Peptidream, Inc.

来源：药渡撰文：哥哈骎     编辑：维他命在当今精准医疗的浪潮中，多肽-药物偶联物（Peptide-Drug Conjugates, PDCs）作为一种新型的靶向递送系统，正吸引越来越多的关注。PDCs通过利用功能性多肽与小分子药物的偶联，精确锁定特定靶标，实现高效、定向的药物递送。这一技术不仅具备高度选择性，还能通过多肽的靶向识别功能，在特定病变部位释放药物，从而大幅降低系统性毒性并提高疗效。与抗体-药物偶联物（ADCs）相比，PDCs的分子量较小，能够更有效地渗透至肿瘤微环境等复杂的病理区域。此外，PDCs的合成过程相对简单，易于调控其偶联位点和载药量，并可以根据不同靶标的特异性设计个性化的多肽序列。这不仅增加了其设计灵活性，还使PDCs能够覆盖从肿瘤治疗到慢性疾病的广泛适应症。随着肽偶联技术和化学合成方法的不断进步，PDCs已经开始在临床前研究中展现出令人鼓舞的成果。通过优化多肽与药物的结合位点，研发人员可以进一步提升药物的药代动力学特性，使其在体内拥有更好的稳定性和长效性。PDCs的发展，正在为靶向治疗领域开辟出一条全新的道路，带来更多可能性。PART.01PDC模态特征多肽-药物偶联物由三个主要部分组成：靶向肽、细胞毒性载荷和连接两者的连接子。靶向肽能够特异性结合病变细胞（如癌细胞）表面表达的受体或抗原。这种特异性使得PDC可以将细胞毒性载荷直接递送至目标细胞，减少全身暴露和潜在的副作用。从理论来看，PDC与ADC的作用机制相近。之所以使用多肽而不是体量更大的抗体作为载荷的运载分子，是基于多肽相对于抗体的递送优势以及ADC药物开发的挑战而做出的选择。PART.02PDC相对于ADC的内在优势抗体的大尺寸和分子量限制了ADC的应用。抗体无法自由扩散通过细胞膜，很少有膜蛋白能够将这些大分子运输到细胞内。因此，ADC上的抗体通常的靶点仅限于细胞外抗原，而这一疗法策略要求ADC被细胞内吞，才能有效递送小分子负载物，产生治疗效果。与此相对，多肽从体量上看远小于抗体，多种膜运输蛋白可将多肽运输至细胞内。因此，PDC的靶点可以是细胞内蛋白，这极大地增加了PDC可靶向的蛋白数量和可成药性。虽然多肽与受体的结合力通常要远低于抗体，但PDC可以应用于更广泛的蛋白靶标，产生了“梅须逊雪三分白，雪却输梅一段香”的效果。此外，ADC的抗原特异性结合也为此类模态的药物开发带来了一些挑战，因为它要求疾病相关抗原几乎只存在于病变细胞上。因此，识别疾病相关抗原并且开发相应的抗体成为了ADC疗法开发的关键。一旦这些条件没有满足（即抗体表现出即使是轻微的广谱性，或者所选择的抗原在健康细胞中也存在），非靶向的细胞毒性可能会对患者造成严重后果。而这些挑战在PDC领域中要小得多，因为多肽可以与各种非细胞毒性小分子偶联，从而实现所需的治疗效果。例如，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC，可以属于广义上的PDC），它将识别靶蛋白的多肽与捕获E3泛素连接酶的小分子结合。PROTAC这样的设计可以导致靶蛋白的降解。与ADC的脱靶效应相比，健康细胞中蛋白质的定向降解则要温和得多。与依赖于细胞死亡作为治疗机制的细胞毒性ADC不同，PDC可以定制用于更广泛的治疗，且伴随较少的严重后果。从合成的角度来看，多肽侧链氨基酸定向偶联的化学选择性也要远远高于ADC。尽管开发人员已经设计出特异性偶联抗体蛋白序列中某些特定氨基酸残基（例如半胱氨酸）的化学手段，但相对于多肽来说仍然具有较高的难度。因此，ADC通常是一个混合物而非均一的分子。ADC通常偶联有多个小分子，因此ADC分子是异质的，因为它无法完全精准地控制抗体与负载物的比例。而抗体与负载物比例的变化以及小分子负载物的分布对ADC疗法可能产生显著影响，因为它们会影响诸如活性和药代动力学等因素。反观多肽由于体量较小，以及多肽合成技术的高度开发，使得PDC的合成难度和质量控制要优于ADC生产。PART.03PDC开发案例：靶向SORT1的肿瘤学PDC产品Sortilin (SORT1) 是一种跨膜糖蛋白，属于血管蛋白分类10蛋白 (Vps10p) 家族，是展示PDC开发前景的有效靶点。SORT1通常将蛋白质运输到细胞膜上，并通过内体/溶酶体途径快速内化。SORT1在许多实体肿瘤中高度表达，包括卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌，并且与癌症的肿瘤发生、耐药性、进展、晚期疾病、预后不良和生存率降低有关。与正常细胞相比，它在癌细胞中的表达更高，这赋予了其成为PDC开发靶点的特性。