Tominersen

当 RNA 从 “遗传信使” 升级为 “治疗利器”，一场针对 “不可成药” 靶点、覆盖多疾病领域的生物医药革命正加速推进。近日，中国药科大学何伟教授与河北医科大学第一医院于静教授团队，在国际期刊Targetome发表系统性综述（获国家自然科学基金 82073782、82241002 支持），从 RNA 疗法的分子机制、递送瓶颈、创新解决方案到临床转化全景，进行了 “从实验室到病床” 的全链条解析，为领域研究者提供了兼具深度与实用性的 “导航手册”。 通讯作者信息 何伟：中国药科大学，教授，博士生导师；哈佛大学访问学者，科技经理，主要研究方向为药物递送转化应用、中药制剂；曾入选江苏省优秀青年骨干教师、青海省“昆仑英才”、南昌赣江新区创新人才项目，曾多次入选全球前 2% 科学家；担任中国生物颗粒专业委员会委员、中国颗粒委员会青年理事、中国纳米生物生物技术委员会委员、中国皮肤病药学专委会常务委员；担任 APSB、CCL、ADDR等多本知名杂志编委和客座编辑。主持国家自然科学基金、国际合作项目、省自然基金、教育部新教师基金等20余项，承担企业合作项目20余项；曾在STTT、ADDR、APSB、JCR、AFM、ACS Nano、Adv Sci等杂志发表论文多篇，申请专利20余项。主编教材 3本。 于静教授：任职于河北医科大学第一医院，专注于 RNA 疗法的临床转化研究，在肝病、遗传病的 RNA 治疗临床应用中积累了丰富经验，推动基础研发与临床需求精准对接。 综述核心内容：RNA 疗法的 “全景式指南” 基础认知：RNA 疗法的三大功能类型与作用机制 综述开篇明确，RNA 疗法的核心优势在于 “精准调控基因表达”，根据作用机制可分为三大类，每种类型对应独特的治疗路径： （1）小调控 RNA：“基因沉默的分子剪刀” 反义寡核苷酸（ASOs）：单链 DNA 片段，通过两种机制发挥作用：①结合靶 mRNA 后招募 RNase H1 降解 RNA；②阻断 mRNA 转录或翻译，代表药物如治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的Nusinersen。 小干扰 RNA（siRNAs）：双链 RNA，引导 RNA 诱导沉默复合体（RISC）精准切割互补 mRNA，实现高效基因沉默，例如治疗遗传性转甲状腺素淀粉样变性（hATTR）的Patisiran。 微小 RNA（miRNAs）：内源性单链 RNA，通过部分匹配靶 mRNA 的 3' 非翻译区（3'UTR），抑制翻译或促进 mRNA 降解，可调控多个基因网络，适用于复杂疾病。 （2）蛋白编码 RNA：“蛋白合成的指令手册” 信使 RNA（mRNA）：携带完整蛋白编码序列，进入细胞质后利用宿主核糖体合成治疗性蛋白（如酶、抗原），无基因组整合风险，典型应用为新冠 mRNA 疫苗（BNT162b2、mRNA-1273）。 自扩增 RNA（saRNA）：自带复制酶序列，进入细胞后可自我扩增，降低给药剂量的同时延长蛋白表达时间，适用于疫苗与蛋白替代治疗。 环状 RNA（circRNA）：无 5' 帽和 3' 尾，抗核酸酶降解能力更强，翻译效率高，是下一代蛋白编码 RNA 的重要方向。 （3）CRISPR 向导 RNA：“基因编辑的精准导航仪” 引导 Cas 酶（Cas9、Cas12、Cas13 等）定位到特定基因组或转录组位点，实现碱基编辑（如 C→T 转换）、片段插入 / 缺失，例如治疗镰状细胞贫血的CTX001，通过编辑 BCL11A 基因激活胎儿血红蛋白表达。 图 1. RNA 疗法的类别及治疗机制 2. 