Delandistrogene moxeparvovec

手握3款商业化产品，其中2款还填补了各自疾病领域的治疗空白，但公司不仅迟迟未打通自我造血能力，反而是一步步走向坠落，甚至出现过产品获批上市、股价却暴跌40%的至暗时刻。目前市值仅剩2亿多美元，徘徊在“死亡”边缘。这就是基因治疗先驱蓝鸟生物（Bluebird bio）的悲惨故事，也投射出细胞基因治疗（CGT）市场的一大现状——“一半是火焰，一半是海水”。不少企业在研发端上实现了突破，或填补了某些疾病领域的治疗空白，或在技术路线上实现了迭代升级，但是在商业化上仍未打开局面。被视为行业风向标的制药巨头对待CGT领域的态度，也出现了分化。GSK明确宣布放弃CGT投入，武田撤离腺相关病毒（AAV）基因治疗赛道；不过大多数巨头还是看好其发展前景，诺华、BMS和吉利德早早便开始了布局，罗氏、阿斯利康和拜耳等也紧随其后，各有谋划。那么，巨头们的躬身入局，能否扭转CGT产品商业化失利的命运？“沉睡”的市场CGT领域不断迎来重大进展。从2023年初至今，全球共有12款CGT产品获批上市，见证了Casgevy横空出世，成为全球首款上市的CRISPR基因编辑疗法；首款1型糖尿病细胞疗法Lantidra、首款杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法Elevidys为患者提供了更多元的治疗选择；首款外用涂抹型基因疗法Vyjuvek在给药方式上又极大地打开了治疗的想象空间；肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi里程碑式获批，则标志着细胞疗法进入实体瘤时代……但产品获批上市并不是终点，或许是更为残酷的考验开始。根据过往案例，能够把研发突破转化为商业化成果，为企业赢得可观回报的CGT产品寥寥无几。医药魔方数据库显示，全球共有77款CGT产品获批上市。在此，我们主要统计了在美国、日本、欧盟和中国获批上市的41款CGT产品，其中有24款属于细胞疗法，17款为基因疗法。大多数产品的销售额未披露，公开销售数据的12款产品共取得52亿美元左右的营收，吉利德的Yescarta和诺华的Zolgensma是仅有的两个重磅炸弹，但Zolgensma的销售额已经开始下滑。美国、日本、欧盟和中国上市的主要CGT产品销售情况（亿美元）注：2023销售额单位为亿美元，汇率换算：100日元=0.71452美元；Libmeldy销售额为预测值CAR-T疗法扛起大梁，7款产品贡献了整个CGT市场71%的销售收入，赛道规模较去年增长约37%达37亿美元。除Kymriah外的6款CAR-T产品仍保持增长势头。未来这一细分赛道，有望进一步扩张。每年CAR-T产品销售情况（亿美元）在CD19 CAR-T赛道竞争中，虽然诺华的Kymriah争取到了首发上市的有利身位，但是其市场表现不尽如人意，已被后来者赶超、碾压。2023年，Kymriah的销售额仅为Yescarta的1/3左右。类似的情形在BCMA CAR-T赛道上演。强生/传奇的Carvykti在上市后的第1个完整年度取得了5亿美元的成绩，此消彼长间，Carvykti的销售额已超越头顶FIC光环的竞品Abecma。横向对比其他类型的药物市场，能直观感受到CGT市场还处于有待激活的状态。15款药物构成的ADC市场在2023年已突破100亿美元大关，并孕育出6个10亿美元分子；双抗市场规模也来到了新的高度，12款产品共创收83亿美元。而CGT市场中容纳的产品虽有很多，但其市场规模却比ADC或双抗市场小了不少。“天价”背后深究CGT市场迟迟未实现高速扩容的原因，首先肯定与高昂的药品价格相关，远超于各类抗体或ADC。CAR-T疗法海外定价大约三四十万美金，国内也多是百万元人民币起步。基因疗法更演绎了何为“天价”。近日，协和麒麟收购而来的Lenmeldy登陆美国市场，这是FDA首个批准的用于异染性脑白质营养不良（MLD）疗法，425万美元的定价也使其成为了美国最昂贵的药物。此前，这一头衔属于CSL的Hemgenix，售价350万美元。