然SRP-9001需要FDA批准，涉诉宿主细胞本身却不需要FDA的上市前审批；Sarepta使用这些受专利保护的细胞，是为了开发其自身可获专利的产品。因此，法院未接受将相关使用活动纳入安全港的主张，案件继续审理。 此后，Sarepta在侵权诉讼中提出专利无效主张，双方分别就涉诉权利要求是否符合§101专利适格性要求提出简易判决动议。2024年1月，地区法院支持Sarepta，认为将天然来源的序列组合并放入宿主细胞，不足以使其成为可专利主题，认定涉诉权利要求无效。 REGENXBIO与宾大随后上诉。2026年2月20日，CAFC推翻原判，认为应考察所要求保护的组合物整体：将来自不同物种的核酸序列人工拼接并导入宿主细胞，形成了与天然产物具有显著区别的工程化组合物，因此符合§101。法院还指出，说明书记载了相关组合物在基因递送和基因治疗方面的用途，进一步支持其具有显著的实用潜力。案件被发回继续审理，Sarepta此前取得的专利不适格判决被撤销，但CAFC并未据此认定其侵权。（参见《CAFC 撤销了地区法院对 Regenxbio 基因疗法专利不具适格性的裁决》）第二场诉讼：通过IPR挑战AAV载体专利 2023年6月20日，在第一场诉讼仍在进行时，宾大与REGENXBIO依据当天授权的US 11,680,274（’274专利）再次起诉Sarepta，并将代工企业Catalent列为被告。此次起诉发生在SRP-9001首次获得FDA批准的两天前。原告的指控已涉及商业化准备，包括为上市建立产品库存，以及即将开展的商业上市活动。 ’274 专利涉及对AAV衣壳的序列进行点突变，以提高AAV的包装产量、转导效率和/或基因转移效率。 Sarepta这次选择向PTAB提出IPR，基于现有技术挑战六项权利要求的有效性。地区法院于2024年3月中止侵权诉讼，等待IPR结果。程序中，宾大放弃了其中五项权利要求，仅保留进一步限定迷你型或微型抗肌萎缩蛋白的权利要求8。 2025年8月，PTAB认定Sarepta未能证明权利要求8显而易见。其主要问题在于，未充分说明本领域技术人员为何会结合相关现有技术得到所要求的载体，Sarepta在后续答复中补充了新的技术改造动机，但PTAB认为该理由提出过晚，不予接受。Sarepta随后上诉，侵权诉讼继续中止。（参见：《Sarepta 对宾夕法尼亚大学 AAV 基因疗法专利的 IPR 挑战失败》）整体和解：同时处理既往争议与未来风险 至此，Sarepta在’617专利案中的§101胜诉已被推翻，’274专利IPR中保留的权利要求8也未被成功无效。双方最终选择通过整体和解解决争议。 “On September 23, 2026 (the “Effective Date”), Sarepta Therapeutics, Inc. (the “Company”), Sarepta Therapeutics Three, LLC (“Sarepta Three” and, together with the Company, “Sarepta”), REGENXBIO Inc. (“REGENXBIO”), the Trustees of the University of Pennsylvania (“UPenn”) and Catalent, Inc. (“Catalent”) entered into a settlement agreement (the “Settlement Agreement”) regarding, among other matters, the resolution of pending patent infringement litigations and an appeal from inter partes review proceedings relating to U.S. Patent No. 11,680,274 (the “’274 Patent”) and U.S. Patent No. 10,526,617 (the “’617 Patent”) (collectively, the “Litigations”).” 根据披露，REGENXBIO与宾大除豁免相关既往侵权请求外，还就包括ELEVIDYS在内、使用AAVrh74衣壳的Sarepta产品，作出约定范围内的未来不诉承诺，涉及’617、’274及其他相关专利。协议同时顾及Catalent等合作主体，且不包含任何一方承认责任。 2026年10月8日，CAFC依双方约定终止’274专利IPR上诉，该上诉未形成新的实体裁判。Takeaway 本案中，SRP-9001尚处于临床开发阶段时，宾大与REGENXBIO即依据涉及宿主细胞的“研究工具”类专利，针对其生产中的相关使用活动提起侵权诉讼；在产品临近获批时，又依据新授权的AAV载体专利提起第二场诉讼。这说明，专利风险既可能涉及最终产品，也可能涉及研发和生产过程中使用的工具与技术。 其实，专利风险相关纠纷往往在产品开发处于临床后期才开始显现，但是风险排查的动作需要前置，在立项或确定候选产品之时就需要针对性进行FTO排查，早期尽可能采取规避，而对于尚未规避的风险，则需要持续更新，关注相关申请的审查进展和新授权权利要求，提前评估许可及专利有效性挑战等应对方案。 另外，对于基因治疗等技术构成复杂的产品，排查范围还应覆盖生产细胞、载体构建及制造检测等环节。相关活动用于临床开发或FDA申报，并不当然意味着适用安全港保护。应结合专利保护对象及具体使用活动逐项分析，避免仅因某项技术未体现在最终产品中，就忽视其潜在侵权风险。 * 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。 © 作为一家专业服务公司，TiPLab坚持原创的系统的研究，注重系统性知识积累与专业影响力。欢迎读者个人分享转发，各专业平台媒体如需转载请联系TiPLab获得授权。  TiPLab提供基于研究的核心知识产权服务 FTO：技术商业化实施的侵权风险防范 TiPLab通过对细分技术领域内核心技术和重要专利的长期研究，结合自身在数据检索和分析方面的专长，致力于帮助客户深入了解、积极应对潜在的专利侵权风险。 Due Diligence：商业活动中的知识产权尽职调查 在企业许可交易、融资、并购、上市等过程中，TiPLab帮助企业和投资方了解目标技术/产品的专利保护强度及产品商业化过程中潜在的专利侵权风险，从而为商业谈判和决策提供支持依据。 Patenting：全球范围内高价值专利资产的创设 TiPLab熟知全球主要国家和地区的法律实践和细分领域内的前沿技术进展情况，通过前瞻性的专利布局策略，帮助客户通过创设有价值的专利资产而获取、保持和巩固独特的竞争优势。

