TAK-676

在人体的免疫系统中，STING - cGAS 通路宛如一条精密且关键的信息高速公路，发挥着极为重要的作用。它是连接神经与免疫两大系统的关键纽带，对维持机体的内环境稳定起着不可或缺的作用。这条通路的核心成员包括环鸟苷酸 - 腺苷酸合成酶（cGAS）和干扰素基因刺激蛋白（STING） ，它们协同工作，共同守护着人体的健康。当细胞内出现异常的 DNA 时，cGAS 就像一位训练有素的哨兵，能够迅速识别这些外来或异常的 DNA。就如同在边境巡逻的士兵发现了可疑的入侵者，cGAS 会立即启动一系列的反应。一旦识别到异常 DNA，cGAS 会催化三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鸟苷（GTP）合成环鸟苷酸 - 腺苷酸（cGAMP） ，这个过程就像是按下了警报按钮。cGAMP 作为一种重要的第二信使，能够结合并激活内质网上的 STING 蛋白，将这个警报信号进一步传递下去，从而触发一系列的免疫反应，抵御病原体的入侵，维持机体的健康。 在整个免疫系统的大框架下，STING - cGAS 通路又与其他众多免疫机制紧密协作，共同构建起了一个复杂而高效的免疫防御网络。在这个网络中，它与 Toll 样受体（TLRs）通路、RIG - I 样受体（RLRs）通路等相互配合，从不同角度和层面识别病原体，共同激活免疫细胞，促使它们释放细胞因子，增强机体的免疫防御能力。就像一支军队中的不同兵种，各自发挥专长，协同作战，共同捍卫国家的安全。STING - cGAS 通路在肿瘤免疫监视、自身免疫疾病的发生发展以及感染性疾病的免疫应答等过程中都扮演着举足轻重的角色。在肿瘤免疫监视中，它能够识别肿瘤细胞释放的异常 DNA，激活免疫细胞对肿瘤细胞进行攻击；在自身免疫疾病中，该通路的异常激活可能导致免疫系统错误地攻击自身组织；而在感染性疾病中，它则是机体抵御病原体入侵的重要防线之一。 一、STING - cGAS 通路的基础解析 （一）通路的关键成员 cGAS，作为一种细胞 DNA 感受器，主要司职识别双链 DNA（dsDNA） ，进而激活先天性免疫应答，其中诱导干扰素的表达便是其重要的免疫调节手段之一。从结构上看，cGAS 包含一个核苷酸转移酶结构域和两个主要的 DNA 结合结构域 。在没有异常 DNA 入侵时，cGAS 处于自抑制状态，就像一把上了锁的武器，静静地蛰伏着，保存实力。一旦有双链 DNA 出现，cGAS 便迅速与 DNA 结合，二者以 2:2 的对称模式形成稳定的二聚体，这一结合如同解锁的钥匙，诱导 cGAS 活性位点发生改变。活性位点的变化使得 cGAS 内部的 “生产线” 被启动，它开始催化三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鸟苷（GTP） ，经过一系列复杂而精妙的化学反应，合成环鸟苷酸腺苷酸（cGAMP） ，cGAMP 作为关键的第二信使，为后续的免疫信号传递奠定基础。 STING，即干扰素基因刺激蛋白，是内质网的四次跨膜蛋白，在免疫信号转导的接力赛中，它从 cGAMP 手中接过信号传递的 “接力棒”，扮演着承上启下的关键角色。STING 蛋白由 C 末端结构域（CTD）和跨膜结构域（TM）组成 。其中，TM 结构域也称为 N - 末端区域，由四个假定的跨膜区（TM1 - 4）构成，这一结构在不同物种间高度保守，为 STING 稳定地锚定在内质网膜上提供了坚实的支撑，确保其在细胞内的正确定位和功能发挥。而 CTD 则包含配体结合域（LBD）或 C 末端尾部（CBD）和 C 末端尾部（CTT） ，主要负责与 cGAMP 等配体的特异性结合，以及后续的蛋白质相互作用和信号转导工作。当 cGAMP 生成后，它会迅速结合到 STING 的胞质配体结合域，与 STING 上的 V147、Y167、R232 等位点形成氢键网络，如同精准对接的零件，诱导 STING 从 “开放” 状态转变为 “封闭” 二聚体，这一构象变化如同启动了 STING 的 “开关”，使其被激活，进而触发后续一系列的免疫反应事件。 （二）经典激活流程 当细胞遭遇病毒入侵、肿瘤细胞基因组不稳定或者线粒体应激等异常情况时，细胞质中会出现异常的双链 DNA。cGAS 就像一位高度警觉的巡逻兵，能够快速识别这些长度大于 30bp 的非特异性 dsDNA 。一旦识别到异常 DNA，cGAS 便迅速与之结合，在 0 - 5 分钟内形成 “DNA - cGAS 平台” 。在这个结合过程中，cGAS 的构象发生显著变化，原本闭合的催化口袋被打开，ATP 和 GTP 底物通道暴露，为下一步的反应做好准备。 紧接着，在 5 - 15 分钟内，cGAS 利用暴露的底物通道，催化 ATP 和 GTP 发生反应，合成 cGAMP。这个过程涉及到复杂的化学催化机制，cGAS 以其独特的核苷酸转移酶活性，促使 ATP 和 GTP 发生缩合反应，生成具有特殊结构的 2’3’ - cGAMP ，这一非经典的 3’5’磷酸二酯键连接的分子，作为关键的信号传递者，开启了后续的免疫信号传导通路。 新生成的 cGAMP 迅速扩散，在 15 - 30 分钟内结合到内质网上的 STING 蛋白。cGAMP 与 STING 的结合，如同钥匙插入锁孔，诱导 STING 发生构象改变，从 “开放” 状态转变为 “封闭” 二聚体 。这种构象变化不仅增强了 STING 与 cGAMP 的结合稳定性，还触发了 STING 从内质网向高尔基体的转运过程。在 30 - 60 分钟内，STING 携带激活信号，通过细胞内的运输系统，逐步从内质网转移至高尔基体，在高尔基体上形成一个重要的信号平台，为后续的信号转导做好准备。 当 STING 到达高尔基体后，便开始招募 TANK 结合激酶 1（TBK1）和 IKK 复合体 ，这一招募过程在 45 - 90 分钟内完成。被招募的 TBK1 发生自磷酸化（Ser172 位点） ，获得激活的激酶活性。激活的 TBK1 进一步磷酸化 STING 和干扰素调节因子 3（IRF3） ，同时，IKK 复合体也参与其中，协助激活 NF - κB 途径，放大炎症反应信号。磷酸化的 IRF3 发生二聚化，与磷酸化的 NF - κB 一起，在 60 - 120 分钟内进入细胞核。进入细胞核后，它们如同指挥官一般，启动 I 型干扰素（IFN - α/β）和促炎细胞因子（如 IL - 6、TNF 等）的转录过程，大量的免疫因子被合成并释放到细胞外，引发全身性的免疫反应，以抵御病原体的入侵，清除异常细胞，维护机体的健康和稳定。 二、STING - cGAS 通路在神经免疫中的独特激活机制 （一）神经炎症中的激活诱因 在神经炎症的复杂环境中，多种因素能够触发 STING - cGAS 通路的激活，其中病毒感染是一个重要的诱因。当诸如单纯疱疹病毒、乙型脑炎病毒等嗜神经病毒入侵神经系统时，病毒的 DNA 会随着感染过程释放到神经细胞的细胞质中 。这些外源 DNA 就像闯入细胞内部的 “不速之客”，能够被 cGAS 迅速识别。cGAS 与病毒 DNA 结合后，其分子构象发生变化，从原本的自抑制状态转变为激活状态，进而启动 cGAS - STING 通路，引发免疫反应，试图清除入侵的病毒。 自身免疫反应同样可能导致 STING - cGAS 通路的激活。在多发性硬化症等自身免疫性神经疾病中，免疫系统会错误地攻击自身的神经组织。在这个过程中，神经细胞受到损伤，细胞核和线粒体的膜结构被破坏，使得自身的 DNA 泄漏到细胞质中。这些泄漏的自身 DNA 被 cGAS 识别，激活 STING - cGAS 通路，引发炎症反应，进一步加重神经组织的损伤，形成一个恶性循环。 除了病毒感染和自身免疫反应，神经系统的物理性损伤，如创伤性脑损伤、脊髓损伤等，也能导致 STING - cGAS 通路的激活。强大的外力作用会破坏神经细胞的结构完整性，导致细胞膜和核膜破裂，使得基因组 DNA 泄漏到细胞质中。此外，损伤后的神经细胞会经历一系列的应激反应，包括氧化应激和钙稳态失衡，这些因素也会导致 DNA 损伤和线粒体 DNA 的释放，从而激活 STING - cGAS 通路。在创伤性脑损伤后的数小时内，受损神经细胞周围的小胶质细胞和星形胶质细胞中的 cGAS - STING 通路就会被激活，引发炎症因子的释放，对神经损伤的修复和预后产生重要影响。 （二）神经元与神经胶质细胞的不同激活模式 神经元和神经胶质细胞作为神经系统的主要细胞类型，在感知异常 DNA 时，STING - cGAS 通路的激活模式存在显著差异。神经元是神经系统中负责信息传递和处理的关键细胞，其代谢活动旺盛，对能量和营养物质的需求较高，这使得神经元在面对异常 DNA 时，激活 STING - cGAS 通路的过程更为谨慎。当神经元内出现异常 DNA 时，cGAS 的激活较为缓慢，这可能是由于神经元内存在一些抑制性因子，如某些蛋白磷酸酶，它们能够抑制 cGAS 的活性，防止其过度激活对神经元造成损伤。即使 cGAS 被激活，产生的 cGAMP 也会受到严格的调控，其与 STING 的结合效率相对较低，导致 STING 的激活程度较弱，进而限制了下游免疫反应的强度。这种相对保守的激活模式，是为了保护神经元的正常功能，避免过度的免疫反应对神经元造成不可逆的损伤。因为神经元一旦受损，很难再生和修复，所以这种保守的激活模式有助于维持神经系统的稳定。 神经胶质细胞，包括小胶质细胞和星形胶质细胞，作为神经系统的支持细胞，在免疫防御中发挥着重要作用。