[177Lu]RAYZ-8009

8月2日：百时美施贵宝（BMS）全球中美欧布局深度分析 作者：刘肖 美国新泽西普林斯顿，一家成立168年的老牌药企，2026年正处在它历史上最陡的一次换挡期。百时美施贵宝，BMS，2026年一季度总营收115亿美元，二季度130亿美元，全年指引460到475亿美元。数字不算差，但华尔街看它，看的不是现在，是2028年之后的那个悬崖——Opdivo和Eliquis两大支柱专利到期，加上Revlimid早就被仿制药围攻，三座大山压着这家公司。 我是做BD的，我看BMS，最关心的不是它的财报，是它怎么在专利悬崖之前把增长引擎换好。这篇就拆这件事：美国、欧洲、中国，三个市场，BMS各打什么牌。 一、美国：增长组合对传统组合的换挡 BMS现在的财报结构，自己给自己分了两本账：增长组合（Growth Portfolio）和传统组合（Legacy Portfolio）。 2026年一季度，增长组合卖了62.3亿美元，同比涨12%，占整体营收的54%。传统组合53亿美元，同比跌6%。2025年全年传统组合已经跌了15%，到218亿美元；管理层给的2026年指引是再跌12%到16%。一边往上，一边往下，两条线交叉的位置，就是BMS转型的进度条。 传统组合里最典型的，是Revlimid。这款来那度胺曾经是Celgene的印钞机，2021年巅峰卖过128亿美元，2025年在仿制药围攻下缩水到约28亿美元——五年时间，从超百亿单品变成"零头"。Pomalyst、Sprycel、Abraxane，同样的剧本。这不是BMS运营出了问题，这是所有大药企专利到期后的标准结局。 有意思的是Eliquis。这款抗凝药2025年贡献了公司30%的营收，2026年一季度卖了30.8亿美元，二季度44.8亿美元、同比涨22%。在美国市场，它的处方份额还在涨——2026年一季度新处方份额73.9%，把华法林和其他新型口服抗凝药都甩在身后。一个专利快到期的药，还能逆势增长，靠的是临床刚需和医生惯性。但BMS自己都说了：IRA药价谈判2026年生效，Eliquis的高速增长期就到2025年为止。所以Eliquis虽然账面上还在涨，却归在传统组合里——它的任务不是增长，是平稳落地，把每年300多亿美元的现金流，转化成新引擎的燃料。 真正的增长引擎是另一批货。2026年一季度，增长组合里跑得最快的几个：Camzyos涨97%、Breyanzi涨56%、Reblozyl涨16%、Opdualag涨17%。Breyanzi是CAR-T细胞治疗，这个产品美国卖了2.92亿美元、涨43%，国际卖了1.2亿美元、翻了一倍。细胞治疗是BMS在肿瘤领域的第二曲线，Opdivo虽然在美国跌了13%，但国际市场还涨了6%，加上皮下注射剂型Opdivo Qvantig刚刚放量、增速超过200%，PD-1这座山头，BMS还在守。 美国是BMS的基本盘，2025年69%的收入来自美国。但基本盘也意味着，美国市场的任何风吹草动——IRA降价、仿制药、生物类似药——都会直接砸在利润表上。所以BMS的换挡动作，大部分发生在国境之外。 二、欧洲：核药与细胞治疗的第二战场 欧洲在BMS的版图里，角色比很多人以为的更重要。 2026年一季度，BMS国际收入37亿美元，同比涨11%，是增长组合里国际部分涨了22%的主要贡献者。欧洲具体数字没单列，但从产品线看，欧洲是BMS新疗法的"放大镜"：Breyanzi国际部分翻倍增长、Reblozyl国际涨30%、Yervoy国际涨24%，这些增量大头都在欧洲。 BMS在欧洲的物理存在，也是MNC里少见的"双研发中心"结构。它在比利时Braine-l'Alleud有研发基地，西班牙塞维利亚有研发中心，英国Wirral有站点。美国本土研发集中在普林斯顿周边（新泽西Lawrence、Summit、New Brunswick）加上加州Redwood City，海外研发重心一半压在欧洲。加上印度海得拉巴、班加罗尔的研发团队，BMS的研发网络横跨三大洲——它的全球化不是靠销售队伍，是靠研发节点的分布。 欧洲市场对BMS还有个特殊意义——核药。2023年12月，BMS花41亿美元收购了RayzeBio，核心资产是一种靶向生长抑素受体（SSTR）的放射性配体疗法，用于神经内分泌肿瘤。放射性配体疗法（RLT）是这两年肿瘤治疗最热的方向之一，诺华靠Pluvicto在这块建立了先发优势，BMS的RayzeBio是它正面进入这个赛道的门票。2024年12月，BMS又从艾博兹医药手里拿回了大中华区RayzeBio管线的独家开发和商业化权利，包括ABZ-706。这条线现在的分工是：美国+欧洲做临床和商业化的主战场，大中华区自己收回来做——因为中国在核药供应链和临床速度上有独特优势。 欧洲还有一个容易被忽略的点：它承接了BMS从"肿瘤公司"向"多领域公司"转型的试验场。Karuna带来的精神分裂症新药Cobenfy（KarXT），2024年9月在美国获批，2026年一季度卖了5600万美元、环比翻倍，现在正在欧洲做监管推进。一个百年肿瘤公司，开始卖精神科药，这个信号比财报数字更值得看。 三、中国：从"卖药"到"买创新"的角色反转 BMS和中国的关系，是所有MNC里时间最长的之一。 1982年，BMS是最早一批进入中国的全球药企。2014年，它做了一个当时不被理解的决定：系统性剥离成熟产品组合，转型创新驱动。