基因治疗（Gene therapy）通过在分子层面直接修饰或替换缺陷基因，为治疗遗传性疾病、恶性肿瘤和难治性慢性疾病提供了根本性方法。在政策支持、投资增加和技术创新的推动下，中国在腺病毒和腺相关病毒（AAV）载体、基因编辑、基因工程免疫细胞、溶瘤微生物和小核酸药物等领域取得了显著进展。 《Human Gene Therapy》近日一篇综述对这些领域的技术原理、产品管线和临床进展进行了全面的叙述性概述。值得注意的成就包括：中国批准了基于AAV的基因治疗产品；多种体内和体外基因编辑疗法进入临床试验；CAR-T试验数量全球领先，并扩展至实体瘤和自身免疫性疾病；溶瘤病毒疗法在肝癌和黑色素瘤中显示出令人鼓舞的疗效；小干扰RNA/反义寡核苷酸药物在慢性乙型肝炎和高胆固醇血症中取得积极临床数据。 然而，挑战也依然存在，包括组织特异性欠佳、脱靶风险、装载容量有限、生产成本高和可及性差。未来方向应聚焦于组织选择性载体、精准编辑工具、现货型细胞产品、可扩展生产和改进的监管框架。凭借丰富的临床资源和强大的制造能力，中国有望在全球基因治疗格局中发挥重要作用。 文末有原文PDF 引言 基因治疗涵盖多种基于核酸的干预手段，包括病毒和非病毒基因递送、基因编辑、基因工程免疫细胞、溶瘤微生物和小核酸药物，近年来这些领域均取得了实质性进展。基因治疗是指将外源性核酸物质导入患者靶细胞，随后通过基因替换、基因编辑或基因沉默对疾病进行干预。由于许多疾病源于特定基因的结构异常或表达失调，修复或补偿这些分子缺陷可以从根本上逆转病理过程。 根据不同的治疗途径，基因治疗可分为两类：体内和体外基因治疗。体内基因治疗是将治疗性基因载体直接注射到患者体内，以在靶组织中实现基因表达或编辑。体外基因治疗则是从患者或供体体内获取细胞，在体外进行修饰，然后重新输回体内，例如CAR-T细胞疗法。与传统小分子药物或蛋白质药物相比，基因治疗的核心优势在于能够通过单次干预实现持久甚至终身的临床获益，有望从根本上改变需要长期用药患者的传统治疗模式。 全球基因治疗近年来发展迅速。1990年，美国开展了首个基因治疗临床试验，标志着该领域的开端。然而，1999年宾夕法尼亚大学的Jesse Gelsinger事件及随后发生的多起不良反应病例限制了基因治疗的临床应用。转折点出现在2012年，欧洲药品管理局批准了首个基因治疗药物Glybera，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症。2017年，美国食品药品监督管理局批准了Luxturna和两款CAR-T细胞药物Kymriah和Yescarta。此后，全球基因治疗产品的审批速度显著加快。Zolgensma（脊髓性肌萎缩症，2019年）、Zynteglo（β-地中海贫血，2019/2022年）、Hemgenix（乙型血友病，2022年）和Elevidys（杜氏肌营养不良症，2023年）等一系列产品相继上市。欧美产品的成功不仅验证了多种基因治疗策略的临床可行性，也为中国在技术选择、监管体系建设和临床转化路径方面提供了重要支持。 中国也在基因治疗领域取得了巨大发展，这得益于多方面的协同推进。在政策层面，中国国家药品监督管理局持续推进审批制度改革，先后发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》和《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》等文件，建立了突破性治疗药物认定、附条件批准和优先审评的加速通道。截至2026年7月，中国已受理超过500项基因治疗产品IND申请，涵盖五大技术类别（包括基因治疗、基因编辑、免疫细胞治疗、溶瘤微生物和小核酸药物）。产品涵盖五大技术类别，包括基因治疗、基因编辑、免疫细胞治疗、溶瘤微生物和小核酸药物。其中免疫细胞治疗是最活跃的细分领域，约占总量的50%，已有9款CAR-T产品获批上市（图1）。  图1.我国基因治疗产品和临床试验数量。数据采集自 NMPA/CDE公共数据库、中国药物临床试验注册中心(ClinicalTrials.gov)和截至2026年7月的公司披露。(A)按治疗方式（基因治疗、基因编辑、免疫细胞治疗、溶瘤微生物和小核酸药物）和主要临床适应症（例如，血液恶性肿瘤、实体瘤、罕见遗传疾病、心血管/代谢疾病、和自身免疫性疾病）。如果产品已获得上市许可、IND许可或临床试验许可，则将其纳入。每个独特的产品-适应症对仅计数一次。具有多种适应症的产品单独计数。单独计算每种治疗模式的百分比和计数；每种模式的分母是该模式的产品总数。(B)中国5种基因治疗模式的临床试验阶段分类，说明从早期1期到晚期3/4期注册试验的管线进展。临床试验计数包括在公共数据库中注册的申办者发起和研究者发起的试验(IIT)。每项登记的试验计数一次。 中国的基因治疗历程始于2003年，今又生（Gendicine，重组人p53腺病毒注射液）获批用于头颈部肿瘤，这是全球首个正式批准的基因治疗产品；随后2005年安柯瑞（Oncorine，重组溶瘤腺病毒）获批用于鼻咽癌。在接下来的十年中，多个基于腺病毒的候选产品进入II期或III期临床试验，在载体开发和监管评价方面积累了宝贵经验。该领域从2021年起进入快速增长阶段。在CAR-T领域，已有9款产品相继获批，包括奕凯达（Yescarta，2021年）、倍诺达（2021年）、源瑞达（2023年）、赛恺泽（2024年）、卡卫荻（2024年）和恺力美（2026年）。其中，凯力美是全球首个获批用于实体瘤的CAR-T产品，靶向Claudin18.2，用于胃/胃食管结合部腺癌。在腺相关病毒（AAV）基因治疗领域，信玖凝（BBM-H901）于2025年成为首个获批的国产AAV产品，用于乙型血友病。2026年，重组人肝细胞生长因子（HGF）质粒（NL003，华索灵）获批用于慢性肢体威胁性缺血，代表中国首个基于质粒的基因治疗产品。在基因编辑领域，BD111、YOLT-201和CS-101等产品已进入临床试验。此外，多家开创性企业推动了这些进展，包括信念医药（AAV）、科济药业（CAR-T）、药明巨诺和复星凯特（CAR-T）、尧唐生物（体内基因编辑）、正序生物（碱基编辑）、滨会生物（溶瘤病毒）和瑞博生物（小核酸药物）。总体而言，这些创新填补了多项空白，使中国在CAR-T试验和溶瘤病毒开发方面处于全球领先地位（图2）。 