Soficitinib

自免领域写过一些列文章，可参考文末链接，基本是大分子抗体药物为主，小分子还是JAK/TYK为主，这次看到这篇小分子文章，抓哪里供大家分享。MNC们不仅争抢口服小分子GLP-1，还有风口正盛的自免口服药。多年来，强生、赛诺菲、礼来等大药企纷纷布局这一赛道，自免口服药的诱惑力为何这么大？一直以来，自身免疫疾病的治疗面临着诸多临床痛点，而在不断解决痛点的同时自免药物也在不断迭代：从最初抗风湿药、非甾体抗炎药和糖皮质激素等疗法，存在起效慢疗效有限、副作用多等问题；到后来传统小分子靶向药弥补了上述局限性的同时，却出现了个体疗效差异、耐药与整体有效性不足等问题；最后，单克隆抗体等生物制剂以强大的疗效优势成为主流，以至于后来不断涌现一系列更精准的IL-2/17/23/4等生物药，却仍难逃患者顺应性不足、生产成本高、治疗经济负担重等问题。‌如今，随着当下医药基础研究水平的上涨，当口服小分子药物拥有了媲美生物制剂的疗效，且安全性问题良好，那么时代又还能否继续变化？目前来看，这样的口服小分子药物正好符合了市场对“疗效接近生物药、选择性强、安全性高”的自免口服药的临床需求。因此，口服小分子靶向药再一次站上了自免新药研发的风口，自免赛道也因此大幅掀起“剂型创新”的研发热潮，无数制药企业纷纷加入了这场押注。口服自免药，为何吃香？近几年来，越来越多MNC药企开始注意到自免口服药这个全新的赛道，且已逐渐成为MNC巨头的必争之地。自2017年以来，这一领域接连发生收并购和BD交易，其中不乏强生、礼来、赛诺菲、艾伯维等全球制药巨头纷纷押注。多肽创新：2017年，强生旗下杨森制药以近10亿美元与Protagonist Therapeutics签订独家许可合作协议，共同开发口服IL-23受体拮抗剂JNJ-2113（Icotrokinra，前称PN-235）。PROTAC创新：2020年，赛诺菲以总交易额20亿美元与Kymera达成合作，共同开发靶向IRAK4的PROTAC降解剂KT-474，用于治疗免疫炎症疾病。之后双方在2024年7月再次达成合作，扩大KT-474治疗化脓性汗腺炎、特应性皮炎两项Ⅱ期临床试验。小分子靶点创新：2022年，武田制药豪掷60亿美元收购Nimbus Lakshmi，获得了治疗银屑病和IBD疾病的口服TYK2抑制剂Zasocitinib（TAK-279）。小分子靶点创新：2024年，艾伯维先后收购Landos Biopharma、Nimble公司，将口服NLRX1激动剂NX-13和口服IL23R抑制剂纳入囊中。可见，MNC巨头们在自免口服药领域的布局，呈现出技术路径多元、靶点选择差异化的鲜明特征。其中，强生押注环肽技术开发IL-23受体拮抗剂，延续了其在免疫调控领域的传统优势；赛诺菲通过PROTAC技术开辟蛋白降解新维度；武田豪赌TYK2抑制剂的广谱抗炎潜力；礼来则切入IL-17和整合素α4β7双靶点，展现其组合拳策略；艾伯维更是以连续收购构建“NLRX1激动剂+IL23R抑制”的免疫调控网络，形成多机制协同的独特布局。这种百花齐放的技术布局，既是巨头们对差异化竞争的深刻洞察，也是对自免疾病临床痛点的不同解法，为患者提供了多层次的治疗选择。毕竟，自免疾病机制复杂，单一技术难以覆盖所有临床需求。数据来源：海通证券研报、公开数据整理可自免口服药为什么这么吃香？其主要的原因在于其具备“依从性”和“疗效优势”。根据强生的调研数据显示：约有50-70%的匹配银屑病/IBD患者未选择使用自免生物制剂，其中约30%正是由于注射给药方式的问题；而且还约有75%正在使用注射类药物的患者愿意在安全性和疗效类似的情况下，切换到口服药物。从这一点上看，在自免疾病领域口服药以其诸多优势，在临床端的需求巨大且迫切：有效性：靶向精准，快速起效。