Peptidream, Inc.

01. 抗体初登场本篇仅举例B7-H3。与PD-L1等成熟靶点相比，B7-H3虽尚未完全阐明其受体及下游信号机制，却在实体瘤治疗中展现出独特的临床开发价值。该靶点在在多种实体瘤中高表达（如肺癌、前列腺癌），与正常组织的表达差异特征为其赋予了优越的治疗窗。本图源自第一三共2025年1月JPM会议资料第一三共在B7-H3靶向治疗领域的底层技术革新可追溯至十年前其标志性研究成果。2016年5月，Akiko Nagase-Zembutsu、Kenji Hirotani等研究者在《Cancer Science》发表了题为“Development of DS-5573a: A novel afucosylated mAb directed at B7-H3 with potent antitumor activity”的论文，该研究系统阐述了新型靶向肿瘤相关抗原B7-H3的去岩藻糖基化人源化单抗DS-5573a的开发逻辑。研究表明DS-5573a通过结合B7-H3的IgC1和IgC2结构域，显著增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和首次发现其介导抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）的双重效应功能；DS-5573a对高、中、低B7-H3表达的癌细胞（如肺癌NCI-H322、乳腺癌MDA-MB-231、结肠癌COLO205）的ADCC活性较原型抗体（Hu-M30）提升10-100倍，但对低表达肿瘤仍有效；在SCID小鼠模型中，DS-5573a以剂量依赖性（0.03-3 mg/kg）显著抑制肿瘤生长，且疗效依赖NK细胞和巨噬细胞（在缺乏效应细胞的NOG小鼠中无效）；作为首个兼具ADCC和ADCP活性的抗B7-H3抗体，可克服传统抗体对低抗原表达和FcγR多态性的限制。（本图源自：doi: 10.1111/cas.12915.）该抗体的临床I期临床试验（NCT02192567）由日本研究者主导，于2014年9月正式启动：作为实体瘤治疗领域评估新型人源化单抗DS-5573a的首次人体研究，旨在评估新型药物DS-5573a的安全性、耐受性及药代动力学特性。研究采用剂量递增（“3+3”设计）和扩展两阶段，招募标准治疗失败或无标准治疗可用的患者，通过逐步增加药物剂量确定最大耐受剂量（MTD），同时观察药物代谢参数，构建完整药代动力学（PK）图谱，重点分析血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、达峰时间（Tmax）及消除半衰期（t1/2）等，探索性终点则通过RECIST 1.1标准计算客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），并运用LC-MS/MS检测靶点占有率，为后续II期推荐剂量（RP2D）的确定提供多维证据链。在完成剂量递增试验并成功界定最大耐受剂量（MTD）及剂量限制性毒性（DLT）、并系统验证了包括血药浓度-时间曲线、消除半衰期在内的核心PK参数后，DS-5573a这款人源化单抗于2017年3月被标注因"商业决策（Business decision）"而终止开发。决策逻辑植或与彼时企业对ADC技术迭代的前瞻判断。当DS-5573a验证B7-H3靶点的成药性后，第一三共迅速将其向更具平台协同性的ADC资产倾斜，这也在随后的89Zr-DS-5573a人体微剂量成像（Human Microdosing Study）研究中得到延续。放射性标记药物在药物整个开发周期中的决策价值可以在人体微剂量研究中得以体现。临床0期研究（Phase 0 Study），又称人体微剂量研究或探索性新药研究（eIND），是创新药研发的“决策前哨站”。利用微量放射性标记药物通过观察药物在人体内的靶向性、分布和代谢，由于剂量极低（通常为治疗剂量的1/100，约为1-100微克），且剂量严格控制在未观察到不良反应水平（NOAEL），符合FDA 2006年发布的eIND指南要求，能够在不引发显著药理效应的前提下，提供关键的药效学和药代动力学数据。这种技术在早期药物开发中也被广泛用于验证靶点表达和药物结合特异性、评估药物在靶组织与非靶组织的分布及预测潜在的脱靶毒性。本图源自PeptiDream Inc.第一三共用89Zr-DS-5573a显像揭示B7-H3靶点异质性分布规律，为后续ADC药物连接子稳定性和载荷释放动力学的优化奠定基础，这种深度耦合的策略在分子设计、动物模型与人体研究间架起数据互证的桥梁，构建起"开发-验证-迭代"的闭环决策逻辑。02. Human Microdosing 验证这项涉及放射性标记的研究由第一三共资助，且核心PI为国际核医学领航者Andrew M. Scott教授（此前第一三共团队就曾与Andrew M. Scott教授团队共同发表抗体核药的临床前，为抗体的临床开发提供剂量优化和患者分层的影像学工具，如2016年发表的DR5激动抗体DS-8273a→PET版本89Zr-DS-8273a、SEPCT版本111In-DS-8273a等）。