主要目的：剂量递增：确定TAK-676作为 SA 给药或与帕博利珠单抗联合用药递增剂量治疗晚期或转移性实体瘤患者的安全性和耐受性。扩展阶段：确定TAK-676与帕博利珠单抗联合或不联合化疗治疗既往未经治疗的转移性或不可切除的复发性SCCHN患者的安全性和耐受性。确定TAK-676与帕博利珠单抗联合治疗既往接受过治疗的复发性局部晚期或转移性 MSI-H/dMMR CRC 和 MSS/pMMR CRC 患者的安全性和耐受性。

开始日期2024-01-25

申办/合作机构

Takeda Development Center Americas, Inc.

[+2]

NCT04879849

/ Completed临床1期

An Open-label, Phase 1, Dose-escalation Study to Evaluate the Safety and Preliminary Antitumor Activity of TAK-676 With Pembrolizumab Following Radiation Therapy in the Treatment of Non-small-cell Lung Cancer, Triple-negative Breast Cancer, or Squamous-cell Carcinoma of the Head and Neck That Has Progressed on Checkpoint Inhibitors

In this study, adults with non-small-cell lung cancer (NSCLC), triple-negative breast cancer (TNBC) and squamous-cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) will be treated with TAK-676 and pembrolizumab following radiotherapy. The main aims of this study are to check if people are improving after treatment with TAK-676, getting side effects from these combined treatments, and how much TAK-676 people with these cancers can receive without getting unacceptable side effects from it.
Participants will receive radiotherapy, then at least 40 hours later will receive pembrolizumab followed by TAK-676 slowly through a vein (infusion). Participants will receive an infusion of pembrolizumab at the same dose every 3 weeks. Different small groups of participants will receive lower to higher doses of TAK-676 on specific days of a 21-day cycle. This study will be happening at sites in North America.

开始日期2021-09-09

申办/合作机构

Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.

NCT06062602

/ Completed早期临床1期

TAK-676 Alone and in Combination(s) With Carboplatin, 5-Fluorouracil, and Paclitaxel in Patients With Head and Neck Squamous Cell Carcinoma

This is a multi-center, open-label Phase 0 substudy designed to study the localized pharmacodynamics (PD) of TAK-676 alone or in combination with Carboplatin, 5-FU, or Paclitaxel within the tumor microenvironment (TME) when administered intratumorally in microdose quantities via the CIVO device in patients diagnosed with Head and Neck Squamous Cell Carcinoma presenting with a surface accessible solid tumor for which there is a scheduled surgical intervention. This substudy is a cohort of the PBI-MST-01 Master Protocol.

开始日期2021-07-26

申办/合作机构

Presage Biosciences, Inc.

[+1]

100 项与 TAK-676 相关的临床结果

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100 项与 TAK-676 相关的转化医学

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100 项与 TAK-676 相关的专利（医药）

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项与 TAK-676 相关的文献（医药）

2025-11-19·BIOCONJUGATE CHEMISTRY

Identification of a Novel Linker Enabling the Bioconjugation of a Cyclic Dinucleotide for the STING Antibody-Drug Conjugate TAK-500

Article

STING activates the innate immune system by inducing type-1 interferon (IFN) production and has been pursued as a therapeutic option in immuno-oncology. The targeted delivery of STING agonists to CCR2+ immune cells could enhance the therapeutic window of the agonists by selectively activating the STING pathway within targeted immune cells. The chemistry strategy was established to enable the targeted delivery of the cyclic dinucleotide STING agonist dazostinag to CCR2+ cells through an antibody-drug conjugate (ADC) approach. A self-immolative spacer between the adenine of dazostinag and the Cathepsin-B cleavable Val-Ala dipeptide linker rendered a linker payload that exhibits strong plasma stability while allowing the rapid payload release upon internalization into lysosomes. The stochastic cysteine conjugation of the dazostinag containing these linkers provided ADC TAK-500 and its mouse surrogate mTAK-500 with DAR = 4. In syngeneic tumor-bearing mouse models, mTAK-500 showed target specific antitumor activity as well as the induction of immune-stimulating cytokines.

2025-07-01·Cancer research communications

In Situ Proinflammatory Effects of Dazostinag Alone or with Chemotherapy on the Tumor Microenvironment of Patients with Head and Neck Squamous Cell Carcinoma

Article

作者: Nathan, Cherie-Ann ; Derry, Jonathan M.J. ; Parent, Alex ; Beirne, Emily ; Ow, Thomas J. ; Lineberry, Neil ; Merrell, Angela ; Jenkins, Wendy ; Grenley, Marc ; Frazier, Jason P. ; Rajasekaran, Karthik ; Gregory, Richard C. ; Hatton, Beryl A. ; Burns, Connor ; Klinghoffer, Richard A.

Abstract:

Purpose::

The tumor microenvironment (TME) is difficult to model in an in vivo cancer research setting. This study leveraged intratumor microdosing using comparative in vivo oncology (CIVO) with spatial profiling to evaluate the effects of the stimulator of interferon genes agonist dazostinag, alone or with chemotherapy, on cellular responses within the native TME of intact human tumors.

Patients and Methods::

This phase 0 study enrolled adult patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) planned for surgical intervention. Intratumoral microdose injections of dazostinag (maximum dose: 1.68 μg in a 0.05 mg/mL solution), alone or combined with various chemotherapies, were delivered via CIVO to tumors 24, 48, 72, or 96 hours prior to resection. Each tumor sample was prepared for analysis using IHC and ISH. Analysis of the microdosed tumors using the GeoMx Digital Spatial Profiler and CosMx Spatial Molecular Imager was performed in one patient.

Results::

Type 1 IFN signaling was induced with dazostinag alone and in combination with chemotherapy from multiple cell types within the TME, including immune cells. Dazostinag also shifted the polarization of macrophages from an immune-suppressive phenotype to a proinflammatory phenotype at 24 hours after injection. Enrichment of cytotoxic T cells was observed in regions of localized dazostinag exposure, coinciding with increased chemokine (CXCL9) expression. Based on cleaved caspase-3, an apoptosis marker, dazostinag plus chemotherapy increased cellular apoptosis relative to either drug alone.

Conclusions::

Utilizing CIVO and spatial profiling technology, dazostinag alone and combined with chemotherapy promoted an early proinflammatory response and enhanced chemotherapy-mediated cell death in the native TME of intact human HNSCC tumors.

Significance::

The CIVO approach demonstrates that dazostinag alone and combined with chemotherapy promotes both proapoptotic and early proinflammatory responses in the native TME of intact human HNSCC tumors, providing clinical evidence for an on-target mechanism of action and rationale for further clinical investigation.

2025-04-01·Journal for ImmunoTherapy of Cancer

Reversible downregulation of HLA class I in adenoid cystic carcinoma

Article

作者: Huang, Yu-Chung ; Li, Annie ; Sadow, Peter M ; Kaluziak, Stefan T ; Bhan, Atul K ; Mitchell, Dawn R ; Kalyan, Prinjali ; Fintelmann, Florian J ; Mendel, Julia J ; Merkin, Ross D ; Gao, Xin ; Iafrate, A. John ; Park, Jong Chul ; Faden, Daniel L ; Flynn, Samantha E ; Fordham, Jo Anne ; Raizer, Jeffrey ; Gonda, Bianca L ; Denize, Thomas ; Faquin, William C ; Wirth, Lori J ; Zhang, Edwin ; Herrmann, Markus D ; Thierauf, Julia C ; Yang, Diane ; von Paternos, Adam ; Gao, Chengzhuo ; Codd, Elizabeth M ; Dzu, Thuc Q

Background:

Adenoid cystic carcinoma (ACC) is a rare, but lethal cancer with low response rates to systemic therapies, such as cytotoxic chemotherapy and immune-checkpoint inhibitors (ICIs). Despite extensive clinical trials, no effective treatments for patients with recurrent or metastatic ACC are available, and ACC mortality rates remain poor.

Methods:

We employed automated multiplex immunofluorescence (mIF), single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) Gene Expression analysis, RNA in-situ hybridization, and spatial transcriptomics analysis to characterize the immune landscape of ACC tumors, ACC metastasis, and normal tissues from regions where ACCs arise. Based on results from these studies, we treated freshly resected ACCs with interferon-γ or a stimulator of the interferon genes (STING) agonist in vitro. Additionally, we included one patient with ACC in a phase 1 clinical study of a novel STING agonist (dazostinag) plus pembrolizumab.