靶向SORT1的PDC疗法利用SORT1的天然内化功能，促进细胞毒性有效载荷快速内化并直接输送到癌细胞中，同时限制循环中的多肽裂解以及脱靶毒性。SORT1天然具有快速内化其配体的功能，比如程序性蛋白（progranulin）和神经降压素（neurotensin），这有助于“师法自然”地设计SORT1的配体多肽作为PDC的多肽载体，将与其结合的PDC快速内化至细胞内部（图1）。通过这种机制，PDC可以高效递送细胞毒性药物直接进入癌细胞，增加疗效并减少药物在健康组织中的影响。而这种快速内化，也减少了配体在循环系统中的降解时间，进而限制了非靶向毒性的发生。Theratechnologies已经依靠这个平台开发了针对结直肠癌的PDC药物候选物，使用靶向sortilin的多肽配体，并且偶联camptothecin小分子载荷，在临床前研究中取得了不错的结果。在针对多种肿瘤的I期临床试验中，超过50名晚期实体瘤患者接受了PDC候选药sudocetaxel zendusortide（TH1902）的治疗。在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上提交的最新分析表明，sudocetaxel zendusortide可诱导持久的疾病稳定（长达45周），并且可持续到治疗结束后。TH1902具有不同于其他癌症治疗方法的独特多模式作用机制，即使在“冷”肿瘤模型中也能诱导免疫细胞浸润、抑制血管生成拟态、靶向化疗耐药癌症干细胞、激活cGAS/STING免疫通路等作用。I期试验的最新部分目前正在晚期卵巢癌患者中进行。图1. 靶向Sortilin的PDC肿瘤学产品作用机制示意图，来源：Endpoints NewsPART.04PDC应用领域1HIV入侵抑制PDC最广泛使用的HIV入侵抑制剂是Enfuvirtide（T-20），它是一种仿生肽，用于防止包膜蛋白的后融合构象形成。然而，T-20的血浆半衰期短且易出现耐药突变，限制了其临床应用。新一代PDCs的开发为了克服了T-20的稳定性和耐药性问题。其中最有效的PDC Aoc-βAla-P26，其IC50值为14.9 nM，接近T-20的IC50值（10.1 nM）。这些PDC还显示出对T-20耐药HIV株的抑制作用。2登革病毒蛋白酶抑制PDC登革病毒（DENV）感染在过去几十年中迅速增长，2019年报告的感染人数达520万，已被视为全球健康问题。当前尚无特效疗法可用于治疗DENV感染，但病毒蛋白酶的抑制为抗DENV疗法提供了潜在靶点。最有效的多肽抑制剂Bz-Nle-Lys-Arg-Arg-B(OH)2的IC50为43 nM，但其固有反应性及较差的药代动力学特性限制了临床应用。研究人员因此开发了一系列的登革病毒蛋白酶抑制PDC，其中苯氰丙烯酰胺衍生物作为多肽N端修饰物修饰三肽Arg-Lys-Nle-NH2，由此得到的PDC具有4.9 μM的IC50，并具有良好的特异性。而最新一代的N-磺酰基多肽作为新型抗DENV PDCs，显示出高选择性、有限细胞毒性和良好的代谢稳定性，展现了潜在的临床应用前景。3万古霉素抗菌PDC万古霉素是一种抗菌糖肽，主要针对革兰氏阳性细菌，通过抑制肽聚糖的合成并干扰细胞壁的形成而起效。但在FDA批准后不到30年，就出现了对万古霉素的耐药性，这限制了其在严重细菌感染中的使用。为应对这种耐药性，开发了几种万古霉素基础的PDCs，显示出对耐药和非耐药革兰氏阳性细菌的有效性。4PDC在神经退行性疾病中的应用神经退行性疾病（NDs）与突触和神经网络的退化以及变异蛋白在大脑中的沉积和积累有关。阿尔茨海默病是导致老年痴呆症的主要神经退行性疾病，导致大多数老年痴呆症病例。淀粉样斑块在大脑中的沉积与该疾病的发展有关，导致神经元和突触的丧失。血脑屏障（BBB）为神经退行性疾病治疗的开发带来了挑战，许多治疗因药物通透性有限而失败。这种差的血脑屏障通透性限制了治疗神经退行性疾病的有效选择。为应对这些挑战，已有多个PDC开发项目进行研究。5PDC在疼痛管理的应用疼痛管理是医疗保健中的一项关键挑战，通常需要个性化的治疗方案。传统的小分子镇痛剂，特别是阿片类药物如吗啡和芬太尼，具有很强的效力，但也带来了显著的靶点多重性、成瘾和过量风险。为了减轻这些问题，研究人员将κ-阿片受体（KOR）作为替代靶点。尽管已经开发出针对KOR的配体，但这些配体仍然存在一些不良副作用。PDCs针对疼痛管理的研究得到了重视，在管理疼痛的同时注意减少副作用的发生。6PDC在炎症和免疫学的应用炎症是人体对损伤或感染的防御机制。急性炎症是一种短期反应，其中免疫系统释放白细胞来保护该区域，导致明显的红肿。虽然炎症对抗击感染至关重要，但慢性炎症会导致各种炎症性疾病。PDC具有广泛的应用，抗炎药物与多肽成分的结合可以将药物定向递送到炎症部位，例如骨骼或肿瘤细胞。