图2. 基因治疗的发展史。 基因治疗的时间顺序演变，按从20世纪80年代到2020年代中期的五个关键发展阶段进行组织。该时间线突出了全球重要里程碑以及中国的里程碑式成就，包括全球首个获批的基因治疗产品（今又生，2003年）和溶瘤病毒（安柯瑞，2005年）、早期CAR-T获批（奕凯达和倍诺达，2021年）、首个国产AAV产品（BBM-H901，2025年）、首个基于质粒的疗法（NL003，2026年），以及全球首个实体瘤CAR-T获批和体内基因编辑临床试验。 在本综述中，作者从技术原理和临床进展两个角度总结了中国在腺病毒/AAV载体、基因编辑、免疫细胞治疗、溶瘤微生物和小核酸药物领域的创新成果。此外，我们分析了各领域的技术基础和临床进展，讨论了当前挑战和未来方向，旨在为基因治疗产品的开发和临床应用提供参考，并为政策制定者和研究人员提供全面概述。 基因治疗 病毒载体将治疗性基因递送至靶细胞，是基因治疗的核心工具。在众多病毒载体中，腺病毒载体和AAV载体因其独特优势已成为临床转化的有前景类型。 使用AAV载体的基因治疗 AAV是一种无包膜单链DNA细小病毒，野生型AAV需要腺病毒或疱疹病毒等辅助病毒才能完成复制。作为基因治疗载体，AAV已被改造为去除所有病毒编码基因，仅保留两端的反向末端重复序列（ITR）。这使其能够高效包装外源基因，并以附加体（episome）形式持续存在于宿主细胞核中，实现长期稳定表达。AAV的主要优势包括免疫原性低、无致病性、可感染分裂和非分裂细胞，以及多种血清型赋予的不同组织趋向性。例如在小鼠中，AAV9可穿过血脑屏障，AAV2和AAV8对肝脏具有高亲和力，AAV5对心肌和骨骼肌具有良好的转导效率。其中部分特性在人类中得以延续，但并非全部。在美国和欧洲获批的产品中，AAV9主要应用于中枢神经系统（CNS），AAVrh74载体获批用于肌肉，AAV2载体用于视网膜和耳蜗，AAV5载体用于靶向肝脏治疗甲型和乙型血友病。AAV载体的局限性包括外源基因容量小（约4.7 kb）和人群中广泛存在的中和抗体，可能影响治疗效果。中国AAV载体基因治疗领域最重要的突破体现在自主血清型的开发和产品转化上。信念医药的BBM-H901利用专有AAV843血清型将密码子优化的FIX基因递送至肝细胞，于2025年获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，成为首个国产AAV基因治疗产品。在临床试验中，单次静脉输注将FIX活性从<1%提升至>30%，将年化出血率降至接近零，并使所有患者能够停止预防性FIX输注，未发生严重免疫相关不良事件。这一成就为未来AAV产品的开发提供了重要的临床验证。 中国研究人员在多个方向取得了技术突破。双AAV载体系统的开发为解决大基因的包装容量限制提供了有前景的方法。对于肌营养不良蛋白（约11 kb）和鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）（约6 kb）等超出AAV包装容量的大基因，研究人员将基因拆分为两部分，分别包装在两个AAV载体中。通过共转导后的细胞内重组或剪接实现全长蛋白表达。例如，北京锦篮基因科技有限公司的GC101产品使用AAV9载体递送全长SMN1基因，用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。双载体还可用于表达超大AAV载体构建体的第三种机制，即使用分裂内含子载体。然而，目前中国尚无此类双载体疗法获批。 在靶向修饰技术方面，通过AAV衣壳蛋白的定向进化、配体修饰或使用组织特异性启动子，已实现对肝脏、眼和神经组织的选择性递送。例如，方拓生物科技（苏州）有限公司的FT-003注射液使用优化的AAV衣壳，在视网膜下注射后特异性转导视网膜色素上皮细胞并表达血管内皮生长因子（VEGF）Trap融合蛋白，从而治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性。 中国AAV基因治疗已覆盖多个疾病领域，目前正在开发产品。中国的AAV管线已扩展至多个疾病领域。对于甲型血友病，包括BBM-H803、ZS802和GS1191-0445在内的多个候选产品正处于临床开发阶段。遗传性视网膜营养不良由LX101、KH631、NGGT001和ZVS101e等产品针对，该疾病在中国人群中相对常见。溶酶体贮积症如法布里病也正在通过ZS805和EXG110进行研究，两者均已获得新药临床试验（IND）批准。其中多个候选产品已进入II/III期试验。这些研究结果展示了中国AAV载体基因治疗领域的格局及其国际影响力。在一项1/2期单臂试验（n=12）中，视网膜下注射scAAV8-hRS1与治疗眼黄斑劈裂闭合和视力改善相关，未发生≥3级不良事件。这些初步结果需要在更大规模的对照试验中确认。 目前已有20多家公司将70多个AAV产品推进至试验阶段，信念医药（乙型血友病，2025年）是首个国产获批的AAV疗法。管线覆盖血友病、SMA、遗传性视网膜疾病、法布里病、帕金森病和骨关节炎，其中多个处于III期。中国在该领域的创新还体现在新型AAV血清型和双载体策略的开发上，以克服大基因的包装限制。正在进行的新型AAV衣壳筛选旨在增强组织特异性并降低高剂量全身给药相关的毒性。这些进展使中国成为全球AAV基因治疗格局中的重要贡献者。 使用腺病毒载体的基因治疗 腺病毒是一种无包膜双链DNA病毒，基因组约36 kb，天然具有感染分裂和非分裂细胞的能力。作为基因治疗载体，腺病毒已被改造并删除了病毒复制的必需基因（如E1区），使其无法在普通细胞中复制，同时保留高效的细胞进入和核递送功能。腺病毒通过其纤维蛋白与细胞表面的柯萨奇病毒和腺病毒受体（CAR）结合，并通过受体介导的内吞作用进入细胞。随后，病毒衣壳在细胞质中解离，病毒DNA进入细胞核，以不整合入宿主基因组的形式存在。这一特性使其安全性相对可控，但也决定了其表达时间有限（通常持续数周至数月）。腺病毒载体的主要优势包括极高的转导效率（可达90%以上）、容纳外源基因的容量大（可达8-10 kb）、易于制备和高滴度生产。 中国在腺病毒载体基因治疗领域做出了里程碑式贡献。目前已有10家公司将>20个腺病毒产品推进至临床阶段。携带免疫调节基因的下一代溶瘤腺病毒现在靶向肝癌、卵巢癌和肺癌。例如，深圳赛百诺基因技术有限公司开发的今又生（Ad-p53）于2003年获批用于头颈部肿瘤和鼻咽癌，成为全球首个正式批准的基因治疗产品，安柯瑞随后获批。 今又生是一种复制缺陷型腺病毒载体，递送野生型p53以恢复肿瘤抑制功能。