这个决定事后看是明智的——集采常态化之后，当年那些成熟品种如果还在手里，现在就是包袱。2020年，BMS率先推出"中国2030战略"，名字直接呼应"健康中国2030"。 但BMS在中国的真正看点，不是销售，是BD。它是最早把中国创新"买进全球管线"的美国大药企之一。 2023年10月，BMS与百利天恒全资子公司SystImmune达成独家许可合作，拿下潜在同类首创的EGFR/HER3双抗ADC药物BL-B01D1，交易总价值最高84亿美元。这笔交易当时震惊行业——一个中国biotech的双抗ADC，被美国大药企用80多亿美元的框架接走。BL-B01D1现在在BMS的全球管线里做多个实体瘤适应症的临床，是BMS ADC平台的核心资产之一。 2026年5月，BMS又放了一颗更大的卫星：与恒瑞医药达成全球战略合作及许可协议，共同推进13款涵盖肿瘤、血液学、免疫学的早期项目。潜在总交易额约152亿美元，首付款6亿美元，第一笔周年付款1.75亿美元，第二笔有条件周年付款1.75亿美元（2028年），其余全是里程碑+销售分成。恒瑞保留中国大陆、香港、澳门的权益，BMS获得中国大陆以外全球独家开发和商业化权利；反过来，恒瑞获得BMS 4款免疫学项目在大中华区的独家权利。 这笔交易最值得琢磨的，是结构。13个项目里，4个来自恒瑞的肿瘤/血液学资产，4个来自BMS的免疫学管线，5个是双方依托恒瑞研发引擎联合发现的。恒瑞负责早期临床开发到概念验证（PoC），BMS负责全球开发和商业化。这不是传统的"卖分子"，是"中国发现、全球开发"的系统性合作——恒瑞出研发速度和临床效率，BMS出全球商业化和监管网络。首席研究官Robert Plenge的原话是"产品组合管理上的严谨审慎"，翻译过来就是：我把钱花在确定性最高的地方。 除了这两笔大交易，BMS在中国的BD小步快跑也没停：2023年10月从联拓生物拿回玛伐凯泰（Camzyos）在中国及亚洲的独家权利；2024年12月从艾博兹拿回RayzeBio大中华区权利；2025年12月与Harbour BioMed达成合作；2026年1月与Janux Therapeutics达成8.5亿美元T细胞衔接器合作。 还有一个数据能说明BMS对中国的投入程度：BMS全球优先级最高的临床研究中，中国参与率已接近100%。这是什么概念？意味着BMS几乎把所有关键临床试验都开到了中国，用中国患者入组速度和临床资源，加速全球管线。2026年4月，BMS在北京启幕第三届"创至新·合致远"中国合作周，正式启用中国首个创新中心，还与粤港澳大湾区国际临床试验所达成了利用真实世界数据探索新药注册创新路径的合作意向。中国总裁钱江的表述很直白：深耕中国40年，从"在中国，为中国"到"在中国，为全球"。 BMS在中国的打法，和其他MNC有本质区别。阿斯利康在中国是"重资产深耕"——建工厂、铺队伍、做基层市场；罗氏是"诊断+药品双轮"；辉瑞是"并购整合"。BMS呢？它在中国基本不建制造基地，重心全在BD和临床——把中国最好的早期资产买进全球管线，把全球最快的临床试验开在中国。这种轻资产、重连接的策略，让BMS在政策变化面前更灵活：不需要担心集采冲击工厂，不需要养庞大的销售网络，中国团队的核心能力是"找项目、谈交易、跑临床"。这是对"中国创新"最务实的赌注——不赌中国市场的销售，赌中国研发的产出。 四、三角棋局：BD驱动的三地联动 把三张地图叠起来看，BMS的打法其实非常清晰：美国出钱出商业化，欧洲出临床出新赛道，中国出速度出创新资产。连接三地的，不是生产网络，是BD——过去两年，BMS在交易上花了超过300亿美元。 这个BD机器是怎么转的？分三层。 第一层，买确定性。Karuna花140亿美元，买的是精神分裂症领域20年来的第一个新机制药物Cobenfy；Mirati花58亿美元，买的是KRAS G12C抑制剂Krazati——这是继安进之后第二个获批的KRAS靶向药；RayzeBio花41亿美元，买的是核药赛道的门票。三笔交易，三个新领域，全部是已经验证过机制的资产，不赌纯科学。 第二层，买平台。百利天恒的BL-B01D1是ADC平台，Janux是T细胞衔接器平台，BioNTech的BNT327是双抗平台，Orbital Therapeutics是细胞治疗平台。这些交易的共同点是：BMS不只要一个药，要的是能持续产药的平台能力，搭在它已有的检查点抑制剂、IMiD、CAR-T三根支柱上。 第三层，买速度。恒瑞152亿美元的交易最特别——它买的是中国临床开发的成本优势和入组速度。中国临床成本大约是美国的四分之一到三分之一，患者入组速度快，13个早期项目在中国跑PoC，跑通了再全球铺开。这是把中国当作全球研发的"前置实验室"。 这套三角棋局有个隐藏逻辑：BMS的所有交易，都指向2028到2030年的专利悬崖。CEO Christopher Boerner在2026年1月的JPM大会上说得很清楚：2026年有6个关键III期读出，2030年前可能推出10个新药。增长组合一季度已经占营收54%、二季度58%，按这个速度，2027年左右增长组合就能反超传统组合成为主引擎——前提是这些买入的资产都能如期变现。 当然，风险也明摆着。140亿美元买的Karuna，Cobenfy 2026年一季度才卖5600万美元，离回本还差得远；58亿美元买的Mirati，Krazati一季度才5000万美元；41亿美元买的RayzeBio，ABZ-706还在临床早期。