Results:

The mIF analysis revealed that ACC tumors are immunologically “cold”, with few tumor-infiltrating T-lymphocytes and low programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression. The most striking finding was a very low beta-2-microglobulin (B2M) expression in nearly all ACCs, with only focal expression found in some ACC metastases. mIF and RNA sequencing analyses of normal salivary gland and breast tissues revealed a p63+, NFIB+, basal duct cell population, with similarly low B2M/human leukocyte antigen (HLA) class I expression. Spatial transcriptomics analysis of the focally B2M-positive ACC metastases uncovered the genetic pathway driving upregulation of B2M, an interferon-γ program mediating the reintroduction of HLA-I/B2M; the significantly upregulated genes included IRF1, GBP1, and TAP1. On short-term treatment of primary ACC tissues in vitro with interferon-γ or a STING agonist, we observed strongly upregulated HLA class I/B2M expression. Moreover, treatment of a patient with recurrent, metastatic breast ACC with a STING agonist and pembrolizumab led to a partial response with a 70% tumor reduction.

Conclusions:

Low B2M/HLA class I expression may explain why ACCs are immunologically cold and the lack of response to ICIs. Our findings suggest that the normal cell of ACC origin exists in a B2M/HLA-class I low state, and that pharmacologic manipulation with immune activators, such as STING agonists, can restore HLA/B2M in ACCs, as supported by the promising response observed in a patient with metastatic ACC. These findings indicate a potential path to urgently needed immunotherapies.