临床数据显示，今又生联合放疗或化疗可提高鼻咽癌患者的缓解率并延长生存期。尽管存在免疫原性等限制阻碍了重复给药，但其获批为中国基因治疗产业提供了关键的早期经验。随后，上海三维生物技术有限公司开发的安柯瑞于2005年在中国获得上市批准，用于治疗晚期鼻咽癌。安柯瑞利用基因工程技术删除腺病毒E1B-55kD和E3区的部分基因片段，使其能够选择性地在p53功能缺陷的肿瘤细胞中复制并破坏肿瘤细胞，同时暴露肿瘤抗原以刺激机体免疫系统，从而发挥多机制协同抗肿瘤作用。在这些经验基础上，中国研究机构和企业继续推动技术创新。 第三代腺病毒载体通过去除所有病毒编码基因、仅保留两端的ITR和包装信号，显著降低了免疫原性。同时，通过基因工程改造，可携带治疗性转基因以特异性复制并破坏肿瘤细胞。目前国内申报的临床产品相当丰富，例如上海元宋生物技术有限公司开发的重组L-IFN腺病毒注射液通过表达新型L-IFN（一种抗肿瘤活性更强的干扰素变体），用于治疗头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌和非小细胞肺癌等晚期实体瘤。武汉凯德基诺生物科技有限公司的KD01产品（2023年提交，2026年重新申报）利用肿瘤特异性启动子因子调控病毒复制，实现选择性杀伤。此外，北京合生基因科技有限公司的SynOV1.1（2021年提交）是一种合成生物学设计的溶瘤腺病毒，携带多个免疫调节基因，旨在重塑肿瘤微环境。此外，北京锤特生物科技有限公司的重组人nsIL12溶瘤腺病毒将非分泌型IL-12基因嵌入病毒骨架，使IL-12保留在肿瘤局部，从而增强抗肿瘤免疫并降低全身毒性。此外，多家机构正在开发具有优化血清型的新型腺病毒载体，以应对中国人群中高发的乙型肝炎相关肝癌。他们通过修饰纤维蛋白结构域来避免人群中常见中和抗体的干扰，从而提高治疗的靶向性和有效性。 非病毒质粒 除病毒载体外，非病毒载体在特定适应症中也发挥重要作用。质粒是环状双链DNA分子，具有安全性高（无免疫原性和整合风险）、制备简单和成本低的优势。进入细胞后，质粒需要转运至细胞核才能实现基因表达，其转导效率与病毒载体相比相对较低，因此常采用物理或化学方法提高递送效率。重组人HGF质粒是代表性产品之一，其机制是通过引入HGF基因促进内皮细胞增殖和新生血管形成，从而改善缺血组织的血液供应。该产品在严重下肢缺血、糖尿病足等缺血性疾病中显示出良好疗效。 北京诺思兰德生物技术有限公司自主研发的重组人HGF质粒注射液NL003取得了突破。NL003是一种裸质粒，由高效表达靶基因的pCK载体和杂合HGF-X7基因组成。肌肉注射后，可转染至横纹肌细胞表达和分泌两种HGF异构体蛋白HGF723和HGF728。在随机、双盲、安慰剂对照的III期HOPE CLTI-2试验中，与安慰剂相比，NL003在第180天显著改善了溃疡完全愈合，安全性特征与安慰剂相当，严重不良事件罕见。此外，NL003用于静息痛适应症的III期临床试验结果显示，主要终点第180天疼痛完全消失率为44.1%，安全性也良好。这一成就标志着全球首个通过大规模III期临床试验证实HGF质粒基因治疗对严重下肢缺血性疾病有效性的研究。28目前，NL003（塞托质粒注射液，华索灵）于2026年5月获NMPA批准，成为中国首个获批的基于质粒的基因治疗产品。质粒载体以其安全性高、易于制备和免疫原性低的优势，丰富了基因治疗的载体和适应症选择。 中国在mRNA治疗领域实现了快速临床转化。威斯津生物的WGc0201是全球首个针对乙型肝炎病毒相关疾病的mRNA治疗药物，WGc-043是首个靶向EB病毒阳性肿瘤的mRNA疫苗，两者均已获得NMPA的IND批准。云顶新耀的EVM14是一种编码五种肿瘤相关抗原的通用现货型mRNA疫苗，用于鳞状细胞癌，已获得中国和美国的双重IND 许可。悦康药业通过专有阳离子脂质LNP递送的YKYY031正处于晚期实体瘤的临床开发阶段。此外，新合生物的XH001是一种AI驱动的个性化新抗原mRNA疫苗，已被受理进行临床研究。这些项目展示了mRNA平台超越传染病疫苗的扩展用途，具有快速生产、瞬时表达和无基因组整合风险等优势，从而补充了中国多元化管线中的病毒载体和DNA基因治疗方法。 基因编辑 基因编辑是指对特定基因组序列进行精确修饰，以实现致病基因的修复、失活或插入。在中国，该领域的广度涵盖了从工具开发到临床转化的全过程。 基因编辑进展 基因编辑的核心组件包括序列特异性核酸酶和靶向系统，CRISPR/Cas9系统是目前应用最广泛的基因编辑工具，基于细菌适应性免疫系统的原理。Cas9核酸酶在引导RNA（sgRNA）的引导下，识别基因组中与sgRNA互补的DNA序列（存在原型间隔序列毗邻基序（PAM）序列），并切割产生DNA双链断裂。细胞通过两种机制修复双链断裂。一种是非同源末端连接（NHEJ），容易产生小片段插入或缺失，常用于基因失活。另一种是同源定向修复（HDR），在提供修复模板的情况下可实现精确修复或基因插入。然而，第一代CRISPR/Cas9技术存在双链断裂引起的基因毒性和HDR效率低等缺点，推动了第二代精准编辑技术的发展。碱基编辑器将Cas9切割酶与脱氨酶融合，实现单碱基转换（如“C到T”或“A到G”），无需DNA双链断裂，大大降低了脱靶风险。胞嘧啶碱基编辑器（CBE）和腺嘌呤碱基编辑器（ABE）分别实现C-G到T-A和A-T到G-C的转换。先导编辑器将Cas9内切酶与逆转录酶融合，利用编辑位点附近的序列作为引物，实现更灵活的碱基替换、插入和缺失。 中国在CRISPR/Cas9、碱基编辑器和先导编辑器等核心工具的开发与优化方面进行了系统研究。针对临床应用中最为关注的脱靶风险，国内研究人员开发了多种低脱靶或无脱靶的临床级编辑工具。通过酶工程改造（如SpCas9-HF1和eSpCas9）、引导RNA优化和瞬时表达策略，基因编辑的特异性得到显著提高。 此外，递送系统是基因编辑临床转化的关键瓶颈。中国在病毒样颗粒（VLP）和脂质纳米颗粒（LNP）介导的体内编辑和递送方面取得了重大突破。LNP是目前最成熟的核酸递送平台，通过共包封Cas9 mRNA和sgRNA可实现向肝脏等组织的靶向递送。例如，尧唐生物的YOLT-201注射液使用LNP递送CRISPR/Cas9系统靶向TTR基因，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）。ATTR是一种由TTR基因突变导致TTR蛋白异常折叠并在组织中沉积的致死性疾病，可表现为多发性神经病或心肌病。