核心瓶颈：RNA 疗法递送的 “层层关卡” 综述指出，RNA 分子的 “脆弱性” 与 “难穿透性” 是临床转化的最大障碍，具体面临三大层级挑战： （1）体内循环屏障：“存活难” 核酸酶降解：血液、组织中的 RNase 可在几秒至几分钟内水解 RNA 的磷酸二酯键，裸 RNA 循环半衰期极短； 肾脏清除：分子量小于 5-10nm 的 RNA（如游离 siRNA）会被肾小球过滤，快速排出体外； 免疫清除：RNA 易被巨噬细胞吞噬，或激活 TLR3/7/8 等模式识别受体，引发炎症反应。 （2）细胞穿透屏障：“进入难” 物理特性限制：RNA 带强负电，与同样带负电的细胞膜存在静电排斥，无法被动扩散；分子量较大（如 mRNA 约 1000nt），难以通过膜孔； 内体陷阱：即便通过内吞作用进入细胞，90% 以上的 RNA 会被困在内体中，随内体成熟酸化（pH 5.0-6.0）后与溶酶体融合，最终被降解， “内体逃逸” 成为关键卡点。 （3）胞内定位屏障：“起效难” 若靶向细胞核（如 CRISPR 系统），RNA 需通过核孔复合体进入细胞核，效率极低（仅约 1%）； 脱靶效应：siRNA 可能与非靶 mRNA 部分互补，或竞争内源性 miRNA 的 RISC 复合体，引发非预期基因沉默。 图 2. RNA 疗法的给药途径和递送挑战 3. 破局策略：RNA 递送的 “双重解决方案” 针对上述挑战，综述系统梳理了当前最有效的两类解决方案, RNA 结构修饰与载体递送系统，二者协同提升 RNA 的稳定性、靶向性与安全性。 （1）RNA 结构修饰：“强化自身抗逆性” 修饰类型 具体方式 核心作用 代表应用 核糖修饰 2'-OMe、2'-MOE、2'-F 替代核糖 2'-OH 提升抗 RNase 能力，降低免疫原性，增强与靶 RNA 的结合 affinity Spinraza（2'-MOE 修饰 ASO） 磷酸骨架修饰 硫代磷酸酯（PS）替代非桥氧原子 延长循环半衰期，增强组织穿透性，降低肾脏清除 多数 ASO 药物 碱基修饰 假尿苷（ψ）、N1 - 甲基假尿苷（m1ψ） 避免激活 TLR、PKR 等免疫受体，提升 mRNA 翻译效率 新冠 mRNA 疫苗 末端修饰 5' 帽结构（ARCA）、3'poly (A) 尾优化 保护 mRNA 不被 5' 外切酶降解，调控翻译效率（最优 poly (A) 尾长度约 100nt） 蛋白替代治疗 mRNA 图3. RNA疗法的代表性结构修饰策略 （2）载体递送系统：“搭建精准运输通道” 综述重点对比了四类主流非病毒载体（病毒载体因免疫原性高未被重点推荐）： 脂质纳米颗粒（LNPs）：目前最成熟的载体，由可电离脂质、磷脂、胆固醇、PEG 化脂质组成：①可电离脂质在酸性内体中质子化，引发膜融合促进内体逃逸；②已实现临床转化，如 Onpattro®（siRNA-LNP）、新冠 mRNA 疫苗；缺点是生产成本高，易引发肝蓄积。 聚合物纳米颗粒（PNPs）：由 PEI、PLL 等阳离子聚合物组成，通过 “质子海绵效应” 破坏内体膜，生物相容性好；但目前无获批产品，需解决毒性与稳定性问题。 细胞外囊泡（EVs）：天然细胞分泌的囊泡（如外泌体），表面携带 CD47（“别吃我” 信号），可逃避巨噬细胞清除；通过表面修饰靶向肽可实现组织特异性递送，但规模化生产难度大、成本高。 无机纳米载体：如金纳米颗粒（AuNPs）、介孔硅纳米颗粒（MSNs），结构稳定，可通过光热效应控制 RNA 释放；但存在体内代谢缓慢、潜在蓄积毒性的风险，临床应用仍需验证。 图4. 用于递送RNA的新兴药物载体 4. 技术赋能：AI 如何重塑 RNA 疗法研发？ 综述特别强调，人工智能（AI）与机器学习（ML）已成为 RNA 疗法研发的 “加速器”，主要应用于三大环节： RNA 分子理性设计：通过 AlphaFold 等模型预测 RNA 三维结构，结合序列 - 功能关系，优化 RNA 的稳定性、靶向性与低免疫原性；例如利用深度学习设计的 siRNA，脱靶率降低 50% 以上。 