HB-0036

👇长按扫码，技术交流！近期，百时美施贵宝（“BMS”）举办了2023年研发日活动，系统介绍了研发管线进展和技术平台布局情况。公司宣布终止多款新药的研发，包括CD20/CD47双抗、RIPK1抑制剂、GSPT1分子胶等……然而，BMS虽宣布终止了TIGIT抗体，却选择进一步开发靶向TIGIT/CD96双抗BMS-986442（AGEN1777）。共抑制或免疫检查点受体，如PD-1和CTLA-4，在免疫细胞上表达以限制免疫应答和阻止免疫病理进程，已成功开发了治疗多种肿瘤的药物；然而许多肿瘤患者对这些疗法并没有反应，研究者希望能靶向新的共抑制受体。TIGIT(T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域) 作为共抑制受体，高表达于肿瘤患者的免疫细胞表面，通过抑制免疫细胞功能参与免疫抑制并造成肿瘤免疫逃逸，在肿瘤免疫疗法中展示出广阔的应用前景。与PD-1 抗体单独治疗就可以实现临床获益不同，既往研究提示TIGIT 本身缺乏单独成药性，需要联合PD-1/PD-L1 单抗。早在2020 年罗氏公布的TIGIT 抗体tiragolumab单药治疗NSCLC 时就已经存在失败案例，1a 期临床中有24 例患者ORR（客观缓解率）为0；Annals of Oncology 杂志中，Niu 等人首次发表了一种抗TIGIT 人源化IgG1单克隆抗体（vibostolimab）单药或与帕博利珠单抗联合治疗的I 期临床研究结果，A 部分研究共有76例患者(15 例为NSCLC)，vibostolimab 单药治疗组的客观缓解率(ORR)为0%，这几乎决定了TIGIT 在单药治疗前景渺茫，在临床突破点只能是通过协同用药来增强免疫治疗的效果。具体来看，TIGIT 是一个可能与PD-1通路协同效应的靶点，由于它可以同时阻断多个免疫抑制通路，增强抗肿瘤免疫力；临床前研究表明，PD-(L)1和TIGIT 双重阻断可能会在多种癌症的治疗中引发肿瘤排斥反应，特别是对免疫检查点抑制剂有抗药性的肿瘤。PD-1 或PD-L1 抑制剂+新型TIGIT 抑制剂（如tiragolumab）可进一步放大PD-L1/PD-1 信号通路的抑制作用。科学家认为它或许可以与PD-1 药物产生协同效果，联用发挥出1+1 大于2 的效果。而本次BMS选择重点开发TIGIT/CD96双抗，根据此前的研究显示，TIGIT与CD96能够竞争性地结合PVR；这种结合有望进一步拓展TIGIT抗体疗效。一TIGIT的发展及作用机理TIGIT 由基因泰克发现，于2009年首次在《Nature Immunology》上亮相，文章证实TIGIT具有免疫球蛋白样（IgV）结构域和免疫受体蛋白酪氨酸抑制基序（ITIM），因此科学家们将其命名为TIGIT（T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）。直到PD-1 的大火，TIGIT才慢慢走入大众视野。TIGIT 是一种在淋巴细胞上表达的抑制性免疫受体，可高亲和力与其配体PVR 结合，并通过三种机制抑制T 细胞活化：通过直接抑制T 细胞、在抗原呈递细胞上诱导PVR 信号传导，以及抑制刺激性CD226 信号传导。它具备以下特点：1）是第一个在非小细胞肺癌中联合PD-1/L1产生阳性随机数据的检查点抑制剂；2）是Tscm细胞表达的除了PD-1外的唯一负向调节因子，而Tscm细胞是aPD-1/L1的关键靶点；3）有望与PD-1介导的CD226和CD28共刺激调节发挥互补作用；4）靶向TIGIT的抗体可能调控树突状细胞、NK细胞和Treg细胞的激活。用抗TIGIT 抗体阻断负调节可以恢复抗肿瘤免疫反应。然而，由于TIGIT本身通路复杂，关于TIGIT阻断究竟如何促进抗肿瘤免疫仍没有明确的答案。