它们的 STING - cGAS 通路激活模式与神经元截然不同。小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，就像免疫系统在大脑中的 “前哨站”，对异常 DNA 高度敏感。当小胶质细胞感知到异常 DNA 时，cGAS 能够迅速被激活，大量合成 cGAMP。cGAMP 与 STING 的结合效率高，能够快速激活 STING，使其从内质网转移到高尔基体，形成完整的信号复合体，进而激活下游的 TBK1 和 IRF3 等关键分子，引发强烈的免疫反应。在病毒感染或神经炎症发生时，小胶质细胞会迅速吞噬病原体和受损细胞释放的 DNA，激活 STING - cGAS 通路，释放大量的细胞因子和趋化因子，招募免疫细胞到炎症部位，清除病原体和受损组织。 星形胶质细胞在神经系统中数量众多，与神经元紧密相连，为神经元提供营养支持和代谢调节。在感知异常 DNA 时，星形胶质细胞的 STING - cGAS 通路激活模式也具有独特之处。星形胶质细胞中的 cGAS 激活速度介于神经元和小胶质细胞之间，但其激活后产生的免疫反应更为复杂。除了激活经典的 IRF3 和 NF - κB 信号通路，释放炎症因子外，星形胶质细胞还会通过分泌一些神经调质和生长因子，调节神经元的功能和神经炎症的微环境。在神经炎症过程中，星形胶质细胞被激活后，会释放白细胞介素 - 6（IL - 6）等炎症因子，同时也会分泌脑源性神经营养因子（BDNF）等生长因子，这些因子既能促进神经炎症的发展，又能在一定程度上保护神经元，维持神经系统的功能 。这种复杂的激活模式使得星形胶质细胞在神经免疫调节中扮演着重要的角色，既参与免疫防御，又参与神经组织的修复和再生。 三、STING - cGAS 通路对神经免疫细胞的调控 （一）对小胶质细胞的影响 小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，宛如一支时刻待命的 “免疫先锋部队”，在神经免疫防御中发挥着关键作用，而 STING - cGAS 通路对小胶质细胞的功能调控至关重要。当神经系统遭遇损伤、感染或神经退行性病变时，损伤神经元和垂死细胞会释放出 DNA，这些 DNA 如同发出的 “求救信号”，被小胶质细胞迅速吞噬 。小胶质细胞内的 cGAS 能够敏锐地识别这些外源或自身异常的 DNA，就像精准的探测器，一旦识别，cGAS 便迅速被激活。激活后的 cGAS 催化 ATP 和 GTP 合成 cGAMP，cGAMP 作为关键的信号传递者，通过间隙连接直接传递或在细胞内扩散，与内质网上的 STING 蛋白结合，激活 STING - cGAS 通路。 被激活的 STING - cGAS 通路促使小胶质细胞发生极化，极化为促炎的 M1 表型 。在这个过程中，小胶质细胞仿佛被 “点燃”，大量产生并释放肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素 - 1β（IL - 1β）、白细胞介素 - 6（IL - 6）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等毒性分子 。TNF - α 就像一把 “双刃剑”，适量时可以调节免疫反应，但过量产生时，会引发炎症级联反应，导致神经元的损伤和死亡；IL - 1β 能够激活其他免疫细胞，进一步放大炎症反应，破坏神经组织的正常结构和功能；IL - 6 参与免疫调节和炎症反应，其水平的升高会导致神经炎症微环境的恶化；iNOS 催化产生大量的一氧化氮（NO） ，NO 具有细胞毒性，能够损伤神经元和神经胶质细胞，破坏突触连接，加剧神经损伤和神经退行性变的进程。这些毒性分子共同营造出一个强烈的神经炎症环境，就像一场熊熊燃烧的 “炎症大火”，直接攻击和杀死尚存活的神经元，破坏神经组织的正常结构和功能，加剧继发性损伤。 在阿尔茨海默病（AD）的病理进程中，大脑中会出现大量的 β - 淀粉样蛋白（Aβ）沉积 ，这些 Aβ 沉积物会诱导小胶质细胞内的线粒体释放线粒体 DNA（mtDNA） 。mtDNA 作为 cGAS 的强激动剂，能够激活小胶质细胞的 STING - cGAS 通路，使其极化为 M1 表型，释放大量的炎症因子，如 TNF - α、IL - 1β 等，这些炎症因子会进一步损伤神经元，促进 Aβ 的聚集和沉积，形成一个恶性循环，加速 AD 的病情发展。在帕金森病（PD）中，α - 突触核蛋白的异常聚集同样会激活小胶质细胞的 STING - cGAS 通路，引发炎症反应，导致多巴胺能神经元的损伤和死亡，加重 PD 的症状。 （二）对星形胶质细胞的作用 星形胶质细胞在中枢神经系统中数量众多，与神经元紧密相连，它不仅为神经元提供营养支持和代谢调节，还在维持血脑屏障完整性、调节神经递质平衡等方面发挥着不可或缺的作用 。STING - cGAS 通路的激活对星形胶质细胞的功能产生显著影响，在神经炎症和神经损伤的背景下，活化的 STING - cGAS 通路会驱动星形胶质细胞向有害的 A1 表型转化 。A1 型星形胶质细胞就像发生了 “叛变”，失去了正常支持神经元存活、促进突触形成和维持血脑屏障正常功能的能力，转而分泌一些尚不清楚的毒性物质，进一步促进神经元死亡，加重神经损伤。 研究表明，在多发性硬化症（MS）等自身免疫性神经疾病中，STING - cGAS 通路被异常激活，导致星形胶质细胞转化为 A1 表型 。这些 A1 型星形胶质细胞会分泌补体成分 C3、肿瘤坏死因子 - α 诱导蛋白 6（TSG - 6）和白细胞介素 - 1α（IL - 1α）等毒性因子 。C3 可以激活补体系统，引发免疫反应，导致神经组织的损伤；TSG - 6 能够调节炎症反应，促进免疫细胞的浸润，加重神经炎症；IL - 1α 作为一种促炎细胞因子，会进一步激活其他免疫细胞，放大炎症反应，破坏神经组织的正常结构和功能。这些毒性因子的释放，使得星形胶质细胞从神经元的 “守护者” 变成了 “破坏者”，在 MS 的发病过程中，A1 型星形胶质细胞的大量出现，会导致神经元的脱髓鞘病变和轴突损伤，严重影响神经系统的正常功能。 此外，STING - cGAS 通路的激活还会影响星形胶质细胞对神经递质的摄取和代谢 。在正常情况下，星形胶质细胞通过摄取和代谢神经递质，维持神经递质的平衡，保证神经元之间的正常信号传递。然而，当 STING - cGAS 通路被激活后，星形胶质细胞对谷氨酸等神经递质的摄取能力下降，导致细胞外谷氨酸浓度升高 。过高的谷氨酸浓度会产生兴奋性毒性，过度刺激神经元，导致神经元的损伤和死亡，进一步加重神经炎症和神经退行性变的进程。在脑缺血再灌注损伤中，STING - cGAS 通路的激活会使星形胶质细胞摄取谷氨酸的能力受损，细胞外谷氨酸大量堆积，引发神经元的兴奋性毒性损伤，导致脑梗死面积扩大，神经功能恢复受损。 四、STING - cGAS 通路与神经免疫相关疾病 （一）在阿尔茨海默病中的作用机制 阿尔茨海默病（AD）作为一种常见的神经退行性疾病，主要病理特征包括 β - 淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、神经纤维缠结以及神经炎症，这些病理变化会导致进行性的认知功能障碍和记忆力减退 。越来越多的研究表明，STING - cGAS 通路在 AD 的发病机制中扮演着关键角色，其异常激活会加剧 AD 的病理进程。 在 AD 患者的大脑中，小胶质细胞和星形胶质细胞内的 cGAS - STING 通路处于异常激活状态 。研究发现，AD 患者的脑组织中 cGAS 和 STING 的表达水平显著升高，且与疾病的严重程度呈正相关。在 AD 小鼠模型中，也观察到了类似的现象，随着 Aβ 斑块的沉积增加，cGAS - STING 通路的激活程度也逐渐增强 。这种异常激活的主要诱因之一是 Aβ 斑块的沉积。Aβ 斑块会诱导神经元和神经胶质细胞发生损伤，导致线粒体功能障碍，进而使线粒体 DNA（mtDNA）泄漏到细胞质中 。mtDNA 作为 cGAS 的强激动剂，能够与 cGAS 结合，激活 cGAS - STING 通路，引发炎症反应。 cGAS - STING 通路的异常激活会导致小胶质细胞向促炎的 M1 表型极化 。M1 型小胶质细胞会大量释放肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素 - 1β（IL - 1β）和白细胞介素 - 6（IL - 6）等促炎细胞因子 。这些细胞因子会进一步损伤神经元，破坏突触连接，导致神经元的死亡和丢失，进而影响大脑的正常功能。TNF - α 可以激活神经元上的 TNF 受体，引发细胞内的凋亡信号通路，导致神经元凋亡；IL - 1β 能够抑制神经元的生长和存活，干扰神经元之间的信号传递；IL - 6 则会促进 Aβ 的聚集和沉积，加重 AD 的病理进程 。此外，cGAS - STING 通路的激活还会导致星形胶质细胞转化为有害的 A1 表型 。A1 型星形胶质细胞会分泌补体成分 C3、肿瘤坏死因子 - α 诱导蛋白 6（TSG - 6）和白细胞介素 - 1α（IL - 1α）等毒性因子 ，这些因子会进一步损伤神经元，促进神经炎症的发展，形成一个恶性循环，加速 AD 的病情进展。 cGAS - STING 通路的异常激活还会影响 Aβ 的代谢和清除 。研究表明，cGAS - STING 通路激活后，会抑制小胶质细胞对 Aβ 的吞噬和降解能力，导致 Aβ 在大脑中不断沉积，形成更多的 Aβ 斑块 。