载体高效筛选：机器学习可整合脂质 / 聚合物的结构特征、体外递送效率、体内 biodistribution 数据，预测最优载体配方；如 Li 等人通过 ML 结合高通量合成，筛选出比 SM-102（新冠疫苗 LNP 脂质）更优的肌肉靶向脂质。 临床疗效预测：整合多组学数据（转录组、代谢组）与临床信息，模拟 RNA 在体内的作用过程，提前识别可能的不良反应，降低临床试验失败风险。 5. 临床全景：RNA 疗法的 “多疾病落地进展” 综述梳理了截至 2025 年的临床数据，RNA 疗法已覆盖六大疾病领域，部分实现从 “罕见病” 到 “常见病” 的跨越： （1）遗传病：最成熟的应用领域 已获批药物：Patisiran（hATTR）、Nusinersen（SMA）、Eteplirsen（杜氏肌营养不良）； 核心机制：通过 ASO/siRNA 沉默致病基因，或 mRNA 补充缺陷蛋白。 （2）肝代谢疾病：递送技术的 “试验田” 代表药物：Inclisiran（siRNA，靶向 PCSK9 治疗高胆固醇血症，每年注射 2 次）、Lumasiran（siRNA，靶向 HAO1 治疗原发性高草酸尿症）； 优势：肝脏是 LNPs、GalNAc 偶联载体的天然靶向器官，递送效率高。 （3）感染性疾病：mRNA 疫苗的 “主战场” 已获批：新冠 mRNA 疫苗、RSV mRNA 疫苗（mRESVIA，83.7% 保护率）； 在研：乙肝 RNAi 疗法（JNJ-3989，降低 HBsAg 水平）、流感 mRNA 疫苗（mRNA-1010，覆盖 4 种亚型）。 （4）癌症：个性化治疗的 “新方向” 个性化新抗原 mRNA 疫苗：mRNA-4157 联合帕博利珠单抗，使黑色素瘤患者无复发生存期延长 34%； siRNA 靶向治疗：siG12D-LODER 靶向 KRAS G12D，用于胰腺癌局部治疗（Ⅱ 期临床）。 （5）神经系统疾病：挑战与希望并存 难点：血脑屏障穿透难，需通过鞘内注射（如 Nusinersen）或脑靶向载体； 进展：Tominersen（ASO，靶向 HTT 治疗亨廷顿舞蹈症）进入 Ⅲ 期临床，阿尔茨海默病的 BACE1-siRNA 进入 Ⅱ 期。 （6）肺部疾病：局部递送的 “新尝试” 吸入性 ASO：TPI ASM8 靶向 CCR3/βc 链，缓解哮喘患者过敏原诱导的气道炎症（Ⅱ 期临床）； 挑战：需解决黏膜清除、上皮细胞穿透难题。 表1. 用于疾病治疗的已上市RNA疗法 表2. 正在研究用于疾病治疗的 RNA 疗法 总结 何伟教授与于静教授团队发表于 Targetome 的这份综述，以 “全链条视角” 为 RNA 疗法领域提供了系统性指引，既从分子机制层面厘清了不同类型 RNA 的作用逻辑，又直面递送瓶颈这一核心痛点，系统拆解了 “结构修饰 + 载体设计” 的协同解决方案，更通过整合六大疾病领域的临床数据，勾勒出 RNA 疗法从 “技术验证” 到 “临床落地” 的清晰路径。 其独特价值在于：对科研人员，它是覆盖 “设计 - 递送 - 验证” 的实操参考；对临床医生，它呈现了不同疾病 RNA 疗法的疗效与安全性证据；对产业界，它指明了递送系统优化、规模化生产等关键技术壁垒的突破方向。尤为重要的是，综述强调的 “AI 赋能研发”“跨学科融合” 等趋势，为 RNA 疗法从 “罕见病治疗工具” 向 “大众常见病解决方案” 的跨越提供了方法论支持。 随着结构修饰技术的迭代、载体精准性的提升，以及 AI 与临床需求的深度结合，RNA 疗法有望在未来 5-10 年迎来爆发式增长，真正实现 “以 RNA 调控基因，以精准治愈疾病” 的目标。而这份综述，正是照亮这一进程的 “导航图”。 点击直达Targetome官网免费获取全文： PDF全文： 期刊官网：https://www.maxapress.com/targetome 投稿链接：https://mc03.manuscriptcentral.com/targetome 投稿咨询：targetome@maxapress.com