Krystal Biotech研发的外用产品Vyjuvek售价2.425万美元/瓶，据估计每位患者的年治疗费用63万美元，终生成本可能高达1500-2200万美元。CGT疗法高不可攀的定价也对政府支付方造成压力。2021年，由于价格过高，没有达到国家支付方的成本效益标准，蓝鸟生物的Zynteglo撤出欧洲市场。事实上，CGT的“天价”与产品本身的生产成本挂钩，如何在生产端进行降本增效也成为了行业的一个痛点问题。再加上，像各类基因疗法多用于治疗罕见病，患者群体小，所聚焦的市场本就狭窄，因此药企不得不设定高昂的单价来收回过往投入。以蓝鸟生物的Skysona为例，公司预计符合治疗条件的肾上腺脑白质失养症患者也不过40例左右。事实证明，Skysona的商业化空间非常局限。自产品推出以来，仅有6例患者接受治疗。虽然蓝鸟生物的Lyfgenia瞄准的潜在镰状细胞病（SCD）患者群体约有2万人，但其面临的竞争也要激烈不少。CRISPR基因编辑疗法Casgevy与Lyfgenia同日获FDA批准用于治疗SCD，而且Lyfgenia的价格并不具备优势，还被FDA打上了恶性血液肿瘤相关的黑框警告。或许是早早预见了SCD领域不容乐观的商业化前景，诺华、Graphite Bio 和Sangamo 3家药企在2023年2月都做出了终止SCD药物研发的决定。不少疾病领域，CGT疗法并非是唯一的治疗选择。像在血友病和脊髓性肌萎缩症（SMA）领域，我们能够更多地观察到治疗手段的迭代升级。这种情形下，CGT疗法似乎不再成为患者治疗的首选。诺华的SMA疗法Zolgensma定价212.5万美元，通过单次静脉注射给药，可实现长期的SMN蛋白表达，有效阻止SMA疾病的进展。LT-001研究显示，在给药后7.5年，原本出现SMA症状后接受Zolgensma治疗的儿童保持了原先拥有的所有运动能力里程碑。但Zolgensma已在2023年首次出现销售额下滑，全年营收同比减少11%至12.14亿美元。与之形成鲜明对比的是，罗氏的SMA口服药物利司扑兰销售额节节攀升，2023年同比增长39%至15.86亿美元。在海外，成年患者接受利司扑兰治疗的费用为34万美元/年，2岁以下的患儿为10万美元/年。在价格、给药方式失去优势的前提条件下，Zolgensma的市场前景自然不容乐观。安全性风险也是制约CGT市场发展的一大因素，这在一定程度上打击了患者治疗的积极性。2024年1月，FDA发布公告，要求已上市的6款CAR-T疗法的开发商在处方说明书上标注黑框警告，提醒T细胞恶性肿瘤风险。因不良反应，CGT疗法遭遇FDA监管暂停或临床搁置的事件也屡见不鲜。2023年12月，FDA曾对Iovance的TIL疗法LN-145的一项非小细胞肺癌II期临床试验按下暂停键，原因是一起5级（致命）严重不良事件可能与非清髓性淋巴清除预处理方案有关。为了开拓市场，企业实施了不少举措，比如基于疗效的创新支付方式。蓝鸟生物承诺，如果患者在Zynteglo治疗两年后未能实现并保持输血独立（12个月内无需输血）的疗效，将退还80%的治疗费用。BioMarin的Roctavian也落地了类似策略，但见效甚微。2023年，全球只有3例患者接受了Roctavian治疗，全年销售额仅为350万美元。MNC出手，能否逆天改命？有价无市，并不是所有CGT疗法的结局。近2年获批上市的CGT新药中，Carvykti和Sarepta/罗氏的Elevidys打出了不错的开局。Carvykti 2023年5亿美元的营收主要来自美国地区，贡献4.69亿美元。在美国，Carvykti于2022年2月获批上市，用于复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）的五线治疗，而BMS的Abecma在2021年3月便获批了相同适应症。不仅仅是时间差距，Carvykti在定价上也不具备优势。Carvykti的定价为46.5万美元，明显高于Abecma的41.95万美元。那么，Carvykti是如何实现后来居上的？通过临床数据的间接对比，我们或许可以找到这个问题的答案。针对四线及以上治疗MM的两项注册性研究（CARTITUDE-1和KarMMa）分别显示，Carvykti的总缓解率（ORR）达97%，而Abecma为73%。