安全性：副作用可控，长期风险低。顺应性：用药便捷，依从性高。经济性：成本优势显著，市场渗透潜力大。另一方面，由于当前市场获批的自免口服药较少，竞争格局较为缓和，安全有效的口服类药物也更容易进入前线，对于研发企业而言，对应的市场空间也就更大。数据来源：公开数据整理以强生的JNJ-2113为例，其在横向对比（非头对头）已上市的安进阿普米斯特片（Otezla）、BMS的Sotyktu之时，其16周数据中无论是PASI-90还是SPGA (0/1)，其疗效数据均明显更高。同时，虽然对比银屑病领域在售生物制剂，JNJ-2113的有效性数据虽不及依奇珠单抗、古塞奇尤单抗、利生奇珠单抗等强势疗法，但却也明显超过了阿达木单抗与乌司奴单抗等疗法。同时，考虑到临床中有一定比例生物制剂经治患者，所以它的定位或许还是针对在意便捷性的银屑病患者。相近的疗效数据，便利的用药便捷性，均决定了自免口服药成为MNC们的必争之地。大药频出频频的大动作，让MNC们囊括了许多潜在重磅管线，主要体现在银屑病、炎症性肠病（IBD）领域。以银屑病口服药为例。安进豪掷134亿美元收购的阿普米司特（Otezla），是一种新型的口服PDE4抑制剂，目前已在50多个国家和市场获批，用于治疗银屑病性关节炎、中重度斑块状银屑病等适应症，最近几年全球销售额均超过20亿美元。另外，百时美施贵宝（BMS）原研的全球首个口服TYK2抑制剂Sotyktu（氘可来昔替尼），仅凭斑块状银屑病这一适应症，2024年实现收入2.46亿美元。值得一提的是，Sotyktu在治疗斑块状银屑病的头对头试验中击败了安进的阿普米司特。目前，Sotyktu治疗银屑病关节炎的两项III期研究已成功，未来有望加速放量，BMS预测其2030年将达到40亿美元销售额。武田也看中口服TYK2抑制剂，斥资60亿美元收购了Zasocitinib，目前该药正在开展治疗银屑病和IBD的临床研究，预计2026年提交上市申请及披露治疗克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的IIb期研究数据。武田预计其峰值销售额在30亿至60亿美元之间。图源：国联证券研报不过，值得一提的是，强生的口服IL-23R多肽Icotrokinra，在治疗中重度斑块状银屑病的头对头试验中击败了BMS的Sotyktu，或将改写银屑病治疗历史。此外，Icotrokinra在治疗IBD的Ⅱb期研究也取得了积极临床结果，强生预计其销售峰值有望超过50亿美元。在研管线花样多诚如上文所讲，近年来，口服给药在自免领域正在掀起革命性浪潮，MNC加速布局这一赛道，相较于传统注射制剂，口服药物在提高患者依从性、降低治疗成本及简化用药管理方面优势显著，尤其为长期用药的自身免疫患者带来福音。目前，全球自免口服相关研发管线中，根据其技术类型布局的不同，可差异性的分布为四大主要类型，即口服小分子制剂、口服多肽药物、口服核酸药物与口服抗体药物，其因各自技术特点、临床潜力及市场前景，受到全球制药领域关注。从技术优劣方面来看，四个主要类型间均存在明显的差异化优势，以及目前亟待解决的局限性问题。药物类型优势劣势口服小分子技术成熟、成本低、易规模化生产靶点特异性不足，可能伴随多靶点副作用（如JAK抑制剂的血栓风险）口服多肽高生物活性、低免疫原性，适合复杂靶点调控口服稳定性差，需通过环肽修饰或递送技术优化口服核酸精准靶向致病基因，从源头阻断疾病进程（如TNF-α相关炎症）递送系统（如LNP）效率待提升，长期安全性数据仍需积累口服抗体高特异性结合靶点，肠道局部给药可规避全身暴露风险大分子吸收障碍显著，需依赖单域抗体或片段化设计突破生物利用度难题数据来源：公开数据整理从各类型口服自免新药的管线占比情况来看：口服小分子靶向药：约占口服自免新药管线的‌60%‌，是当前研发的主流方向，主要涉及靶点有TNF-α、IL-17、IL-23等主导炎症因子抑制剂，适应症集中于银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病等领域。