Andrew M. Scott教授现任澳大利亚Austin Health分子影像与治疗系主任及Olivia Newton-John癌症研究所肿瘤靶向实验室主任。作为世界核医学与生物学联合会前主席，他以近400篇学术论文和27部学术专著奠定了放射性药物研发的理论基石，尤其在诊疗一体化（Theranostics）领域取得开创性突破。作为国际原子能机构（IAEA）和世界卫生组织的核心顾问，他主导制定全球核医学诊疗规范，通过跨国多中心临床试验验证诊疗一体化模式，将核医学从传统显像技术升级为集诊断、靶向治疗及预后评估于一体的精准医疗平台，其学术成就与临床转化成果深刻重塑了现代精准医疗的实践范式。（截图源自https://www.onjcri.org.au/about-us/andrew-scott/）2018年7月，第一三共研究团队联合Andrew M. Scott教授在《Theranostics》期刊发表了题为“Molecular imaging of T cell co-regulator factor B7-H3 with 89Zr-DS-5573a”的论文，在此前第一三共研究团队发表的关于DS-5573a结果上，开发出放射性核素锆-89（89Zr）标记抗体探针89Zr-DS-5573a，并通过PET/MRI技术实现肿瘤B7-H3表达的无创可视化，评估其在肿瘤诊断和治疗中的应用潜力。结合长半衰期的89Zr（半衰期为78.41小时）标记人源化抗体DS-5573a，研究团队验证了探针的体外稳定性、特异性结合能力，并在乳腺癌（MDA-MB-231）和结肠癌（CT26）小鼠模型中进行了体内生物分布及PET/MRI成像分析。过多维度实验证实，89Zr-DS-5573a是一种高特异性、稳定的B7-H3成像探针，能够非侵入性评估肿瘤靶点表达，并在治疗中监测受体饱和度，为个性化免疫治疗提供了有力工具。这些数据不仅验证了B7-H3作为靶点的可行性，还为第一三共提供了抗体设计的关键参数（如亲和力、稳定性），也为DS-7300的开发提供了支持。尽管B7-H3核素探针在临床前模型中验证了优异的肿瘤靶向特异性，企业仍将其战略定位严格限定于靶点验证工具，而非涉足治疗性核药开发。在ADC研发赛道竞争白热化的当时，行业版图也正经历着剧烈重构，Seagen、第一三共及和Immunogen等的战略布局已悄然进入关键博弈期。彼时，第一三共自主研发的DXd ADC技术平台已通过Enhertu（HER2 ADC）和Datroway（TROP2 ADC）等重磅产品的临床验证，建立起包含毒素载荷、连接子化学、稳定性优化等模块的完整技术壁垒，可实现管线产品的平台化快速迭代；相较之下，放射性药物领域受限于放射性同位素供应链管理复杂性、放射防护设施投入高及市场教育周期漫长等系统性风险，在诺华引爆全球核药市场前仍处于价值洼地。第一三共选择将B7-H3靶点价值继续通过ADC药物DS-7300最大化释放，通过后续管线的规模化开发进一步摊薄技术平台的边际成本，形成"技术迭代-临床验证-商业拓展"的增强回路，在ADCs药物赛道及实体瘤治疗领域构筑起难以复制的竞争优势。03. DS-7300正式推出从DS-8201再到DS-7300的出现，感慨这持续创新的魄力。截图源自文献Mol Cancer Ther (2022) 21 (4): 635–646.2022年2月，第一三共Michiko Yamato、Jun Hasegawa、Toshinori Agatsuma等在《Molecular Cancer Therapeutics》期刊正式发表了题为“DS-7300a, a DNA Topoisomerase I Inhibitor, DXd-Based Antibody-Drug Conjugate Targeting B7-H3, Exerts Potent Antitumor Activities in Preclinical Models”的论文，首次报道了新型ADC药物DS-7300a及其临床前研究结果。截图源自文献Mol Cancer Ther (2022) 21 (4): 635–646.这项研究通过体外实验、荷瘤模型（包括患者来源PDX模型）及非临床毒理学评估，证实DS-7300a对B7-H3高表达的多种实体瘤（如肺癌、头颈癌等）具有强效且特异性的生长抑制作用（肿瘤生长抑制率最高达100%），同时在食蟹猴中表现出良好的药代动力学特征和安全性（最高非严重毒性剂量为30 mg/kg），为DS-7300a的首次人体临床试验（NCT04145622）提供了依据。NCT04145622（IDeate-PanTumor01）研究于2019-11-03正式开始，是一项针对晚期实体恶性肿瘤患者的首次I-DXd人体I/II期研究，适应症为晚期/不可切除或转移性实体瘤，包括小细胞肺癌（SCLC）、食管鳞癌（ESCC）、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、头颈部鳞癌（HNSCC）等，研究剂量递增阶段（Part 1）旨在评估不同剂量（0.8–16.0 mg/kg，每3周静脉注射）的安全性、耐受性及初步疗效，确定推荐扩展剂量（RDE）；剂量扩展阶段（Part 2）旨在针对特定肿瘤类型（如ESCC、mCRPC、SCLC等）进行队列扩展，评估ORR（客观缓解率）、DOR（缓解持续时间）等。