Allogenic B7H3 CAR-γδT cell(Dushu Lake Hospital)

CAR-T细胞疗法作为免疫细胞疗法中的佼佼者，被视为有可能攻克癌症的“大杀器”。就在刚刚结束的2024年度欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，公布了各国在CAR-T治疗实体瘤方面的重大进展，为实体瘤患者实现长生存的美好愿景带来了新的希望！尤其是我国自研的CAR-T疗法，在本次大会上引得广泛关注。 一、2024 ESMO大会：新型CAR-T疗法重磅进展 （一）BRG01：我国首创EBV特异性CAR-T榜上有名，晚期鼻咽癌缩小率高达100%！ BRG01是 我国首创的一款针对Gp350 （EBV包膜糖蛋白，一种对肿瘤的靶向作用极小的肿瘤特异性抗原）的自体嵌合抗原受体-T（CAR-T）细胞疗法，用于治疗 EBV阳性鼻咽癌 ，2024 ESMO大会上公布了1期惊艳临床数据（NCT05864924）。 本次共入组9例既往接受过 铂类化疗、免疫检查点抑制剂（ICI）、ADC（抗体-药物偶联物） 治疗失败的晚期转移性鼻咽癌患者。结果显示， 75%患者肿瘤负荷持续减少 ， 部分病灶获得完全缓解（CR） ， 肿瘤缩小率高达100% ，全部入组患者 无进展生存期（PFS）超过6个月 。 值得一提的是，一位晚期鼻咽癌患者经BRG01治疗后， 肿瘤病灶明显缩小 ，由 22mm （治疗前），缩小至 5mm （治疗3个月后），该患者幸运地获得了 完全缓解 （详见下图）。 ▲图源“PR Newswire”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （二）OriC613：双靶点CAR-T细胞疗法，抗肿瘤功效持续超100天 胰腺癌作为一种高度侵袭性恶性肿瘤，其发病率和致死率都较高，而且目前缺乏有效的治疗手段。 Claudin18.2（CLDN18.2）和间皮素（MSLN）是胰腺癌和胃癌中的常见靶点。 近年研究发现，CLDN18.2 CAR-T疗法在治疗胰腺癌和胃癌方面，具有不俗的疗效。2024 ESMO大会上公布的这款 OriC613，是由原启生物研制的一款针对同时靶向Claudin18.2（CLDN18.2）、间皮素（MSLN）两大关键靶点的CAR-T细胞疗法 ，旨在激发患者自身的免疫系统，来攻击和清除癌细胞；同时可解决靶向毒性问题并实现更高剂量的CAR-T细胞给药。 2024年7月25日，OriC613注射液的临床新药IND申请获得国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA）批准，拟用于晚期胰腺癌的治疗。 OriC613表现出强大的抗肿瘤功效，对高肿瘤负担患者具有潜在疗效，而且延长了抗肿瘤疗效的持续时间， 抗肿瘤功效可持续超过100天 。 ▲截图源自“NMPA” （三）EU307：第四代CAR-T疗法首次临床试验 肝细胞癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年约有78万例发病，迫切需要新的治疗技术和策略来改善患者的预后。 GPC3在肝细胞癌中表达显著，是治疗肝细胞癌的重要靶点。 本次ESMO大会公布的这款 EU307是一种第四代创新型抗GPC3CAR-T细胞疗法，专门用于治疗GPC3阳性晚期肝细胞癌。 通过分泌白细胞介素18（IL-18），从而增强CAR-T细胞在实体瘤环境中的持久性和功能，专门针对肝细胞癌特异性肿瘤抗原GPC3。 首次1期临床研究（NCT05783570）目前正在韩国进行，招募工作预计将于2024 年完成，让我们拭目以待其效果。 （四）QH104：新型CAR-γδT细胞治疗脑胶质瘤，疾病控制率高达100% 除了上文提到的这几款CAR-T细胞外，一款新型CAR-γδT细胞（QH104）在ESMO大会上也引起了广泛关注。γδ T细胞是先天淋巴细胞，可检测受感染或恶性宿主细胞，是癌症过继免疫疗法中极具潜力的候选细胞。CAR-γδT细胞是在γδ T细胞基础上进行改造，与天然γδT细胞相比， CAR-γδT细胞在治疗实体瘤和血液肿瘤方面的特异性毒性和安全性更高，可用于治疗中枢神经系统恶性肿瘤。 在此次大会上，公布了 QH104（即同种异体B7H3靶向CAR-γδT细胞），治疗复发性胶质母细胞瘤（rGBM）的首例人体临床试验（NCT06018363）结果 。截至2024年3月30日，共入组7例高级别复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者，中位年龄为60岁（范围31-66岁），在接受一次以上QH104鞘内输注治疗后，经过为期6.5个月的中位随访。 