一些研究者强调TIGIT信号传导通过限制细胞毒性T细胞和NK细胞的效应功能，降低先天性和适应性免疫反应。一些人则指出TIGIT的免疫抑制作用是增强调节性T细胞的活性，或者抑制DC细胞释放促炎细胞因子。目前临床上TIGIT单抗的显著差异在于其Fc功能。然而在2023年8月，SKYSCRAPER-01第二次中期分析中提示，Tiragolumab+阿替利珠单抗联合用药在OS方面呈现积极信号，让市场重新审视TIGIT靶点。二TIGIT双抗的管线及市场预测据不完全统计，目前在研的TIGIT药物约80余种，其中近一半药物处于临床前的研究阶段。在这些研究药物中，有20种研究药物为双特异性抗体，其中与TIGIT结合的双抗作用靶点有PDL1/PD1、CD112R、CTLA4、CCR8、LAG3、CD96等。在上述20条管线中，共有16条由国内企业参与研发，其中包括华博生物、复宏汉霖、普米斯、步长制药、信达、恒瑞、圣和、先声、泽璟等，且上述布局企业药物皆进入临床阶段。普遍的观点认为，TIGIT单抗与PD-1单抗、PD-L1单抗联用；可以增强PD-1单抗、PD-L1单抗的效果。2022 年，全球PD-(L)1市场规模约387.64 亿美元，同比增长19%。这也是PD-(L)1 市场持续扩张的第8 个年头，据推测，TIGIT有望成为下一个百亿美元级的重磅炸弹。三部分重点药物介绍1、rilvegostomigRilvegostomig （AZD2936）是一款靶向PD-1/TIGIT双特异性抗体，基于Compugen在研抗TIGIT抗体COM902开发而来。与COM902一样，rilvegostomig被设计用于降低Fc效应器功能，具有增强抗肿瘤活性的潜力。2018年，Compugen和阿斯利康达成了一项经修订的协议，根据该协议，Compugen向阿斯利康提供了独家许可，允许阿斯利康使用Compugen与TIGIT结合的单特异性抗体（包括COM902）开发双特异性和多特异性抗体产品；迄今为止，Compugen已收到1000万美元的预付款，额外的1550万美元的里程碑付款，并有权获得总计2亿美元的开发，监管和商业里程碑，以及未来产品销售的分级特许权使用费。根据2023 ASCO公布的数据， 在1/2 期 ARTEMIDE-01 试验中，rilvegostomig在接受至少一种既往检查点抑制剂治疗后进展的晚期或转移性PD-L1阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中显示出耐受性和有效性，包括：750 mg rilvegostomig 的总缓解率 (ORR) 为 4.0%（95% CI，0.5%-13.7%），完全由部分缓解 (PR) 组成；此外，44.0% 的患者病情稳定。在第 9 周和第 27 周，疾病控制率(DCR) 分别为 48.0% 和 12.0%。在安全性上，rilvegostomig 的耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性，也未发生 4 级或 5 级治疗相关不良事件 (TRAE)。2、BMS-986442（AGEN1777）AGEN1777是一种靶向TIGIT/CD96的双抗，可以特异性靶向TIGIT，同时还具有增强的Fc区域，旨在通过靶向T细胞和NK细胞上表达的主要抑制性受体，以提高抗肿瘤活性。2021年5月，BMS与与Agenus达成协议，百时美施贵宝获得了AGEN-1777的全球独家许可。根据BMS公布的2023年研发日活动，BMS-986442正在开发用于非小细胞肺癌和胃癌， I期单药试验已完成；1/2期剂量递增的联用(例如，PD-1±化疗)试验，预计将于明年公布数据。