PART.05PDC当前研究与开发目前，以下几家公司正积极探索PDCs在临床前和早期临床研究中的潜力。1Soricimed Biopharm其研究项目专注于开发靶向TRPV6通道的PDCs，该通道与癌细胞的生长和转移有关。其主要候选药物SBI 1301目前处于临床前开发阶段，并在前列腺癌模型中显示出比紫杉醇单药更好的疗效。2Protheragen该项目靶向实体瘤和B细胞来源的恶性肿瘤，如急性髓系白血病和多发性骨髓瘤。Protheragen的PDCs使用细胞穿透肽选择性靶向过表达硫酸软骨素的恶性细胞，目前该项目处于临床前阶段。3ItalfarmacoItalfarmaco利用Nerviano Medical Sciences的专有技术开发用于耐化疗实体瘤的PDCs，该项目处于早期研究阶段。4Phi PharmaPhi Pharma正在开发用于急性髓系白血病和实体瘤的PDCs。其专有的细胞内靶向多肽技术可以提高药物递送和疗效，同时最小化非靶向效应。5诺华/PeptiDream该合作项目专注于用于实体瘤诊断和治疗的环肽药物偶联物。该项目利用PeptiDream的肽发现平台系统，识别和优化新型环肽，用于与放射性核素或小分子载荷的结合。PART.06PDC开发的挑战 PDCs开发面临的挑战主要来自以下几个方面：多肽的选择性和亲和力：开发高效的PDC需要选择合适的多肽，以确保其能够特异性地识别和结合靶标细胞或组织。多肽的选择性和亲和力直接影响PDC的疗效，因此筛选和优化多肽是一个关键步骤。偶联技术的复杂性：将药物与多肽有效结合需要先进的化学偶联技术。不同的偶联策略可能影响药物的释放速率、稳定性和生物活性，开发出既能保证有效性又能实现可控释放的偶联方法具有挑战性。药代动力学特性：PDC的药代动力学特性，包括吸收、分布、代谢和排泄（ADME），对其临床效果至关重要。设计PDC时需考虑如何优化这些特性，以确保药物在体内具有足够的半衰期和生物利用度。免疫原性和安全性：多肽作为异源性分子，可能引发免疫反应，影响疗效和安全性。因此，评估和降低PDC的免疫原性是开发过程中的重要考虑因素。生产工艺的可扩展性：从实验室规模到工业规模的转化是PDC开发中的一大挑战。确保生产工艺的可重复性和产品的质量控制，需要优化合成流程和质量管理。PART.07PDC开发方向靶向多肽的设计与优化：研究人员正在探索新的靶向多肽，以提高对特定细胞或肿瘤微环境的选择性。这包括通过高通量筛选、计算机辅助药物设计等技术，发现和优化具有高亲和力和特异性的多肽。偶联技术的创新：开发更高效、更稳定的偶联技术，以确保药物与多肽的结合能够实现可控的释放。新型偶联策略可能包括使用化学交联剂、酶促反应或自组装纳米颗粒等。药物释放机制的研究：深入研究PDC在体内的药物释放机制，包括肿瘤微环境对药物释放的影响。这有助于设计出更智能化的PDC，可以根据特定的生理条件（如pH、酶活性等）实现药物的定向释放。联合疗法的探索：PDCs可以与其他治疗方法（如免疫疗法、放疗等）结合，形成联合治疗方案。研究人员正在评估PDC与其他疗法的协同作用，以提高治疗效果。个性化医疗的应用：随着精准医疗的发展，PDCs在个性化治疗中的潜力逐渐被重视。通过根据患者的具体生物标志物和肿瘤特征定制PDC，将有助于提高疗效并减少副作用。临床应用的拓展：除了肿瘤治疗，PDCs还可以应用于其他领域，如自身免疫性疾病、感染和代谢性疾病等，开发针对不同适应症的PDC将拓宽其临床应用范围。智能化和多功能化的研发：未来的PDC可能会结合多种功能，如靶向递送、成像和治疗的联合功能。这种多功能化的PDC能够在一个分子中同时实现多个治疗目的，提高治疗效率。PART.08PDC前景PDCs的开发前景充满希望，随着科学技术的不断进步和对靶向治疗理解的深入，PDCs在治疗多种疾病，尤其是癌症方面展现出越来越大的潜力。PDCs通过结合具有高特异性和亲和力的多肽与药物，实现了对靶细胞的精准靶向。这种特性不仅能提高药物在靶部位的浓度，降低对正常细胞的毒性，还能显著提高疗效，为患者提供更为安全有效的治疗方案。未来的PDCs不仅限于单一的靶向递送，研究者们正努力将成像、诊断和治疗功能整合到同一分子中，创造出具有多重功能的治疗平台。这种多功能化的趋势将使PDC在个性化医疗中发挥重要作用，针对不同患者的生物标志物和肿瘤特征，设计出定制化的治疗方案。随着临床研究的不断推进和新技术的应用，PDCs的临床转化前景也越来越明朗。特别是在与其他治疗手段（如免疫疗法和小分子药物）结合的背景下，PDCs的协同效应将为肿瘤治疗提供新的思路和策略。PDC的研究和开发正朝着更加精准、安全和有效的方向发展，未来在肿瘤治疗、自身免疫疾病和感染等领域都有广阔的应用前景。