三笔交易加起来花了240亿美元，目前贡献的收入一年不到10亿美元。资本效率高不高，未来三到五年见分晓。 还有一个隐忧：传统组合2026年还要再跌12%到16%，2025年全年已经跌了15%，这部分的下滑是确定的、匀速的、无法阻挡的。增长组合必须跑得比传统组合跌得快，转型才算成功。一季度GAAP毛利率70.3%，比去年同期掉了280个基点——原因就是产品结构变了，高毛利的Revlimid让位给生物药和细胞治疗，后者制造成本高得多。这个毛利下滑是结构性的，不是周期性，未来几年会一直压着利润率。所以BMS的账本逻辑是：用毛利率换增长，用利润表换管线。这笔账划不划算，2028年才能算清。 还有一点值得留意：Q2财报显示，BMS二季度GAAP每股收益1.62美元，去年同期只有0.64美元；非GAAP口径2.04美元，去年同期1.46美元——净利33.2亿美元。但仔细看，Q2的增长动力主要来自Eliquis的22%增长——而Eliquis的增长恰恰是不可持续的（IRA谈判生效）。也就是说，BMS用"老引擎最后的余温"买了转型时间。这个时间窗口，就是它未来两年最宝贵的资产。 五、BMS的特殊之处：一个靠并购长成的帝国 我写过好几家MNC了，BMS和它们都不一样的地方在于：它是全球大型药企里，最彻底的"并购驱动型"公司——不是之一，是之一里最典型的。 阿斯利康靠内部研发+精准BD，罗氏靠诊断+制药双轮，辉瑞靠疫情红利+并购瘦身，诺华靠剥离重资产聚焦。BMS呢？它的两大支柱产品，Opdivo和Eliquis，都不是自己发明的：Opdivo来自2009年与Medarex的并购，Eliquis来自辉瑞合作的第三方资产。2019年它豪掷740亿美元收购Celgene，把Revlimid、Pomalyst、Breyanzi收进囊中——这笔交易当时被质疑"买贵了"，现在看，Celgene的资产撑起了BMS传统组合的半壁江山，也带来了Breyanzi这条细胞治疗第二曲线。2020年131亿美元买MyoKardia，拿到Camzyos（玛伐凯泰），这款肥厚型心肌病药物2026年一季度涨97%，是增长组合里增速最快的单品之一。 所以BMS的基因就是"用资本买时间，用并购换赛道"。这个模式的好处是转型快——2019年还靠Revlimid吃饭，2026年增长组合已经过半。坏处是每一笔大并购都在赌整合能力，而整合能力恰恰是大药企最容易翻车的地方。Celgene的整合用了五年，Karuna、Mirati、RayzeBio三笔交易的整合期还在进行中。未来三年，BMS的股价表现，本质上是市场对这三笔并购整合进度的投票。 六、给中国biotech的启示 看完BMS，我给中国创新药公司三个判断。 第一，"中国发现、全球开发"已经从口号变成交易结构。恒瑞152亿美元的交易证明：中国biotech不必自己出海建队伍，把早期项目做扎实，大药企会主动上门，用里程碑+分成的方式为你的全球开发买单。关键是你的资产要足够硬——恒瑞能拿到6亿美元首付，是因为它有13个高质量早期项目的组合效应。单资产的license-out天花板在那里，组合式战略合作才是下一个量级。 第二，BMS是研究"美国大药企BD逻辑"最好的样本。它的交易清单可以当教材读：买确定性（Karuna、Mirati）、买平台（百利天恒、Janux）、买速度（恒瑞）。中国公司对标的应该是"买确定性"这一类——你的资产如果已经在关键数据上验证了机制，BMS们愿意付溢价。早期项目想拿大钱，得先拿出让大药企信服的非临床和临床早期数据。 第三，注意BMS的"中国2030战略"里BD分量的变化。2023年百利天恒84亿美元，2026年恒瑞152亿美元，节奏明显在加快。BMS中国业务拓展负责人邬亮说过，BMS的主要关注领域是肿瘤、血液学、心血管、免疫和神经学，在全球找FIC/BIC潜力的创新疗法。这五个领域，就是中国biotech面对BMS时的"接单区"。如果你的公司在这些领域有差异化资产，BMS是你应该认真考虑的合作对象——它有真实的需求，也有真金白银的预算。 最后说一句。168年的公司，敢在自己最赚钱的时候做减法、在专利悬崖前做加法，这个节奏感，值得所有中国药企学。做BD，本质上就是跟时间赛跑——在旧引擎熄火之前，把新引擎点火。BMS正在点火，能不能飞起来，2028年见分晓。 *免责声明：本文基于BMS官方财报、SEC文件、公司官网及公开新闻报道整理，数据以公司官方披露为准。文中分析为个人行业判断，不构成投资建议。*

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，早期诊断和精准治疗面临严峻挑战。当前HCC的诊断主要依赖CT/MRI及LI-RADS分类，但在LI‑RADS 3/4级病变和亚厘米病灶中仍缺乏可靠的定性手段。¹⁸F-FDG PET/CT因HCC代谢异质性大，敏感性仅50%‑65%，不被推荐用于常规分期。 磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）是一种膜结合型硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，由一个核心蛋白连接两条硫酸乙酰肝素链组成，并通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定在细胞表面。