3、HB0036HB0036是华奥泰生物开发的一款靶向PD-L1和TIGIT的双特异性抗体，能同时高特异性结合PD-L1和TIGIT这两个关键免疫检查点，阻断PD-1/PD-L1和TIGIT/CD155这两条信号通路的信号传导，从而解除其介导的免疫抑制作用，重新激活细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。此外，HB0036保留了PD-L1和TIGIT所介导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）作用，可进一步通过ADCC作用杀伤肿瘤细胞和Treg细胞，增强抗肿瘤效果。临床前研究显示，HB0036的抗肿瘤效果优于PD-L1抑制剂和TIGIT抑制剂单药组，且与这两单药联用组相当。在非人灵长类动物中，HB0036呈线性药代特征，具有较长的半衰期和较好的药代动力学特性；此外，HB0036安全性和耐受性良好。4、HLX301HLX301 是复宏汉霖自主研发的创新PD-L1/TIGIT 双特异性抗体，拟用于多种晚期实体瘤治疗。其中 TIGIT 结合域来源于公司人源化羊驼重链可变区单域抗体 (VHH) 噬菌体展示库筛选出的对 TIGIT 具有高亲和力、高特异性的 VHH 片段。2022年12月，复宏汉霖宣布HLX53在晚期/转移性实体瘤及淋巴瘤患者中开展的I期临床试验（NCT05394168）完成首例受试者给药。5、PM1022PM1022是普米斯开发的抗PD-L1/TIGIT双特异性抗体，临床前研究显示，PM1022可高亲和力结合人和恒河猴的PD-L1和TIGIT，同时高效阻断PD-1/PD-L1以及TIGIT/CD155/CD112免疫抑制信号通路。在小鼠模型中，PM1022可剂量依赖性地抑制肿瘤生长，且抗肿瘤活性显著优于Keytruda治疗组。6、ZG005ZG005 是泽璟制药开发的一种人源化抗PD-1/TIGIT 双特异性抗体，可通过有效阻断PD-1 和TIGIT 在免疫细胞上的结合，并阻断其特异性配体PD-L1 和PVR 在肿瘤上的结合，达成PD-1/TIGIT 免疫检查点的双重阻断。临床前动物试验显示，ZG005 具有有效的抗肿瘤有效性和良好的耐受性。在20-180mg/kg 的剂量范围内，没有明显的毒性或不良反应。目前，ZG005 的IND 申请已获得FDA和NMPA 的批准，正处于晚期实体瘤的I 期临床试验中。参考资料1、公司官网2、东北证券、华创证券、天风证券、太平洋证券封面图来源：123rf这么多年研发投入无果，这家公司终于有了大动作……DRUGTIMES点击在看 共济新药研发浪潮

APRL 2023（第十二届）亚洲医药研发领袖峰会将于8月24-25日开幕，进入一周倒计时！本次大会“以患者为中心，创新赋能临床”为主题，将邀请到多家包括国内外头部企业的90+医药研发领袖，1000+行业同仁参与，大会设置了8大专场，近40个主题演讲、10场圆桌论坛、及多场技术交流活动，围绕研发策略、临床开发、创新药物研发国际化、商业化及成功案例等热点话题展开深度分享，深度探索差异化研发策略，致力于提升临床开发效率，推动创新药物研发国际化，以患者为中心，回归创新本源，让创新真正赋能临床！我们还搭建了一对一在线约见系统，将为您提供最高效的平台发现并现场约见目标客户，共谋发展，共创商机，探讨医药研发的未来发展趋势和市场前景。报名即将截止，还没有注册的话，快扫描文章下方二维码或联系我们注册吧！