不管是Carvykti和Abecma，都在尝试向更前线、更早期的治疗场景拓展。3月15日FDA召开的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）也预告了其各自的未来。基于III期CARTITUDE-4研究的结果，ODAC以11：0全票支持Carvykti二线治疗MM的有利风险-获益评估，PDUFA日期为2024年4月5日，获批指日可待。可以预见，未来Carvykti覆盖的患者将大大增加，销售放量进一步加速。而对于Abecma的前线治疗，ODAC则以8:3认可获益大于风险。2023年6月，Elevidys在争议中获FDA加速批准上市，成为首款治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的基因疗法。II期SRP-9001-102研究（n=41）实际上未达到48周时NSAA总评分改善的主要功能终点。将患者按年龄随机分组后，4-5岁DMD患儿的NSAA总评分显著改善，但无法在6-7岁患儿中观察到治疗效果。在Elevidys上市前夕，FDA细胞、组织和基因治疗咨询委员会（CTGTAC）更是投出了8票赞成、6票反对的结果，可见FDA对于Elevidys临床应用的担忧。2023年10月，Elevidys治疗4-7岁DMD非卧床患者的III期确证性EMBARK研究同样以未达主要终点告终。不过，所有预先指定的定时功能性关键次要终点，即起立时间和10米步行测试，均实现了临床意义和统计学意义的改善。因此，Sarepta仍向FDA递交了Elevidys生物制品许可申请（BLA）的疗效补充申请。此次申请的目的有两个，一是将Elevidys的适用人群从原来的4-5岁DMD患儿扩大为确诊的DMD患者；二是将Elevidys加速批准转化为常规批准。Sarepta在新闻稿中表示，FDA已将该项申请纳入了优先审评，PDUFA日期为2024年6月21日，而且FDA已确认不会召开咨询委员会会议讨论此项事宜。字里行间流露出一种Sarepta对于FDA批准申请已胸有成竹的意味。Sarepta之所以如此有底气，也是因为临床上存在切实的需求。DMD是一种致命性神经肌肉遗传病，患者在3-5岁时肌肉无力的症状越来越明显，10-14岁时需要坐轮椅。据Sarepta统计，目前全球大约每25-20万DMD患者。高达320万美元的定价也没有妨碍Elevidys的大卖。在上市后的短短几个月内，Elevidys就创收了2亿美元，远超市场预期。吉利德的Yescarta稳坐CGT领域的销冠位置，年销售额接近15亿美元。由于生产工艺的变更，该产品在美国的平均周转时间由16天缩短至14天，未来销售额有望更进一步。此外，BMS的Breyanzi保持着十分强劲的增长，2023年以100%的增势取得3.64亿美元的营收。近期，FDA还加速批准Breyanzi三线治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成人患者的新适应症申请。这是CAR-T疗法首次攻下CLL/SLL疾病领域，这也是布局血液肿瘤玩家的兵家必争之地。这些销售表现比较出色的CGT产品背后，都离不开制药巨头的助力。Carvykti与Elevidys的成绩建立在与MNC的合作模式之上，而Yescarta和Breyanzi也是被MNC收购之后才走通了商业化之路。不少巨头正在强势扩张CGT领域的布局版图。拜耳为建立CGT技术平台投入超过35亿欧元。依托于前沿的技术平台，拜耳已经推进9款CGT候选新药，聚焦帕金森病和充血性心衰等存在尚未满足需求的疾病领域。阿斯利康在细胞治疗领域的投资更上一个级别，总金额近300亿美元。MNC发起的相关BD交易层出不穷。2024年1月，艾伯维与Umoja Biopharma达成合作，开发体内原位生成CAR-T；阿斯利康在2023年12月便达成了两笔相关交易，先是引进了西比曼的新型GPC3装甲型CAR-T疗法，后又以12亿美元全资收购了亘喜生物；11月，诺华斥11.1亿美元的总额将传奇生物的DLL3靶向CAR-T疗法LB2102收入囊中……不同玩家在CGT领域的打法策略不一。