在70-90%的HCC中高表达，在正常成组织中几乎不表达，已成为极具潜力的诊疗靶点。 近年来，基于GPC3靶向多肽的放射性示踪剂研究取得显著进展。下文系统综述四种GPC3靶向多肽示踪剂——RAYZ-8009（及其核素标记衍生物⁶⁸Ga-RAYZ-8009、¹⁷⁷Lu-RAYZ-8009、²²⁵Ac-RAYZ-8009）和10P3Me的临床前及临床研究成果，从亲和力、内化率、分子对接分析、药代动力学、细胞摄取、生物分布、小动物PET成像及临床研究数据等方面进行对比分析，为GPC3靶向诊疗一体化策略的进一步优化和临床转化提供一些参考。一、RAYZ-8009系列示踪剂 RAYZ-8009（DOTA-RYZ-GPC3）是由RayzeBio公司与PeptiDream公司合作开发的新型大环多肽GPC3结合剂，包含靶向GPC3的大环多肽、连接子和可螯合不同放射性核素的螯合剂。该平台可分别与⁶⁸Ga（诊断性PET成像）、¹⁷⁷Lu（β-放射治疗）和²²⁵Ac（α-放射治疗）标记，实现诊疗一体化。1.1 临床前研究数据1.1.1 结合亲和力与特异性 Lin等人通过表面等离子体共振（SPR）技术测定RAYZ-8009与GPC3的结合亲和力。结果显示，RAYZ-8009对人GPC3和小鼠GPC3的结合平衡解离常数（KD）分别为0.35 nM和0.42 nM，¹⁷⁷Lu-RAYZ-8009与GPC3表达阳性的HepG2细胞的饱和放射性配体结合实验测得KD为10.8 nM（图1）。             图1: SPR测定RAYZ-8009与人和小鼠GPC3的结合亲和力曲线。 竞争性放射性配体结合实验表明，不同稳定同位素（¹⁷⁵Lu、¹³⁹La、⁶⁹Ga）标记的RAYZ-8009对HepG2细胞的结合亲和力相当，抑制常数（Ki）分别为6.73 nM、11.19 nM和9.77 nM（表1），说明螯合不同同位素对其靶向结合能力不影响。 表1: 不同稳定同位素标记的RAYZ-8009与HepG2细胞的结合亲和力。 化合物 抑制常数（nM） 半抑制浓度（nM） 175 Lu-RAYZ-8009 6.73 9.35 139 La-RAYZ-8009 11.19 15.67 69 Ga-RAYZ-8009 9.77 13.67 跨物种结合实验显示，¹⁷⁷Lu-RAYZ-8009对人、小鼠、犬和食蟹猴GPC3蛋白均表现出相似的结合效力，半数有效浓度（EC50）分别为1.92 nM、1.33 nM、5.73 nM和4.42 nM（表2），为其非临床药代动力学和毒理学研究奠定基础。更重要的是，¹⁷⁷Lu-RAYZ-8009对GPC3具有高度特异性，与其他Glypican家族成员（GPC1、GPC2、GPC4、GPC5、GPC6）无交叉反应（图2）。这意味脱靶风险极低。从药物化学的角度分析，这种选择性可能源于多肽与GPC3核心蛋白特定结构域的构象匹配GPC3的硫酸乙酰肝素链修饰模式与其他glypican成员存在差异，多肽可能识别的是核心蛋白上的一段线性或构象表位。 表2：¹⁷⁷Lu-RAYZ-8009与、小鼠、犬和食蟹猴GPC3的跨物种结合。 参数 人GPC3 小鼠GPC3 犬GPC3 食蟹猴GPC3 半数有效浓度EC50(nM) 1.92 1.33 5.73 4.42 解离常数KD(nM) 2.08 1.37 5.40 3.97                                 图2: ¹⁷⁷Lu-RAYZ-8009对人Glypican家族蛋白的结合特异性。1.1.2 细胞内化率 靶向介导的细胞内化是放射性核素治疗的关键环节。Lin等将¹⁷⁷Lu-RAYZ-8009与HepG2细胞在37°C共孵育，于20、40、60、90和120分钟测定细胞内化和表面结合的部分。结果显示，¹⁷⁷Lu-RAYZ-8009结合GPC3后迅速内化，20分钟内内化率达41.6%，90分钟达到峰值58.6%（图3）。这种高效的内化特性确保放射性核素在肿瘤细胞内的有效滞留。                                       图3: ¹⁷⁷Lu-RAYZ-8009在HepG2细胞中的内化动力学曲线。1.1.3 药代动力学 在雌性无胸腺裸鼠中静脉注射5 mg/kg RAYZ-8009后，血浆清除率为7.63 mL/min/kg，半衰期为0.30小时，分布容积为0.172 L/kg，血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0-last）为10,891 ng·h/mL。在C57BL/6小鼠中，2 mg/kg和20 mg/kg剂量下的暴露量呈剂量比例依赖性，且无性别差异。基于小鼠药代动力学数据预测的人体半衰期约为2.2小时。1.1.4 生物分布与SPECT成像 在HepG2荷瘤小鼠中单次静脉注射¹⁷⁷Lu-RAYZ-8009（摩尔活性3.7 MBq/nmol）后，于1、2、6、24、48、96、192和288小时处死动物进行生物分布测定。结果显示（图4A、表3）： 肿瘤摄取：注射后1小时肿瘤%ID/g为25.28%，24小时为16.63%，48小时为16.39%，并可持续至288小时（2.38%ID/g），表明该多肽示踪剂在GPC3阳性肿瘤中可实现快速、高水平的特异性蓄积，且肿瘤内滞留时间长达12天以上，为治疗性核素（如¹⁷⁷Lu或²²⁵Ac）提供充足的辐射剂量沉积窗口。 