关于 APRL 2023# 主办单位 #上海士研管理咨询有限公司# 支持机构 #百华协会(The BayHelix Group)、美中生物医药创业投资促进会（苏比亚SUBIA）、雅法资本、上海生物医药行业协会CGT专委会# 支持单位 #复星医药、丁香园Insight数据库＋注册签到时间及地点签到时间：2023年08月24-25日 上午8:10-8:50会议地点：上海中谷小南国花园酒店 一楼钻石厅AB午宴地点：上海中谷小南国花园酒店 AdD全日制餐厅 3楼一对一洽谈：上海中谷小南国花园酒店 一楼钻石厅 D签到方式：请提前准备好您的名片并在签到处递交给工作人员，领取胸卡及会议资料后即可进入会场。温馨提示：胸卡是您参会的唯一凭证，请妥善保管。＋会议酒店地址会议酒店：上海中谷小南国花园酒店酒店地址：上海市杨浦区佳木斯路777号参会代表1050+参会企业400+演讲嘉宾80+媒体合作单位30+支持单位6专家委员会6部分参与本届2023 APRL大会代表（参会人员占比）左右滑动查看更多名单论坛基本形式Basic Format For Summit嘉宾与大会议程Guests and Agenda8.24日 上午 全体大会专场【专场策划人】王兴利，执行总裁、创新药事业部联席CEO、全球研发中心负责人，复星医药09:00【圆桌讨论】新药研发全球化-中国创新药企的国际化征程主持嘉宾：杨建新，CEO，基石药业讨论嘉宾：邹建军，全球研发总裁，君实生物宇文镐，全球药政事务高级副总裁、中国区总经理，安渡生物09:30【圆桌讨论】本源回归-以患者为中心的中国创新药物研发战略布局主持嘉宾：王兴利，执行总裁、创新药事业部联席CEO、全球研发中心负责人，复星医药讨论嘉宾：陈 波，首席科学家，华润医药刘 建，首席执行官，百济神州（广州）创新科技有限公司10:00【主题演讲】全球同步开发-国际多中心临床策略布局与实践案例分享黄薇，肿瘤领域首席医学官，石药集团11:00【圆桌讨论】以开放聚创新-加速创新成果转化与上市进程！主持嘉宾：王 丹，强生创新亚太区负责人，强生（中国）投资有限公司讨论嘉宾：孙志刚，高级副总裁，绿叶制药集团郭朝设，副总经理，全球商务负责人 ，百奥赛图曹 平，首席商务发展官、商务拓展副总裁，复宏汉霖姜 俏，创新药物研究院副院长，集团业务拓展部负责人，齐鲁制药8.24日 下午 专场一早期研发中的创新应用与赋能【专场策划人】邱夏杨，联合创始人&首席执行官，锐格医药13:30【主题演讲】源头创新-靶点发现及研究的创新技术应用邱夏杨，联合创始人&首席执行官，锐格医药14:00【主题演讲】创新药研发中的转化和逆转化医学刘宁姝，星浩澎博董事长，复星医药全球研发中心Co-CSO，复星医药14:30【主题讲演】肿瘤微小病灶残留突破性检测技术与临床应用的探索林静，生信高级经理，燃石医学15:00【主题演讲】阿兹夫定, 具有BIC临床疗效的抗新冠RdRp口服抑制剂党 群，总裁，真实生物15:45【主题讲演】创新小鼠模型助力医药创新研发尹 明，副总，维通达生物16:15【主题演讲】真实世界数据下创新药物研发新思路 李 江，真实世界研究部总监，PPD百时益16:45【主题演讲】从算法到应用：全链条AI-赋能新药研发马剑鹏，复旦大学复杂体系多尺度研究院院长，复旦大学17:15【圆桌讨论】创新药物早期开发关键考量与策略构建主持嘉宾：陶晓路，首席产品开发官，和铂医药讨论嘉宾：秦 耘，临床科学和医学服务高级副总裁，药明巨诺曾舒琦，临床开发副总裁，岸迈生物张 维，创始人兼CEO，志道生物8.24日 下午 专场二全球开发与临床注册【大会主席】孙志刚，高级副总裁，绿叶制药集团13:30【主题演讲】创新药Rykindo®美国获批案例分享孙志刚，高级副总裁，绿叶制药集团14:00【主题演讲】License-in 项目评估与临床开发关键决策邓 焕，高级医学总监，信达生物14:30【主题演讲】从我国创新药出海看美国FDA批准上市的要求宇文镐，全球药政事务高级副总裁，中国区总经理，安渡生物15:00【主题演讲】太仓市生物医药产业推介徐 兰，副局长，太仓市招商局15:45【主题演讲】中国创新药企对全球临床开发挑战的思考孙 