结果显示：QH104表现出良好的持久性，在所有7例患者中， 客观缓解率（ORR）达到42.9% （3/7）， 疾病控制率（DCR）更是高达100% （7/7）。 综上，QH104治疗B7H3阳性rGBM中，具有良好的疗效，且安全性可控。 二、CAR-T治疗肝癌、胃癌等实体瘤经典案例分析，长生存超8年 （一）CAR-GPC3 T细胞联合局部治疗，晚期肝细胞癌患者生存超8年 肝癌患者治疗选择有限，整体预后不佳，即使进行手术切除，术后中位总生存期仅为17.8个月，而世界知名期刊《癌症通讯》杂志，报道的一个“ 晚期肝细胞癌（HCC）患者，经创新型CAR-GPC3 T细胞疗法后，生存超8年 ”的经典案例，远超肝细胞癌17.8个月的中位生存期！ 这位幸运患者是一位54岁男性，确诊为Ib期肝细胞癌（HCC），既往接受过 肿瘤切除手术、经导管动脉化疗栓塞术（TACE）、肝癌微波消融治疗（MWA） 等治疗，但病情仍迅速进展，MRI显示肝脏多灶性病变、腹膜后淋巴结转移（LM）。入组接受CAR-GPC3 T细胞治疗后，结果显示： 1、 转移灶明显缩小 ：CAR-T细胞治疗后2周， 腹膜后淋巴结转移灶（LM）开始缩小 ，病变短轴直径缩小了 5.2% ，长轴直径缩小了 4.5% 。最后一次输注CAR-GPC3 T细胞后，靶病变短轴进一步减小，在第7次输注后第7天 减小了7.4% （详见下图）。 ▼CAR-GPC3 T细胞输注前后，腹膜后淋巴转移的MRI成像（红色箭头） ▲图源“WILEY Online Library”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 肿瘤标志物水平 ：该患者 甲胎蛋白（AFP）水平降低了56.6％ ，从 1,301 ng/mL，骤降至 565 ng/mL（详见下图）。之后在接受伽玛刀放射外科治疗（GKRS）后， AFP水平逐渐下降至正常范围，此后患者一直处于无癌状态 。 ▲图源“WILEY Online Library”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 3、 长生存奇迹 ：患者除了2016年7月接受伽玛刀放射外科治疗（GKRS）治疗外， 此后在没有任何进一步抗癌治疗的情况下，保持无病状态超过5年，总生存期超过8年 （详见下图）！ ▼CAR-GPC3 T细胞治疗后肝脏MRI图像 ▲图源“WILEY Online Library”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：红色箭头表示治疗后的坏死肿瘤。 （二）CLDN18.2 CAR-T：助转移性胃癌患者获得完全缓解 尽管采取化疗为主的传统治疗+免疫疗法或靶向药物可以获得客观的肿瘤反应和生存益处，但绝大多数胃癌患者仍然无法治愈。而且由于深部组织侵袭和腹膜渗透，很多胃癌患者无法通过手术切除，5年总生存率仅为5%~20%，中位生存期不足1年（11个月）。 Claudin18.2（CLDN18.2）是一种高选择性细胞表面分子，在正常胃组织中表达有限，但在原发性胃癌及其转移灶中的表达明显较高。针对胃癌的这一关键靶点，我国研发了一款名为“CT041”的CLDN18.2靶向嵌合抗原受体-T（CAR-T）细胞。 《癌症免疫治疗杂志》报道了 CT041治疗转移性胃癌并获得完全缓解 的出色案例。这位30岁患者确诊为CLDN18.2阳性转移性、低分化印戒细胞癌，在四线联合全身化疗、多次细胞减灭手术联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）后，病情出现进展。 入组接受第一次CT041回输治疗后， 两个腹膜靶病变显著减少 ； 腹胀改善 且 左中腹部包裹性腹水减少 。根据 RECIST V.1.1，在治疗第4周时， 靶病变消失 ，患者获得 部分缓解（PR） ，并 维持8个月的总体部分缓解 。在第二次回输CT041后4周，患者幸运地获得 完全缓解（CR） ，仅出现少量腹水。 ▼该患者增强轴向CT扫描结果 ▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注： ①上图：通过增强轴向CT扫描显示，该患者腹膜结节靶病变完全缓解（箭头，顶部）； ②下图：通过增强轴向CT扫描显示，该患者左中腹部包裹性腹水减少（箭头，底部）。 三、小编寄语 迄今为止，CAR-T细胞疗法已在血液系统恶性肿瘤治疗方面取得了突破性进展。然而，它们在治疗实体瘤方面的成功仍然有限，这可能与实体瘤中T细胞的低浸润性、免疫抑制的肿瘤微环境等因素有关。