清除途径：主要通过肾脏清除，注射后1小时肾脏%ID/g为19.50%，96小时降至0.67%，提示该肽经肾小球滤过和肾小管排泄后快速从体内清除，有利于降低非靶器官的长期辐射暴露。 肿瘤/肾脏比：随时间递增，2小时为1.25，24小时为3.69，48小时为11.33，96小时为15.04，192小时达22.29，这说明尽管肾脏是主要的排泄器官，但肿瘤对示踪剂的保留能力远优于肾脏的清除速率，治疗窗口随时间的延长而显著扩大。 肿瘤/肝脏比：在所有时间点均保持极高水平（1小时为108.74，24小时为62.96，192小时仍达145.51），这从分子水平证实GPC3在正常肝组织中几乎不表达，也为后续原位肝癌模型中“肿瘤-肝脏高对比度”的PET成像结果提供合理解释。 SPECT静态成像在注射后72小时和96小时均显示清晰的肿瘤显影，证实持续的肿瘤保留和极低的正常组织背景摄取（图4B）。在原位HepG2 HCC模型中，¹⁷⁷Lu-RAYZ-8009同样表现出肿瘤特异性摄取，周围肝组织无摄取。 基于HepG2离体生物分布数据的人体剂量学初步估算显示，肾脏是剂量限制器官（0.0858 Gy/GBq，肿瘤为0.779 Gy/GBq）。以肾脏剂量限值23 Gy计算，最大肿瘤剂量约为209 Gy。                               图4: ¹⁷⁷Lu-RAYZ-8009在HepG2荷瘤小鼠中的生物分布和SPECT成像 表3: ¹⁷⁷Lu-RAYZ-8009在HepG2荷瘤小鼠中的生物分布数据。 器官/组织 1小时 2小时 6小时 24小时 48小时 96小时 192小时 288小时 肿瘤 25.28 19.77 16.08 16.63 16.39 8.76 2.56 2.38 肾脏 19.50 16.14 11.56 4.67 1.60 0.67 0.11 0.19 肝脏 0.263 0.133 0.090 0.463 0.159 0.060 0.020 0.044 血液 0.54 0.03 0.01 0.01 0.01 0.00 0.00 0.00 肿瘤/肾脏比 1.29 1.25 1.76 3.69 11.33 15.04 22.29 12.37 肿瘤/肝脏比 108.74 244.41 189.66 62.96 104.80 148.36 145.51 55.891.1.5 抗肿瘤疗效 ¹⁷⁷Lu-RAYZ-8009单药治疗：在HepG2荷瘤小鼠中，单次静脉注射37 MBq的¹⁷⁷Lu-RAYZ-8009（55.5 MBq/nmol）后，第26天（对照组终止时间）肿瘤生长抑制率（TGI）达87.5%（图5A）。 ²²⁵Ac-RAYZ-8009单药治疗：在HepG2模型中，²²⁵Ac-RAYZ-8009在0.0111、0.0185和0.037 MBq剂量下分别实现76.4%、79.5%和85.1%的TGI。值得注意的是，²²⁵Ac-RAYZ-8009在低1000倍的剂量（0.037 MBq）下即可达到与¹⁷⁷Lu-RAYZ-8009（37 MBq）相当的TGI疗效。 在Hep3B模型中，¹⁷⁷Lu-RAYZ-8009（111 MBq）实现109.8%的TGI，而²²⁵Ac-RAYZ-8009在0.111 MBq和0.037 MBq剂量下分别实现102.3%和89.2%的TGI（图5B）。所有治疗组均未出现显著的体重下降或应激临床表现。 联合治疗：在HepG2模型中，单用仑伐替尼（30 mg/kg，每日口服，连续10天）和单用¹⁷⁷Lu-RAYZ-8009（11.1 MBq）的TGI分别为32%和49%，而联合治疗组的TGI显著提高至86%（P < 0.0007）（图6A）。在Hep3B模型中，仑伐替尼联合²²⁵Ac-RAYZ-8009（0.0111 MBq）的TGI达97%，显著优于单药治疗（仑伐替尼75%，²²⁵Ac-RAYZ-8009 94%，P < 0.0009）（图6B）。                   图5: ¹⁷⁷Lu-RAYZ-8009和²²⁵Ac-RAYZ-8009在HepG2和Hep3B荷瘤小鼠中的抗肿瘤疗效。                                       图6: ¹⁷⁷Lu-RAYZ-8009和²²⁵Ac-RAYZ-8009联合仑伐替尼的抗肿瘤疗效。1.2  临床研究数据 根据临床前数据，Poot等开展[⁶⁸Ga]Ga-RAYZ-8009的首个人体研究，评估其在HCC患者中的安全性和成像特性。1.2.1 患者特征与安全性 共纳入24例受试者（22例成人HCC疑似或确诊患者，2例儿童肝母细胞瘤患者），其中5例行动态PET扫描，19例行静态扫描。患者基线特征如表4所示。平均给药活度为150 MBq（范围74-221 MBq），平均给药质量为18±7 μg。所有患者均未观察到不良事件或可检测的药理学效应，[⁶⁸Ga]Ga-RAYZ-8009表现出良好的安全性。 表4: 患者基线特征。 