口服多肽药物：约占口服自免新药管线的‌10%‌，处于早期研发阶段，但临床进展活跃。比如强生的JNJ-2113，其目前已处于临床III期阶段，通过环肽技术优化稳定性，有望在炎症调控中展现独特优势。靶点适应症集中于银屑病、特应性皮炎等领域。口服核酸类药物：约占口服自免新药管线的‌5%‌，技术尚不成熟，但其但其在基因沉默疗法中的精准靶向性（如siRNA/mRNA技术）使其成为未来增长点。口服抗体类药物：约占口服自免新药管线的‌5%‌，研发难度较大，IL-17、IL-23等，银屑病、炎症性肠病等。总体上来看，口服自免细分领域中，口服小分子靶向药作为现阶段赛道领跑者，研发进展最快，如赛诺菲的IL-23抑制剂‌SAR441566等新药已经处于临床后期阶段，数据已接近现有常规疗法。预计未来5年有望占据自免领域30%以上的市场份额，尤其在银屑病、类风湿性关节炎等慢性自免大适应症中；而口服多肽药物作为目前口服自免领域新的突破点，比肩生物制剂的免疫调节能力之下，副作用却更小，未来可能填补传统小分子和生物制剂之间的疗效空白。之后，口服核酸类药物，目前发展尚处于初期阶段，但随着口服递送技术的逐步成熟，已有针对炎症因子的候选药物进入早期临床，其精准靶向致病基因的特点，也难保其不会成为未来自免新药市场的颠覆性存在；至于口服抗体领域，作为创新新药概念，其主要应用场景偏向自免消化道疾病，通常情况下，是通过设计低皮摩尔级别大小与工程化设计出使大分子化合物难以发挥作用的蛋白酶来实现。目前，Sorriso Pharmaceuticals开发的TNFα/IL-23双抗SOR102，首次成功证明口服抗体能够产生临床疗效，有潜力为溃疡性结肠炎患者提供一种有效且便捷的口服治疗选择。很显然，随着制剂技术（如纳米晶体、渗透泵片）与生物工程（如分子嫁接、单域抗体）的协同发展，口服自免药物正从“概念验证”走向“临床落地”，推动了治疗范式从“广谱抑制”向“精准调控”转变。而药企作为众多口服自免新药的载体，未来具备差异化技术储备的药企（如口服多肽、核酸递送平台、口服抗体专利）或将在竞争中脱颖而出。国内药企的机会当然，面对自免口服药这块巨大的市场蛋糕，国内药企自然不会错过，主要围绕TYK2抑制剂进行研发，入局者包括益方生物、诺诚健华、海思科、翰森制药等。图源：首创证券研报益方生物自研的TYK2抑制剂D-2570，正在开展治疗银屑病（Ⅱ期）和溃疡性肠炎（Ⅰ期）的临床试验，其中针对银屑病治疗的II期临床已取得积极结果，疗效显著优于安慰剂组，且安全性良好。根据海通证券研报披露，TYK2抑制剂针对银屑病治疗的PASI100临床有效率为10-33%，当前应用广泛的IL-17、IL-23生物制剂有效率为29-51%，整体口服药物的有效率为3-40%，整体生物制剂有效率为13-51%。D-2570低中高三个剂量组12周PASI100应答率达39-50%，肩对肩比较来看，其不仅展现出BIC TYK2抑制剂潜力（此前最好的是武田制药Zasocitinib，有效率33%），而且将口服药物的有效率提升至生物制剂水平。图源：海通证券研报诺诚健华布局了多款自免口服药，包括ICP-332（口服TYK2 JH1抑制剂）、ICP-488（口服TYK2变构抑制剂）、ICP-923（口服IL-17A拮抗剂）等。ICP-332正在开展治疗特应性皮炎（AD）的Ⅲ期研究，目前全球尚无TYK2抑制剂获批治疗AD，先发优势显著。