cGAS - STING 通路还会促进 Aβ 的产生，通过激活相关的信号通路，上调 β - 分泌酶和 γ - 分泌酶的表达，增加 Aβ 的生成 。这些作用都会导致 Aβ 在大脑中的积累，进一步加重 AD 的病理损伤。 （二）在多发性硬化症中的影响 多发性硬化症（MS）是一种常见的中枢神经系统自身免疫性疾病，主要病理特征为中枢神经系统白质的脱髓鞘病变和炎症反应，导致神经功能障碍，严重影响患者的生活质量 。STING - cGAS 通路在 MS 的发病机制中发挥着重要作用，其异常激活会加剧神经炎症和神经退行性病变，导致疾病的进展。 在 MS 患者的大脑和脊髓组织中，STING - cGAS 通路被异常激活 。研究发现，MS 患者的病灶部位小胶质细胞和星形胶质细胞中 cGAS 和 STING 的表达水平显著升高 。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型中，也观察到了类似的现象，随着疾病的发展，cGAS - STING 通路的激活程度逐渐增强 。这种异常激活的主要诱因包括自身免疫反应和病毒感染。在 MS 的发病过程中，免疫系统会错误地攻击自身的髓鞘组织，导致髓鞘损伤和脱髓鞘病变 。在这个过程中，受损的髓鞘细胞会释放出自身的 DNA，这些 DNA 被 cGAS 识别，激活 STING - cGAS 通路，引发炎症反应 。一些病毒感染，如 Epstein - Barr 病毒（EBV）感染，也与 MS 的发病密切相关 。病毒感染会导致细胞内的 DNA 损伤和释放，激活 STING - cGAS 通路，引发免疫反应，损伤神经组织。 STING 通路的激活会诱导神经元发生铁死亡 。在 MS 的病程中，神经元会受到炎症环境的影响，导致离子失衡和氧化应激 。这些因素会激活神经元中的 STING 通路，导致 STING 从内质网转移到线粒体相关膜（MAM）上 。在 MAM 上，STING 会与谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）相互作用，导致 GPX4 的降解 。GPX4 是一种重要的抗氧化酶，它的降解会导致细胞内的脂质过氧化水平升高，引发铁死亡 。铁死亡会导致神经元的死亡和丢失，进一步加重神经退行性病变，导致神经功能障碍的恶化 。 STING - cGAS 通路的异常激活还会导致神经胶质细胞的异常活化 。小胶质细胞和星形胶质细胞被激活后，会释放大量的促炎细胞因子和趋化因子，如 TNF - α、IL - 1β、IL - 6 和 CCL2 等 。这些因子会招募更多的免疫细胞到炎症部位，加剧炎症反应，导致髓鞘损伤和脱髓鞘病变的加重 。STING - cGAS 通路的激活还会影响星形胶质细胞对神经递质的摄取和代谢，导致细胞外谷氨酸浓度升高，产生兴奋性毒性，进一步损伤神经元 。 （三）在其他神经免疫疾病中的潜在关联 除了阿尔茨海默病和多发性硬化症，STING - cGAS 通路在帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等其他神经免疫疾病中也具有潜在的关联。 在帕金森病中，STING - cGAS 通路的异常激活与 α - 突触核蛋白的聚集和神经炎症密切相关 。研究发现，PD 患者的脑组织中 cGAS 和 STING 的表达水平升高，且与 α - 突触核蛋白的聚集程度呈正相关 。α - 突触核蛋白的聚集会导致神经元损伤和死亡，释放出自身的 DNA，激活 STING - cGAS 通路，引发炎症反应 。炎症反应会进一步促进 α - 突触核蛋白的聚集和神经退行性病变，导致 PD 的病情加重 。 在肌萎缩侧索硬化症中，STING - cGAS 通路的异常激活也可能参与了疾病的发生发展 。研究表明，ALS 患者的脊髓组织中 cGAS 和 STING 的表达水平升高，且与疾病的进展速度相关 。异常激活的 STING - cGAS 通路会导致小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，释放促炎细胞因子和神经毒性物质，损伤运动神经元，导致肌肉萎缩和无力 。此外，线粒体功能障碍和氧化应激也可能与 STING - cGAS 通路的激活相互作用，加剧 ALS 的病理进程 。 尽管目前对于 STING - cGAS 通路在这些疾病中的具体作用机制还不完全清楚，但越来越多的研究表明，该通路在神经免疫疾病的发生发展中具有重要的潜在作用，为这些疾病的治疗提供了新的靶点和思路。未来的研究需要进一步深入探讨 STING - cGAS 通路在不同神经免疫疾病中的作用机制，以及如何通过调节该通路来干预疾病的进展，为神经免疫疾病的治疗提供更有效的策略 。 五、干预 STING - cGAS 通路的研究与展望 （一）相关药物研发进展 目前，针对 STING - cGAS 通路的药物研发取得了一定进展，主要集中在开发 cGAS 或 STING 的抑制剂与激动剂。 在抑制剂方面，已有多种化合物进入临床前研究阶段。一些小分子抑制剂能够特异性地结合 cGAS 或 STING，阻断它们的活性，从而抑制 STING - cGAS 通路的激活。这些抑制剂在体外细胞实验和动物模型中显示出了对自身免疫性疾病和神经退行性疾病的治疗潜力。通过抑制 cGAS - STING 通路，能够减少炎症因子的释放，减轻神经炎症，保护神经细胞免受损伤 。不过，这些抑制剂在进入临床试验时仍面临诸多挑战，如药物的特异性、安全性以及如何有效穿过血脑屏障到达作用靶点等问题，都需要进一步研究解决。 在激动剂方面，主要用于肿瘤免疫治疗，旨在激活 STING - cGAS 通路，增强机体的抗肿瘤免疫反应。一些 STING 激动剂已经进入临床试验阶段，包括第一代的 CDNs 类激动剂，如 Aduro Biotech 的 ADU - S100 和默沙东的 MK - 1454 。然而，第一代 STING 激动剂存在一些局限性，如在体内清除快、膜通透性差、只能瘤内给药等，导致作用范围受限。为了克服这些问题，新一代 STING 激动剂正在研发中，如 F - star Therapeutics 的 SB11285、默沙东的 MSA - 2、武田的 TAK - 676 等 。这些新一代激动剂在临床前研究中表现出了更好的药代动力学特性和安全性，能够实现系统给药，提高化合物的肿瘤分布浓度，提升药物治疗窗口。不过，激动剂在治疗神经免疫疾病方面的应用还处于探索阶段，如何精准地激活 STING - cGAS 通路，同时避免过度激活引发的不良反应，是需要深入研究的问题。 （二）未来研究方向与挑战 未来对 STING - cGAS 通路在神经免疫领域的研究，一方面将深入探索其在不同神经免疫疾病中的具体作用机制，明确该通路在疾病发生发展过程中的关键节点和调控网络，为开发更具针对性的治疗策略提供理论基础。另一方面，将致力于研发更安全、有效的干预药物，通过优化药物设计，提高药物的特异性和疗效，降低不良反应，同时解决药物如何有效穿过血脑屏障等难题。研究如何将 STING - cGAS 通路的干预与其他治疗方法，如免疫调节治疗、神经保护治疗等相结合，以提高神经免疫疾病的治疗效果，也是未来的重要研究方向。 在药物研发和临床应用中，STING - cGAS 通路面临着诸多挑战。药物的安全性是首要问题，无论是抑制剂还是激动剂，都可能引发一系列的不良反应，如免疫抑制、炎症风暴等，需要在临床试验中进行严格的评估和监测。由于神经免疫疾病的复杂性和个体差异，如何实现精准治疗也是一大挑战，需要进一步研究不同患者群体对药物的反应差异，开发个性化的治疗方案。此外，STING - cGAS 通路与其他信号通路之间存在复杂的相互作用，如何在干预该通路时避免对其他生理功能产生负面影响，也是需要深入探讨的问题。未来需要多学科的交叉合作，结合基础研究、临床研究和药物研发等多个领域的力量，共同攻克这些挑战，推动 STING - cGAS 通路在神经免疫疾病治疗中的应用和发展 。 六、结语 STING - cGAS 通路神经免疫机制的研究，为我们理解神经系统与免疫系统之间的复杂交互作用打开了一扇新的大门，具有极其重要的意义。它不仅揭示了神经免疫相关疾病发病机制的关键环节，还为这些疾病的治疗提供了全新的靶点和思路，让我们看到了攻克这些疑难病症的希望曙光。 通过深入剖析 STING - cGAS 通路在神经炎症、神经退行性疾病以及自身免疫性神经疾病中的作用机制，我们对这些疾病的发生发展过程有了更为清晰的认识。这就如同在黑暗中点亮了一盏明灯，为我们寻找有效的治疗方法指明了方向。基于对该通路的研究，研发针对 STING - cGAS 通路的抑制剂或激动剂，有望为阿尔茨海默病、多发性硬化症等神经免疫疾病的治疗带来突破性的进展。这些药物可以通过精准地调节 STING - cGAS 通路的活性，抑制过度的炎症反应，保护神经细胞，从而延缓疾病的进展，改善患者的生活质量。 尽管目前针对 STING - cGAS 通路的研究已经取得了一定的成果，但仍有许多未知领域等待我们去探索。未来，需要进一步深入研究该通路在不同神经免疫疾病中的特异性作用机制，明确其在疾病发展的不同阶段的动态变化，以便更精准地进行干预。如何优化药物研发策略，提高药物的安全性和有效性，解决药物穿过血脑屏障等难题，也是亟待解决的关键问题。相信在众多科研人员的不懈努力下，随着研究的不断深入和技术的不断进步，STING - cGAS 通路神经免疫机制的研究将为神经免疫相关疾病的治疗带来更多的突破和创新，为广大患者带来福音，让我们共同期待这一天的早日到来。 抗衰老：本质是抗炎抗氧化 深入了解抑郁：从预防到治疗 什么是PTSD？认识其预防与治疗 cGAS通路在神经损伤中的作用机制