参考文献：1.Trevor, T. et al. Peptide–Drug Conjugates: An Emerging Direction for the Next Generation of Peptide Therapeutics. Journal of Medicinal Chemistry 2024 67 (3), 1641-1661. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c018352.Marsolais, C. PDCs vs. ADCs: A New Frontier in Targeted Cancer Therapies and the Potential for Development Partnerships. Endpoints News. 23. 09. 2024.专栏作者哥哈骎南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家；拥有Lean Six Sigma黑带认证；著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！2025年第一季度中国19家上市药企财报盘点：分化加剧，创新与转型成关键“3000亿巨舰”即将登陆港股：中国创新药企的全球化里程碑头对头完胜！礼来替尔泊肽公布III期试验结果，减重效果炸裂

在肿瘤精准治疗前沿领域，放射性核素偶联药物（RDC）凭借独特优势崭露头角。其原理是利用靶向配体（如抗体、小分子、多肽等）与核素进行高效偶联，通过配体精准锁定肿瘤细胞，将核素精准输送至病灶部位。当核素抵达目标后，释放射线选择性破坏癌细胞 DNA 双链结构，高效杀灭肿瘤细胞的同时，显著降低对正常组织的损伤，成为新一代 “靶向放疗” 的有力武器。回顾2024年至今，至少有43家RDC药物研发公司获得融资或与其他药企开展合作。值得关注的亮点包括：成熟管线更受青睐：有临床验证阶段管线的成熟公司更受关注，近一半融资由B轮及以上成熟公司达成。如Alpha-9 Oncology 完成1.75亿美元的C轮融资，Aktis Oncology 也完成相同金额的B轮融资，为企业的后续研发和商业化进程提供了有力支持。大型药企积极参与：礼来（Eli Lilly）、诺华（Novartis）、阿斯利康（AstraZeneca）等大型药企纷纷通过战略投资或合作方式介入 RDC 药物研发领域。它们凭借丰富的资源和经验，加速 RDC 与现有肿瘤疗法的协同开发，推动 RDC 药物更快走向市场，造福患者。靶向技术成为焦点：靶向性且安全性更高的技术成为 RDC 药物开发的焦点之一。例如，洛启生物的纳米抗体技术和 PeptiDream 的环肽配体技术等，因具备独特优势而获得资金和产业合作的大力支持。这些技术能够进一步提升 RDC 药物的精准性和安全性，为肿瘤治疗带来新希望。ITM获1.88亿欧元融资Isotope Technologies Munich（ITM）深耕肿瘤精准治疗领域近二十年，作为垂直整合的放射性药物企业，拥有从医用同位素生产到靶向药物研发的全产业链能力。其核心产品ITM-11（高纯度无载体镥-177标记的埃多曲肽）针对胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）的两项3期临床试验（COMPETE与COMPOSE研究）已进入关键数据读出阶段，有望成为全球基于新型放射性同位素疗法的重磅产品。2024年6月，公司宣布完成1.88亿欧元融资，为公司用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的3期先导候选药物ITM-11做好商业准备。此外，ITM还将利用这笔资金提高其Lutetium-177和Actinium-225的生产能力。Alpha-9 Oncology完成1.75亿美元C轮融资Alpha-9 Oncology是一家处于临床阶段的公司，致力于开发放射性药物，以切实改善癌症患者的治疗。该公司拥有一套独特的结合子、连接子、螯合剂和放射性同位素技术，这些元素在放射性药物开发中都起到关键作用。Alpha-9 Oncology对每种放射性药物的每个组成部分都进行了优化，以确保药物的选择性、稳定性和有效的载荷递送。目前，Alpha-9 Oncology已建立了一个多元化的临床期和发现阶段研发管线，涵盖经过验证的靶点和创新靶点。2024年10月，Alpha-9 Oncology宣布完成1.75亿美元C轮融资，融资资金将重点推进临床阶段项目的人体研究、加速发现阶段项目向临床候选药物转化，并持续扩展研发能力及CMC/供应链建设。