值得欣慰的是，近年来各国研究人员，在不断研发各种新型策略，以减轻肿瘤抗原异质性、应对免疫抑制，深耕CAR-T在实体瘤领域的应用价值。我国CAR-T发展也已进入“百家争鸣”的局面，相继有驯鹿医疗、复星凯特、科济生物、传奇生物等多家制药巨头纷纷加入CAR-T的研发大军中。想了解详细入排标准的患者，可将出院小结、治疗经历、完整的病理报告等资料，提交至 全球肿瘤医生网医学部 ，进行初步评估。 四、参考资料 [1]Ganapathy T,et al.CAR γδ T cells for cancer immunotherapy. Is the field more yellow than green? Cancer Immunol Immunother. 2023 Feb;72(2):277-286. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10992831/ [2]Shi Y,et al.Combined local therapy and CAR-GPC3 T-cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a proof-of-concept treatment strategy. Cancer Commun (Lond). 2023 Sep;43(9):1064-1068. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12472 [3]Botta GP,et al.Metastatic gastric cancer target lesion complete response with Claudin18.2-CAR T cells. J Immunother Cancer. 2024 Feb 5;12(2):e007927. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38316518/ [4]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2024/safety-and-efficacy-of-a-novel-car-t-cell-therapy-brg01-targeting-the-epstein-barr-virus-envelope-glycoprotein-in-advanced-metastatic-nasopharyng [5]https://www.prnewswire.com/news-releases/biosyngens-first-in-class-car-t-asset-targeting-solid-tumors-has-entered-pivotal-phase-ii-trial-phase-i-trial-data-debut-at-esmo-2024-annual-congress-302251709.html [6]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-gastrointestinal-cancers-congress-2024/enhanced-antitumor-efficacy-and-safety-through-a-novel-car-t-strategy-targeting-msln-and-cldn18.2 [7]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2024/first-in-human-dose-escalation-trial-of-fourth-generation-chimeric-antigen-receptor-car-t-cell-therapy-eu307-in-patients-with-glypican-3-gpc3 [8]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2024/a-phase-i-clinical-trial-of-intrathecal-injection-of-allogeneic-car-gdt-cells-targeting-b7h3-for-the-treatment-of-patients-with-recurrent-glioblastoma 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载