王琛中国药科大学生命科学与技术学院二级教授、博士生导师。主持国家自然科学基金青年科学基金项目（A类），国务院政府特殊津贴获得者、新世纪百千万人才工程国家级人选、国务院突出贡献中青年专家、国家重点研发计划项目负责人、江苏省“双创团队”领军人才、中国药科大学兴药杰出科学家。曾任上海市第十三、十四届人大代表和第十一届全国青年委员。现任中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专业委员会副主任、江苏省生物技术学会副理事长（第八届）等。长期聚焦于发现并解析宿主模式识别受体的特异性识别、细胞信号转导关键通路的组成与动态变化、早期免疫应答反应的时空特性，阐释固有免疫与急性炎症相关的分子调控机制。特别关注泛素与类泛素化修饰调控固有免疫和炎症的新功能与新机制，并从天然小分子化合物库中筛选并研究调控相关通路的先导化合物。在Nature，Cell，Immunity，Nature Immunol，PNAS，Autophagy，Cell Rep，PLOS Pathog等期刊发表研究论文100余篇，他引8 000余次；主编《泛素家族介导的蛋白质降解和细胞自噬》等著作。靶向STING药物的研究进展 PPS 石雪松1，朱娟娟1，王琛1,2*（1. 中国药科大学生命科学与技术学院，江苏 南京 211198；2. 中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室，江苏 南京 210009）[摘要]固有免疫反应构成了宿主抵御病原体入侵的首道防线，在此过程中，环鸟苷酸-腺苷酸合酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）/干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING）通路发挥着核心作用。该通路不仅能够识别胞质中的双链DNA，进而触发固有免疫反应，还与抗肿瘤免疫、衰老进程、神经退行性疾病以及自身免疫病的发展存在紧密关联。综述近年来STING调控剂的研究进展，以及其在抗肿瘤疗法和自身免疫病治疗中的应用情况；探讨其在延缓衰老、治疗神经退行性疾病以及作为疫苗佐剂等方面的应用前景，旨在为靶向STING的药物研发提供参考依据。固有免疫反应作为宿主抵御病原体入侵的首道防线，在机体免疫防御体系中扮演着至关重要的角色。它能够有效限制病原体在宿主体内的增殖与扩散，同时通过抗原呈递以及释放细胞因子等关键机制，激活适应性免疫反应，为机体构筑起更为全面、精准的免疫防护网络。宿主主要借助模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）识别病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）或损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP），从而触发固有免疫反应。双链DNA（double-stranded DNA ，dsDNA）兼具PAMP和DAMP的双重属性，可被环鸟苷酸-腺苷酸合酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）/干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING）通路精准识别。这一识别过程对于生物体应对病原体感染等诸多挑战具有不可或缺的意义，能够及时启动免疫应答，抵御外界侵害。值得注意的是，cGAS/STING通路不仅在免疫防御中发挥关键作用，还与抗肿瘤免疫、衰老进程、神经退行性疾病以及自身免疫病的发生发展密切相关。鉴于此，cGAS/STING通路的调控剂，尤其是作为枢纽分子的STING的调控剂，已成为当前药物研发领域的研究热点。目前，众多靶向该通路的先导化合物在临床前试验中已展现出令人瞩目的活性，为药物研发带来了新的希望。然而，截至目前，尚未有相关药物成功上市。基于此，本文旨在对近年来靶向STING的调控剂的研发进展进行系统综述，并深入探讨此类药物的研究方向，期望能为新药研发以及新靶点的挖掘提供有益的思路和参考。1cGAS/STING通路介导固有免疫反应dsDNA与cGAS相结合时，能够诱导cGAS活性位点发生特定的构象变化。这种构象变化使得cGAS能够高效催化腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）和鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP），进而生成2'，3'-环鸟苷酸-腺苷酸（cyclic guanosine monophosphate-adenosine mono-phosphate，cGAMP），最终实现对STING的激活。STING是一种定位于内质网（endoplasmic reticulum，ER）的跨膜蛋白，其结构主要由跨膜结构域（transmembrane domain，TMD）、配体结合结构域（ligand-binding domain，LBD）和羧基端尾巴（C-terminal tail，CTT）构成。值得注意的是，STING单体的LBD无法形成完整的配体结合口袋，因此，STING需以同源二聚体的形式存在才能发挥其生物学功能。STING二聚体呈现出独特的蝴蝶状结构，其中2个LBD形成“V”字形口袋，用于特异性结合配体[1]。配体与STING的结合是激活STING并促使其发生细胞内转移的关键步骤。当STING被激活后，它会从ER脱离，随后经ER-高尔基体中间区（ER-Golgi intermediate compartment，ERGIC）向高尔基体移动，接着通过再循环内体（recycling endosome，RE），最终在溶酶体中被降解[2-3]。在这一动态过程中，激活后的STING展现出多方面的生物学效应。一方面，它能够招募并激活TANK结合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1）和干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3），进而上调Ⅰ型干扰素（type I interferon，IFN-I）基因的表达水平；另一方面，它会促使κB抑制因子（inhibitor of κB，IκB）发生降解，从而激活NF-κB信号通路，引发促炎因子的释放[3]。2STING与相关疾病2.1 STING与癌症癌症是全球范围内主要的致死病因之一。当前，癌症的主要治疗方法包括放疗、化疗以及免疫检查点抑制剂疗法，这些疗法均依赖于免疫系统介导的抗肿瘤反应。STING作为cGAS/STING通路中的关键分子，在抗肿瘤免疫过程中发挥着至关重要的作用。一方面，激活STING能够增强树突状细胞（dendritic cell，DC）对肿瘤抗原的交叉呈递能力，进而激活CD8+T细胞[4]。另一方面，STING还可增强T细胞的启动（priming）和迁移。肿瘤来源的DNA能够激活抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC）中的cGAS/STING/IFN-β轴，从而增强CD8+T细胞的启动。同时，APC产生的IFN-I会增加趋化因子C-X-C基序趋化因子配体（C-X-C motif chemokine ligand，CXCL）9和CXCL10的分泌，促进T细胞向肿瘤组织迁移和浸润[5]。然而，染色体不稳定会致使cGAS/STING通路发生慢性激活，使癌细胞对IFN-I产生耐受，进而促进肿瘤转移[4-5]。由此可见，STING在肿瘤微环境中的作用具有细胞特异性，因此，实现STING调控剂的选择性递送成为肿瘤免疫治疗领域的研究重点。2.2 STING的激活与自身免疫病cGAS/STING通路激活后所产生的IFN-I和促炎细胞因子参与了多种自身免疫病的发病过程。例如，IFN-I是系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）的主要致病因子之一[6]。在SLE患者的细胞质中，线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）可激活cGAS/STING通路，导致大量IFN-I产生，进而推动疾病进展[7]。此外，STING的功能获得性突变也会引发自身免疫病，如婴儿期发病的STING相关血管病（STING-associated vasculopathy with onset in infancy，SAVI）。在此类疾病中，STING突变体可自发多聚化，引发下游IFN-I信号和促炎细胞因子的持续激活，致使患者出现冻疮样皮炎和间质性肺病等症状[8]。综上所述，STING在多种自身免疫病的发病机制中扮演着核心角色，STING抑制剂有望成为治疗此类疾病的通用药物，具有重大的临床应用价值。2.3 STING与细胞衰老和神经退行性疾病衰老是细胞因丧失增殖能力而进入的一种不可逆功能衰退状态，其典型特征之一是衰老相关分泌表型（secretory-associated senescence phenotype，SASP）。