2023年9月，第一三共公布DS-7300在小细胞肺癌亚组中取得突破性数据：在入组的21例患者中，DS-7300a用于经二线治疗的SCLC患者ORR可达52.4%，中位DoR为5.9个月，中位PFS为5.6个月，这一结果显著优于拓扑替康（ORR约为24%）和卢比替丁（ORR约为35%）等现有治疗方案，为晚期患者提供了新的生存希望。基于这一里程碑数据，默沙东于2023年10月以220亿美元天价合作协议锁定第一三共ADC技术平台，深度绑定于三个核心管线的合作：靶向HER3的Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、聚焦B7-H3的Ifinatamab deruxtecan（I-DXd）及瞄准CDH6的Raludotatug deruxtecan（CDH6 ADC）。值得一提的是，总额达45亿美元的首付款支付结构暗含默沙东对管线潜力的青睐——针对B7-H3 ADC（I-DXd）的15亿美元全额预付款创下单一ADC药物首付纪录，相较HER3与CDH6 ADC的分期兑付模式（各15亿美元分12/24个月支付），这种基于I-DXd临床数据成熟度的风险收益比考量，实质也将其推升至核心资产地位，映射出默沙东对"下一个K药"的战略押注与破局瞭望。截图源自小核，B7-H3 ADCs结构盘点与差异...未完待续04. 现状与未来为加速推进B7-H3 ADC（I-DXd）全球开发战略的进程，公司相继启动了II期临床实验IDeate-Lung01、III期临床试验IDeate-Lung02。II期临床突破验证疗效IDeate-Lung01是全球多中心、随机、开放性的II期研究，旨在评估I-DXd在广泛期小细胞肺癌后线中的疗效及安全性。截止2024年4月25日，8 mg/kg与12 mg/kg剂量组经独立盲态中心审查（BICR）确认的客观缓解率（ORR）分别为26.1%和54.8%，其中完全缓解（CR）患者比例分别为2.2%和0%，两个剂量组的中位至缓解时间（TTR）均为1.4个月，但中位缓解持续时间（DoR）分别为7.9个月和4.2个月，中位PFS分别为4.2个月和5.5个月，中位OS分别为9.4个月和11.8个月，两组分别有6例和10例患者基线有脑转移，颅内ORR分别为66.7%和50.0%。安全性分析显示，3级以上全因不良反应发生率分别为43.5%和50%，并分别导致6.5%和16.7%的患者治疗终止，21.7%和35.7%的患者治疗延迟，8.7%和14.3%的患者剂量降低，较常见的不良反应为胃肠道毒性和血液学毒性。III期全球首研开启第一三共于2024年8月启动关键III期试验（IDeate-Lung02），成为全球首个进入III期的B7-H3靶向ADC药物。该研究针对复发性SCLC患者，采用12 mg/kg每三周方案，主要终点为ORR、PFS及OS，计划纳入约540例患者覆盖欧美亚多区域。肺癌全谱系布局本图源自第一三共2025年1月JPM会议资料至此，第一三共构建了覆盖非小细胞肺癌（NSCLC）与小细胞肺癌（SCLC）全谱系的治疗矩阵：HER2-DXd（DESTINY-Lung系列）、HER3-DXd（HERTHENA-Lung）、TROP2-DXd（TROPION-Lung）及B7-H3-DXd（IDeate-Lung）分别锁定不同分子分型与PD-L1表达分层患者，贯穿新辅助、辅助至晚期多线治疗。通过技术平台迭代与临床策略协同，第一三共已形成从早期研发到商业化落地的闭环优势，持续领跑ADC赛道。05. 小结尽管ADC领域围绕该靶点的研发已高度内卷化，且临床价值逐步从前线治疗向根治性治疗渗透，但属于该靶点核药的探索仍处于概念验证的拓荒期。核药独有的"诊疗一体"属性（精准示踪-疗效预判）及"放射增敏×免疫原性死亡"的协同效应，虽在理论上具备潜力，目前却仅有辐联科技[177Lu]Lu-FL801、Radiopharm Theranostics的BetaBart（RV-01）和北京大学肿瘤医院的[68Ga]B7H3 Affibody-BCH等少数先驱项目在破局前行——这或许昭示着：肺癌放化疗治疗窗口的苛刻性、放射性配体精准递送的技术壁垒，以及布局企与传统治疗生态的博弈等等，正共同构筑着专属这个赛道的一些隐形门禁。本图源自PeptiDream Inc.随着核药迎来爆发期，第一三共的丝滑卡位也已在悄然安排，一众国内ADC药企也已拉开专利竞逐帷幕，拭目以待。（与B7H3无关，第一三共的依然携手Andrew M. Scott，这十年如一日的偏爱……如随手搜一篇的截图哈哈）●Richard Zimmermann与Thomas Beyer共话核药行业格局●新型99mTc标探针用于黑色素瘤显像●Dr. Simone Krebs最新JNM：IL13Rα2靶向的免疫PET显像●[177Lu]Lu-LNC1011治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的初步临床研究声明：本文观点仅代表小核本人，视角局限，欢迎批评指正；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如有其它问题，请在本平台留言或联系xiaoheshuoheyao777@163.com，小核将在第一时间处理。内容编辑 | 小核排版设计 | 小核媒体合作 | 科研宣传 | 转载开白xiaoheshuoheyao777（小核微信）