Aktis Oncology B轮融资1.75亿美元Aktis Oncology 是一家临床阶段的生物技术公司，率先发现和开发新型靶向α放射性药物，以治疗多种实体瘤。该公司的几个管道项目中的第一个针对Nectin-4，这是一种在尿路上皮癌和其他实体癌中发现的肿瘤相关抗原。该公司由MPM BioImpact创立和孵化，开发了其专有的微型蛋白放射性偶联物平台，生成具有理想α放射性药物特性的肿瘤靶向剂。Aktis的微型蛋白放射性偶联物旨在通过高渗透性、内化和保留在癌细胞中来最大限度地杀死肿瘤，可快速从身体的其他部位清除，从而最大限度地提高抗癌活性，同时最大限度地减少治疗的副作用。2024年9月，Aktis Oncology宣布完成1.75亿美元的B轮融资，将推进公司Nectin-4靶向微蛋白放射性结合物等差异化放射性核素偶联药物产品线的研发。PeptiDream与诺华合作开发环肽RDCPeptiDream已构建专有多肽发现平台系统（PDPS），覆盖肽类、小分子、肽-药物偶联物（PDC）及多功能诊断产品等元化管线，可以生成高度多样化的多肽库，并从库中高效地鉴定出针对指定靶标具有高亲和力和选择性的大环肽。大环肽集合小分子药物和大分子生物制品的多重优点，它具有高亲和力和特异性，能够抑制蛋白之间的相互作用，可以有效识别相互作用界面和结合口袋，还具有口服的可能。2024年4月，诺华加大了与Peptidream的合作，持续推进新靶点环肽靶向偶联核药的开发，此次合作的潜在交易总额高达28.9亿美元。阿斯利康收购Fusion以加速RDC开发2024年3月，阿斯利康宣布以潜在总金额24亿美元收购Fusion Pharmaceuticals，拿下了后者治疗PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的PSMA靶向放射疗法FPI-2265，正式进军放射性药物领域。阿斯利康的放射性药物管线以FPI-2265（Fusion收购的核心）为基础，该药物由一种靶向PSMA的小分子药物组成，并携带一种可对癌细胞造成无法修复的损害的锕225放射性同位素。FPI-2265正在PSMA阳性mCRPC患者的2期AlphaBreak研究中进行评估，预计将于2025年下半年公布。此外，阿斯利康还在研究AZD2068，这是Fusion的另一种放射性偶联物，旨在靶向表达EGFR和cMET标志物的细胞。该药物目前处于晚期实体瘤的1期研究中，预计最早将于2026年公布结果。读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。更多数据内容推荐点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态

01. 抗体初登场本篇仅举例B7-H3。与PD-L1等成熟靶点相比，B7-H3虽尚未完全阐明其受体及下游信号机制，却在实体瘤治疗中展现出独特的临床开发价值。该靶点在在多种实体瘤中高表达（如肺癌、前列腺癌），与正常组织的表达差异特征为其赋予了优越的治疗窗。本图源自第一三共2025年1月JPM会议资料第一三共在B7-H3靶向治疗领域的底层技术革新可追溯至十年前其标志性研究成果。2016年5月，Akiko Nagase-Zembutsu、Kenji Hirotani等研究者在《Cancer Science》发表了题为“Development of DS-5573a: A novel afucosylated mAb directed at B7-H3 with potent antitumor activity”的论文，该研究系统阐述了新型靶向肿瘤相关抗原B7-H3的去岩藻糖基化人源化单抗DS-5573a的开发逻辑。研究表明DS-5573a通过结合B7-H3的IgC1和IgC2结构域，显著增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和首次发现其介导抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）的双重效应功能；DS-5573a对高、中、低B7-H3表达的癌细胞（如肺癌NCI-H322、乳腺癌MDA-MB-231、结肠癌COLO205）的ADCC活性较原型抗体（Hu-M30）提升10-100倍，但对低表达肿瘤仍有效；在SCID小鼠模型中，DS-5573a以剂量依赖性（0.03-3 mg/kg）显著抑制肿瘤生长，且疗效依赖NK细胞和巨噬细胞（在缺乏效应细胞的NOG小鼠中无效）；作为首个兼具ADCC和ADCP活性的抗B7-H3抗体，可克服传统抗体对低抗原表达和FcγR多态性的限制。