cGAS/STING通路可通过多种机制加速衰老进程。在衰老细胞中，3'-修复核酸外切酶1（three prime repair exonuclease 1，TREX1）和脱氧核糖核酸酶 2（deoxyribonuclease 2，DNase2）的表达下调，导致DNA在细胞质中积累，激活cGAS/STING通路，促进IFN-β分泌，进而驱动SASP的形成[9]。衰老还与内源性逆转录病毒元件的去抑制相关。例如，人内源逆转录病毒K的蛋白和DNA会在多种衰老细胞的细胞质中积累，激活cGAS/STING通路，推动Hutchinson-Gilford早衰综合征和Werner综合征的病情进展[10]。在衰老的小胶质细胞中，线粒体稳态遭到破坏，mtDNA泄漏激活了cGAS/STING通路，引发神经退化和认知功能减退，这表明细胞器损伤可通过激活STING推动疾病进展[11]。神经退行性疾病是一类因神经元和髓鞘丧失而导致的神经元功能障碍性疾病，其共同特征是神经元发生不可逆损伤和丢失，这暗示此类疾病可能存在共同的致病机制。目前，在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和共济失调-毛细血管扩张症中，均观察到线粒体稳态失衡、mtDNA泄漏和cGAS/STING通路的激活，这表明mtDNA/cGAS/STING轴可能是治疗此类疾病的一个广泛适用的靶点[12]。然而，cGAS/STING通路在神经退行性疾病发生过程中的作用仍存在争议，尤其是在多发性硬化（multiple sclerosis，MS）中。一方面，Johnson等[13]发现，包封cGAMP的微粒可激活STING通路，增强胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated  kinase，ERK）的磷酸化，抑制T细胞的自身反应性，从而对MS起到治疗作用。另一方面，在进展期和复发期MS患者的神经元中，ER中Ca2+的耗竭解除了基质相互作用分子1（stromal interaction molecule 1，STIM1）对STING的抑制，引发谷胱甘肽过氧化物酶 4（glutathione peroxidase 4）的自噬降解，导致神经元铁死亡，加速疾病进展[14]。因此，STING在神经退行性疾病中的作用因疾病类型、疾病阶段和细胞类型的不同而有所差异，未来需进一步研究其具体作用机制，以便制定出明确有效的治疗策略。3STING调控剂的现状和研究方向STING作为cGAS/STING通路中的关键枢纽分子，靶向STING的药物在肿瘤、自身免疫病等疾病的治疗领域展现出巨大的应用潜力。然而截至目前，尚无相关药物获批上市。全面总结STING调控剂的研发现状，有助于深入剖析研发过程中面临的难题，积极探索未来的研发方向，进而加速相关药物的研发进程，或拓展其应用范围。3.1 STING激动剂STING的激动剂主要分为环二核苷酸（cyclic dinucleotide，CDN）类激动剂、外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1，ENPP1）抑制剂以及非CDN类激动剂。3.1.1 CDN类激动剂 STING能够被多种CDN激活，然而游离的CDN易被ENPP1等水解酶降解[15]。因此，为克服CDN自身稳定性差的问题，此类激动剂大多采用人工合成的CDN。ADU-S100是首个进入临床试验的CDN类激动剂（临床试验编号：NCT02675439）。在针对晚期/转移型癌症患者的试验中，患者对此药物耐受性良好。但遗憾的是，单一药物治疗的临床疗效极为有限，同时还观察到系统性免疫激活现象[16]。鉴于单一药物治疗效果欠佳，有研究尝试将ADU-S100与程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂spartalizumab联合应用于晚期实体瘤或淋巴瘤的治疗（NCT03172936）。尽管患者对该联合治疗方案耐受性良好，但治疗效果仍未达到预期[17]。在核酸碱基之间引入跨环大环桥结构是另一种设计策略。通过锁定CDN具有生物活性的U形构象，成功研制出大环桥连型STING激动剂，如E7766。E7766在小鼠体内实验中表现出良好的安全性和显著的抗肿瘤效果[18]。然而，由于商业决策因素，其Ⅰ期临床试验（NCT04144140）被提前终止。截至2024年12月，IMSA101（NCT06601296和CTR20211689）正在进行临床研究，以全面评估其安全性和有效性。3.1.2 ENPP1抑制剂 ENPP1能够降解细胞外的2'，3'-cGAMP。通过抑制ENPP1，可以提高血液中2'，3'-cGAMP的浓度，进而激活STING。因此，抑制ENPP1成为另一种激活STING的药物设计思路。研究发现，在正常细胞和癌细胞中，ENPP1的失能突变能够减缓肿瘤生长并阻止肿瘤转移，这一现象证实了该靶点在抗肿瘤领域具有良好的应用前景[19]。MV-626是一种具有选择性的ENPP1抑制剂。在小鼠胰腺癌模型实验中，单独注射MV-626或将其与放疗联合使用，均增强了机体的抗肿瘤免疫反应，并且提高了小鼠的总体生存率[20]。文献[21]报道的化合物31则是另一种靶向ENPP1催化口袋的抑制剂，在乳腺癌小鼠模型中，该化合物显著减少了小鼠肺转移结节和腹腔内结节的数量，同时小鼠体重未出现明显变化，这表明该抑制剂具备良好的抗肿瘤活性与安全性。目前，已进入Ⅰ期临床试验的ENPP1抑制剂包括SR-8541A（NCT06063681），TXN10128（NCT05978492）和RBS2418（NCT05270213）。3.1.3 非CDN类激动剂 二聚氨基苯并咪唑（linked amidobenzimidazole ，diABZI）是由GSK公司研发的首个非CDN类STING激动剂。在小鼠结肠癌模型实验中，diABZI显著抑制了肿瘤生长，提高了小鼠生存率。在药物处理组中，80%的小鼠在研究结束时体内仍无肿瘤，这一结果表明diABZI具有极好的抗肿瘤活性[22]。GSK3745417是一种含有ABZI二聚体骨架的非CDN类STING激动剂[23]，目前正处于Ⅰ期临床试验阶段（NCT03843359），旨在评估其在难治性/复发实体瘤患者中的安全性、耐受性、疗效以及静脉注射的最佳剂量。CRD3874-SI是Curradev公司研发的非CDN类STING变构激动剂，它靶向STING的变构中心，通过诱导STING发生构象变化，增加STING对cGAMP的亲和力，同时还能够抑制STING介导的细胞焦亡和自噬。在多种人源化肿瘤模型实验中，CRD3874-SI展现出极佳的抗肿瘤活性，且不会引发系统性免疫激活[24]。目前，该激动剂已进入Ⅰ期临床试验，用于评估其在急性髓系白血病（NCT06626633）或晚期/转移性恶性实体瘤（NCT06021626）患者中的治疗效果。此外，非CDN类STING激动剂KL340399也已进入临床试验阶段（NCT05549804和NCT05387928）。表1总结了上述3类STING激动剂的研究概况。3.2 STING抑制剂STING的异常激活可引发SLE和SAVI等自身免疫病，同时也会加速衰老进展以及神经退行性疾病的发展。因此，研发靶向STING的抑制剂对于治疗上述疾病具有重要意义。目前正在研发的STING抑制剂主要包括靶向LBD的抑制剂以及抑制STING多聚化的抑制剂。3.2.1 靶向LBD的抑制剂 利用靶向LBD的小分子与配体竞争结合位点，是STING抑制剂的药物设计策略之一。例如，文献[25]报道的化合物18能够以2:1的比例与STING二聚体的LBD相结合，占据配体结合口袋，同时稳定STING的开放构象，进而通过竞争性作用抑制STING的激活。SN-011是另一种STING小分子抑制剂，它同样可使STING维持在开放的非活性构象，阻止STING二聚体构象的关闭以及多聚化过程，从而抑制STING的激活。在Trex1-/-小鼠实验中，SN-011展现出良好的耐受性，能够显著改善心脏、舌、肌肉等器官的炎症状态，同时大幅度降低抗核抗体水平[26]。3.2.2 多聚化抑制剂 STING在激活过程中的多聚化以及转移，是下游信号传导的必要前提。Mukai等[27]和Kemmoku等[28]研究发现，STING的激活高度依赖Cys88/91位点的棕榈酰化，抑制该位点的棕榈酰化可显著削弱STING的激活和IFN-I信号传导。基于此，多聚化抑制剂的设计思路聚焦于抑制这些关键氨基酸残基的棕榈酰化。H-151是一种硝基呋喃衍生物，它可通过共价修饰Cys91位点，抑制人STING的棕榈酰化。尽管H-151的半衰期较短，但腹腔注射该抑制剂后，仍能显著降低Trex1-/-小鼠体内IFN-β的水平[29]。Su等[30]发现4-辛基顺乌酸（4-octyl itaconate，4-OI）能够直接烷基化Cys91，从而抑制cGAS/STING信号通路的激活。靶向其他半胱氨酸残基的化合物也表现出抑制STING的活性。例如，BB-Cl-脒通过共价修饰Cys148抑制STING的棕榈酰化，进而减弱STING的多聚化、IFN-I信号以及自噬过程[31]。随后，通过进一步筛选BB-Cl-脒的类似物，发现了活性更高、选择性更优的LB244。腹腔注射LB244可显著削弱diABZI诱导的细胞因子分泌。