当全球医学界仍在热议亨廷顿病治疗突破的里程碑意义时，生物制药企业UniQure却经历了戏剧性的市场逆转。美国食品药品监督管理局（FDA）对AMT-130基因疗法的审慎评估导致该公司股价在11月3日遭遇腰斩，单日跌幅高达50%，创下历史纪录。 这一监管态度的急转直下距离UniQure公布其令人振奋的临床试验数据尚不足60天。此前，该疗法展现的显著疗效曾推动公司市值单日增长近250%，市场普遍预期其将获得快速审批通道。监管机构的审慎立场不仅影响了UniQure，更波及整个基因治疗领域——FDA消息披露当天，同样面临审批考验的Replimune Group当日下跌4.4%，Biohaven重挫14%，Capricor Therapeutics等多家企业同样面临"证据不足"的监管挑战。 亨廷顿病治疗的希望与挫折 亨廷顿病（又称亨廷顿舞蹈症）作为一种遗传性神经退行性疾病，通常在患者30-50岁间发病，临床表现为不自主运动、认知功能退化及精神症状，最终在10-20年内导致死亡。由于病因源于HTT基因突变，现有治疗手段仅能缓解症状，无法实现根本性干预。 UniQure开发的AMT-130采用创新性基因沉默技术，通过改造病毒载体将特定microRNA递送至患者大脑受影响区域，旨在从分子层面阻断异常蛋白的产生。2025年9月公布的临床数据显示，高剂量组12名患者在三年随访中疾病进展减缓75%，功能衰退降低60%。更值得注意的是，脑脊液中神经丝轻链蛋白水平平均下降8.2%，暗示神经退行过程可能被有效抑制。 然而在11月的pre-BLA会议上，FDA对试验设计提出根本性质疑。监管机构特别指出，采用外部对照的I/II期研究虽在罕见病领域常见，但17例高剂量组样本（其中仅12例完成三年评估）难以提供充分的统计学效力。此外，该疗法需通过复杂开颅手术实施，2022年曾因两例严重炎症反应暂停试验，这些因素均增加了FDA的审慎考量。 行业监管标准全面收紧 AMT-130的审批困境并非个案，而是反映了FDA对细胞与基因治疗领域整体监管标准的显著提升。2025年7月，Capricor公司用于治疗杜氏肌营养不良相关心肌病的Deramiocel疗法同样因"证据不足"遭拒。同期，Replimune的溶瘤病毒疗法RP1虽在140例患者中显示32.9%客观缓解率，仍因患者群体异质性被FDA判定为"非充分对照研究"。 这一监管转向与FDA人事变动密切相关。4月，基因治疗领域关键支持者Peter Marks辞去CBER主任职务；11月，FDA药品评价与研究中心（CDER）主任George Tidmarsh被停职。新任FDA生物制品评价与研究中心（CBER）负责人Vinay Prasad多次公开质疑加速审批路径的潜在风险，强调确证性临床终点的必要性。他在肿瘤药物领域就曾主张，基于替代终点的加速批准必须承诺后续验证总生存期获益。 治疗领域的多元竞争格局 尽管面临监管挑战，亨廷顿病治疗领域仍呈现技术路线多元化发展：  Wave Life Sciences的WVE-003采用反义寡核苷酸技术，最新数据显示可降低突变蛋白水平46%，已就替代终点与FDA达成共识 Prilenia Therapeutics的Pridopidine在特定患者亚组显示临床意义，正启动验证性试验 PTC Therapeutics的PTC518获诺华投资，但II期数据引发市场分歧 罗氏与Ionis合作的Tominersen在III期失败后重新定位，针对早期患者开展研究 行业专家指出，监管标准的提高虽增加开发成本与时间，但长期看将提升基因治疗产品的可靠性与临床价值。对于亨廷顿病患者群体而言，在经历多次研发挫折后，科学严谨性与治疗可及性之间的平衡仍是亟待解决的难题。 （免责声明：部分文字及图片来源于网络，仅供学习、交流使用，版权归原作者所有；如有问题请及时联系我们以做处理）