（本图源自：doi: 10.1111/cas.12915.）该抗体的临床I期临床试验（NCT02192567）由日本研究者主导，于2014年9月正式启动：作为实体瘤治疗领域评估新型人源化单抗DS-5573a的首次人体研究，旨在评估新型药物DS-5573a的安全性、耐受性及药代动力学特性。研究采用剂量递增（“3+3”设计）和扩展两阶段，招募标准治疗失败或无标准治疗可用的患者，通过逐步增加药物剂量确定最大耐受剂量（MTD），同时观察药物代谢参数，构建完整药代动力学（PK）图谱，重点分析血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、达峰时间（Tmax）及消除半衰期（t1/2）等，探索性终点则通过RECIST 1.1标准计算客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），并运用LC-MS/MS检测靶点占有率，为后续II期推荐剂量（RP2D）的确定提供多维证据链。在完成剂量递增试验并成功界定最大耐受剂量（MTD）及剂量限制性毒性（DLT）、并系统验证了包括血药浓度-时间曲线、消除半衰期在内的核心PK参数后，DS-5573a这款人源化单抗于2017年3月被标注因"商业决策（Business decision）"而终止开发。决策逻辑植或与彼时企业对ADC技术迭代的前瞻判断。当DS-5573a验证B7-H3靶点的成药性后，第一三共迅速将其向更具平台协同性的ADC资产倾斜，这也在随后的89Zr-DS-5573a人体微剂量成像（Human Microdosing Study）研究中得到延续。放射性标记药物在药物整个开发周期中的决策价值可以在人体微剂量研究中得以体现。临床0期研究（Phase 0 Study），又称人体微剂量研究或探索性新药研究（eIND），是创新药研发的“决策前哨站”。利用微量放射性标记药物通过观察药物在人体内的靶向性、分布和代谢，由于剂量极低（通常为治疗剂量的1/100，约为1-100微克），且剂量严格控制在未观察到不良反应水平（NOAEL），符合FDA 2006年发布的eIND指南要求，能够在不引发显著药理效应的前提下，提供关键的药效学和药代动力学数据。这种技术在早期药物开发中也被广泛用于验证靶点表达和药物结合特异性、评估药物在靶组织与非靶组织的分布及预测潜在的脱靶毒性。本图源自PeptiDream Inc.第一三共用89Zr-DS-5573a显像揭示B7-H3靶点异质性分布规律，为后续ADC药物连接子稳定性和载荷释放动力学的优化奠定基础，这种深度耦合的策略在分子设计、动物模型与人体研究间架起数据互证的桥梁，构建起"开发-验证-迭代"的闭环决策逻辑。02. Human Microdosing 验证这项涉及放射性标记的研究由第一三共资助，且核心PI为国际核医学领航者Andrew M. Scott教授（此前第一三共团队就曾与Andrew M. Scott教授团队共同发表抗体核药的临床前，为抗体的临床开发提供剂量优化和患者分层的影像学工具，如2016年发表的DR5激动抗体DS-8273a→PET版本89Zr-DS-8273a、SEPCT版本111In-DS-8273a等）。Andrew M. Scott教授现任澳大利亚Austin Health分子影像与治疗系主任及Olivia Newton-John癌症研究所肿瘤靶向实验室主任。作为世界核医学与生物学联合会前主席，他以近400篇学术论文和27部学术专著奠定了放射性药物研发的理论基石，尤其在诊疗一体化（Theranostics）领域取得开创性突破。作为国际原子能机构（IAEA）和世界卫生组织的核心顾问，他主导制定全球核医学诊疗规范，通过跨国多中心临床试验验证诊疗一体化模式，将核医学从传统显像技术升级为集诊断、靶向治疗及预后评估于一体的精准医疗平台，其学术成就与临床转化成果深刻重塑了现代精准医疗的实践范式。（截图源自https://www.onjcri.org.au/about-us/andrew-scott/）2018年7月，第一三共研究团队联合Andrew M. Scott教授在《Theranostics》期刊发表了题为“Molecular imaging of T cell co-regulator factor B7-H3 with 89Zr-DS-5573a”的论文，在此前第一三共研究团队发表的关于DS-5573a结果上，开发出放射性核素锆-89（89Zr）标记抗体探针89Zr-DS-5573a，并通过PET/MRI技术实现肿瘤B7-H3表达的无创可视化，评估其在肿瘤诊断和治疗中的应用潜力。