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关注并星标CPHI制药在线 随着行业对于罕见病领域的不断关注以及投入，近几年罕见病药物也不断迎来重大突破，在过去四五年的时间里，美国FDA批准的孤儿药数量（美国《孤儿药法案》将罕见病定义为在美国影响不到 20 万人的任何疾病或病症）已经占到了创新药批准总数的一半以上，在这背后离不开以FDA为代表的药监机构的审评支持，更离不开产业界对于罕见病药物的不断投入。        图1：FDA2010年-2023年批准的孤儿药占创新药批准比例（FDA官方数据）      但终究罕见病药物开发公司需要在药物的商业推广中寻求平衡和利润，由于罕见病领域患者实属有限，在一定程度上也直接导致了近几年一款又一款天价药物的诞生。在今年上半年，Orchard Therapeutics的早发性异染性脑白质营养不良（MLD）一次性基因疗法Lenmeldy获FDA批准上市，定价425万美元，一举成为了全球当前最昂贵的药物。尽管Lenmeldy的批准为MLD的患者带来了曙光，但其如此高昂的定价相信一定会让患者望而却步，而在一款又一款天价药物的诞生的背后，不仅是让患者以及支付体系望而却步，也让开发公司的商业化举步维艰，这一切也都反映出了所有行业参与者的无奈。  01 盘点全球最昂贵的五款药物 No.1 Lenmeldy--425万美元/剂 Lenmeldy (atidarsagene autotemcel)是一款基因疗法药物，由Orchard Therapeutics开发，2024年获得FDA批准用于治疗早发性异染性脑白质营养不良（MLD）。MLD是一种影响大脑和神经系统的使人衰弱的罕见遗传疾病。是由一种名为芳基硫酸酯酶a（ARSA）的酶缺乏引起的，导致细胞中硫酸盐（脂肪物质）的蓄积。这种蓄积会对中枢和外周神经系统造成损害，表现为运动和认知功能的丧失甚至早亡。据估计在美国每40000人中就有一人患有MLD。MLD没有治愈方法，治疗通常侧重于支持性护理和症状管理。   Lenmeldy是一种一次性、个性化单剂量输注，由患者自身造血干细胞（HSC）制成，这些干细胞经过基因修饰，包括ARSA基因的功能拷贝。从患者身上收集干细胞，并通过添加ARSA基因的功能拷贝进行修饰。经过修饰的干细胞被输回患者体内，在骨髓中植入（附着和繁殖）。经过修饰的干细胞为身体提供产生ARSA酶的骨髓（免疫）细胞，ARSA酶有助于分解有害的硫酸盐蓄积，并可能阻止MLD的进展。在治疗之前，患者必须接受高剂量化疗，去除骨髓中细胞，以便用Lenmeldy中的修饰细胞替换。      在欧洲Lenmeldy的定价策略略低于美国，数据显示其德国为定价约为240万美金/剂，英国则为310万美金。到目前为止，Lenmeldy 已在意大利、丹麦、德国、英国、法国、挪威和荷兰等国家获得了市场准入，但销售额仅仅只有1270万美金，这意味着只有极少数患者获得了治疗。尽管如此，GlobalData还是预计这款药物在2029年可以达到1亿美金的收入。  No.2 Hemgenix--350万美金/剂；Beqvez--350万美金/剂      在Lenmeldy获批之前，同为基因疗法的Hemgenix是全球价格最高的药物。2022年11月22日，CSL Behring和unique的B型血友病基因疗法Hemgenix（etranacogene dezaparvovec）获FDA批准上市，成为首 个获批治疗这种罕见疾病的基因疗法。据悉，该药每剂的价格高达350万美元，是彼时全球最昂贵的药物。血友病B（hemophilia B，HB）是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，由凝血因子Ⅸ基因突变导致凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏的一种疾病。        Beqvez由辉瑞开发在今年4月获得FDA批准，同样也是一款用于治疗B型血友病基因疗法，而作为第二款获批用于此适应症的基因疗法，Beqvez的定价同样也是350万美金/剂。根据报道，Hemgenix在截止至2023年6月的全年中，收入接近12亿美元；在2023年7-12月的半年中，销售额约为6.62亿美元。