iStock, Deagreez Roche’s Genentech is betting on the Flagship Pioneering–founded company’s discovery platform called DECODE to find new targets for an undisclosed autoimmune disorder. Roche’s Genentech is beefing up its immunology pipeline, entering into a partnership with Repertoire Immune Medicines in a deal worth $35 million upfront. The agreement, announced Wednesday, will see Genentech work with Repertoire on discovering and developing T cell–targeting medicines for an undisclosed autoimmune disorder. Repertoire is set to receive an additional $730 million in milestone payments, as well as tiered royalties. Repertoire, a Cambridge, Mass.–based biotech, brings to the deal its DECODE platform, which the company says can “uniquely map the immune synapse,” the region that forms between a T cell and an antigen-presenting cell. “The enormous breadth of DECODE’s therapeutic target discovery potential is well beyond what we could realize on our own,” said Repertoire’s CEO and chairman Torben Straight Nissen, also an executive partner at Flagship Pioneering, in a statement announcing the deal. Repertoire launched in 2020 with assets from two previous Flagship companies, Cogen Immune Medicines and Torque Therapeutics. Almost immediately after, Repertoire faced rough seas, stopping two Phase I trials for T cell therapies in HPV-positive tumors after data showed they had limited effect. The deal comes nearly a year after another big biobucks deal for Repertoire, where the biotech got $65 million up front from Bristol Myers Squibb and up to $1.8 billion total in potential milestones to develop three vaccines for unnamed autoimmune diseases. Genentech for its part has not been shy in dealmaking lately. The Roche subsidiary tossed the struggling Sangamo Therapeutics a lifeline in August 2024 in a deal worth up to $1.9 billion to develop treatments for neurodegenerative diseases. That followed a September 2023 deal with Orionis worth up to $2 billion for molecular glue degraders in cancer and neurodegeneration, which came the same week as a pact with PeptiDream for up to $1 billion for radiopharmaceuticals, a new avenue for Genentech.