YOLT-201通过单次静脉注射将编码Cas9的mRNA和靶向TTR的sgRNA包封在LNP中。递送至肝细胞后，Cas9蛋白表达并与sgRNA形成复合物，切割TTR基因，导致其永久失活。在一项早期研究者发起的试验（n=3）中，YOLT-201显著降低血清TTR水平至少6个月，未发生严重不良事件（NCT06539208）。但还需要更大规模的对照试验。此外，尧唐生物还报道了通过LNP递送CRISPR系统靶向肝细胞中的PCSK9基因，实现长期稳定的低密度脂蛋白胆固醇降低，为高胆固醇血症的治疗提供了新方法。另一家公司正序生物也使用LNP递送CRISPR系统靶向TTR，以ART001注射液治疗ATTR，已获得IND批准。与YOLT-201相比，ART001采用正序生物自主研发的LNP组分和sgRNA设计，旨在提高肝脏递送效率并降低脱靶风险。 在造血干细胞的体外编辑和递送领域，Chen等人报道了一种利用锌指核酸酶技术编辑自体CD34+造血干细胞、敲除CCR5基因、然后将编辑后的干细胞重新输回患者体内治疗HIV的研究策略。结果显示，编辑后的细胞可在患者体内长期存活，部分患者在停药后病毒载量得到控制。这是全球首个基于基因编辑的HIV治疗临床试验，为艾滋病的功能性治愈提供了新思路。此外，Lu等人利用CRISPR/Cas9敲除患者自体T细胞中的PD-1基因，阻断肿瘤免疫逃逸并增强抗肿瘤免疫反应，验证了CRISPR编辑T细胞在肿瘤免疫治疗中的可行性和安全性。 中国基因编辑临床产品 目前，NMPA已批准多个基因编辑产品开展临床试验。15家公司开发了18个IND批准的基因编辑产品，但尚无上市产品。中国实现了多项全球首创，包括首个体内基因编辑药物（YOLT-201）和首个碱基编辑药物（CS-101），靶向β-地中海贫血、ATTR、慢性乙型肝炎和单纯疱疹病毒（HSV）角膜炎。 在遗传性疾病领域，中国多个基因编辑产品已进入临床开发阶段。尧唐生物开发的YOLT-201于2023年12月成为中国首个获得IND 许可的体内基因编辑药物。它采用专有LNP制剂递送靶向TTR基因的CRISPR/Cas9系统，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性。在研究者发起的试验中，前三名受试者血清TTR水平降低>90%，未出现剂量限制性毒性。正序生物的CS-101是中国首个获得临床试验许可的碱基编辑药物（2024年1月），使用自主研发的变压器碱基编辑器tBE。TBE在非靶向位点处于锁定状态，无法与DNA结合。只有在与靶向sgRNA结合后，编辑器才发生构象变化，解锁并发挥碱基编辑功能，显著降低脱靶编辑风险。CS-101靶向HBG1/2启动子区域，通过精确碱基编辑（C→T）模拟健康个体中自然发生的-198位点突变。该突变可重新激活γ-珠蛋白表达，补偿β-珠蛋白缺乏，用于治疗输血依赖性β-地中海贫血。体外编辑后，自体CD34+造血干细胞可输注以实现胎儿血红蛋白的长期稳定表达。此外，上海邦耀生物科技有限公司的BRL-101通过CRISPR/Cas9编辑BCL11A增强子治疗β-地中海贫血。该产品已完成多名IIT患者的治疗，并成功使他们摆脱输血依赖。此外，广州瑞风生物科技有限公司的RM-101靶向由USH2A基因外显子13突变引起的Usher综合征2型相关视网膜色素变性。它使用AAV递送RNA编辑器（而非DNA编辑器），通过可变剪接诱导功能蛋白表达，是一种新型RNA编辑策略。在肿瘤治疗领域，基因编辑技术也显示出良好进展。启函生物开发的QN-019a是中国首个获得IND 许可的基因编辑iPSC衍生细胞治疗产品。该iPSC系经过工程改造以消除免疫原性（TCR/HLA敲除），表达靶向CD19的CAR，并包含iCasp9安全开关，然后分化为CAR-NK细胞。这一基于iPSC的平台可实现标准化现货型CAR-NK产品的规模化生产，克服了自体CAR-T的制造限制。在CD19阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤中的早期临床数据显示出良好的安全性。 从早期临床数据来看，基因编辑产品的编辑效率持续提高，脱靶率控制在可接受范围内（通常<0.5%），不良反应主要以轻至中度细胞因子释放综合征（CRS）为特征。然而目前面临的主要挑战包括长期安全性（如潜在脱靶效应、染色体结构变异和大片段缺失）、长期随访验证、体内编辑的递送效率和组织特异性、生产成本和可及性问题等。尽管如此，中国在基因编辑领域的系统布局和临床推进已显示出强大的创新潜力。 基因工程修饰的免疫细胞治疗 免疫细胞治疗是基因治疗领域最活跃的分支之一，其中CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中取得了良好治疗效果。中国在该领域的临床试验数量位居世界前列，并形成了从靶点发现、载体构建、细胞制备到临床应用的完整产业链（图3）。 图3. 多种疾病中免疫细胞治疗的策略。（左）工程化免疫细胞模式的结构特征与机制，包括嵌合抗原受体（CAR）-T细胞、CAR-NK细胞和CAR-巨噬细胞，突出靶点识别结构域（如抗CD19、抗Claudin 18.2、抗GPC3）和细胞激活系统。（右）体外细胞生成与体内细胞靶向工程策略的比较。体外途径涉及患者/供体细胞分离、基因修饰以及自体/同种异体细胞输注。体内靶向利用病毒载体或脂质纳米颗粒（LNP）将基因构建体直接递送至特定器官微环境或实体瘤微环境（如肝脏、肺、脑和胃肠道肿瘤）内的内源性免疫细胞。 CAR-T细胞治疗 CAR-T细胞治疗涉及对患者自体T细胞进行基因修饰以表达嵌合抗原受体（CAR），从而实现不依赖主要组织相容性复合体（MHC）的抗原识别和杀伤。CAR是一种人工合成的融合蛋白，由三部分组成，包括细胞外抗原识别区（通常为单链抗体可变区scFv）、跨膜区和细胞内信号区（包括CD3ζ链和共刺激分子）。当CAR与肿瘤表面抗原结合时，触发T细胞活化、增殖、细胞因子释放和靶细胞杀伤。与通过TCR识别MHC抗原肽复合物的传统T细胞不同，CAR直接识别天然抗原构象，不受MHC限制，从而避免了肿瘤细胞通过下调MHC分子逃避免疫识别的问题。截至2026年7月，NMPA已批准9款CAR-T产品上市，形成了相对完整的产品链。 奕凯达（阿基仑赛注射液）是中国首个获批的CAR-T产品（2021年6月），从Kite Pharma引进。Yescarta使用CD28共刺激域靶向CD19，特点是起效快且神经毒性发生率相对较高。该产品在中国的获批适应症包括复发或难治性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。