特征 数据 年龄（岁） 67（12–85） HCC大小（mm） 32（3–131） [⁶⁸Ga]Ga-RAYZ-8009给药活度（MBq） 150（74–221） 基础肝病* 酒精相关性肝病 9（37%） 代谢功能障碍相关脂肪性肝病 5（21%） 乙型肝炎 3（13%） 丙型肝炎 1（4%） 血色病 1（4%） 无基础疾病 5（21%） Child-Pugh评分 A 19（79%） B 4（17%） C 1（4%） 巴塞罗那肝癌分期 A 3（13%） B 7（29%） C 11（45%） 不适用 3（13%） 门静脉癌栓 有 3（13%） 无 21（87%） 疾病扩展范围 单灶性疾病 12（50%） 多灶性疾病 12（50%） 单灶性疾病 12（50%） 肝外病变 有 4（17%） 无 20（83%） 既往治疗 无 15（63%） 放射性栓塞 5（21%） 放射性栓塞+ 化学栓塞 + 阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗 1（4%） 消融 1（4%） 吉西他滨+ 顺铂 1（4%） 顺铂+ 多柔比星 + 肝移植 1（4%）1.2.2 动态PET扫描与药代动力学 动态PET扫描显示，[⁶⁸Ga]Ga-RAYZ-8009静脉注射后数分钟内即可观察到体内生物分布和肾脏清除。HCC病灶在第一个采集时段即可显影，与肿瘤富血供特性相符（图7）。动态数据分析表明（图8）：在正常肝脏和血池中，注射后30分钟内迅速下降，平均SUVmean < 1.5；胃壁摄取在前45分钟内逐渐增加（SUVmax最高达31.3），随后缓慢下降；肾脏随摄取随时间波动。 图7: [⁶⁸Ga]Ga-RAYZ-8009动态PET/CT图像示例。                                    图8: 动态PET/CT数据：各组织SUVmean随时间变化曲线。1.2.3 肿瘤摄取与靶本比 共分析50个病灶（43个原发性HCC、1个肺转移、1个软组织转移、3个淋巴结转移、1个骨转移和1个肝母细胞瘤淋巴结转移）。在注射后约1小时（范围44-75分钟），肿瘤的平均SUVmax为19.6（范围2.7-95.3），平均SUVmean为10.1（范围1.0-49.2）。不同时间点的肿瘤与正常肝脏比值（TLR）如表5所示：1小时（39个病灶）中位TLRmax为8.5，中位TLRmean为7.5；2小时（8个病灶）中位TLRmax为7.7，中位TLRmean为7.2；4小时（7个病灶）中位TLRmax为8.8，中位TLRmean为10.0。TLR在60-120分钟达到最佳。肿瘤与血池比值（TBPR）同样表现优异，在76%的病灶中TBPRmean > 2。 表5: 不同时间点肿瘤和生理性摄取的半定量指标。 测量指标 注射后1小时 注射后2小时 注射后4小时 病灶数 39 8 7 患者数 18 6 5 SUVmaxmax 11.8 (2.7–95.3) 29.7 (9.9–137.9) 28.9 (12–124.3) SUVmeanmean 6.4 (1.0–49.2) 17.7 (5.1–60.8) 15.4 (6.8–74) TLRmaxmax 5.0 (0.9–47.7) 7.7 (3.8–60.3) 8.8 (3.8–4.9) TLRmeanmean 5.1 (0.8–41) 7.2 (2.7–60.8) 10.0 (41.4–56.9) TBPRmaxmax 4.0 (1.6–15.3) 5.5 (1.5–56.1) 10.3 (4.0–89.7) TBPRmeanmean 3.3 (1.0–16.2) 4.7 (1.0–29.4) 7.2 (3.2–52.6) SUVmeanmean，血池 1.6 (0.9–2.4) 1.4 (1.1–1.6) 1.0 (0.7–1.4) SUVmeanmean，肝脏 1.3 (0.7–2.4) 1.7 (1.0–2.3) 1.7 (1.3–2.5) SUVmeanmean，肾脏 12.5 (6.4–17.5) 16.7 (9.4–19.7) 21.2 (11.6–25.2) SUVmeanmean，胃底 10.2 (1.8–21.9) 13.4 (4.8–18.2) 10.1 (2.2–13.3)1.2.4 GPC3表达异质性 在4例患者中观察到明显的GPC3摄取异质性，即使在同一患者的不同病灶间也存在显著差异（图9）。对全部50个病灶的定量分析显示，TLRmax ≥ 2者占80%，≥ 3者占70%，≥ 5者占46%；所有病灶的TBPRmax和TBPRmean均大于1.0。值得注意的是，在1例同时患有前列腺癌和HCC的患者中，前列腺癌淋巴结转移灶呈GPC3阴性，而HCC病灶呈阳性（图9H），证实[⁶⁸Ga]Ga-RAYZ-8009对GPC3的特异性识别。                                    图9: GPC3表达异质性的PET/CT图像示例。1.2.5 LI-RADS分类与GPC3摄取 对不同LI-RADS分类的原发性HCC病灶进行分析，结果显示各分类间的[⁶⁸Ga]Ga-RAYZ-8009摄取无显著差异（P > 0.05）（图10），提示该示踪剂可能为LI-RADS 3和4类的不确定性病变提供额外的诊断信息。                                   图10: 不同LI-RADS分类病灶的[⁶⁸Ga]Ga-RAYZ-8009摄取对比。1.3 临床剂量学研究 Kunz等对6例HCC患者（均为男性，平均年龄72±7岁）进行[⁶⁸Ga]Ga-RAYZ-8009的全身分布和辐射剂量学评估。患者接受103-167 MBq（平均150±22 MBq）的[⁶⁸Ga]Ga-RAYZ-8009静脉注射后，于10分钟、1小时、2小时、4小时和7小时分别进行全身PET/CT采集。