然而，口服LB244时，其生物利用度较低，且清除率较高，这种不稳定性限制了其药物递送方式[32]。表2总结了上述2类STING抑制剂的临床前研究情况。3.3 STING调控剂的研发方向多数CDN类激动剂因稳定性欠佳，常采用瘤内注射给药方式。对于体积较大、位置浅表且难以切除的肿瘤而言，瘤内注射往往是较为适宜的选择。然而，这种给药途径在一定程度上限制了STING激动剂的临床广泛应用。故而，研发能够实现全身静脉给药且具备靶向性的稳定型STING激动剂，成为当下主要的研发方向之一。例如，TAK-676作为一种可静脉给药的CDN类抑制剂，目前已进入临床研究阶段（NCT04420884）。此外，鉴于STING在各类细胞中普遍表达，在进行全身给药时，递送系统的特异性问题必须予以充分考量，否则极易引发系统性不良反应。将STING调控剂与抗体连接，制备成抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC），能够有效增强递送的靶向性，从而避免上述弊端。XMT-2056和TAK-500是目前已进入临床试验阶段的2种ADC。尽管XMT-2056在临床前研究中展现出极高的抗肿瘤活性，但在Ⅰ期临床试验中却出现了5级严重不良事件，这一情况表明ADC类药物存在较大毒性，也是该类药物未来亟待攻克的难题之一。利用外泌体实现特异性递送，是另一种颇具潜力的靶向性递送策略。exoSTING借助外泌体装载STING激动剂。瘤内注射后，exoSTING能够在肿瘤组织内驻留，最大限度降低全身暴露风险。同时，exoSTING能够选择性激活肿瘤驻留的APC，展现出良好的抗肿瘤活性[33]。将非致病性细菌作为载体，将STING激动剂靶向输送至癌细胞，同样是一种创新策略。SYNB1891作为一种工程化细菌菌株，不仅能够产生环二腺苷酸以激活吞噬性APC，发挥抗肿瘤作用，还能严格定殖于肿瘤内部，具有极好的生物安全性[34]。然而，由于商业因素，该药物的Ⅰ期临床试验（NCT04167137）被提前终止。ONM-501是近期刚进入Ⅰ期临床试验的新型STING激动剂（NCT06022029），其核心系统为PC7A胶束。这种胶束既能作为容器装载2'，3'-cGAMP，又能够诱导STING的多聚化，从而延长免疫激活时间[35]。再者，STING的激活能够促进抗原呈递细胞（如DC）的成熟，这一特性揭示了STING激动剂作为疫苗佐剂的巨大潜力[36]。SABER是一类基于diABZI的衍生物。通过偶联抗原肽，SABER能够将抗原肽靶向运输至ER，促进抗原的加工与呈递。与此同时，SABER保留了diABZI的活性，能够激活STING下游通路，上调抗原呈递所需的共刺激因子和细胞因子的表达。这2种功能的协同作用，显著增强了DC的激活以及抗原交叉呈递，高效激发了CD8+T细胞免疫反应[37]。尽管如此，STING激动剂作为佐剂的功能目前尚未得到广泛深入研究，SABER所展现出的免疫增强作用，充分表明这一领域具有广阔的发展前景。从当前药品研发格局来看，STING激动剂的布局相对更早，已有大量STING激动剂进入临床试验阶段；而STING抑制剂的研发起步较晚，目前该类抑制剂均为人造小分子化合物。事实上，从药用植物中筛选天然抗炎活性物质不失为一种可行思路。AstinC是从紫菀（Aster tataricus）中分离获得的环肽，它通过竞争性结合STING的配体结合口袋，削弱了IFN-I的分泌。尾静脉注射AstinC能够显著抑制Trex1-/-小鼠体内炎症基因的表达，有效缓解多组织炎症[38]。除抑制CDN的结合以及多聚化之外，促进STING的降解同样能够削弱STING介导的免疫反应。例如，Mutlu等[39]发现小分子化合物AK59能够通过劫持E3连接酶HERC4降解STING。此外，目前STING抑制剂的适应证主要集中于STING异常激活所引发的自身免疫病。实际上，STING抑制剂已在神经退行性疾病、神经损伤和衰老等模型中显示出治疗效果。比如，H-151和C-176显著缓解了小鼠MS模型中的神经元退化[14]，SN-011促进了小鼠缺血性卒中后的髓鞘再生[40]，H-151显著削弱了衰老小鼠多种免疫特征基因的表达以及衰老表型[11]。尽管靶向cGAS/STING通路中的其他分子，如TBK1[41]，也能取得一定治疗效果，但是STING传递的信号分别通过TBK1和IκB激酶ε（IκB kinase ε,IKKε)独立向下游传递，这表明STING的信号传递存在一定程度的功能冗余[42]。另外，当STIM1对STING的抑制作用被解除，或者STING自抑制构象被解除时，STING会出现不依赖配体的激活现象，说明配体结合与STING激活并非必然偶联[15]。因此，靶向STING的抑制剂，尤其是多聚化抑制剂或STING降解剂，依旧应当作为未来的研究重点。上述提及的新型STING调控剂相关信息见表3。4总结与展望近年来，STING调控剂作为一类能够精准调控cGAS/STING通路的药物，在抗肿瘤免疫、自身免疫病、衰老相关病症以及神经退行性疾病等多个医学前沿领域取得了令人瞩目的显著进展。目前，已有多种STING调控剂于临床前研究中崭露头角，展现出良好的应用前景，并顺利进入临床试验阶段。这一系列成果充分表明，STING通路在疾病治疗领域蕴藏着巨大的潜力，有望成为攻克多种疑难病症的关键靶点。然而，尽管研究成绩斐然，截至目前，尚无STING调控剂正式获批上市。这一现状说明STING调控剂的研发仍面临诸多严峻挑战。为进一步推进STING调控剂的研究与开发，未来的科研工作可聚焦于以下几个关键方向：1）提高STING调控剂的靶向性和稳定性；2）更加重视对STING多聚化调控剂的研发；3）进一步挖掘传统中医药宝库，发现更多具有潜在STING调控活性的天然产物；4）拓展STING调控剂的应用范围，挖掘其在更多疾病治疗与预防方面的可能性。随着相关研究的持续深入与技术的不断突破，STING调控剂有望在多种疾病的治疗以及创新疫苗的开发中发挥重要作用，为人类健康事业带来新的曙光与希望。参考文献 ：[1] Hopfner K P, Hornung V. Molecular mechanisms and cellular functions of cGAS-STING signalling[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2020, 21(9): 501-521.[2] Kuchitsu Y, Mukai K, Uematsu R, et al. STING signalling is terminated through ESCRT-dependent microautophagy of vesicles originating from recycling endosomes[J]. Nat Cell Biol, 2023, 25(3): 453-466.[3] Chen C, Xu P. Cellular functions of cGAS-STING signaling[J]. Trends Cell Biol, 2023, 33(8): 630-648.[4] Kwon J, Bakhoum S F. The cytosolic DNA-sensing cGAS-STING pathway in cancer[J]. Cancer Discov, 2020, 10(1): 26-39.[5] Garland K M, Sheehy T L, Wilson J T. Chemical and biomolecular strategies for STING pathway activation in cancer immunotherapy[J].Chem Rev, 2022, 122(6): 5977-6039.[6] Hu Y, Chen B, Yang F, et al. Emerging role of the cGAS-STING signaling pathway in autoimmune diseases: biologic function, mechanisms and clinical prospection[J/OL] . Autoimmun Rev, 2022, 21(9): 103155[2024-12-30]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/35902046/. DOI: 10.1016/j.autrev.2022.103155.[7] Gu X, Chen Y, Cao K, et al. Therapeutic landscape in systemic lupus erythematosus: mtDNA activation of the cGAS-STING pathway[J/OL]. Int Immunopharmacol, 2024, 133: 112114[2024-12-30]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38652968/. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112114.[8] 陈赛花，穆妮热 · 麦麦提，仲梓维，等 . 干扰素基因刺激蛋白 相关婴儿期发病血管病变研究进展[J]. 药学进展, 2025, 49(2): 137-145.