据II期研究结果显示，ICP-332单药治疗4周后EASI75（皮损面积和严重程度改善≥75%）应答率达到64%。对比来看，乌帕替尼（JAK1抑制剂）单药治疗16周EASI75提升约50%。值得一提的是，乌帕替尼是强生的畅销药，2024年销售额同比增长50.4%至59.71亿美元。ICP-488治疗银屑病的III期注册临床试验已完成首例患者给药。根据2025年美国皮肤病学会年会公布的临床数据显示，在治疗中重度斑块状银屑病的II期研究中，ICP-488在每天一次（QD）6毫克和每天一次9毫克的剂量下对银屑病患者均具有显著疗效，且展现出良好的安全性和耐受性，为中重度银屑病患者提供了有价值的治疗选择。  ICP-923靶向自免赛道的“明星靶点”IL-17，处于临床前阶段。IL-17药物领域的大药，是诺华的IL-17A抑制剂Cosentyx（司库奇尤单抗），2024年销售额达到61.41亿美元，不过采用皮下注射方式给药。与注射剂型相比，采用口服给药的ICP-923具备差异化优势。海思科研发的ESK-001，是一款高选择性且有BIC潜力的TYK2抑制剂。2021年，FL2021-001公司（Alumis的前身）以总交易额1.8亿美元，买下了ESK-001所属专利和权益。目前，ESK-001治疗中重度斑块状银屑病已处于Ⅲ期临床，治疗系统性红斑狼疮（SLE）和非传染性葡萄膜炎均已处于Ⅱ期阶段。翰森制药的TYK2选择性变构抑制剂HS-10374，治疗中重度斑块状银屑病已处于III期临床。据Ⅱ期研究结果显示，HS-10374的总体安全性与其他TYK2抑制剂相似，且“皮肤及皮下组织类疾病”不良事件的发生率低于安慰剂组。结语这场围绕自免口服药的研发竞赛，本质上是临床需求与技术创新的双重驱动。各家药企正基于自身技术积累和战略判断，在“剂型创新”的大框架下开辟专属赛道。自免口服药的故事，恰似免疫系统的微观剧场：强生凭借环肽技术弯道超车、赛诺菲豪赌PROTAC降解剂、礼来的产品组合正在蓄力爆发、艾伯维剑走偏锋探索NLRX1新靶点等等。另外，国内药企的TYK2抑制剂火种已点燃创新原野，未来或将有更多新型药物登场，参与角逐。“百花齐放”技术路径的多样性，将为患者提供多层次的治疗选择，且有望催生多个细分领域的大药。可以肯定的说，谁能率先攻克“疗效比肩生物药，安全性更优”的终极目标，谁就能在这场价值千亿美元的战役中，书写下一段医药传奇。参考资料：1.各家公司的财报、公告、官微2.开源证券、海通证券、首创证券研报自免系列文章阅读康诺亚IL-4R 单抗上市，力拼三年窗口期，8个III期产品虎视眈眈，适应症拓展速度决定未来成败IL-17 抗体国产新药上市，3年新药窗口期，竞争大战中定价能否出新低？自免系列6：IL-5/IL-5Rα未来如何立项突围？恒瑞vs正大天晴，新药对决生物类似药自免系列5：IL-23靶向药利生奇珠单抗头对头研究结果好，国内仅信达进入临床Ⅲ期自免系列4：度普利尤单抗COPD领域取得进展，预计2024年中国销售额超20亿自免系列3：乌司奴单抗百亿美元市场，康方、百奥泰、荃信争上市自免系列2：国内IL-17单抗市场超20亿，自免市场已打开，智翔金泰和恒瑞抢先撞线自身免疫专题系列开篇（1）：常见疾病、重磅药物及靶点7、自免靶点JAK1：阿斯利康的JAK1抑制剂AZD4604分子设计和优化详解6、证明Me-better？四款IL-23抗体非临床研究比较5、自免明星靶点IL-17：从发现到靶向治疗4、大交易频繁，IL-2摇摆在肿瘤免疫和自身免疫领域的舞者3、特异性皮炎药物之一：Dupilumab（度普利尤单抗）2、Dupilumab会否是下一个阿达木，IL-4R靶点适应症的拓展1、IL13——哮喘还是特应性皮炎？纠结中前行~~~自身免疫疾病综述相关文章：7、特异性皮炎（湿疹）的江湖6、特异性皮炎药物之一：Dupilumab（度普利尤单抗）5、特异性皮炎4、溃疡性结肠炎（UC）市场概览：肿瘤之后，自免领域的必争之地3、银屑病靶向药现状及研发前沿2、2019年战“狼”（SLE）药物频传喜讯（上）1、2019年战“狼”（SLE）药物频传喜讯（下）下面是我的咨询业务，欢迎多来勾搭~~公众号有个实名群，有兴趣可以加一下，虽然都喜欢潜水，不定时也会分享点报告