近年来，核药领域迎来爆发式增长。在精准医疗与诊疗一体化理念驱动下，核药创新技术加速升级，呈现出"核素迭代、靶标拓展、平台创新"等创新趋势。新型α核素药物、新功能靶向分子、智能开发平台等技术突破正重塑核药研发范式。本文概述了核药重磅交易和代表性RDC上市和在研药物，供研发人员参考。近年来，核药领域迎来爆发式增长。据统计，2024年核药市场规模达175亿美元，复合增长率13.48%，全球临床阶段核药管线超600项。在精准医疗与诊疗一体化理念驱动下，核药创新技术加速升级，呈现出"核素迭代、靶标拓展、平台创新"等创新趋势。新型α核素药物、新功能靶向分子、智能开发平台等技术突破正重塑核药研发范式。随着诺华Pluvicto在转移性去势抵抗性前列腺癌治疗中的成功，核药产业竞争焦点已从同位素选择转向系统性技术革新。一、α核素开启精准杀伤新时代靶向α治疗（Targeted Alpha Therapy，TAT）疗法是近年来核药领域的突破性方向，主要利用高能α粒子对肿瘤细胞进行精准杀伤。相比传统的β射线核素，α粒子具备更短的穿透深度和更高的线性能量转移（LET），能够在细胞层面实现高效破坏，同时降低对周围正常组织的损伤。其中，锕225（225Ac）凭借多阶段杀伤拓展难治瘤种，铅212（212Pb）以“短平快”的α治疗重塑临床范式，硼10（10B）则通过诊疗精准性开辟实体瘤新路径。创新性核素应用推动核药从“广谱杀伤”向“精准放疗2.0”升级。值得注意的是，同位素供应短缺是核药行业面临的最大挑战之一。在生产方面，现有创新技术包括原料替代，如212Pb用228Th替代铀矿，225Ac用核废料替代纯钍矿，10B开发新型前驱体；同时，使用模块化热室（212Pb）、在线辐照（225Ac）、超低温精馏（10B）等工艺革新技术；另有Telix公司构建"钍矿-分离-制剂"全链条，中核集团实现"反应堆-精馏-应用"闭环等产业协同创新流程，不断推动创新核素在核药开发中的精准诊疗应用（表1）。表1：创新α核素与传统核素对比核药的精准打击优势和技术迭代潜力持续吸引资本与产业资源（表2）。2024年2月，由诺贝尔化学奖得主Michael Welch教授创立的AlphaThera Bio宣布完成8500万美元A轮融资，致力于开发基于225Ac和镭223（223Ra）的TAT平台，并解决放射性核素稳定性和体内清除的挑战。自2023年以来，核药领军企业诺华分别与Bicycle Therapeutics、3B Pharmaceuticals、PeptiDream、Mariana Oncology等多家公司达成收购或药物开发合作，总金额近70亿美元。2024年7月，Novartis宣布与Radiomedix达成合作协议，开发TAT治疗方案，前期支付2000万美元，合作总金额超过10亿美元。2024年11月，诺华再与Ratio Therapeutics公司达成合作，共同开发针对生长抑素受体2（SSTR2）的放射性治疗药物，利用Ratio公司在放射配体治疗（RLT）发现和开发方面的专业知识及其两个专有研发平台——Trillium和Macropa，Trillium是一种药代动力学调控平台，能够针对任何特异性抗原靶标进行调控；Macropa是一种同位素225Ac螯合剂，这些平台均能够提升α粒子的肿瘤杀伤力。其中，国内药企东诚药业、远大医药等通过技术引进和合作加速国产替代。