剂量学分析显示，注射150 MBq标准活度时，男性参考体模的中位有效剂量为3.6 mSv；肾脏是吸收剂量最高的器官，男性为0.175±0.026 mGy/MBq，女性为0.179±0.025 mGy/MBq；其次为红骨髓（0.044±0.015 mGy/MBq）和胃壁（男性0.060±0.415 mGy/MBq，女性0.062±0.418 mGy/MBq）（图11）。在成像时间方面，肿瘤与背景比值（TBR）于注射后2小时达到最高（26.1），至4小时仍维持在高水平（25.6）（表6）。该剂量学研究表明，[⁶⁸Ga]Ga-RAYZ-8009具有良好的生物分布和剂量学特征，支持其在HCC患者中的临床应用。                                       图11: 各器官吸收剂量图。 表6: 不同时间点病灶TBR对比。 病灶类型 10分钟 1小时 2小时 4小时 7小时 原发性HCC (n=4) 18.7 32.5 41.9 40.9 39.0 肝转移(n=3) 10.6 18.3 22.6 22.2 20.3 腹膜转移(n=3) 3.8 6.5 8.4 8.7 8.9 二、一种新型GPC3靶向环肽10P3MePET探针 Chen等研究一种新型GPC3靶向环肽分子探针10P3Me，通过PEG3连接子和对甲基苯甲酸（白蛋白结合基团）对先导肽10YX进行结构优化而获得。10YX和10P3Me的线性前体通过标准固相肽合成功合成，随后使用过氧化氢通过氧化折叠进行环化。放射性标记探针通过在乙酸钠/盐酸缓冲体系（pH 4.1）中用⁶⁸GaCl₃螯合前体生成（图12A-B）。放射性HPLC分析显示，10YX和10P3Me的保留时间分别为9.46分钟和10.40分钟，放射化学纯度均超过98%，满足体内应用的质量要求。                      图12：GPC3靶向环肽的化学合成与放射性标记。2.1 分子对接分析 分子对接研究表明，10P3Me与GPC3蛋白的结合得分为-8.685，优于10YX的-6.664（图13A-B）。相互作用分析显示，10P3Me与GPC3的Asp61、Lys76形成氢键，并额外与Thr71形成氢键，同时表现出增强的疏水相互作用，提示结构优化显著改善靶点亲和力（图13C-D）。                   图13: 10YX和10P3Me与GPC3的分子对接模型和2D相互作用分析。2.2 亲和力测定 采用微量热泳动（MST）技术测定解离常数（Kd），结果显示10YX的Kd为300.4 ± 151.9 nM，而10P3Me的Kd为93.8 ± 49.9 nM，较10YX降低约3.2倍，证实PEG化和白蛋白结合修饰显著提升靶点结合能力。2.3 GPC3表达与细胞摄取 Western blot分析显示，HepG2、Hep3B2.1-7和Huh-7细胞的GPC3表达水平分别为H1975（GPC3低表达）的2.89倍、2.24倍和2.42倍（图14A-C）。细胞摄取实验表明，10P3Me在GPC3高表达细胞系（HepG2、Hep3B2.1-7、Huh-7）中的摄取显著高于GPC3低表达细胞系H1975（图14D），证实其靶向特异性。                              图14: GPC3表达水平及10P3Me细胞摄取实验。2.4 小动物PET成像 在皮下荷瘤模型中（图15），10P3Me于HepG2模型注射后1小时达峰值摄取5.61%ID/mL，较10YX（0.5小时峰值4.05%ID/mL）具有更好的肿瘤滞留特性；其靶本比分析显示，在GPC3高表达模型中的摄取是GPC3低表达模型的3.97倍（SUVmean：5.09 vs 1.28）；此外，阻断实验中预注射过量未标记10P3Me可显著抑制肿瘤摄取，证实该探针的靶向特异性。                                     图15: 10P3Me在不同皮下荷瘤模型中的PET/CT成像。 在原位HepG2-LUC肝肿瘤模型中（图16），10P3Me注射后1小时PET/CT成像清晰显示肝内病灶，术后解剖结果与PET定位一致（红色和蓝色箭头指示的两个肝内肿瘤）。虽然10P3Me未能显示肝边缘的亚厘米级病灶（蓝色箭头），但对主要病灶的显影效果良好。                                      图16: 原位HepG2-LUC肝肿瘤模型的荧光及PET/CT成像。 在原位HepG2-LUC肝肿瘤模型中（图16），10P3Me注射后1小时PET/CT成像清晰显示肝内病灶，术后解剖结果与PET定位一致（红色和蓝色箭头指示的两个肝内肿瘤）。虽然10P3Me未能显示肝边缘的亚厘米级病灶（蓝色箭头），但对主要病灶的显影效果良好。 2.5 生物分布 离体生物分布研究（图17）显示，10P3Me在30分钟时肿瘤摄取峰值达6.92%ID/g，为10YX（2.73%ID/g）的2.53倍；其肾脏滞留显著低于10YX（4小时：26.85%ID/g vs 45.41%ID/g），且60分钟时肿瘤/肝脏比达8.28，显著优于10YX；清除途径以肾脏排泄为主，肝脏摄取较低。                                         图17: 10YX和10P3Me在HepG2荷瘤小鼠中的生物分布。