三年寒冬之后，2024年中国创新药迎来小阳春。《全链条支持创新药发展实施方案》的落地实施，支持“真创新”从纸面跃然成真；医保谈判步入常态化的第七个年头。与此同时，国内医药行业告别野蛮生长，创新药企业的核心竞争力已从管线数量转向管线质量。成功跨过“十年十亿美金”的新药研发铁律，诺诚健华即将迎来属于自己的十周年，这家血液瘤龙头正用扎实的表现重新定义biotech创新的范式。3月27日晚，诺诚健华2024年年报正式出炉。公司的主打产品奥布替尼继续加速放量，年收入迈过第一个10亿门槛。从2021年底被纳入医保，奥布替尼仅用3年左右的时间便实现了从0到1再到10亿的跨越。除了奥布替尼，诺诚健华还在研发管线上做了更多纵深布局，如BCL-2抑制剂联合奥布替尼一线治疗CLL/SLL的联用方案，CD19单抗坦昔妥单抗（tafasitamab）攻坚DLBCL，以及对重磅靶点开发自免大适应症，如多发性硬化（MS）、特应性皮炎（AD）、银屑病、系统性红斑狼疮（SLE）等，从而构筑起“血液瘤+自免”的丰富管线。如今来看，手握多重“撒手锏”的诺诚健华，增长潜力远未触及上限。第一重撒手锏：BTK独家优势BTK抑制剂的每一次迭代，都拓宽了在血液瘤领域的治疗边界。但在边缘区淋巴瘤（MZL，国内第二常见的淋巴瘤）上，无论是MNC还是国内创新药企均未染指国内市场。截至目前，奥布替尼仍是国内首个且唯一获批上市、纳入国家医保目录用于治疗复发/难治性MZL的BTK抑制剂，这一差异化的打法也为该产品进入增长快车道带来可能。2024年全年，奥布替尼销售额同比增长49.1%，凭借核心大单品销量的持续爆发，诺诚健华的毛利率也上升到了86.3%。根据最新发布的《奥布替尼治疗B细胞淋巴瘤临床应用专家共识2024版》，奥布替尼在MZL治疗中展现出了良好的疗效。不仅如此，奥布替尼还可联合免疫治疗或化疗等方式对r/r MZL进行持续治疗。去年12月举行的ASH年会上公布的一组Ⅱ期临床数据显示，奥布替尼联合利妥昔单抗治疗r/r MZL的ORR可达100%。在针对初治MZL患者的临床研究中，奥布替尼联合CD20单抗（如奥妥珠单抗）同样展现出了良好的治疗效果，ORR为100%，成为替代化疗的可行且高性价比的新选择。奥布替尼还可以通过与小分子口服药如BCL-2抑制剂组合使用。ICP-248是诺诚健华自主开发的一款新型口服高选择性BCL-2抑制剂， ICP-248联合奥布替尼一线治疗CLL/SLL注册性Ⅲ期临床已经完成首例患者入组，2月获批III期临床，3月就开始患者入组，再次展现了强执行力。抢占MZL只是奥布替尼的独家优势之一，进军一线CLL/SLL也会让销售再上新台阶。奥布替尼是国内为数不多在自免领域已有广泛布局且临床进展顺利的BTK抑制剂。诺诚健华在巩固血液瘤基本盘的基础上，通过这种纵向适应症的挖掘，进一步打开了未来业绩增长的想象空间。奥布替尼是国内首个勇闯自免“无人区”的BTK抑制剂。目前，奥布替尼治疗PMS、ITP已分别在美国和中国启动Ⅲ注册性临床试验，针对SLE的Ⅱb期临床已完成患者入组，期待2025年数据读出。整体上看，奥布替尼专攻的自免领域具有一定领先性，竞争格局较好。或有借此进一步突破业绩增长的上限。