但可以明确的是，在制药巨头和biotech的共同发力之下，CGT领域将迎来更多的可能性，未来的商业化道路也会越走越开阔。Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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来源：药渡撰文：幻目     编辑：哦呼前言DMD（杜氏肌营养不良症）的发病机理是由于患者体内编码抗肌萎缩蛋白(dystrophin)的基因发生变异，导致抗肌萎缩蛋白的缺失或功能缺陷。在临床表现上，患者会出现全身肌肉渐进式退化和运动功能减退，同时也会影响心脏功能与呼吸系统，多数患者在十几岁时会失去行走能力，发病后期其心肺功能也会逐渐衰竭，并最终死亡。有统计数据显示，在全球范围内，每3500-5000例男婴中就有1例DMD患者。中国则是杜氏肌营养不良症患病人数最高的国家之一，每年有400～500例患儿出生，累计患者达7-8万人。近日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了ITF Therapeutics公司的Duvyzat（吉维诺他），Duvyzat是首个获准用于所有基因变异患者的非甾体类药物。也是自去年6月以来杜氏肌营养不良症的第三种新疗法。本文将对三种治疗杜氏肌营养不良症的疗法进行总结。     Duvyzat（Givinostat吉维诺他）图1.Givinostat hydrochloride monohydrate结构式（图片来源：药渡数据）生产商：ITF Therapeutics注册情况：2020年10月，FDA授予了Givinostat治疗DMD的罕见儿科疾病资格（RPDD）。早些时候，FDA和EMA还授予了Givinostat治疗DMD的孤儿药资格（ODD）、治疗DMD的快速通道资格（FTD）。2023年7月获得FDA优先审评，最终于2024年3月批准上市，口服治疗六岁及以上杜氏肌营养不良（DMD）患者。药物机制：在DMD患者的肌肉组织中，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性异常升高，这种升高的HDAC活性可能促使肌肉再生受损，并妨碍肌肉超细纤维适应收缩的能力。Givinostat旨在通过抑制DMD患者中异常升高的HDAC活性，缓解肌肉组织的损害，保护肌肉超细纤维的功能，从而为此类患者提供一种全新的治疗策略。临床疗效：Givinostat此次获批是基于一项随机双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验的积极结果。该试验的对象为已接受类固醇治疗至少6个月的179名平均年龄为9岁的具有行走能力的男性患者。患者以2：1的比例随机分配，接受口服Givinostat或安慰剂治疗18个月。每日两次，同时继续他们的皮质类固醇治疗方案。治疗主要终点是使用爬4级楼梯来测量运动功能从基线到第18个月的变化。研究结果显示，DMD患儿在接受18个月的Givinostat治疗后，计时运动功能有所改善，接受Givinostat治疗的患者从基线到第18个月爬4级楼梯的平均时间变化为1.25秒，而安慰剂组患者则为3.03秒。此外，试验还达成了各项次要终点，包括NorthStar门诊评估量表（NSAA）得分、起立时间、肌肉力量分析以及磁共振脂肪浸润评估。与安慰剂相比，接受Duvyzat治疗的患者18个月后NSAA评分恶化较少。在安全性上，最常见的副作用是腹泻、腹痛、血小板减少、恶心/呕吐、甘油三酯增加和发烧。     Elevidys图2.Delandistrogene moxeparvovec的作用机制（图片来源：药渡数据）生产商：Sarepta Therapeutics注册情况：2021年12月，FDA授予孤儿药资格（ODD），2022年6月获得治疗DMD的罕见儿科疾病资格（RPDD）。2022年11月获得FDA优先审评，最终于2023年6月加速批准上市。适应症为4-5岁患有杜氏肌营养不良症(DMD)且已确认DMD基因发生突变的门诊儿童患者。