表2：近两年核药的重磅交易列举二、精准靶向及诊疗一体化1RDCRDC（Radionuclide Drug Conjugates）是一类创新的放射性药物，将精准靶向分子（单抗或多肽/小分子，Ligand）和强力杀伤因子（核素，Radioisotope）用连接臂（Linker）螯合剂（Chelator）偶联在一起而设计开发的药物形态；得益于其特殊的作用机制，RDC可实现高精度诊断及在治疗疾病的过程中具有不易耐药等优点，成为临床实操中唯一能够实现诊疗一体化的药物，也被认为是目前核药靶向治疗领域最具潜力的发展方向之一。当前，全球已获批RDC药物11个，其中9个为诊断用，2款来自诺华公司分别为针对神经内分泌瘤的Lutathrea与前列腺癌Pluvicto为治疗性用药（表3）。Pluvicto是首个靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的治疗性RDC药物，通过β射线精准杀伤肿瘤细胞，2024年销售额13.92亿美元。Lutathera是全球首款治疗性RDC，针对SSTR2阳性肿瘤，Ⅲ期试验显示疾病进展风险降低79%，2024年销售额7.24亿美元。两款治疗性RDC的良好市场表现，让整个市场对核药赛道展现出强劲信心。表3：已获批RDC诊疗法当前管线中，RDC药物研发较活跃，临床前及早期临床候选药物较丰富（图1）。进入临床后期的管线中，目前已递交上市申请的RDC候选药共有8个，其中有2个治疗性RDC的上市申请进展较为艰难，131I-Omburtamab（靶向B7-H3）的上市申请经历了多次波折，目前尚未在全球主要市场获批；131I-Apamistamab（商品名Iomab-B）作为一种靶向CD45的RDC，在复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）治疗中展现了突破性潜力，但其上市申请因监管要求未完全获批，目前处于战略合作调整阶段。进入Ⅲ期临床的RDC药物进展较为积极的治疗性RDC有8个（表4）。以225Ac-PSMA-617、RYZ101和177Lu-Edotreotide为代表的全球首创药物具备较强的市场竞争力。图1：全球RDC研发管线布局表4：处于Ⅲ期临床的RDC药物2PRC根据靶向配体的不同，RDC可细分为抗体偶联核素药物（ARC）、小分子偶联核素药物（SMRC）和多肽偶联核素药物（PRC）。PRC利用多肽将放射性同位素靶向递送至癌细胞中，通过“靶向多肽+核素”的精准设计，结合技术创新（如环肽、诊疗一体化），在实体瘤治疗中展现出独特优势。与抗体相比，多肽在组织渗透、药代动力学性质等方面优势独特，同时多肽蛋白的特异性表达与偶联功能可以满足RDC的技术突破方向要求。此外，通过环化改造（如形成环肽）或引入非天然氨基酸，可增强多肽的抗酶解能力和靶标亲和力。美国FDA已经批准多款靶向多肽核药，如Lutathera用的多肽是Octreotide（奥曲肽），证明了基于多肽分子开发RDC的可行性。2024年5月，诺华与PeptiDream公司开展多肽发现合作，利用其独有的多肽发现平台系统（PDPS），根据诺华指定的靶标，发现和优化创新大环肽。同月，诺华以17.5亿美元收购Mariana Oncology公司，该公司聚焦开发靶向肽核药，其主导项目MC-339是一种针对小细胞肺癌的在研的新型PRC，其携带的放射性同位素为锕系元素。本文其它内容请见创药网https://www.iddds.cn