结合长半衰期的89Zr（半衰期为78.41小时）标记人源化抗体DS-5573a，研究团队验证了探针的体外稳定性、特异性结合能力，并在乳腺癌（MDA-MB-231）和结肠癌（CT26）小鼠模型中进行了体内生物分布及PET/MRI成像分析。过多维度实验证实，89Zr-DS-5573a是一种高特异性、稳定的B7-H3成像探针，能够非侵入性评估肿瘤靶点表达，并在治疗中监测受体饱和度，为个性化免疫治疗提供了有力工具。这些数据不仅验证了B7-H3作为靶点的可行性，还为第一三共提供了抗体设计的关键参数（如亲和力、稳定性），也为DS-7300的开发提供了支持。尽管B7-H3核素探针在临床前模型中验证了优异的肿瘤靶向特异性，企业仍将其战略定位严格限定于靶点验证工具，而非涉足治疗性核药开发。在ADC研发赛道竞争白热化的当时，行业版图也正经历着剧烈重构，Seagen、第一三共及和Immunogen等的战略布局已悄然进入关键博弈期。彼时，第一三共自主研发的DXd ADC技术平台已通过Enhertu（HER2 ADC）和Datroway（TROP2 ADC）等重磅产品的临床验证，建立起包含毒素载荷、连接子化学、稳定性优化等模块的完整技术壁垒，可实现管线产品的平台化快速迭代；相较之下，放射性药物领域受限于放射性同位素供应链管理复杂性、放射防护设施投入高及市场教育周期漫长等系统性风险，在诺华引爆全球核药市场前仍处于价值洼地。第一三共选择将B7-H3靶点价值继续通过ADC药物DS-7300最大化释放，通过后续管线的规模化开发进一步摊薄技术平台的边际成本，形成"技术迭代-临床验证-商业拓展"的增强回路，在ADCs药物赛道及实体瘤治疗领域构筑起难以复制的竞争优势。03. DS-7300正式推出从DS-8201再到DS-7300的出现，感慨这持续创新的魄力。截图源自文献Mol Cancer Ther (2022) 21 (4): 635–646.2022年2月，第一三共Michiko Yamato、Jun Hasegawa、Toshinori Agatsuma等在《Molecular Cancer Therapeutics》期刊正式发表了题为“DS-7300a, a DNA Topoisomerase I Inhibitor, DXd-Based Antibody-Drug Conjugate Targeting B7-H3, Exerts Potent Antitumor Activities in Preclinical Models”的论文，首次报道了新型ADC药物DS-7300a及其临床前研究结果。截图源自文献Mol Cancer Ther (2022) 21 (4): 635–646.这项研究通过体外实验、荷瘤模型（包括患者来源PDX模型）及非临床毒理学评估，证实DS-7300a对B7-H3高表达的多种实体瘤（如肺癌、头颈癌等）具有强效且特异性的生长抑制作用（肿瘤生长抑制率最高达100%），同时在食蟹猴中表现出良好的药代动力学特征和安全性（最高非严重毒性剂量为30 mg/kg），为DS-7300a的首次人体临床试验（NCT04145622）提供了依据。NCT04145622（IDeate-PanTumor01）研究于2019-11-03正式开始，是一项针对晚期实体恶性肿瘤患者的首次I-DXd人体I/II期研究，适应症为晚期/不可切除或转移性实体瘤，包括小细胞肺癌（SCLC）、食管鳞癌（ESCC）、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、头颈部鳞癌（HNSCC）等，研究剂量递增阶段（Part 1）旨在评估不同剂量（0.8–16.0 mg/kg，每3周静脉注射）的安全性、耐受性及初步疗效，确定推荐扩展剂量（RDE）；剂量扩展阶段（Part 2）旨在针对特定肿瘤类型（如ESCC、mCRPC、SCLC等）进行队列扩展，评估ORR（客观缓解率）、DOR（缓解持续时间）等。2023年9月，第一三共公布DS-7300在小细胞肺癌亚组中取得突破性数据：在入组的21例患者中，DS-7300a用于经二线治疗的SCLC患者ORR可达52.4%，中位DoR为5.9个月，中位PFS为5.6个月，这一结果显著优于拓扑替康（ORR约为24%）和卢比替丁（ORR约为35%）等现有治疗方案，为晚期患者提供了新的生存希望。基于这一里程碑数据，默沙东于2023年10月以220亿美元天价合作协议锁定第一三共ADC技术平台，深度绑定于三个核心管线的合作：靶向HER3的Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、聚焦B7-H3的Ifinatamab deruxtecan（I-DXd）及瞄准CDH6的Raludotatug deruxtecan（CDH6 ADC）。