兴，生物统计与信息-副总裁，信达生物制药集团16：15【主题演讲】以临床需求为中心的差异化小分子创新药开发策略周雪飞，资深副总裁，首席医学官和技术官，杭州壹瑞医药科技有限公司16：30【主题演讲】以患者为中心-创新药临床开发策略与关键考量李 萍，临床开发和运营高级副总裁，北海康成17:00【主题演讲】制定以终为始的全球注册策略谢超瑜，首席开发官，注册事务、管线管理和CMC部门负责人，华辉安健（北京）生物科技有限公司17:30【圆桌讨论】临床试验出海-全球临床策略布局的挑战与经验交流主持嘉宾：华 烨，董事长兼首席执行官，烨辉医药讨论嘉宾：王 岩，医学副总裁，荣昌生物葛 蓝，VP、 亚太区医学官，PPD百时益何 敛，高级副总裁，全球法规事务与项目管理，创响生物茅新如，药企合作部副总裁，燃石医学8.25日 上午 专场三抗体与偶联药物开发新进展【大会主席】秦民民，首席技术官，乐普生物09:00【主题演讲】Osimetamab单抗的发现和发展，我们的第二代Cldn18.2开启全球三期临床钱雪明，执行董事、首席执行官，创胜集团09:25【主题演讲】HB0036：同时靶向PD-L1和TIGIT的双特异性抗体朱向阳，总经理，上海华奥泰生物药业股份有限公司09:50【主题演讲】ADC药物的临床前药效和转化研究张志翔，药明康德高级主任，生物学业务平台，药明康德10:35【主题演讲】Development of a Novel BsAb targetingCCR8/CTLA-4韩淑华，首席科学官，嘉和生物11:00【主题演讲】苏州宜联“TMALIN”平台技术用于ADC开发:提高ADC疗效，在新空间寻找靶点蔡家强，联合创始人、CSO，宜联生物11:25【主题演讲】案例分享：Loncastuximab Tesirine的全球开发罗 锋，首席开发官，瓴路药业11:50【圆桌讨论】群雄纷争：“黄金赛道”ADC偶联药物后半场竞争点在哪？主持嘉宾：秦民民，首席技术官，乐普生物讨论嘉宾：朱向阳，总经理，华奥泰生物黄 青，首席技术官，百力司康卢启应，首席医学官兼高级副总裁，宜明昂科生物蔡家强，联合创始人，CSO，宜联生物张晞晨，总经理，奕安济世8.25日 上午 专场四小分子药物开发【大会主席】刘利平，创始人及首席执行官，深圳君圣泰生物技术有限公司09:00【主题演讲】基于临床需求的小分子靶向药物研发策略构建石 明，执行副总裁、全球研发负责人和CMO，和黄医药09:25【主题演讲】小分子抗肿瘤药物差异化靶点选择与立项思考单 波，首席科学官，德琪医药09:50【主题演讲】快速推进PCC到IND的CMC研发策略唐开勇，药学研究部副总裁，泓博医药10:35【主题演讲】HTD1801：为代谢综合征患者带来综合临床获益的1类小分子创新药刘利平，创始人及首席执行官，深圳君圣泰生物技术有限公司11:00【主题演讲】GT20029, an AR-PROTAC in clinical development许 若，副总裁，开拓药业11:25【主题演讲】基于新型GPCR开发治疗自身免疫性疾病新药范国煌，董事长，南京艾美斐生物医药科技有限公司11:50【圆桌讨论】全球竞技-小分子创新药物差异化研发与商业化布局主持嘉宾：许 若，副总裁，开拓药业讨论嘉宾：汪 裕，首席医学官，劲方医药崔海峰，首席科学家，济民可信王建飞，首席科学官，艾美斐生物8.25日 下午 专场五全球开发与临床注册【大会主席】王立群，创始人、董事长兼CEO，星奕昂生物13:30【主题演讲】通用型Car-T细胞治疗研究进展与策略布局Jennifer Chow,CEO,Chimeric Therapeutics14:00【主题演讲】CD7通用型CAR-T细胞治疗T-ALL进展陈杰，CMO，北恒生物14:30【主题演讲】自体CAR-T细胞治疗中可比性研究的挑战与实践路径王永增，首席技术官，合源生物15:30【主题演讲】新型基因编辑工具的开发与应用姚 璇，联合创始人&首席执行官，辉大（上海）生物科技有限公司16:00【主题演讲】通用型CAR-T疗法开发进展与思考谭炳合，CMC副总裁，上海邦耀生物科技有限公司16:30【主题演讲】基因治疗临床应用进展与创新研发布局郑 浩，SVP，信念医药17:00【圆桌讨论】“制胜未来”-细胞与基因治疗下一代方向在哪里？