药物机制：基因疗法Elevidys是一种基于腺病毒(AAV rh74)的重组基因疗法，将表达抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）的转基因包装在AAV病毒载体中，从而向肌肉细胞传递抗肌萎缩蛋白，以弥补患者缺乏的正常蛋白，该疗法可以对所有类型的DMD患者有效，且Elevidys仅需单次静脉输注给药。临床疗效：加速批准的主要依据是多中心NCT03769116和NCT04626674的疗效和安全性数据。试验包括两部分，其中第1部分的患者接受Elevidys或安慰剂治疗，并随访48周。而在试验第2部分，让第1部分接受安慰剂治疗的患者接受Elevidys治疗，而在第1部分接受Elevidys治疗的患者转为使用安慰剂，并对所有试验参与者进行额外随访48周。此随机临床试验的数据证实接受Elevidys治疗的4-5岁DMD患者体内存有Elevidys微抗肌萎缩蛋白的表达。FDA最终认为，根据所递交的数据，Elevidys微抗肌萎缩蛋白表达（替代终点）的增加，可合理地用以预测4-5岁DMD患者的临床获益。此外，Elevidys还在进行SRP-9001-301试验，这是一项全球性、随机双盲、安慰剂为对照的III期临床试验，在126名4-7岁的DMD患者中进行。FDA可能根据此试验数据考虑扩大Elevidys的使用范围，使其能够被用于6-7岁DMD患者的治疗。此外，Sarepta亦计划开展Elevidys在8岁以上患者的临床试验。最常见的不良反应报告为呕吐、恶心、肝功能检查结果升高、发热和血小板减少。此外，在临床试验中观察到免疫介导的肌炎和急性严重心肌炎以及肌钙蛋白-I升高。     Agamree (vamorolone)图3.Vamorolone结构式（图片来源：药渡数据）生产商：Santhera Pharmaceuticals & ReveraGen BioPharma注册情况：2023年10月FDA批准Agamree用于治疗2岁及以上患者的杜氏肌营养不良症(DMD)，此前也曾获得FDA罕见儿科疾病及孤儿药的资格认定。2023年欧盟批准上市。曙方（上海）医药科技有限公司目前正在中国进行上市申请。药物机制：AGAMREE（Vamorolone）是一种全新的药物，它与普通类固醇药物的区别在于，能够有选择性地激活类固醇的某些信号通路。在DMD患者中，类固醇药物的抗炎症效果是介导药物疗效的主要机制，但是类固醇的其它活性会带来影响患者生活质量的副作用。Vamorolone能够在保持类固醇对DMD疗效的同时减少副作用的产生，Vamorolone被定位为现有皮质类固醇的替代品，为DMD患者提供更为安全和有效的治疗选择。临床疗效：该批准基于随机、双盲、安慰剂和活性对照2b期VISION-DMD研究(NCT03439670)的数据，该研究评估了vamorolone对4岁至7岁患有DMD的能走动的男孩的疗效和安全性，总治疗期长达30个月。结果表明：24周时从初始到站立测试(TTSTAND)速度，6分钟步行测试(6MWT)，以及跑步或步行10米的时间(TTRW) 均优于安慰剂。此外，接受Vamorolone治疗的患者在生长方面表现出与安慰剂治疗相似的效果，而相较之下，接受泼尼松治疗的患者则呈现生长迟缓。此外，从泼尼松转为Vamorolone的患者在研究的剩余时间内成功恢复了身高增长。最常见的不良反应是库欣样特征、精神疾病、呕吐、体重增加和维生素D缺乏。总结DMD管线也充满了新的候选药物，包括辉瑞的迷你抗肌萎缩蛋白基因疗法fordadistrogene movaparvovec，预计将于2024年下半年获得III期数据，以及REGENXBIO的一次性基因疗法。未来，随着更多创新疗法上市，有望为全球范围内的DMD患者提供更为个体化和创新的治疗方案。END*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！Wegovy日本热卖，诺和诺德为何将亚洲首站设在此地？2024FDA新药风云榜，获批拒绝结果汇总MNC巨资追逐核药创新，国内企业加速抢滩点击蓝字关注我们