项与 TAK-676 相关的新闻（医药）

2025-12-04

·药研碎碎念

武田（Takeda）肿瘤管线观察笔记2.0

数据与信息整理截至 2025 年 12 月；若与官方披露有出入，以官方披露为准。监管状态因地区而异（FDA / EMA / PMDA / NMPA 等），适应症、给药方案、警示及限制可能不同；如与本文描述不一致，请以当地最新标签（USPI / SmPC / PMDA 批准文件等）为准。HTA 与定价报销结论（NICE / G-BA / HAS 等）不等同于监管批准。导读要点（Overview）从“十几种模态”收缩到 3 种核心模态2024–2025 年，武田完成约 9 亿美元规模的研发重组，将整体 R&D 模态从 10–12 种收窄至：小分子、生物制剂、ADC，原本作为核心之一的同种异体细胞治疗被逐步“边缘化”，并在 2025-10 正式决定退出肿瘤细胞治疗，转而寻求对外打包合作。 “小而密集”的 BD 风格：区域+技术拼图Shire 大并购之后，武田在肿瘤领域明显偏好中等体量的技术/区域性交易：以 400M 美元首付拿下 HUTCHMED 的 fruquintinib 海外权（FRUZAQLA）；支付 300M 美元首付从 Protagonist 引进 hepcidin 模拟物 rusfertide；支付 200M 美元首付从 Keros 引进 activin 抑制剂 elritercept； 2025-10 与 Innovent 达成最高约 114 亿美元的多产品合作（IBI363 / IBI343 + 1 个期权资产）。重组后的“六大晚期项目”里，肿瘤占据一席截至 2025-10，官方披露的“精选晚期肿瘤管线”核心为：elritercept、mirvetuximab soravtansine（日本权益）、rusfertide、TAK-168（KQB168）四个项目。武田希望它们能构成新一轮 100–200 亿美元峰值销售组合中的关键一环。细胞治疗：高位进入，高位撤出过去 5 年内，武田通过收购 GammaDelta / Adaptate、收购 Maverick 等动作，构建了 γδT、CAR-NK、COBRA 条件激活双抗等平台，但在 2024–2025 年的优先级重排中，TAK-007 等细胞项目从肿瘤领域“被迁出”或停掉，2025 年彻底宣布退出肿瘤细胞治疗临床。区域协同：日本 / 亚洲 + 中国合作的“杠杆位”Fruquintinib（FRUZAQLA）与 Ascentage 的 olverembatinib、HUTCHMED / Innovent 等合作，显示武田在 “以日本 / 亚洲商业化经验 + 全球渠道”换取来自中国的 FIC / 明显差异化资产的意愿与能力。观察：武田现在更像一个“干净资本纪律+多区域拼图”型买家：喜欢已经过 PoC 或接近注册的资产、清晰肿瘤领域（胸部肿瘤 / 消化道 / 血液恶性肿瘤）、以及可以嵌入其现有商业通路的产品，而不是再去“豪赌一个全新模态”。01｜交易战略画像：资本纪律与“区域+模态”配比1.1 从扩张到“资本纪律” Shire 并购之后，武田在肿瘤方向更强调 ROIC 与现金流约束：不再追求 Immunomedics 式 200 亿美元级单笔收购；转向 3–4 亿美元级首付 + 里程碑/分成的 BD 结构（Fruquintinib、oliverembatinib、rusfertide、elritercept 等均属此类）。 2024–2025 年 R&D 重组后，肿瘤板块被要求在更高门槛下“自证价值”：多个中期项目（modakafusp alfa、subasumstat、TAK-007 等）被下调或转向其他适应症；新引进资产必须在潜在峰值、差异化、组合空间三者间给出清晰故事。1.2 典型交易样式（2021–2025）平台或关键品种引进（全球或除中国） Fruquintinib（HUTCHMED）：400M 美元首付 + 里程碑；FRUZAQLA 于 2023 获 FDA 批准治疗经治 mCRC；2024 年获欧盟批准。 Rusfertide（Protagonist）：300M 美元首付，polycythemia vera 用 hepcidin 模拟物，2025 年 VERIFY III 期达到主要终点，计划 2025 年底向 FDA 递交 NDA。 Elritercept（Keros）：200M 美元首付 + 里程碑，针对 MDS / MF 相关贫血，2025 年 RENEW III 期启动。: 中国合作（双向）与 HUTCHMED：fruquintinib 海外权；与 Ascentage：最高 13 亿美元 biobucks 的 olverembatinib 许可期权；与 Innovent：1.2B 美元前期（含 100M 股权）+ 最高约 10.2B 里程碑，用于 IBI363、IBI343 及一项早期管线的海外开发与商业化。模态/平台收购 2021–2022 收购 GammaDelta / Adaptate / Maverick，搭建 γδT、T 细胞 engager（COBRA）平台； 2024–2025 年在细胞治疗和部分双抗上Write-down / Write-off，并宣布退出自研肿瘤细胞治疗临床，准备将平台整体打包寻求合作方。观察：武田当前偏好的是： “后期+清晰商业化路径”的资产（如 rusfertide / fruquintinib），配合其重点瘤种（血液 / 胸部 / GI）的差异化 FIC / BIC，以及可通过日本 / 亚洲 or 全球通路迅速兑现的产品。对“平台型早期技术”，除非能直接嵌入现有模态（ADC / 生物制剂 / 小分子），否则门槛明显抬高。02｜战略需求与“缺口” 结合公开讲话与管线，可以大致拆成三块：2.1 血液肿瘤：守住 Millennium 传统 + 新一代骨髓与骨髓增殖性疾病过去优势集中在多发性骨髓瘤（Velcade / Ninlaro）、CML（Iclusig），现在押注 PV / MDS / MF 等慢性/骨髓疾病： rusfertide（PV）、elritercept（MDS / MF 贫血）被视作下一代“血液基础疗法”。观察：可以与 rusfertide / elritercept 组合或序贯的小分子 / 抗体 / ADC；针对骨髓环境、纤维化、铁代谢等的新机制，使其血液板块不只是“老产品延伸”。2.2 胸部 / 消化道实体瘤：FRUZAQLA 之后的“第二层楼” Fruquintinib（FRUZAQLA）在经治 mCRC 打开局面之后，武田需要：更多 GI / 胆胰 / 肝癌方向的靶向药 & IO，以及围绕 FRUZAQLA 的联合策略（如与 IO / 抗血管其它药物的序贯/联合）。观察： GI 方向的 FIC 或“强 BIC”（例如新的 VEGFR / CLDN18.2 / FGFR / KRAS 周边组合）；能在日本 / 亚洲 + 全球同时落地的注册路径和真实世界数据设计。2.3 IO / 免疫微环境：STING / SUMO / TCE 的下一步武田仍保留 STING 激动剂（TAK-676 / TAK-500）与 SUMO E1 抑制剂 subasumstat（TAK-981）作为免疫微环境工具，但这些项目在 2024–2025 的重组中被“严格筛选”，节奏趋于谨慎。观察：能够明显提升当前 STING / SUMO 组合疗效 or 提供更清晰生物标志物分层的外部项目；在毒性 / 免疫相关 AE 方面有可见优势，便于和现有免疫组合拼接。小结：武田不缺项目，而在于缺能与既有基石资产（Ninlaro / Fruzaqla / 未来 rusfertide / elritercept）形成可信组合故事的项目。要是讲清楚“如何与这些基石药协同，而不是抢饭碗”，会更符合它的内在需求结构。03｜技术平台版图：已掌握 vs. 正在修补3.1 已掌握 1）传统靶向与蛋白酶体抑制剂 Ninlaro（ixazomib）：口服蛋白酶体抑制剂，多发性骨髓瘤维持治疗的重要一环。 Alunbrig（brigatinib）：源自 ARIAD 并购的 ALK TKI，布局 ALK+ NSCLC。 Iclusig（ponatinib）：BCR-ABL TKI，针对 T315I 等耐药突变人群。 2）抗体 / ADC 与合作产品 Adcetris（brentuximab vedotin）：与 Seagen 合作的 CD30 ADC，用于霍奇金淋巴瘤 / 外周 T 淋等，已进入成熟品种管理阶段。 FRUZAQLA（fruquintinib）：VEGFR1/2/3 TKI，经治 mCRC；是武田近年在实体瘤上最重要的新品种之一。 3）“精选晚期肿瘤管线” Rusfertide：PTG-300，hepcidin 模拟物，针对 PV；III 期 VERIFY 已达主要终点，计划 2025 Q4 提交 NDA。 Elritercept（TAK-226）：activin 受体配体抑制剂，针对 MDS / MF 相关贫血；III 期 RENEW 开展中。 Mirvetuximab soravtansine：Folate receptor α ADC，日本权益在武田；作为局部桥接/注册策略的一部分。 TAK-168（KQB168）：源自 Kumquat 的小分子肿瘤项目，仍处于 I 期，但被列入“重点晚期管线”，反映管理层对其潜力的看重。3.2 正在修补 1）细胞治疗：从“自有平台”到“寻求外部接盘” 通过 GammaDelta / Adaptate 收购建立的 γδT & 相关 engager 平台，以及基于 TAK-007 等项目的 CAR-NK 开发，曾被视作第四大模态。但 2024–2025 的重组 + 投资者压力下，武田宣布退出肿瘤细胞治疗研究，并不再维持相关临床试验，转而希望将该平台整体与前期管线打包给外部伙伴。观察：武田有细胞治疗 IP / 生产资产，等待合适买家；在可预见的未来，几乎不会是 CAR-T / CAR-NK 等新项目的积极出价方。 2）COBRA 条件激活 T 细胞偶联平台通过收购 Maverick 获得，理论卖点是“肿瘤局部激活 + 外周低毒性”； 2024–2025 管线精简中，部分 COBRA 项目被关停，平台本身仍在评估“保留哪些资产继续推进”。 3）免疫微环境小分子：STING / SUMO TAK-676 / TAK-500：系统性/局部 STING 激动剂；在 ASCO 等会议上披露早期数据，仍处于 I/II 期探索。 Subasumstat（TAK-981）：SUMO E1 抑制剂，在 R&D 优先级重排中受到影响，节奏趋缓，但仍作为一个选项存在。整体看：武田已经把肿瘤管线缩减到少数“可以讲清楚商业故事的晚期品种 + 少数还在下注的免疫平台”，所有“模糊不清的早期多模态故事”都在 2024–2025 年中被强行剪掉。04｜重点资产与管线（精选）4.1 已上市 / 商业阶段名称机制 / 类型适应症 / 区域战略 / 商业备注Adcetris（brentuximab vedotin） CD30 ADC 霍奇金淋巴瘤、外周 T 淋（与 Seagen 合作）成熟品种，重点在于生命周期管理与新进入者竞争。Ninlaro（ixazomib）口服蛋白酶体抑制剂多发性骨髓瘤作为 Velcade 之后的口服延伸，维系血液肿瘤现金流。Alunbrig（brigatinib） ALK TKI ALK+ NSCLC ARIAD 并购资产之一，在头部竞争者林立背景下保持细分地位。Iclusig（ponatinib） BCR-ABL TKI CML / Ph+ ALL 聚焦耐药突变人群，更多承接难治患者。FRUZAQLA（fruquintinib） VEGFR1/2/3 TKI 经治 mCRC（中国外）与 HUTCHMED 合作的成功范例，为 GI 板块提供里程碑式新品。4.2 晚期 / 注册向管线名称机制 / 类型适应症阶段 / 要点战略备注Rusfertide Hepcidin 模拟肽 Polycythemia vera III 期 VERIFY 已达到主要终点；计划 2025 Q4 提交 NDA。被视作潜在 10–20 亿美元峰值资产之一，有望成为 PV 管理新基石。Elritercept（TAK-226） Activin 信号通路调节剂 MDS / MF 相关贫血 II 期数据积极，III 期 RENEW 进行中。武田试图在“超越 Reblozyl”的贫血治疗空间中占据一席。Mirvetuximab soravtansine FRα ADC 卵巢癌等 FRα 高表达肿瘤（日本）全球已上市，武田负责日本开发与商业化，定位为区域性高价值品种。体现“引入成熟 ADC → 区域放大”的策略。TAK-168（KQB168）小分子（来自 Kumquat 平台）实体瘤 I 期早期研究，但被官方放入“精选晚期肿瘤管线”图中。代表武田对合成致死 / 代谢 / 新通路小分子的中长期押注。4.3 中国合作名称合作方机制 / 类型进展要点战略备注FRUZAQLA（fruquintinib） HUTCHMED VEGFR TKI 2023 美国获批、2024 欧盟获批，经治 mCRC。 “中国原创药 → 全球”的标杆式合作，验证武田在 GI + 区域协同上的玩法。Olverembatinib Ascentage 第三代 BCR-ABL TKI 中国已批准用于特定 CML 人群，武田拥有全球其他地区潜在许可权（biobucks 约 13 亿美元）。与 Iclusig 形成代际/毒性结构上的互补。IBI363 / IBI343（+1 期权资产） Innovent PD-1/IL-2α-bias 融合蛋白 & CLDN18.2 ADC 2025-10 公告：Takeda 付 12 亿美元前期（含 1 亿股权）+ 最高约 102 亿美元里程碑，获得除大中华区外全球权益。这是武田 2025 年最重磅 BD，为其中/长期胃癌 / 胰腺 / 肺等实体瘤组合增加大量“弹药”。关于 IBI363 的战略卡位（补充）：从机制上看，IBI363 是一款 PD-1/IL-2α-bias 双特异抗体融合蛋白，既阻断 PD-1/PD-L1 通路，又选择性激活 IL-2 通路，优先扩增同时表达 PD-1 和 IL-2Rα 的肿瘤特异性 T 细胞，理论上有望同时解决 “PD-1 耐药” + “冷肿瘤不应答” 两个问题。从对价结构看，12 亿美元前期付款（含 1 亿美元股权）+ 最高 102 亿美元里程碑，在已披露的武田肿瘤 BD 中，是目前前期金额最高的一笔 IO 类交易之一，也被多家媒体解读为“押注 2030 年代增长曲线的关键拼图”。