根据CSL的2024H2半年报，患者和群体对于Hemgenix的兴趣正在增加。Beqvez作为后来者，价格上Beqvez与Hemgenix持平（均为350万美元），Beqvez有希望在辉瑞的加持下交出不错的商业化成绩。      一般来说，血友病基因疗法的成本及其为患者和社会提供的价值一直受到严格审查，特别是从传统疗法过渡到新的基因疗法时更是如此。但根据临床与经济审查研究所（ICER）的报告，在评估了 Hemgenix 等血友病基因疗法与因子 IX 和 VIII 预防疗法相比的临床疗效和价值后，ICER认为它们具有成本效益。       No.3 Elevidys--320万美金 和上述三款药物一样的是，Elevidys同样也是一款基因疗法。2023年6月，Sarepta Therapeutics公司宣布FDA加速批准基因疗法Elevidys上市，这是一种基于腺相关病毒的基因疗法，用于治疗4至5岁杜氏肌营养不良症(duchenne muscular dystrophy, DMD)儿童患者。Elevidys是一种基因替代疗法，通过将正常的基因输注到患者体内，帮助患者持续产生具有抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，这不仅是目前首 款及唯一一款DMD基因疗法，也是首个通过加速批准上市的体内基因疗法，今年6月Elevidys也获得了FDA的完全批准。     DMD病理过程中的关键蛋白--抗肌萎缩蛋白的编码基因尺寸巨大，这对基因疗法的递送提出了技术挑战。Elevidys所表达的微抗肌萎缩蛋白是一种缩短的功能性抗肌萎缩蛋白，克服了因载体载荷有限所造成的限制，并且能够在肌肉中引起转基因的强力表达。这种疗法使用了从非人灵长类动物中分离出的AAVrh74病毒载体进行递送，不会穿过血脑屏障进入中枢神经系统。在前期临床推进并不是一帆风顺的情况下，Elevidys还是交出了不俗的商业化答卷，自2023年6月推出以来销售额超2亿美元，在2024 H1销售额达到了2.56亿美元，未来有希望突破十亿美元大关。 No.4 Lyfgenia--310万美金/剂 2023年12月8日，蓝鸟生物（bluebird）开发的细胞基因疗法Lyfgenia获FDA批准上市，用于治疗 12 岁及以上患有复发性血管闭塞危象 (VOC) 的镰状细胞病 (SCD) 患者，定价也是高昂的310万美金。Lyfgenia同样也是一款基于慢病毒载体的细胞基因疗法，通过慢病毒载体将功能性β珠蛋白基因永久添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中，可持久产生具有抗镰状细胞特性的血红蛋白（HbAT87Q型），HbAT87Q型与野生型 HbA 具有相似的氧结合能力，限制红细胞镰状化，并有可能减少血管闭塞事件 （VOE），这是一种一次性疗法，适用于12岁及以上的患者。       在蓝鸟生物公布的一项为期24个月、涉及12至50岁镰刀型细胞贫血病和VOE病史患者的单臂多中心研究中，表明Lyfgenia的安全性与有效性良好，该临床研究对Lyfgenia输注后6至18个月内实现VOE完全消退（VOE-CR）的患者进行了跟踪研究，结果显示，在研究的32例患者中，30位患者（94%） 的VOE得到有效治疗，其中的28位（88%）成功达到了VOE-CR，这其中包括了8例青少年患者。        但令人遗憾的是，在蓝鸟生物公司运营举步维艰的同时，Lyfgenia的商业化表现也是一言难尽。在获得FDA批准半年之后，Lyfgenia才终于迎来自己在美国治疗的第一例患者，受此消息影响，蓝鸟的股价当日上涨11.14%，回升至1美元/股，勉强止住了之前跌落至1美元以下的颓势，Lyfgenia的未来无疑也蒙上了一层阴影。        No.5 Skysona--300万美金/剂        Skysona同样由蓝鸟生物开发，其是一款造血干细胞慢病毒体外基因疗法，于2021年7月在欧洲获批上市，但上市不到三个月，蓝鸟生物就宣布因商业策略原因退出欧洲市场。2022年9月，该药获FDA批准在美国上市用于治疗年龄在18岁以下、携带ABCD1基因突变、早期脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）患者。       