[9] Takahashi A, Loo T M, Okada R, et al. Downregulation of cytoplasmic DNases is implicated in cytoplasmic DNA accumulation and SASP in senescent cells[J/OL]. Nat Commun, 2018, 9(1): 1249[2024-12-30]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29593264/. DOI: 10.1038/s41467-018-03555-8.[10] Liu X, Liu Z, Wu Z, et al. Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence[J]. Cell, 2023, 186(2): 287-304.e26.[11] Gulen M F, Samson N, Keller A, et al. cGAS-STING drives ageing- related inflammation and neurodegeneration[J]. Nature, 2023, 620(7973): 374-380.[12] Zhang Y, Zou M, Wu H, et al. The cGAS-STING pathway drives neuroinflammation and neurodegeneration via cellular and molecular mechanisms in neurodegenerative diseases[J/OL]. Neurobiol Dis, 2024, 202: 106710[2024-12-30]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/39490400/. DOI: 10.1016/j.nbd.2024.106710.[13] Johnson B M, Uchimura T, Gallovic M D, et al. STING agonist mitigates experimental autoimmune encephalomyelitis by stimulating type I IFN-dependent and -independent immune-regulatory pathways[J]. JImmunol, 2021, 206(9): 2015-2028.[14] Woo M S, Mayer C, Binkle-Ladisch L, et al. STING orchestrates the neuronal inflammatory stress response in multiple sclerosis[J]. Cell, 2024, 187(15): 4043-4060.e30.[15] Zhang B, Xu P, Ablasser A. Regulation of the cGAS-STING pathway[J/OL]. Annu Rev Immunol, 2025[2024-12-30]. https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40085836/. DOI:  10.1146/annurev- immunol-101721-032910.[16] Meric-Bernstam F, Sweis R F, Hodi F S, et al. Phase I dose-escalation trial of MIW815 (ADU-S100), an intratumoral STING agonist, in patients with advanced/metastatic solid tumors or lymphomas[J]. Clin Cancer Res, 2022, 28(4): 677-688.[17] Meric-Bernstam F, Sweis R F, Kasper S, et al. Combination of the STING agonist MIW815 (ADU-S100) and PD-1 inhibitor spartalizumab in advanced/metastatic solid tumors or lymphomas: an open-label, multicenter, phase Ib study[J]. Clin Cancer Res, 2023, 29(1): 110-121.[18] Kim D S, Endo A, Fang F G, et al. E7766, a macrocycle-bridged stimulator of interferon genes (STING) agonist with potent pan- genotypic activity[J]. ChemMedChem, 2021, 16(11): 1740-1743.[19] Wang S, Böhnert V, Joseph A J, et al. ENPP1 is an innate immune checkpoint of the anticancer cGAMP-STING pathway in breast cancer[J/OL]. Proc Natl Acad Sci USA, 2023, 120(52): e2313693120[2024-12-30]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38117852/. DOI: 10.1073/pnas.2313693120.[20] He X, Wedn A, Wang J, et al. IUPHAR ECR review: the cGAS- STING pathway: novel functions beyond innate immune and emerging therapeutic opportunities[J/OL]. Pharmacol Res, 2024, 201: 107063[2024-12-30]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38216006/. DOI: 10.1016/j.phrs.2024.107063.[21] Sun Y, Chen M, Han Y, et al. Discovery of pyrido[2,3-d]pyrimidin- 7-one derivatives as highly potent and efficacious ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (ENPP1) inhibitors for cancer treatment[J]. JMed Chem, 2024, 67(5): 3986-4006.[22] Ramanjulu  J  M,  Pesiridis  G  S, Yang  J,  et al. Design  of amidobenzimidazole STING receptor agonists with systemic activity[J]. Nature, 2018, 564(7736): 439-443.[23] Ding C, Song Z, Shen A, et al. Small molecules targeting the innate immune cGAS‒STING‒TBK1 signaling pathway[J]. ActaPharm Sin B, 2020, 10(12): 2272-2298.[24] Banerjee M, Middya S, Shrivastava R, et al. Abstract 7481: The allosteric STING agonist CRD3874 is systemically tolerated demonstrates systemic tolerability[J]. Cancer Res, 2024, 84(6_ Supplement): 7481-7481.[25] Siu T, Altman M D, Baltus G A, et al. Discovery of a novel cGAMP competitive ligand of the inactive form of STING[J]. ACS Med Chem Lett, 2018, 10(1): 92-97.[26] Hong Z, Mei J, Li C, et al. STING inhibitors target the cyclic dinucleotide binding pocket[J/OL]. Proc Natl Acad Sci  USA, 2021, 118(24)[2024-12-30]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34099558/. DOI: 10.1073/pnas.2105465118.