推断：武田在内部 STING / SUMO 等早期 IO 平台进展不及预期的背景下，通过一次高额前期对价，引入一个有潜力作为全球 IO backbone（“主干药”）的资产，用于补足实体瘤 IO 版图，而不是继续依赖自研早期平台来撑起整个 IO 故事（这一点是基于交易规模与公开管线优先级的推断，而非公司明示表态）。05｜交易历史（仅列与肿瘤相关、且对后续趋势有代表性的交易）时间对象 / 资产类型公开对价 / 结构战略要义 2025-10 Innovent（IBI363 / IBI343 + 期权资产）全球合作（除大中华） 1.2B 美元前期 + 最高约 10.2B 里程碑以多产品包的方式“锁定”中国新一代 IO+ADC 资源，强化中长期 GI / 胸部肿瘤组合。 2023–2024 Protagonist（rusfertide）许可 300M 美元首付 + 里程碑血液肿瘤方向最重要的 in-licensing，锚定 PV 领域。 2024-12 Keros（elritercept）许可 200M 美元首付 + 里程碑通过 activin 通路补强 MDS / MF 贫血治疗布局。 2022–2023 HUTCHMED（fruquintinib 海外权）许可 400M 美元首付 + 里程碑高度成功的“中国产品全球化”合作，为后续中国 BD 树立模板。 2021–2022 GammaDelta / Adaptate 并购未披露构建 γδT + engager 平台，后来在 2025 细胞治疗退出中部分减值。 2021 Maverick（COBRA）收购（期权行权）最高约 5.25 亿美元获取 COBRA 条件激活 T 细胞偶联平台，现处于“项目筛减后精简推进”阶段。小结：武田愿意为验证性强、可预见商业化路径的项目付出明显首付（300–400M 量级）；对中国合作对象，典型模式是：对方贡献 FIC / BIC 资产 + 中国开发；武田提供 ex-China 开发+商业化；细胞治疗 / γδT / 早期双抗收购则是“反例教材”，表明其现在对早期平台的容忍度显著下降。06｜未来关键观测点（What to Watch） Rusfertide：NDA 递交与审评节奏若 2026 年获批并顺利放量，将为武田血液板块提供新的“基石药”，也会强化其对 hepcidin / 铁代谢方向的外部兴趣。 Elritercept：与 Reblozyl 的对位关系 III 期 RENEW 结果、贫血缓解深度与安全性，将决定其是否能在 MDS / MF 领域形成差异化。 FRUZAQLA 的联合策略与适应症扩展武田是否会推动与 IO / 其它靶向药的联合试验，以及在结直肠癌以外 GI 肿瘤的布局。 Innovent 资产的全球转化能力 IBI343（CLDN18.2 ADC）能否在全球 CLDN18.2 竞赛中脱颖而出； IBI363 的 IL-2α 偏向机制能否在安全性/耐受上形成差异化。细胞治疗资产如何“出清” 武田何时、以何种方式把 γδT / CAR-NK 平台打包给外部公司，将决定其在细胞治疗赛道上的“谢幕方式”。07｜关键风险 1）晚期管线相对单薄虽然官方宣传“历史上最强的晚期管线”，但就肿瘤板块而言，真正进入注册视野的项目（rusfertide / elritercept / FRUZAQLA 联合）数量有限，一旦出现重大挫折，板块波动会放大。 2）细胞治疗“高位撤退”的后遗症连续收购 GammaDelta / Adaptate / Maverick 后退出肿瘤细胞治疗，既有财务减值，也会让市场质疑其对新模态的耐心；外部合作方对“长期承诺”的信心需要重新建立。 3）监管与区域差异Exkivity（mobocertinib）在美国撤回加速批准、在日本和若干亚洲市场继续确证，是一个典型范例：不同地区对终点和安全性的偏好差异会带来时间差与标签差异。 4）中国合作的“政策与情绪风险”虽然武田高层公开强调“不能忽视来自中国的创新”，但同时也提到需要在 BIOSECURE 等政策背景下“谨慎前行”——这意味着合作更看重合规、数据可追溯与供应链安全。小结：重心应放在 GI / 血液恶性肿瘤 / 胸部肿瘤，模态以小分子 / 抗体 / ADC 为主；需备好跨区域 CMC、数据完整性、合规说明，降低“中国风险”在内部决策中的阻力。版权说明：本文基于公开资料整理，供行业交流，不构成投资或医疗建议。转载请注明出处。【免责声明 (Disclaimer)】本文所含信息和观点仅供参考，纯属作者基于公开信息的分析与推演，不构成任何形式的要约、招揽、推荐、承诺或保证。非专业意见：本文不构成任何投资、法律、会计、税务或医疗建议。读者不应将本文内容作为任何决策的唯一依据。信息时效性与准确性：本文信息均来源于截至 [2025年12月] 作者认为可靠的公开资料。作者不对此类信息的准确性、完整性或时效性作任何明示或暗示的保证。文中所含信息或意见可能会在不发出通知的情况下做出更改。所有信息请以相关实体的官方公告为最终依据。前瞻性陈述：本文可能包含基于作者当前预期、假设和预测的“前瞻性陈述”。此类陈述本质上具有不确定性和风险，实际结果可能与预期大相径庭。责任限制：在任何情况下，作者均不对任何人因使用或依赖本文任何内容所引致的任何损失（无论是直接的、间接的、后果性的）承担任何责任。来源(节选)： https://assets-dam.takeda.com/image/upload/v1761317469/Oncology/Science/Pipeline/Oncology_Pipeline.pdf https://www.takedaoncology.com/science/pipeline/ https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2025/positive-topline-results-from-verify-study/ https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2025/polycythemia-vera-rusfertide-study/ https://clin.larvol.com/trial-detail/NCT05210790 https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2024/elritercept-licensing-agreement/ https://www.takedaoncology.com/newsroom/news-releases/2024/elritercept-licensing/ https://ir.kerostx.com/news-releases/news-release-details/keros-therapeutics-announces-global-license-agreement-takeda https://ir.kerostx.com/news-releases/news-release-details/keros-therapeutics-announces-effectiveness-global-license https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2023/takeda-to-acquire-exclusive-worldwide-ex-china-license-of-hutchmeds-fruquintinib-a-highly-selective-oral-vegfr123-tyrosine-kinase-inhibitor/ https://www.hutch-med.com/closing-of-fruquintinib-license-to-takeda-outside-china/ https://www.hutch-med.com/fruquintinib-outside-china-partnership-with-takeda/ https://www.biospace.com/hutchmed-reports-2024-interim-results-and-provides-business-updates https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2025/innovent/ https://www.prnewswire.com/news-releases/innovent-biologics-announces-global-strategic-partnership-with-takeda-to-bring-innovents-next-gen-io-backbone-therapy-and-adc-molecules-to-the-global-market-302590770.html https://www.bigmoleculewatch.com/2025/10/31/takeda-and-innovent-biologics-enter-collaboration-agreement-on-ibi343-and-ibi363-cancer-drugs/ https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/chinas-innovent-signs-114-billion-cancer-therapy-deal-with-japans-takeda-2025-10-22/ https://www.prnewswire.com/news-releases/innovents-ibi363-pd-1il-2-bias-bispecific-antibody-fusion-protein-receives-second-nmpa-breakthrough-therapy-designation-for--immuno-resistant-squamous-non-small-cell-lung-cancer-302473851.html https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.8509 https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534%2824%2902162-8/fulltext https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2024/takeda-signs-option-agreement-with-ascentage-pharma-to-enter-into-exclusive-global-license-for-olverembatinib/ https://www.ascentage.com/ascentage-pharma-signs-option-agreement-with-takeda-to-enter-into-exclusive-global-license-for-olverembatinib-a-third-generation-bcr-abl-tyrosine-kinase-inhibitor-tki/ https://www.prnewswire.com/news-releases/ascentage-pharma-signs-option-agreement-with-takeda-to-enter-into-exclusive-global-license-for-olverembatinib-a-third-generation-bcr-abl-tyrosine-kinase-inhibitor-tki-302173047.html https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2022/takeda-to-acquire-adaptate-biotherapeutics/ https://www.americanpharmaceuticalreview.com/1315-News/582608-Takeda-to-Acquire-Adaptate-Biotherapeutics-to-Develop-Novel-Gamma-Delta-T-Cell-Engager-Therapies-Targeting-Solid-Tumors/ https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-to-acquire-maverick-therapeutics-to-advance-t-cell-engager-therapies-for-solid-tumors-and-expand-novel-immuno-oncology-portfolio/ https://www.takeda.com/newsroom/statements/2025/takeda-provides-update-on-cell-therapy-research/ https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/takeda-pharmaceutical-exit-cell-therapy-research-2025-10-01/ https://www.fiercebiotech.com/biotech/takeda-taps-out-cell-therapy-arena-part-strategic-shift https://www.americanpharmaceuticalreview.com/1315-News/621834-Takeda-Slashes-137-R-D-Jobs-in-Strategic-Exit-from-Cell-Therapy/ https://www.takedaoncology.com/newsroom/news-releases/2025/hematologic-cancer-rare-blood/ https://www.oncologypipeline.com/apexonco/takedas-cancer-prospects-dim-further