主持嘉宾：徐元元，CEO，克睿基因讨论嘉宾：齐渊元，CCO，复星凯特吕璐璐，CEO，合源生物王立群，创始人、董事长兼CEO，星奕昂生物8.25日 下午 专场六核酸药物开发进展【大会主席】李剑光，首席科学家，海昶生物13:30【主题演讲】RNA平台技术的革新和未来应用突破点王子豪，董事长、CEO，嘉晨西海13:55【主题演讲】肿瘤mRNA疫苗研发策略和临床探索研究栗世铀，合创始人&CTO，启辰生生物科技有限公司14:20【主题演讲】小核酸药物研发进展和研究策略概述周琼，药明康德执行主任，生物学业务平台 ，药明康德14:50【主题演讲】新型脂质纳米粒mRNA给药系统李剑光，首席科学家，浙江海昶生物医药技术有限公司15:15【主题演讲】千亿市场攻关-核酸创新药物核心研发技术进展与突破史艺宾，首席执行官，大睿生物医药科技（上海）有限公司15:40【圆桌讨论】如何有效推动核酸药物的研发从早期向临床，乃至上市？主持嘉宾：赵春林，创始人&CEO，安龙生物讨论嘉宾：苏晓晔，核酸药物研究院负责人，石药集团谢文凯，首席战略官，中美瑞康蒋殷睿，临床中心高级副总裁，深圳深信生物科技有限公司8.25日 下午 专场七医药交易与新药估值16:00【主题演讲】大浪淘金，大环境变动下的医药交易赵仲，首席产品官，丁香园16:30【主题演讲】医药 BD 助力企业创新转型余熹，投资发展部总经理，华东医药股份有限公17:00【主题演讲】生物医药企业估值解析毛化，大中华区合伙人兼董事总经理，弗若斯特沙利文（话题持续更新中，以最终确认为准，更多详情联系组委会获取...）APRL 2023（第十二届）亚洲医药研发领袖峰会将秉承“以患者为中心，创新赋能临床”的办会宗旨，全面提升医药行业从业者的专业能力，加强中国医药研发能力建设，促进中国新药研发创新能力与国际接轨。会议将为行业人士搭建学术交流平台，促进行业创新发展！＋会场交通提示驾车交通： 上海火车站：13公里 驾车：30分钟上海虹桥火车站：32公里 驾车：55分钟上海虹桥国际机场：37公里 驾车：60分钟上海浦东机场：39公里 驾车：40分钟地铁交通：上海火车站：全程41分钟4号线内圈上海火车站——海伦路10号线海伦路——四平路8号线四平路——黄兴公园上海虹桥火车站：全程1小时15分钟10号线虹桥火车站——四平路8号线四平路——黄兴公园上海虹桥国际机场：全程1小时17分钟10号线虹桥2号/1号航站楼——四平路8号线四平路——黄兴公园上海浦东机场：全程1小时50分钟2号线浦东国际机场——南京东路10号线南京东路——四平路8号线四平路——黄兴公园车辆进入酒店如入口：历届会议精彩瞬间Wonderful Moment(点击回顾《2022APRL第十一届亚洲医药研发领袖峰会》精彩瞬间！)媒体合作伙伴Media Partners一对一约见系统One-on-one partnering system本次峰会通过引进领先的在线约见系统，将为您提供最高效的平台发现并约见目标客户，让您在握手间达成交易。本系统旨在为专注于商务拓展的医药高端人士提供一对一预约会见服务，帮助您在为期两天的大会中见缝插针式安排客户约见，高效您的会议时间管理和人脉拓展机会。(点击图片查阅一对一约见系统使用说明)（扫码报名参加会议，主办方将以邮件形式确认报名是否成功）