倍诺达由药明巨诺开发，靶向CD19，于2021年9月成为中国第二个获批的CAR-T产品。倍诺达基于美国Juno Therapeutics的JCAR017技术平台，利用4-1BB共刺激域和优化的CAR结构。与全球同类产品相比，倍诺达的CRS和神经毒性发生率较低。2022年10月，倍诺达获批第二个适应症（即复发或难治性滤泡性淋巴瘤），成为首个覆盖大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的国产CAR-T。2024年1月，第三个适应症（套细胞淋巴瘤）获批。 实体瘤是CAR-T治疗的下一个前沿，伴随着肿瘤微环境免疫抑制、靶抗原异质性和CAR-T细胞浸润不足等挑战。中国在该领域取得了多项突破。北京大学肿瘤医院的沈琳教授等人率先开发了靶向Claudin18.2的CAR-T疗法用于胃肠道肿瘤，促成了全球首个获批用于实体瘤的CAR-T产品。 Claudin18.2是一种在胃癌和胰腺癌中高表达的紧密连接蛋白，是理想的实体瘤靶点。CT041（来自科济药业）是一种靶向Claudin18.2的自体CAR-T产品。一项2期研究表明，与标准治疗相比，CT041显著延长了无进展生存期，安全性特征可控。这些研究支持CT041作为晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的新一线治疗选择。此外，黄河教授等人报道了通用CAR-T（UCAR-T）的重大突破，在下一代CAR-T平台方面做出了显著贡献。在一项1期研究（n=6）中，CRISPR/Cas9工程化的通用CD19/CD22 CAR-T（CTA101）在复发/难治性B-ALL中产生了令人鼓舞的完全缓解率，未出现剂量限制性毒性或神经毒性。在另一项早期研究（n=8）中，非病毒位点特异性CAR-T在侵袭性B-NHL中显示出有前景的完全缓解，安全性可控。这些初步结果需要验证。 体内CAR-T细胞治疗的最新进展已证明其克服传统体外制造主要局限性的潜力。对于基于慢病毒载体的平台，ESO T01产品已在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中进行了评估。在一项1期研究中，单次静脉输注无需事先淋巴细胞清除，在所有治疗患者中成功产生了功能性CAR-T细胞，导致快速和深度的临床缓解。LB2501产品在体内生成CD19和CD20双靶向CAR-T细胞，在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中也显示出高缓解率。2026年1月，石药集团的SYS6055成为中国首个获得IND批准的体内CAR-T产品，采用慢病毒载体直接生成靶向CD19的CAR-T细胞，目前正在进行复发/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤的I/II期试验（NCT07476066）。对于脂质纳米颗粒mRNA平台，HN2301产品在自身免疫性疾病中提供了首个临床概念验证。难治性系统性红斑狼疮患者接受了包裹抗CD19 CAR-mRNA的靶向CD8的LNP。该治疗实现了快速B细胞清除和CAR-T细胞生成，未出现严重毒性，随访期间疾病活动评分显著改善。这些发现支持使用瞬时mRNA表达在自身免疫适应症中进行受控免疫重置的可行性。其他新兴平台，包括环状RNA和新型递送载体如肽基纳米颗粒和病毒模拟融合纳米囊泡，正在临床前开发中推进，可能为调节CAR表达持续时间和降低免疫原性提供额外选择。尽管取得了这些令人鼓舞的进展，脱靶转导、载体免疫原性和难以建立明确的剂量-反应关系仍需密切关注。 CAR-NK和CAR-巨噬细胞治疗 CAR-NK细胞是CAR-T治疗的重要补充。与CAR-T相比，CAR-NK治疗不需要HLA配型，不分泌大量IL-6，并具有天然抗肿瘤活性。此外，CAR-NK细胞可来源于脐带血、外周血或iPSCs，易于制备现货型产品。中国CAR-NK领域有许多代表性企业，主要包括启函生物（杭州）有限公司、英百瑞（杭州）生物医药有限公司和上海先博生物科技有限公司。免疫细胞治疗的应用开辟了新的治疗方向。一位研究人员报道了全球首个iPSC衍生的CD19/BCMA双靶向CAR-NK细胞（产品QN-139b）治疗严重弥漫性皮肤系统性硬化的临床研究。患者在6个月随访期内表现出显著临床改善，包括自身抗体减少和纤维化逆转，表明基因编辑通用CAR-NK细胞是治疗严重自身免疫性疾病的重要策略。英百瑞（杭州）生物医药有限公司的各种产品在CAR-NK细胞治疗领域具有广阔前景。IBR854注射液是一种靶向5T4抗原的CAR-raNK产品。它采用独特的抗体NK细胞偶联技术，将靶向肿瘤抗原5T4的特异性抗体与同种异体NK细胞共价偶联，成为中国首个获得临床试验许可的靶向实体瘤的CAR-NK产品。此外，IBR822是全球首个靶向Trop-2的CAR-NK疗法，用于晚期实体瘤，而IBR900是一种免疫驯化NK细胞疗法，主要靶向CD20阳性B细胞NHL。此外，IBR733是一种与CD33和CLL1双靶抗体偶联的NK细胞产品，用于治疗急性髓系白血病。此外，上海先博生物科技有限公司的CD19 CAR-NK是中国首个获得临床试验许可的靶向CD19的通用NK细胞疗法。它已获得NHL和急性淋巴细胞白血病（ALL）等血液肿瘤的临床试验许可。同时，该产品在临床研究中显示出良好的安全性，未出现CRS和神经毒性等严重不良反应（NCT05563545）。 CAR-巨噬细胞可有效吞噬表达靶抗原的肿瘤细胞，分泌促炎因子，并增强CD8+ T细胞的浸润和功能。55在CAR-巨噬细胞治疗领域，中国在多项研究和临床探索中领先世界，为攻克实体瘤提供了创新的中国方案。在CAR-巨噬细胞领域，鲲石生物已将其靶向HER2的RR-M01推进至临床测试，同时与中国医学科学院肿瘤医院合作评估其他靶点（PSMA、FAP）。此外，黄曦等人开发了一种创新的吸入式基因递送系统，利用工程化小细胞外囊泡装载编码抗间皮素CAR结构的mRNA。通过吸入药物，巨噬细胞可在肺部原位转化为CAR-巨噬细胞，有效抑制肺转移肿瘤生长并刺激持久的免疫记忆。该策略解决了静脉注射后大量CAR-巨噬细胞停留在肝脏而难以到达肺部病变的问题。此外，Jiang等人报道了一种基于SIGLEC9的合成嵌合转换受体（CSR）策略。该方法可通过可注射纳米颗粒水凝胶系统将胶质瘤术后切除腔周围的巨噬细胞原位转化，将免疫抑制信号转化为激活信号，并维持CAR-巨噬细胞的促炎表型和杀伤能力。