并购细胞疗法抗体药物偶联物免疫疗法申请上市

2025-11-10

·西柚行记

Lancet|结肠炎与结肠癌治疗的双向突破

点击蓝字，关注我们 cGAS-STING通路在结肠炎和结肠癌中具有双向调控作用，抑制该通路可缓解结肠炎进展，激活则能增强结肠癌抗肿瘤免疫。一、STING通路：连接炎症与肿瘤的关键分子枢纽 cGAS-STING通路是先天免疫的核心组成部分，通过识别内源性和外源性双链 DNA（dsDNA）启动免疫应答。其激活过程为：cGAS 与 dsDNA 结合后催化生成第二信使 2′-3′-cGAMP，后者结合内质网膜上的 STING 蛋白，诱导其寡聚化并招募 TBK1 激酶，进而磷酸化 IRF3 和激活NF-κB，最终启动I型干扰素反应和炎症因子释放。在结肠炎中，肠道菌群或内源性 DNA 诱导的 STING 持续激活，与慢性炎症产生的活性氧（ROS）形成恶性循环，加剧基因组 DNA 损伤并促进癌变。临床研究显示，活动性结肠炎患者的结肠组织中 STING 及其下游分子表达显著上调，且与抗 TNFα 治疗耐药相关。而在结肠癌发生过程中，STING 通路表达反而降低，高 STING 表达则与肿瘤内 CD8+T 细胞浸润增加、患者生存期延长相关，提示其抗肿瘤潜力。二、抑制 STING 通路：结肠炎治疗的潜在策略特异性 STING 抑制剂已知 STING 抑制剂分为四类：cGAS 催化位点抑制剂、cGAS-DNA 结合阻断剂、环二核苷酸（CDNs）-STING 结合抑制剂及 STING 棕榈酰化位点抑制剂。目前多数处于临床前研究阶段，如化合物 3 通过共价结合 cGAS 的 Cys419 位点阻断其催化活性，显著减轻 DSS 诱导的小鼠结肠炎；STING 抑制胶束（SIMs）搭载 RU.521 可在炎症部位响应 ROS 释放药物，降低 STING 表达。药物Palbociclib的再定位研究颇具意义，其通过靶向 STING 的 Y167 位点抑制 CDNs 结合和二聚化，同时阻断 STING 与 STEEP 蛋白相互作用，抑制其从内质网到高尔基体的转运，显著缓解小鼠结肠炎症状，为临床转化提供了快速路径。非特异性 STING 通路抑制剂天然产物、临床药物及生物活性物质通过调控 STING 上下游信号发挥作用。槲皮素通过调节巨噬细胞亚群平衡，抑制 cGAS-STING 介导的炎症反应；穿心莲内酯促进 DNA 损伤修复，下调 dsDNA-cGAS-STING 通路，缓解化疗诱导的肠道黏膜炎；低剂量更昔洛韦（GCV）通过抑制巨噬细胞 STING 激活改善急性结肠炎。此外，胰岛素样生长因子 2（IGF2）、心房利钠肽（ANP）等生物制剂也通过抑制 STING 通路维持肠屏障完整性。三、激活 STING 通路：结肠癌免疫治疗的新方向经典 CDN 类 STING 激动剂内源性激动剂 cGAMP 通过瘤内注射可诱导 CD8+T 细胞应答，抑制结肠癌生长和肝转移，但系统性给药存在药代动力学差、免疫过度激活等问题。纳米载体递送系统有效解决了这一难题，如 NP-Pep/cGAMP/MPLA 纳米疫苗通过共递送肿瘤抗原、TLR4 激动剂和 cGAMP，显著激活抗原特异性 CD8+T 细胞应答。 ADU-S100 作为进入临床的 CDN 类激动剂，在结肠癌腹腔转移模型中表现出显著疗效，可减少肿瘤血管生成、重塑肿瘤免疫微环境，与抗 PD-1 治疗联合使用时能进一步抑制腹水和肿瘤生长。尽管部分 CDN 类激动剂（如 MK-1454）因稳定性差或不良反应在临床试验中失败，但 TAK-676 等新一代药物显示出剂量依赖性药代动力学特征和肿瘤组织高暴露性，为结肠癌治疗带来新希望。非 CDN 类 STING 激动剂为克服 CDN 类药物的局限性，非核苷酸类激动剂成为研发热点。口服小分子激动剂 MSA-2 以非共价二聚体形式结合 STING，在酸性肿瘤微环境中具有更高细胞摄取率，其口服给药对 MC38 结肠癌模型的疗效与 cGAMP 瘤内注射相当，且能增强 PD-1 抑制剂的抗肿瘤效果。黄烷酮衍生物 α- 芒果苷（α-Mangostin）对人 STING 具有特异性激活作用，通过 Notch 信号通路抑制结肠癌干细胞生长；纳米载体修饰的 MSA-2 前药可延长体内循环时间，增强瘤内递送效率，重塑肿瘤免疫微环境。此外，MSA-2 与 IL-12 mRNA 纳米递送系统联合使用，可逆转 STING 激活导致的 CD8+T 细胞耗竭，提升抗肿瘤效果。非特异性 STING 通路激活剂化疗药物、活菌制剂及疫苗通过诱导胞质 DNA 积累或直接激活 STING 通路发挥作用。米哚妥林（Midostaurin）诱导肿瘤细胞多核化和胞质 DNA 释放，激活 cGAS-STING-IRF3 通路；SN38 与洛伐他汀共载脂质体通过促进 DNA 损伤和抑制修复，增强 STING 依赖的抗肿瘤免疫。口服双歧杆菌通过激活肿瘤浸润树突状细胞的 STING-IFN 通路，增强 CD47 阻断疗法的疗效；衰老肿瘤细胞疫苗则依赖 STING 激活树突状细胞成熟，启动 CD8+T 细胞应答。四、新型 STING 调节剂的研发方向靶向 STING 寡聚化 STING 的激活依赖二聚体形成高阶寡聚体，NVS-STG2 通过与 STING 跨膜域的 R94/R95 形成盐桥和静电相互作用，诱导其高阶寡聚化，有效抑制 MC38 结肠癌生长；高尔基体合成的硫酸化糖胺聚糖（sGAGs）作为 cGAMP 共配体，促进 STING 多聚化和 TBK1 自磷酸化，增强抗病毒和抗肿瘤免疫。调控 STING 转运与降解 STING 从内质网到高尔基体的转运是其信号传导的关键步骤，apo-STING 的 LBDa2-loop-LBD-a3 结构域参与维持其自抑制状态，为激动剂研发提供靶点；STING 作为质子通道介导自身降解，化合物 53 通过结合通道界面抑制高尔基体脱酸化，延长 STING 激活时间。ESCRT 复合物相关蛋白（如 Tsg101、Vps4）和 STAM 蛋白参与 STING 的溶酶体降解和胞外囊泡释放，靶向这些分子可调控 STING 稳定性和信号持续时间。干预相分离过程过量 cGAMP 诱导 STING 在 ER 形成相分离体，通过空间隔离 STING-TBK1 与 IRF3 负向调控通路，其 309-342 区域的 E336G/E337G 位点突变可阻断相分离形成，为激动剂设计提供新思路；秋水仙碱通过抑制 STING 凝胶样转化，增强 I 型干扰素产生。此外，cGAS-DNA 相分离可保护 dsDNA 不被 TREX1 降解，确保通路激活，调控这一过程也成为潜在策略。 cGAS-STING 通路在结肠炎和结肠癌中呈现 “双刃剑” 效应，为疾病治疗提供了双向靶向策略。目前 STING 调节剂的研发已取得显著进展，部分药物进入临床阶段，但仍面临挑战：多数抑制剂的药代动力学和毒理学特性尚未明确，激动剂的系统性给药毒性和肿瘤特异性激活问题亟待解决，临床样本的分子病理学研究和针对性临床试验仍需加强。 END

信使RNA核酸药物疫苗免疫疗法寡核苷酸

2025-10-19

·Neuronlink

STING - cGAS通路：免疫的 “信号密码”