CALD是一类严重的遗传性神经疾病。它虽然罕见，但病情极为凶险，甚至能威胁到生命。据估计，每21000个男婴中，就有一名罹患肾上腺脑白质营养不良（ALD），而大约40%的患者会出现脑内进展，即CALD。但CALD在美国也极为罕见，每年只有约50人患病，蓝鸟生物预计Skysona每年治疗约10名患者，自然也很难指望其有不错的商业化表现。        02 昂贵价格背后        图2：全球十大昂贵药物排名 （参考自GlobalData数据库）        上文中已经盘点了目前全球最为昂贵的五款药物，根据GlobalData数据库记录，目前排在全球十大昂贵药物6-10名的药物分别为Roctavian（290万）、 Rethymic（281万）、 Zynteglo （280万）、Zolgensma （232万）以及 Casgevy（220万），从这些全球最贵药物的治疗领域来看，多集中于罕见病领域，基因疗法带来了一次性治愈的可能，为患病群体带来了更多希望。   摆在面前的问题也是显而易见的，昂贵几乎已成为基因疗法的代名词，让人望而却步的高昂价格几乎将绝大多数患者挡在门外，而能最终成功商业化的罕见病药物自然也是屈指可数。一些罕见病疗法曾退出区域市场，甚至全球退市，涉及基因疗法Glybera、Zynteglo、Skysona、酶替代疗法唯铭赞等。患者群体小、市场小、药物研发难度高且研发成本高，是药企研发罕见病药物热情不高、罕见病药物定价高昂的主要原因。        在全球药价最高的美国市场，对罕用药保障表现为立法先行，市场激励，政府出台法律法规，联动市场参与罕用药的保障，"两只手"联合建立了世界上罕用药上市品类最多的美国模式，美国市场自然也造就了一批罕见病药物的优异的商业化表现如Alnylam或者Sarepta都已经踏上或即将踏上10亿美元收入的里程碑，罗氏，渤健和诺华的脊髓性肌萎缩症（SMA）药物累计创造了超过30亿美元的销售记录等。        和美国相比，我国的的支付体系和药品经济学差异较大，在医保作为最大支付方的我国药物市场，如此高昂的罕见病药物价格也直接给医保支付带来了巨大的压力。目前，多方共付分担机制在一些地方开始出现，多方主要指包括基本医保、商业保险、社会慈善、患者自付和企业分担等在内的多种保障渠道，目前来看已经初有成效。尽管同发达国家相比，中国在罕见病药物的支付标准上仍存在一定差距，但这一差距会随着医保政策的完善和支付能力的提升而逐渐缩小。       参考资料：        1. https://www.pharmaceutical-technology.com/analyst-comment/lenmeldy-becomes-worlds-most-expensive-drug/?cf-view&cf-closed；        2. https://www.biopharmadive.com/news/pfizer-fda-approval-beqvez-hemophilia-b-gene-therapy/714423/；        3. https://www.pharmaceutical-technology.com/features/the-most-expensive-drugs-in-the-us/?cf-view&cf-click&cf-minimized&cf-view&cf-click&cf-minimized&cf-view&cf-closed；        4. https://www.biopharmadive.com/news/bluebird-lyfgenia-first-cell-collection-sickle-cell/715252/；        5. 典型国家和地区罕见病用药保障模式比较及启示，李乐乐 何晓彤 陈湘妤 李怡璇（中国人民大学劳动人事学院 北京 100872）；        6. 保罕见还是保基本？"孤儿药"支付保障还需多开赛道，中国卫生杂志；        7. 罕见病用药保障现状与挑战，《罕见病研究》 2024, 3 ( 2): 155? 163 END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~