[27] Mukai K, Konno H, Akiba T, et al. Activation of STING requires palmitoylation at the Golgi[J/OL] . Nat Commun , 2016, 7: 11932[2024-12-30]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27324217/. DOI: 10.1038/ncomms11932.[28] Kemmoku H, Takahashi K, Mukai K, et al. Single-molecule localization microscopy reveals STING clustering at the trans-Golgi network through palmitoylation-dependent accumulation of cholesterol[J/OL]. Nat Commun, 2024, 15(1): 220[2024-12-30]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38212328/. DOI: 10.1038/s41467- 023-44317-5.[29] Haag S M, Gulen M F, Reymond L, et al. Targeting STING with covalent small-molecule inhibitors[J]. Nature, 2018, 559(7713): 269- 273.[30] Su C, Cheng T, Huang J, et al. 4-Octyl itaconate restricts STING activation by blocking its palmitoylation[J/OL]. Cell Rep, 2023, 42(9): 113040[2024-12-30]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37624697/. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113040.[31] Humphries F, Shmuel-Galia L, Jiang Z, et al. Targeting STING oligomerization with small-molecule inhibitors[J/OL]. Proc Natl Acad Sci USA, 2023, 120(33): e2305420120[2024-12-30]. https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/37549268/. DOI: 10.1073/pnas.2305420120.[32] Barasa L, Chaudhuri S, Zhou J Y, et al. Development of LB244, an irreversible STING antagonist[J]. JAm Chem Soc, 2023, 145(37): 20273-20288.[33] Jang S C, Moniz R J, Sia C L, et al. Abstract 944: exoSTING: an engineered exosome therapeutic that selectively delivers STING agonist to the tumor resident antigen-presenting cells resulting in improved tumor antigen-specific adaptive immune response[J]. Cancer Res, 2019, 79(13_Supplement): 944-944.[34] Leventhal D S, Sokolovska A, Li N, et al. Immunotherapy with engineered bacteria by targeting the STING pathway for anti-tumor immunity[J/OL]. Nat Commun, 2020, 11(1): 2739[2024-12-30].https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32483165/. DOI: 10.1038/s41467- 020-16602-0.[35] Li S, Wang J, Wilhelm J, et al. Abstract 4234: ONM-501: a polyvalent STING agonist for oncology immunotherapy[J]. Cancer Res, 2022, 82(12_Supplement): 4234-4234.[36] Iurescia S, Fioretti D, Rinaldi M. Nucleic acid sensing machinery: targeting innate immune system for cancer therapy[J]. Recent Pat Anticancer Drug Discov, 2018, 13(1): 2-17.[37] Wang X F, Huang Z P, Xing L X, et al. STING agonist-based ER- targeting molecules boost antigen cross-presentation[J/OL]. Nature, 2025[2024-12-30]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40140567/. DOI: 10.1038/s41586-025-08758-w.[38] Li S, Hong Z, Wang Z, et al. The cyclopeptide astin C specifically inhibits the innate immune CDN sensor STING[J]. Cell Rep, 2018, 25(12): 3405-3421.e7.[39] Mutlu M, Schmidt I, Morrison A I, et al. Small molecule induced STING degradation facilitated by the HECT ligase HERC4[J/OL]. Nat Commun, 2024, 15(1): 4584[2024-12-30]. https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/38811577/. DOI: 10.1038/s41467-024-48922-w.[40] Maimaiti M, Li C, Cheng M, et al. Blocking cGAS-STING pathway promotes post-stroke functional recovery in an extended treatment window via facilitating remyelination[J]. Med, 2024, 5(6): 622-644.e8.[41] Lu R, Qu Y, Wang Z, et al. TBK1 pharmacological inhibition mitigates osteoarthritis through attenuating inflammation and cellular senescence in chondrocytes[J/OL]. J Orthop Translat, 2024, 47: 207- 222[2024-12-30]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39040492/. DOI: 10.1016/j.jot.2024.06.001.[42] Balka K R, Louis C, Saunders T L, et al. TBK1 and IKKε act redundantly to mediate STING-induced NF-κB responses in myeloid cells[J/OL]. Cell Rep, 2020, 31(1): 107492[2024-12- 30]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32268090/. DOI: 10.1016/ j.celrep.2020.03.056. 喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~免责声明“汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。信息来源：药学进展 往期推荐本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。