在人体的免疫系统中，STING - cGAS 通路宛如一条精密且关键的信息高速公路，发挥着极为重要的作用。它是连接神经与免疫两大系统的关键纽带，对维持机体的内环境稳定起着不可或缺的作用。这条通路的核心成员包括环鸟苷酸 - 腺苷酸合成酶（cGAS）和干扰素基因刺激蛋白（STING），它们协同工作，共同守护着人体的健康。当细胞内出现异常的 DNA 时，cGAS 就像一位训练有素的哨兵，能够迅速识别这些外来或异常的 DNA。就如同在边境巡逻的士兵发现了可疑的入侵者，cGAS 会立即启动一系列的反应。一旦识别到异常 DNA，cGAS 会催化三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鸟苷（GTP）合成环鸟苷酸 - 腺苷酸（cGAMP），这个过程就像是按下了警报按钮。cGAMP 作为一种重要的第二信使，能够结合并激活内质网上的 STING 蛋白，将这个警报信号进一步传递下去，从而触发一系列的免疫反应，抵御病原体的入侵，维持机体的健康。在整个免疫系统的大框架下，STING - cGAS 通路又与其他众多免疫机制紧密协作，共同构建起了一个复杂而高效的免疫防御网络。在这个网络中，它与 Toll 样受体（TLRs）通路、RIG - I 样受体（RLRs）通路等相互配合，从不同角度和层面识别病原体，共同激活免疫细胞，促使它们释放细胞因子，增强机体的免疫防御能力。就像一支军队中的不同兵种，各自发挥专长，协同作战，共同捍卫国家的安全。STING - cGAS 通路在肿瘤免疫监视、自身免疫疾病的发生发展以及感染性疾病的免疫应答等过程中都扮演着举足轻重的角色。在肿瘤免疫监视中，它能够识别肿瘤细胞释放的异常 DNA，激活免疫细胞对肿瘤细胞进行攻击；在自身免疫疾病中，该通路的异常激活可能导致免疫系统错误地攻击自身组织；而在感染性疾病中，它则是机体抵御病原体入侵的重要防线之一。一、STING - cGAS 通路的基础解析（一）通路的关键成员 cGAS，作为一种细胞 DNA 感受器，主要司职识别双链 DNA（dsDNA），进而激活先天性免疫应答，其中诱导干扰素的表达便是其重要的免疫调节手段之一。从结构上看，cGAS 包含一个核苷酸转移酶结构域和两个主要的 DNA 结合结构域。在没有异常 DNA 入侵时，cGAS 处于自抑制状态，就像一把上了锁的武器，静静地蛰伏着，保存实力。一旦有双链 DNA 出现，cGAS 便迅速与 DNA 结合，二者以 2:2 的对称模式形成稳定的二聚体，这一结合如同解锁的钥匙，诱导 cGAS 活性位点发生改变。活性位点的变化使得 cGAS 内部的 “生产线” 被启动，它开始催化三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鸟苷（GTP），经过一系列复杂而精妙的化学反应，合成环鸟苷酸腺苷酸（cGAMP），cGAMP 作为关键的第二信使，为后续的免疫信号传递奠定基础。 STING，即干扰素基因刺激蛋白，是内质网的四次跨膜蛋白，在免疫信号转导的接力赛中，它从 cGAMP 手中接过信号传递的 “接力棒”，扮演着承上启下的关键角色。STING 蛋白由 C 末端结构域（CTD）和跨膜结构域（TM）组成。其中，TM 结构域也称为 N - 末端区域，由四个假定的跨膜区（TM1 - 4）构成，这一结构在不同物种间高度保守，为 STING 稳定地锚定在内质网膜上提供了坚实的支撑，确保其在细胞内的正确定位和功能发挥。而 CTD 则包含配体结合域（LBD）或 C 末端尾部（CBD）和 C 末端尾部（CTT），主要负责与 cGAMP 等配体的特异性结合，以及后续的蛋白质相互作用和信号转导工作。当 cGAMP 生成后，它会迅速结合到 STING 的胞质配体结合域，与 STING 上的 V147、Y167、R232 等位点形成氢键网络，如同精准对接的零件，诱导 STING 从 “开放” 状态转变为 “封闭” 二聚体，这一构象变化如同启动了 STING 的 “开关”，使其被激活，进而触发后续一系列的免疫反应事件。（二）经典激活流程当细胞遭遇病毒入侵、肿瘤细胞基因组不稳定或者线粒体应激等异常情况时，细胞质中会出现异常的双链 DNA。cGAS 就像一位高度警觉的巡逻兵，能够快速识别这些长度大于 30bp 的非特异性 dsDNA 。一旦识别到异常 DNA，cGAS 便迅速与之结合，在 0 - 5 分钟内形成 “DNA - cGAS 平台” 。在这个结合过程中，cGAS 的构象发生显著变化，原本闭合的催化口袋被打开，ATP 和 GTP 底物通道暴露，为下一步的反应做好准备。紧接着，在 5 - 15 分钟内，cGAS 利用暴露的底物通道，催化 ATP 和 GTP 发生反应，合成 cGAMP。这个过程涉及到复杂的化学催化机制，cGAS 以其独特的核苷酸转移酶活性，促使 ATP 和 GTP 发生缩合反应，生成具有特殊结构的 2’3’ - cGAMP ，这一非经典的 3’5’磷酸二酯键连接的分子，作为关键的信号传递者，开启了后续的免疫信号传导通路。新生成的 cGAMP 迅速扩散，在 15 - 30 分钟内结合到内质网上的 STING 蛋白。cGAMP 与 STING 的结合，如同钥匙插入锁孔，诱导 STING 发生构象改变，从 “开放” 状态转变为 “封闭” 二聚体。这种构象变化不仅增强了 STING 与 cGAMP 的结合稳定性，还触发了 STING 从内质网向高尔基体的转运过程。在 30 - 60 分钟内，STING 携带激活信号，通过细胞内的运输系统，逐步从内质网转移至高尔基体，在高尔基体上形成一个重要的信号平台，为后续的信号转导做好准备。当 STING 到达高尔基体后，便开始招募 TANK 结合激酶 1（TBK1）和 IKK 复合体，这一招募过程在 45 - 90 分钟内完成。被招募的 TBK1 发生自磷酸化（Ser172 位点），获得激活的激酶活性。激活的 TBK1 进一步磷酸化 STING 和干扰素调节因子 3（IRF3），同时，IKK 复合体也参与其中，协助激活 NF - κB 途径，放大炎症反应信号。磷酸化的 IRF3 发生二聚化，与磷酸化的 NF - κB 一起，在 60 - 120 分钟内进入细胞核。进入细胞核后，它们如同指挥官一般，启动 I 型干扰素（IFN - α/β）和促炎细胞因子（如 IL - 6、TNF 等）的转录过程，大量的免疫因子被合成并释放到细胞外，引发全身性的免疫反应，以抵御病原体的入侵，清除异常细胞，维护机体的健康和稳定。二、STING - cGAS 通路在神经免疫中的独特激活机制（一）神经炎症中的激活诱因在神经炎症的复杂环境中，多种因素能够触发 STING - cGAS 通路的激活，其中病毒感染是一个重要的诱因。当诸如单纯疱疹病毒、乙型脑炎病毒等嗜神经病毒入侵神经系统时，病毒的 DNA 会随着感染过程释放到神经细胞的细胞质中。这些外源 DNA 就像闯入细胞内部的 “不速之客”，能够被 cGAS 迅速识别。cGAS 与病毒 DNA 结合后，其分子构象发生变化，从原本的自抑制状态转变为激活状态，进而启动 cGAS - STING 通路，引发免疫反应，试图清除入侵的病毒。自身免疫反应同样可能导致 STING - cGAS 通路的激活。在多发性硬化症等自身免疫性神经疾病中，免疫系统会错误地攻击自身的神经组织。在这个过程中，神经细胞受到损伤，细胞核和线粒体的膜结构被破坏，使得自身的 DNA 泄漏到细胞质中。这些泄漏的自身 DNA 被 cGAS 识别，激活 STING - cGAS 通路，引发炎症反应，进一步加重神经组织的损伤，形成一个恶性循环。除了病毒感染和自身免疫反应，神经系统的物理性损伤，如创伤性脑损伤、脊髓损伤等，也能导致 STING - cGAS 通路的激活。强大的外力作用会破坏神经细胞的结构完整性，导致细胞膜和核膜破裂，使得基因组 DNA 泄漏到细胞质中。此外，损伤后的神经细胞会经历一系列的应激反应，包括氧化应激和钙稳态失衡，这些因素也会导致 DNA 损伤和线粒体 DNA 的释放，从而激活 STING - cGAS 通路。在创伤性脑损伤后的数小时内，受损神经细胞周围的小胶质细胞和星形胶质细胞中的 cGAS - STING 通路就会被激活，引发炎症因子的释放，对神经损伤的修复和预后产生重要影响。（二）神经元与神经胶质细胞的不同激活模式神经元和神经胶质细胞作为神经系统的主要细胞类型，在感知异常 DNA 时，STING - cGAS 通路的激活模式存在显著差异。神经元是神经系统中负责信息传递和处理的关键细胞，其代谢活动旺盛，对能量和营养物质的需求较高，这使得神经元在面对异常 DNA 时，激活 STING - cGAS 通路的过程更为谨慎。当神经元内出现异常 DNA 时，cGAS 的激活较为缓慢，这可能是由于神经元内存在一些抑制性因子，如某些蛋白磷酸酶，它们能够抑制 cGAS 的活性，防止其过度激活对神经元造成损伤。