在术后胶质母细胞瘤模型中，该策略有效抑制了肿瘤复发，为复杂实体瘤提供了新的免疫治疗方法。目前有约20家公司正在开发>40种现货型产品，但尚无上市产品。中国处于领先低危，拥有首个iPSC衍生CAR-NK（QN-019a）和首个用于实体瘤的CAR-NK（IBR854），靶向血液恶性肿瘤、实体瘤和自身免疫性疾病。 溶瘤微生物 溶瘤病毒 溶瘤病毒治疗是肿瘤免疫治疗的重要方向之一，涉及选择性感染和裂解肿瘤细胞，并系统性激活抗肿瘤免疫反应，中国在该领域拥有丰富的研究成果。除已获批的今又生和安柯瑞外，中国基于腺病毒的基因治疗早期经验还包括多个进入后期临床开发的候选产品。根据CFDA药物临床试验登记数据，一种重组腺病毒胸苷激酶基因治疗和一种重组人内皮抑素腺病毒注射液均进入或完成了III期临床试验，而重组腺病毒HGF注射液、肿瘤特异性溶瘤腺病毒和重组人干扰素-γ腺病毒注射液等其他产品进入了II期研究。尽管并非所有产品最终都获得批准，但它们提供了宝贵的临床经验和监管见解，为目前正在开发的下一代腺病毒和溶瘤病毒产品奠定了基础。 多个溶瘤病毒候选产品显示出有前景的临床活性。在一项早期单臂试验中，VG161（一种基于HSV-1的载体，携带IL-12、IL-15/15Rα和PD-L1阻断肽）与既往接受过免疫治疗的患者中位总生存期改善相关；但还需要随机确认。溶瘤病毒的临床应用长期受到瘤内注射给药方式的限制。尽管静脉注射有可能实现全身和多发转移灶的治疗，但面临安全性、中和抗体和脱靶毒性等瓶颈。静脉给药一直是主要焦点。NDV-GT通过利用超急性排斥机制在难治性转移性癌症中实现了90%的疾病控制率。此外，广州威溶特医药科技有限公司开发的VRT106是一种基于甲肝病毒M1骨架的溶瘤病毒产品。研究人员使用VRT106联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼对免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期肝细胞癌进行了II/III期临床试验。溶瘤病毒直接杀伤肿瘤、PD-1抗体恢复T细胞抗肿瘤功能和抗血管生成药物改善肿瘤微环境的三联方案为逆转肝癌免疫抵抗提供了新方法。在针对晚期肝癌患者的临床研究中，三联方案的客观缓解率达到70%，中位无进展生存期达到8.9个月。 基于HSV的溶瘤病毒在中国发展尤为成熟。MVR-T3011是一种表达IL-12和抗PD-1抗体的HSV-1载体，在晚期实体瘤中显示出6.8%的客观缓解率和39.2%的疾病控制率，并具有显著的免疫激活作用，包括CD8+ T细胞浸润增加。此外，滨会生物医药有限公司的BS001是一种基于II型HSV-2的溶瘤病毒药物。通过基因工程改造，它可在肿瘤细胞内选择性复制，诱导溶瘤效应，分泌人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，并激活全身免疫反应。目前BS001已在中国推进至黑色素瘤的III期临床试验。在已完成的Ia/Ib期试验中，晚期黑色素瘤患者的客观缓解率为34.48%，而对PD-1治疗产生耐药的患者客观缓解率为42.1%。研究人员还在积极探索BS001在胶质母细胞瘤、软组织肉瘤和胆道癌等多种实体瘤中的治疗潜力。 溶瘤细菌 溶瘤细菌是一种新型抗肿瘤疗法，利用细菌在实体瘤缺氧和免疫抑制微环境中的天然定植特性。具体机制是利用基因工程改造减毒细菌（如沙门氏菌、大肠杆菌）以携带治疗基因或酶，并在肿瘤部位特异性表达。同时，细菌成分可被免疫受体识别，激活抗肿瘤免疫反应，实现肿瘤的精准治疗。中国在溶瘤细菌领域的代表性产品是广州华津医药科技有限公司的SGN1注射液，这是全球首个进入临床试验阶段的细菌载体。SGN1注射液可利用减毒沙门氏菌载体携带特定的甲硫氨酸水解酶，消耗肿瘤生长所需的必需氨基酸，从而杀伤肿瘤并抑制肿瘤扩散。SGN1注射液已获得NMPA、中国台湾食品药品监督管理局（TFDA）和美国食品药品监督管理局（FDA）的临床试验许可。它正在多个区域中心进行I/IIa期注册临床试验，并已招募肝癌、肺癌、骨肉瘤、头颈癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤和其他晚期恶性实体瘤患者。 此外，Ye等人精确敲除了沙门氏菌中15个与毒性相关的基因，在保留细菌肿瘤靶向能力和瘤内增殖活性的同时显著降低了毒性。改造后的细菌可在实体瘤内根据需要合成杀伤因子，并在近红外光调控下杀伤肿瘤。另一项研究开发了一种将减毒沙门氏菌隐藏在巨噬细胞内的治疗策略，利用巨噬细胞的肿瘤趋化作用将细菌运输到肿瘤内并释放，有效减轻了治疗的毒性。 超过40家公司开发了约60个IND批准的溶瘤病毒和细菌产品。全球首创包括首个进入III期的HSV-2溶瘤病毒（BS001）、首个进入试验的细菌载体（SGN1）和首个静脉注射M1病毒（VRT106），靶向黑色素瘤、肝细胞癌、胶质瘤和其他实体瘤。目前，中国有13个基因治疗产品上市，相当数量的产品已获批开展临床试验（表1）。中国基因治疗产品未来可能取得重大进展。 小核酸药物 小核酸药物是基因治疗的重要分支，主要包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、信使RNA（mRNA）和小激活RNA（saRNA）。在基因治疗中，siRNA通过与RISC复合物结合诱导靶mRNA特异性降解，从而抑制致病基因的表达。6ASO利用与靶mRNA的互补结合，采用空间位阻或招募RNase H来阻断异常蛋白。mRNA技术可将功能基因转录导入细胞，而saRNA可通过表观遗传调控机制在转录水平激活特定靶基因的表达。这些多样化的机制使小核酸药物能够在转录后和转录水平精确干预基因表达，为多种疾病的基因治疗提供了新工具。截至目前，超过40家公司已将100多个IND批准的小核酸产品推进至临床阶段。全球首创包括首个circRNA药物（HM2002）、首个saRNA药物（RAG-1C）和首个用于神经变性的siRNA偶联物（RAG-17），靶向高胆固醇血症、高血压、慢性乙型肝炎、胰腺癌和ALS。 在siRNA/ASO领域，多个产品已进入临床开发阶段。AHB-137是一种靶向HBV的ASO，在1a/1b期试验中在慢性乙型肝炎患者中显示出剂量依赖性HBsAg降低，安全性良好。对于代谢性疾病，SGB-3403（靶向PCSK9的siRNA）在单次给药后显示出持续超过3个月的持久LDL-C降低。HT-101（HBV siRNA）和VSA003（用于HoFH的ANGPTL3 siRNA）已完成I期并正在进入后期试验。