值得一提的是，总额达45亿美元的首付款支付结构暗含默沙东对管线潜力的青睐——针对B7-H3 ADC（I-DXd）的15亿美元全额预付款创下单一ADC药物首付纪录，相较HER3与CDH6 ADC的分期兑付模式（各15亿美元分12/24个月支付），这种基于I-DXd临床数据成熟度的风险收益比考量，实质也将其推升至核心资产地位，映射出默沙东对"下一个K药"的战略押注与破局瞭望。截图源自小核，B7-H3 ADCs结构盘点与差异...未完待续04. 现状与未来为加速推进B7-H3 ADC（I-DXd）全球开发战略的进程，公司相继启动了II期临床实验IDeate-Lung01、III期临床试验IDeate-Lung02。II期临床突破验证疗效IDeate-Lung01是全球多中心、随机、开放性的II期研究，旨在评估I-DXd在广泛期小细胞肺癌后线中的疗效及安全性。截止2024年4月25日，8 mg/kg与12 mg/kg剂量组经独立盲态中心审查（BICR）确认的客观缓解率（ORR）分别为26.1%和54.8%，其中完全缓解（CR）患者比例分别为2.2%和0%，两个剂量组的中位至缓解时间（TTR）均为1.4个月，但中位缓解持续时间（DoR）分别为7.9个月和4.2个月，中位PFS分别为4.2个月和5.5个月，中位OS分别为9.4个月和11.8个月，两组分别有6例和10例患者基线有脑转移，颅内ORR分别为66.7%和50.0%。安全性分析显示，3级以上全因不良反应发生率分别为43.5%和50%，并分别导致6.5%和16.7%的患者治疗终止，21.7%和35.7%的患者治疗延迟，8.7%和14.3%的患者剂量降低，较常见的不良反应为胃肠道毒性和血液学毒性。III期全球首研开启第一三共于2024年8月启动关键III期试验（IDeate-Lung02），成为全球首个进入III期的B7-H3靶向ADC药物。该研究针对复发性SCLC患者，采用12 mg/kg每三周方案，主要终点为ORR、PFS及OS，计划纳入约540例患者覆盖欧美亚多区域。肺癌全谱系布局本图源自第一三共2025年1月JPM会议资料至此，第一三共构建了覆盖非小细胞肺癌（NSCLC）与小细胞肺癌（SCLC）全谱系的治疗矩阵：HER2-DXd（DESTINY-Lung系列）、HER3-DXd（HERTHENA-Lung）、TROP2-DXd（TROPION-Lung）及B7-H3-DXd（IDeate-Lung）分别锁定不同分子分型与PD-L1表达分层患者，贯穿新辅助、辅助至晚期多线治疗。通过技术平台迭代与临床策略协同，第一三共已形成从早期研发到商业化落地的闭环优势，持续领跑ADC赛道。05. 小结尽管ADC领域围绕该靶点的研发已高度内卷化，且临床价值逐步从前线治疗向根治性治疗渗透，但属于该靶点核药的探索仍处于概念验证的拓荒期。核药独有的"诊疗一体"属性（精准示踪-疗效预判）及"放射增敏×免疫原性死亡"的协同效应，虽在理论上具备潜力，目前却仅有辐联科技[177Lu]Lu-FL801、Radiopharm Theranostics的BetaBart（RV-01）和北京大学肿瘤医院的[68Ga]B7H3 Affibody-BCH等少数先驱项目在破局前行——这或许昭示着：肺癌放化疗治疗窗口的苛刻性、放射性配体精准递送的技术壁垒，以及布局企与传统治疗生态的博弈等等，正共同构筑着专属这个赛道的一些隐形门禁。本图源自PeptiDream Inc.随着核药迎来爆发期，第一三共的丝滑卡位也已在悄然安排，一众国内ADC药企也已拉开专利竞逐帷幕，拭目以待。（与B7H3无关，第一三共的依然携手Andrew M. Scott，这十年如一日的偏爱……如随手搜一篇的截图哈哈）●Richard Zimmermann与Thomas Beyer共话核药行业格局●新型99mTc标探针用于黑色素瘤显像●Dr. Simone Krebs最新JNM：IL13Rα2靶向的免疫PET显像●[177Lu]Lu-LNC1011治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的初步临床研究声明：本文观点仅代表小核本人，视角局限，欢迎批评指正；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如有其它问题，请在本平台留言或联系xiaoheshuoheyao777@163.com，小核将在第一时间处理。内容编辑 | 小核排版设计 | 小核媒体合作 | 科研宣传 | 转载开白xiaoheshuoheyao777（小核微信）