即使 cGAS 被激活，产生的 cGAMP 也会受到严格的调控，其与 STING 的结合效率相对较低，导致 STING 的激活程度较弱，进而限制了下游免疫反应的强度。这种相对保守的激活模式，是为了保护神经元的正常功能，避免过度的免疫反应对神经元造成不可逆的损伤。因为神经元一旦受损，很难再生和修复，所以这种保守的激活模式有助于维持神经系统的稳定。神经胶质细胞，包括小胶质细胞和星形胶质细胞，作为神经系统的支持细胞，在免疫防御中发挥着重要作用。它们的 STING - cGAS 通路激活模式与神经元截然不同。小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，就像免疫系统在大脑中的 “前哨站”，对异常 DNA 高度敏感。当小胶质细胞感知到异常 DNA 时，cGAS 能够迅速被激活，大量合成 cGAMP。cGAMP 与 STING 的结合效率高，能够快速激活 STING，使其从内质网转移到高尔基体，形成完整的信号复合体，进而激活下游的 TBK1 和 IRF3 等关键分子，引发强烈的免疫反应。在病毒感染或神经炎症发生时，小胶质细胞会迅速吞噬病原体和受损细胞释放的 DNA，激活 STING - cGAS 通路，释放大量的细胞因子和趋化因子，招募免疫细胞到炎症部位，清除病原体和受损组织。星形胶质细胞在神经系统中数量众多，与神经元紧密相连，为神经元提供营养支持和代谢调节。在感知异常 DNA 时，星形胶质细胞的 STING - cGAS 通路激活模式也具有独特之处。星形胶质细胞中的 cGAS 激活速度介于神经元和小胶质细胞之间，但其激活后产生的免疫反应更为复杂。除了激活经典的 IRF3 和 NF - κB 信号通路，释放炎症因子外，星形胶质细胞还会通过分泌一些神经调质和生长因子，调节神经元的功能和神经炎症的微环境。在神经炎症过程中，星形胶质细胞被激活后，会释放白细胞介素 - 6（IL - 6）等炎症因子，同时也会分泌脑源性神经营养因子（BDNF）等生长因子，这些因子既能促进神经炎症的发展，又能在一定程度上保护神经元，维持神经系统的功能。这种复杂的激活模式使得星形胶质细胞在神经免疫调节中扮演着重要的角色，既参与免疫防御，又参与神经组织的修复和再生。三、STING - cGAS 通路对神经免疫细胞的调控（一）对小胶质细胞的影响小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，宛如一支时刻待命的 “免疫先锋部队”，在神经免疫防御中发挥着关键作用，而 STING - cGAS 通路对小胶质细胞的功能调控至关重要。当神经系统遭遇损伤、感染或神经退行性病变时，损伤神经元和垂死细胞会释放出 DNA，这些 DNA 如同发出的 “求救信号”，被小胶质细胞迅速吞噬。小胶质细胞内的 cGAS 能够敏锐地识别这些外源或自身异常的 DNA，就像精准的探测器，一旦识别，cGAS 便迅速被激活。激活后的 cGAS 催化 ATP 和 GTP 合成 cGAMP，cGAMP 作为关键的信号传递者，通过间隙连接直接传递或在细胞内扩散，与内质网上的 STING 蛋白结合，激活 STING - cGAS 通路。被激活的 STING - cGAS 通路促使小胶质细胞发生极化，极化为促炎的 M1 表型。在这个过程中，小胶质细胞仿佛被 “点燃”，大量产生并释放肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素 - 1β（IL - 1β）、白细胞介素 - 6（IL - 6）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等毒性分子。TNF - α 就像一把 “双刃剑”，适量时可以调节免疫反应，但过量产生时，会引发炎症级联反应，导致神经元的损伤和死亡；IL - 1β 能够激活其他免疫细胞，进一步放大炎症反应，破坏神经组织的正常结构和功能；IL - 6 参与免疫调节和炎症反应，其水平的升高会导致神经炎症微环境的恶化；iNOS 催化产生大量的一氧化氮（NO），NO 具有细胞毒性，能够损伤神经元和神经胶质细胞，破坏突触连接，加剧神经损伤和神经退行性变的进程。这些毒性分子共同营造出一个强烈的神经炎症环境，就像一场熊熊燃烧的 “炎症大火”，直接攻击和杀死尚存活的神经元，破坏神经组织的正常结构和功能，加剧继发性损伤。在阿尔茨海默病（AD）的病理进程中，大脑中会出现大量的 β - 淀粉样蛋白（Aβ）沉积，这些 Aβ 沉积物会诱导小胶质细胞内的线粒体释放线粒体 DNA（mtDNA）。mtDNA 作为 cGAS 的强激动剂，能够激活小胶质细胞的 STING - cGAS 通路，使其极化为 M1 表型，释放大量的炎症因子，如 TNF - α、IL - 1β 等，这些炎症因子会进一步损伤神经元，促进 Aβ 的聚集和沉积，形成一个恶性循环，加速 AD 的病情发展。在帕金森病（PD）中，α - 突触核蛋白的异常聚集同样会激活小胶质细胞的 STING - cGAS 通路，引发炎症反应，导致多巴胺能神经元的损伤和死亡，加重 PD 的症状。（二）对星形胶质细胞的作用星形胶质细胞在中枢神经系统中数量众多，与神经元紧密相连，它不仅为神经元提供营养支持和代谢调节，还在维持血脑屏障完整性、调节神经递质平衡等方面发挥着不可或缺的作用。STING - cGAS 通路的激活对星形胶质细胞的功能产生显著影响，在神经炎症和神经损伤的背景下，活化的 STING - cGAS 通路会驱动星形胶质细胞向有害的 A1 表型转化。A1 型星形胶质细胞就像发生了 “叛变”，失去了正常支持神经元存活、促进突触形成和维持血脑屏障正常功能的能力，转而分泌一些尚不清楚的毒性物质，进一步促进神经元死亡，加重神经损伤。研究表明，在多发性硬化症（MS）等自身免疫性神经疾病中，STING - cGAS 通路被异常激活，导致星形胶质细胞转化为 A1 表型。这些 A1 型星形胶质细胞会分泌补体成分 C3、肿瘤坏死因子 - α 诱导蛋白 6（TSG - 6）和白细胞介素 - 1α（IL - 1α）等毒性因子。C3 可以激活补体系统，引发免疫反应，导致神经组织的损伤；TSG - 6 能够调节炎症反应，促进免疫细胞的浸润，加重神经炎症；IL - 1α 作为一种促炎细胞因子，会进一步激活其他免疫细胞，放大炎症反应，破坏神经组织的正常结构和功能。这些毒性因子的释放，使得星形胶质细胞从神经元的 “守护者” 变成了 “破坏者”，在 MS 的发病过程中，A1 型星形胶质细胞的大量出现，会导致神经元的脱髓鞘病变和轴突损伤，严重影响神经系统的正常功能。此外，STING - cGAS 通路的激活还会影响星形胶质细胞对神经递质的摄取和代谢。在正常情况下，星形胶质细胞通过摄取和代谢神经递质，维持神经递质的平衡，保证神经元之间的正常信号传递。然而，当 STING - cGAS 通路被激活后，星形胶质细胞对谷氨酸等神经递质的摄取能力下降，导致细胞外谷氨酸浓度升高。过高的谷氨酸浓度会产生兴奋性毒性，过度刺激神经元，导致神经元的损伤和死亡，进一步加重神经炎症和神经退行性变的进程。在脑缺血再灌注损伤中，STING - cGAS 通路的激活会使星形胶质细胞摄取谷氨酸的能力受损，细胞外谷氨酸大量堆积，引发神经元的兴奋性毒性损伤，导致脑梗死面积扩大，神经功能恢复受损。四、STING - cGAS 通路与神经免疫相关疾病（一）在阿尔茨海默病中的作用机制阿尔茨海默病（AD）作为一种常见的神经退行性疾病，主要病理特征包括 β - 淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、神经纤维缠结以及神经炎症，这些病理变化会导致进行性的认知功能障碍和记忆力减退。越来越多的研究表明，STING - cGAS 通路在 AD 的发病机制中扮演着关键角色，其异常激活会加剧 AD 的病理进程。在 AD 患者的大脑中，小胶质细胞和星形胶质细胞内的 cGAS - STING 通路处于异常激活状态。研究发现，AD 患者的脑组织中 cGAS 和 STING 的表达水平显著升高，且与疾病的严重程度呈正相关。在 AD 小鼠模型中，也观察到了类似的现象，随着 Aβ 斑块的沉积增加，cGAS - STING 通路的激活程度也逐渐增强。这种异常激活的主要诱因之一是 Aβ 斑块的沉积。Aβ 斑块会诱导神经元和神经胶质细胞发生损伤，导致线粒体功能障碍，进而使线粒体 DNA（mtDNA）泄漏到细胞质中。mtDNA 作为 cGAS 的强激动剂，能够与 cGAS 结合，激活 cGAS - STING 通路，引发炎症反应。 cGAS - STING 通路的异常激活会导致小胶质细胞向促炎的 M1 表型极化。