2.5 10P3Me研究局限性 目前10P3Me仍存在以下局限：血液和肾脏摄取相对较高，可能干扰背景信号清除；对亚厘米级微小病灶的检测灵敏度不足；此外，肿瘤滞留时间短（峰值在30分钟，4小时内基本清除），不适合治疗性核素标记应用。三、总结 RAYZ-8009系列示踪剂是目前GPC3靶向多肽诊疗一体化研究中最具临床转化前景的代表。其核心优势在于：极高的靶向亲和力与特异性（亲和力达亚纳摩尔级别，KD 0.35 nM，且与其他Glypican家族成员无交叉反应）；高效的内化能力（58.6%的内化率确保治疗性核素在肿瘤细胞内的有效滞留）；理想的药代动力学与生物分布（快速肾脏清除、低非特异性组织滞留，肿瘤可持续显影至288小时）；卓越的治疗疗效（¹⁷⁷Lu和²²⁵Ac标记的RAYZ-8009单药及联合仑伐替尼均实现显著肿瘤消退，²²⁵Ac在低1000倍剂量下即可达到与β核素相当的疗效）；以及良好的临床安全性（首个临床研究纳入24例患者，未见不良事件，辐射剂量在可接受范围内，约3.6 mSv/150 MBq）。 临床研究进一步验证[⁶⁸Ga]Ga-RAYZ-8009的诊断价值。在24例患者的首次人体研究中，该示踪剂展现高对比度的HCC病灶显影，TLRmean达7.5以上。尤为是，其能够识别LI-RADS 3和4类病灶中的GPC3阳性肿瘤，为传统影像学难以明确诊断的病变提供分子水平的证据。此外，在1例同时患有多发肿瘤的患者中，[⁶⁸Ga]Ga-RAYZ-8009成功区分GPC3阳性的HCC转移灶与GPC3阴性的其他肿瘤，展示其优异的特异性。 与RAYZ-8009系列相比，10P3Me作为结构优化后的新型环肽探针，为GPC3靶向多肽的设计提供重要参考。其设计策略表明：PEG3连接子可改善亲脂-亲水平衡，降低非特异性肝脏摄取；对甲基苯甲酸作为白蛋白结合基团可延长循环半衰期。与先导肽10YX相比，10P3Me的亲和力提升约3.2倍，肿瘤摄取提升约2.5倍。然而，该探针的肿瘤滞留时间过短（峰值在30分钟，4小时内基本清除），严重限制其作为治疗性核素载体的应用潜力。正如研究者所指出的，“肿瘤滞留时间短可能导致放射剂量沉积不足，从而限制抗肿瘤疗效”。 展望未来，该领域的研究需重点关注以下方向：开展大规模前瞻性临床试验，验证[⁶⁸Ga]Ga-RAYZ-8009 PET/CT在HCC早期诊断和分期中的价值；推进¹⁷⁷Lu-RAYZ-8009和²²⁵Ac-RAYZ-8009的临床剂量探索与疗效评估；建立基于GPC3表达水平的患者分层策略；优化与免疫治疗、靶向治疗的联合方案；并将适应症拓展至其他GPC3阳性肿瘤（如肺鳞癌、睾丸生殖细胞肿瘤、脂肪肉瘤等）的诊疗应用。相信通过努力，GPC3靶向多肽示踪剂有望成为HCC精准诊疗的重要工具，为改善患者预后提供新的解决方案。【相关文献】 1、Lin F, Clift R, Ehara T, et al. Peptide binder to glypican-3 as a theranostic agent for hepatocellular carcinoma. J Nucl Med. 2024;65:586-592. 2、Poot AJ, Lapa C, Weber WA, et al. [⁶⁸Ga]Ga-RAYZ-8009: a glypican-3-targeted diagnostic radiopharmaceutical for hepatocellular carcinoma molecular imaging—a first-in-human case series. J Nucl Med. 2024;65:1597-1603. 3、Kunz WG, Lapa C, Ziegler S, et al. Biodistribution and radiation dosimetry of [⁶⁸Ga]Ga-RAYZ-8009, a glypican 3-targeted PET tracer for hepatocellular carcinoma imaging. J Nucl Med. 2025;66:1737-1742. 4、Chen G, Zhou G, Sun X, et al. 10P3Me: A GPC3-targeted peptide PET probe for subcutaneous and orthotopic HCC imaging. J Med Chem. 2025;68:19714-19725. 免责声明：本文为行业学术交流用途，所涉文献解读及观点仅代表作者个人学术理解，不作为任何机构或领域的权威结论。版权归原作者所有，如有侵权，可联系删除。 目前，热门研究靶点包括αvβ3、FAP、PSMA、CXCR4、SSTR2、GRPR、Nectin-4、Trop2、HER2、CD105、ADAMTS4、CD36、EphA2、GPC3等，其相应的多肽示踪剂在各类肿瘤的诊疗一体化中展现出广阔的应用前景。 西安纳微生物科技有限公司专注于多肽药物研发，长期致力于高亲和力、高选择性靶向多肽的定制设计与合成。公司具备以下核心能力： 多肽设计与优化：基于靶点结构的理性设计、噬菌体展示筛选、环化（二硫键、首尾环、订书肽等）、非天然氨基酸引入、PEG化及白蛋白结合修饰等； 螯合剂偶联：DOTA、NOTA、NODAGA、HBED-CC等多种双功能螯合剂的高效偶联。