这些项目突出了siRNA平台从传染病和代谢性疾病向更广泛治疗领域的扩展应用。除代谢和传染病外，中国的小核酸治疗药物最近进入了神经变性领域。在一项1期试验中，鞘内注射RAG17（一种靶向SOD1的siRNA偶联物）在SOD1突变ALS患者中显示出良好的安全性和靶点结合，脑脊液SOD1降低和早期临床稳定信号。这代表了中国siRNA偶联物在神经变性疾病中的首次临床应用。 上海环码生物医药有限公司的HM2002是全球首个进入临床试验的circRNA药物。与线性mRNA相比，环状RNA由于其闭环结构具有更高的核酸酶抗性和稳定性，可实现更持久的蛋白表达。HM2002可编码VEGF165，通过脂质纳米颗粒递送治疗缺血性心脏病。临床前研究表明，单次给予HM2002可促进血管生成、缩小梗死面积并改善心脏功能。此外，瑞博生物科技有限公司的RAG-1C是全球首个进入临床试验的saRNA药物。与siRNA不同，saRNA可通过激活内源性基因表达发挥治疗作用。78 RAG-1C通过上调p21治疗增殖性玻璃体视网膜病变（PVR），并抑制RPE细胞异常增殖。截至2025年，RAG-1C已获批进行I期临床试验，为saRNA药物的临床应用提供了可能。 除上述产品外，还有多家中国公司布局小核酸药物，包括江苏恒瑞医药股份有限公司的HRS-5635（HBV siRNA）、苏州瑞博生物技术有限公司的RBD1016（HBV siRNA）和RBD7022（PCSK9 siRNA）等（图4）。 图4. 中国基因治疗与递送策略的综合全景。 该图展示了中国在五大核心领域的技术模式和递送平台：（1）病毒与非病毒基因递送（AAV、质粒和mRNA-LNP）；（2）精准基因编辑（CRISPR/Cas9、碱基/先导编辑，以及通过VLP/LNP进行的RNA编辑）；（3）工程化免疫细胞治疗（通过体外或体内工程化的自体及现货型CAR-T/NK/M）；（4）溶瘤微生物（重组病毒和减毒细菌）；（5）小核酸治疗药物（通过GalNAc/LNP系统的siRNA、ASO、saRNA和circRNA）。 展望 经过>20年的发展，中国基因治疗已从早期探索阶段进入临床转化阶段。在病毒载体领域，以今又生和安柯瑞为代表的腺病毒产品开创了先河，而以BBM-H901为代表的AAV基因治疗药物成功上市，标志着中国在自主血清型开发和规模化生产方面取得重要突破。此外，凯力美（首个实体瘤CAR-T）和华索灵（首个基于质粒的基因治疗）于2026年获批，进一步拓宽了治疗格局。在基因编辑领域，YOLT-201、CS-101、BD111等多个产品已进入临床试验，涵盖遗传性疾病、病毒感染和肿瘤等适应症。碱基编辑和RNA编辑等新技术在临床验证中处于领先地位。在免疫细胞治疗方面，中国已成为全球CAR-T临床试验数量最多的国家之一，出现了靶向Claudin18.2和GPC3等实体瘤靶点的CAR-T，以及通用CAR-T、CAR-NK和CAR-巨噬细胞等新疗法。包括干细胞疗法在内的更广泛细胞治疗平台正在从临床前开发向临床转化推进，在再生和眼科疾病方面具有特殊潜力。在溶瘤微生物领域，VG161、T3011、BS001和SGN1等产品在肝癌、黑色素瘤和晚期实体瘤中显示出良好治疗效果。静脉给药和联合免疫治疗已成为重要发展方向。在小核酸药物方面，AHB-137、HT-101和SGB-3403等siRNA和ASO药物在慢性乙型肝炎和高胆固醇血症等慢性疾病中取得了重大进展。同时，saRNA和环状RNA药物在全球率先进入临床试验。此外，微小RNA正成为有前景的RNA治疗靶点和生物标志物，进一步拓宽了小核酸药物的范围。总体而言，中国基因治疗已形成多元化的技术发展格局，部分领域已具备国际竞争力。 中国基因治疗仍面临多重挑战。在技术方面，递送系统的组织特异性、基因编辑工具的脱靶风险和大基因载体的包装容量限制等问题尚未完全解决。基因治疗的临床成功关键取决于能够实现体内基因有效载荷的精确、高效和组织特异性递送的递送平台的开发。同时，AAV载体中和抗体的高流行率、LNP的肝脏非特异性蓄积以及CAR-T细胞在实体瘤中浸润不足仍是临床转化的瓶颈。除免疫原性外，高剂量AAV载体在多项全身性试验中与剂量限制性肝毒性相关，凸显了更安全载体设计的必要性。在眼科基因治疗中，基于AAV方法的系统证据强调了平衡治疗效果与治疗相关安全性的必要性，强化了更安全和更靶向的AAV载体的重要性。在应用方面，基因治疗产品的生产成本仍然很高，可及性受到AAV载体悬浮培养关键原材料和CAR-T细胞个性化制备模式的限制。目前，体内通用治疗产品的持久性和安全性仍需优化。尽管已建立突破性治疗认定等加速通道，但基因治疗产品的长期安全性随访体系、临床试验数据注册标准和罕见病孤儿药认定政策仍需完善。此外，CAR-T等产品的定价远超大多数患者的支付能力，按疗效付费和风险分担等创新支付模式仍处于探索阶段。 未来，中国有望在基因治疗领域实现多项突破，特别是在技术创新和临床转化方面。一个关键优先事项是开发更具组织选择性的AAV血清型和LNP制剂，同时持续推进碱基编辑、先导编辑和RNA编辑等精准编辑工具的临床进展。为减轻AAV相关毒性，正在积极探索衣壳工程、组织特异性启动子和短期免疫抑制等策略以改善治疗窗。对于siRNA药物，向中枢神经系统、肌肉或脂肪组织等肝外递送仍是关键障碍。配体偶联寡核苷酸和主动靶向LNP制剂是中国为克服这一限制而最积极追求的策略。还应积极探索包括非病毒载体和外泌体在内的新型递送系统，以解决当前递送效率和靶向特异性的瓶颈。同时，临床转化需要通过精心设计的多中心、随机对照试验加速，产生来自中国患者群体的高质量数据，从而促进全面批准并将适应症从罕见病扩展到常见慢性病。在产业方面，提高悬浮培养和纯化工艺等核心技术的国产化率将有助于降低生产成本，而CAR-T、体内CAR-T和CAR-NK产品的开发可有效缩短制造周转时间。此外，完善全生命周期监管框架和建立中国患者专属的长期安全性数据库是必要步骤。凭借丰富的临床资源、强大的制造能力和持续的政策支持，中国有潜力在未来十年在全球基因治疗格局中发挥越来越重要的作用。 参考文献 Hum Gene Ther . 2026 Oct 19:10430342261498531. doi: 10.1177/10430342261498531. 点击文字下载原文Novel Technologies and Clinical Breakthroughs_ The Evolving Landscape of Gene Therapy in China.pdf