第二重撒手锏：小分子靶点突围，剑指千亿自免蓝海作为全球仅次于肿瘤的第二大药物市场，自免已成为兵家必争之地。Frost&Sullivan数据显示，全球自免市场规模已超过千亿美元，中国自免药物市场到2030年也将达到199亿美元。从患者数量来看，当前全球人口中约有7.6%-9.4%正遭受自免疾病的困扰，在中国也有超过4000万人饱受这类疾病的折磨。由于自免疾病多为慢性病，通常存在病程长、病例复杂、难以根治以及对患者身心损伤巨大等特点，自免也被称为“慢性癌症”。在100多种自免疾病中，银屑病、特应性皮炎（AD）、哮喘等全球患者人数过亿，这些疾病也被认为是自免领域的大适应症。从绝对数量来看，全球有1.25亿银屑病患者中只有28%的人对目前的治疗方案感到满意；全球AD患者高达2.3亿人，中国AD患者人数近7000万，其中62%的患者对现阶段的治疗方案不满意，未被满足的临床需求十分广阔。近年来，随着小分子药物、生物药以及其他免疫疗法的快速发展，自免也成了孕育“重磅炸弹”的温床。在治疗自免疾病的药物中，生物制剂占据了超过七成的市场份额，而糖皮质激素、免疫抑制剂以及非甾体抗炎药等传统药物仍在沿用，但效果有限。小分子靶向药物凭借较好的血脑穿透能力、给药方式的便捷性、联合用药等优势，可以显著提高患者的依从性和生活质量，使用比例正在逐渐提升，TOP10自免药物开始涌现小分子口服药。诺诚健华的ICP-488和ICP-332是国内较早进入临床试验的TYK2抑制剂。ICP-488和ICP-332分别聚焦于中重度斑块银屑病和AD两个自免大适应症，并且均已推进至Ⅲ期注册临床阶段。作为小分子口服药，上市后有望凭借给药便捷的优势，更好地惠及患者。就在近期，ICP-488的Ⅲ期注册临床刚完成了国内首例患者给药，其Ⅱ期临床数据也在近期的2025年美国皮肤病学会年会上以重磅口头报告的形式公布。研究结果显示，该药物在每天一次6毫克和每天一次9毫克的剂量下对银屑病患者均具有显著疗效，且展现出良好的安全性和耐受性，或将成为银屑病患者用药新的选择。第三重“撒手锏”：现金流充沛，差异化打法拓宽想象空间创新药企若想撑过资本寒冬，考验的是其“家底”是否足够殷实。诺诚健华拥有相当充沛的现金储备，截至2024年底，诺诚健华的现金及现金等价物合计达77.6亿元。如此庞大的现金流，不仅赋予了公司经营的高度灵活性，有助于加速推进Ⅲ期临床开发，更为其在市场的腾挪提供了充足的“本钱”，无论是引进来还是走出去，都能做到游刃有余。目前，诺诚健华已在血液瘤和自免领域搭建了丰富的管线。其中，多条研发管线已迈入Ⅲ期注册临床阶段。2025年对于诺诚健华而言，极有可能迎来“三期丰收大年”。在稳固国内业务基本盘的同时，诺诚健华也在积极推进国际化进程。除了PPMS和SPMS全球多中心Ⅲ期临床试验外，今年初，公司实现了CD20×CD3双抗的海外授权，成功搭上了出海顺风车。此外，公司还有多条潜力管线蓄势待发中，极大丰富了公司BD的想象空间。诺诚健华在敏锐捕捉前沿分子带来的新机遇，持续深耕血液瘤并开拓自免适应症“蓝海”。在针对自免的小分子口服药研发方面，公司布局了多款产品，不仅有奥布替尼和TYK2抑制剂，还有靶向IL-17的小分子药物。该药物能够与已上市的IL-17生物制剂形成差异化竞争，为患者提供更好的口服依从性。与此同时，面对实体瘤未被满足的需求，诺诚健华也在积极建设自有ADC平台，通过采用独有的连接子-有效载荷 （LP） 技术，提高ADC药物对肿瘤的精准治疗，从而形成更加完备的差异化管线矩阵。由该平台开发的首款ADC药物ICP-B794预计将于今年上半年提交IND申请。结语：百尺竿头，更进一步。手握三重“撒手锏”，诺诚健华未来可期。此外，诺诚健华还在积极挖掘AI技术在创新药开发应用上的潜力，进一步拓展未来增长的上限。