M1 型小胶质细胞会大量释放肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素 - 1β（IL - 1β）和白细胞介素 - 6（IL - 6）等促炎细胞因子。这些细胞因子会进一步损伤神经元，破坏突触连接，导致神经元的死亡和丢失，进而影响大脑的正常功能。TNF - α 可以激活神经元上的 TNF 受体，引发细胞内的凋亡信号通路，导致神经元凋亡；IL - 1β 能够抑制神经元的生长和存活，干扰神经元之间的信号传递；IL - 6 则会促进 Aβ 的聚集和沉积，加重 AD 的病理进程。此外，cGAS - STING 通路的激活还会导致星形胶质细胞转化为有害的 A1 表型。A1 型星形胶质细胞会分泌补体成分 C3、肿瘤坏死因子 - α 诱导蛋白 6（TSG - 6）和白细胞介素 - 1α（IL - 1α）等毒性因子，这些因子会进一步损伤神经元，促进神经炎症的发展，形成一个恶性循环，加速 AD 的病情进展。 cGAS - STING 通路的异常激活还会影响 Aβ 的代谢和清除。研究表明，cGAS - STING 通路激活后，会抑制小胶质细胞对 Aβ 的吞噬和降解能力，导致 Aβ 在大脑中不断沉积，形成更多的 Aβ 斑块。cGAS - STING 通路还会促进 Aβ 的产生，通过激活相关的信号通路，上调 β - 分泌酶和 γ - 分泌酶的表达，增加 Aβ 的生成。这些作用都会导致 Aβ 在大脑中的积累，进一步加重 AD 的病理损伤。（二）在多发性硬化症中的影响多发性硬化症（MS）是一种常见的中枢神经系统自身免疫性疾病，主要病理特征为中枢神经系统白质的脱髓鞘病变和炎症反应，导致神经功能障碍，严重影响患者的生活质量。STING - cGAS 通路在 MS 的发病机制中发挥着重要作用，其异常激活会加剧神经炎症和神经退行性病变，导致疾病的进展。在 MS 患者的大脑和脊髓组织中，STING - cGAS 通路被异常激活。研究发现，MS 患者的病灶部位小胶质细胞和星形胶质细胞中 cGAS 和 STING 的表达水平显著升高。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型中，也观察到了类似的现象，随着疾病的发展，cGAS - STING 通路的激活程度逐渐增强。这种异常激活的主要诱因包括自身免疫反应和病毒感染。在 MS 的发病过程中，免疫系统会错误地攻击自身的髓鞘组织，导致髓鞘损伤和脱髓鞘病变。在这个过程中，受损的髓鞘细胞会释放出自身的 DNA，这些 DNA 被 cGAS 识别，激活 STING - cGAS 通路，引发炎症反应。一些病毒感染，如 Epstein - Barr 病毒（EBV）感染，也与 MS 的发病密切相关。病毒感染会导致细胞内的 DNA 损伤和释放，激活 STING - cGAS 通路，引发免疫反应，损伤神经组织。 STING 通路的激活会诱导神经元发生铁死亡。在 MS 的病程中，神经元会受到炎症环境的影响，导致离子失衡和氧化应激。这些因素会激活神经元中的 STING 通路，导致 STING 从内质网转移到线粒体相关膜（MAM）上。在 MAM 上，STING 会与谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）相互作用，导致 GPX4 的降解。GPX4 是一种重要的抗氧化酶，它的降解会导致细胞内的脂质过氧化水平升高，引发铁死亡。铁死亡会导致神经元的死亡和丢失，进一步加重神经退行性病变，导致神经功能障碍的恶化。 STING - cGAS 通路的异常激活还会导致神经胶质细胞的异常活化。小胶质细胞和星形胶质细胞被激活后，会释放大量的促炎细胞因子和趋化因子，如 TNF - α、IL - 1β、IL - 6 和 CCL2 等。这些因子会招募更多的免疫细胞到炎症部位，加剧炎症反应，导致髓鞘损伤和脱髓鞘病变的加重。STING - cGAS 通路的激活还会影响星形胶质细胞对神经递质的摄取和代谢，导致细胞外谷氨酸浓度升高，产生兴奋性毒性，进一步损伤神经元。（三）在其他神经免疫疾病中的潜在关联除了阿尔茨海默病和多发性硬化症，STING - cGAS 通路在帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等其他神经免疫疾病中也具有潜在的关联。在帕金森病中，STING - cGAS 通路的异常激活与 α - 突触核蛋白的聚集和神经炎症密切相关。研究发现，PD 患者的脑组织中 cGAS 和 STING 的表达水平升高，且与 α - 突触核蛋白的聚集程度呈正相关。α - 突触核蛋白的聚集会导致神经元损伤和死亡，释放出自身的 DNA，激活 STING - cGAS 通路，引发炎症反应。炎症反应会进一步促进 α - 突触核蛋白的聚集和神经退行性病变，导致 PD 的病情加重。在肌萎缩侧索硬化症中，STING - cGAS 通路的异常激活也可能参与了疾病的发生发展。研究表明，ALS 患者的脊髓组织中 cGAS 和 STING 的表达水平升高，且与疾病的进展速度相关。异常激活的 STING - cGAS 通路会导致小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，释放促炎细胞因子和神经毒性物质，损伤运动神经元，导致肌肉萎缩和无力。此外，线粒体功能障碍和氧化应激也可能与 STING - cGAS 通路的激活相互作用，加剧 ALS 的病理进程。尽管目前对于 STING - cGAS 通路在这些疾病中的具体作用机制还不完全清楚，但越来越多的研究表明，该通路在神经免疫疾病的发生发展中具有重要的潜在作用，为这些疾病的治疗提供了新的靶点和思路。未来的研究需要进一步深入探讨 STING - cGAS 通路在不同神经免疫疾病中的作用机制，以及如何通过调节该通路来干预疾病的进展，为神经免疫疾病的治疗提供更有效的策略。五、干预 STING - cGAS 通路的研究与展望（一）相关药物研发进展目前，针对 STING - cGAS 通路的药物研发取得了一定进展，主要集中在开发 cGAS 或 STING 的抑制剂与激动剂。在抑制剂方面，已有多种化合物进入临床前研究阶段。一些小分子抑制剂能够特异性地结合 cGAS 或 STING，阻断它们的活性，从而抑制 STING - cGAS 通路的激活。这些抑制剂在体外细胞实验和动物模型中显示出了对自身免疫性疾病和神经退行性疾病的治疗潜力。通过抑制 cGAS - STING 通路，能够减少炎症因子的释放，减轻神经炎症，保护神经细胞免受损伤。不过，这些抑制剂在进入临床试验时仍面临诸多挑战，如药物的特异性、安全性以及如何有效穿过血脑屏障到达作用靶点等问题，都需要进一步研究解决。在激动剂方面，主要用于肿瘤免疫治疗，旨在激活 STING - cGAS 通路，增强机体的抗肿瘤免疫反应。一些 STING 激动剂已经进入临床试验阶段，包括第一代的 CDNs 类激动剂，如 Aduro Biotech 的 ADU - S100 和默沙东的 MK - 1454 。然而，第一代 STING 激动剂存在一些局限性，如在体内清除快、膜通透性差、只能瘤内给药等，导致作用范围受限。为了克服这些问题，新一代 STING 激动剂正在研发中，如 F - star Therapeutics 的 SB11285、默沙东的 MSA - 2、武田的 TAK - 676 等。这些新一代激动剂在临床前研究中表现出了更好的药代动力学特性和安全性，能够实现系统给药，提高化合物的肿瘤分布浓度，提升药物治疗窗口。不过，激动剂在治疗神经免疫疾病方面的应用还处于探索阶段，如何精准地激活 STING - cGAS 通路，同时避免过度激活引发的不良反应，是需要深入研究的问题。（二）未来研究方向与挑战未来对 STING - cGAS 通路在神经免疫领域的研究，一方面将深入探索其在不同神经免疫疾病中的具体作用机制，明确该通路在疾病发生发展过程中的关键节点和调控网络，为开发更具针对性的治疗策略提供理论基础。另一方面，将致力于研发更安全、有效的干预药物，通过优化药物设计，提高药物的特异性和疗效，降低不良反应，同时解决药物如何有效穿过血脑屏障等难题。研究如何将 STING - cGAS 通路的干预与其他治疗方法，如免疫调节治疗、神经保护治疗等相结合，以提高神经免疫疾病的治疗效果，也是未来的重要研究方向。在药物研发和临床应用中，STING - cGAS 通路面临着诸多挑战。药物的安全性是首要问题，无论是抑制剂还是激动剂，都可能引发一系列的不良反应，如免疫抑制、炎症风暴等，需要在临床试验中进行严格的评估和监测。由于神经免疫疾病的复杂性和个体差异，如何实现精准治疗也是一大挑战，需要进一步研究不同患者群体对药物的反应差异，开发个性化的治疗方案。此外，STING - cGAS 通路与其他信号通路之间存在复杂的相互作用，如何在干预该通路时避免对其他生理功能产生负面影响，也是需要深入探讨的问题。未来需要多学科的交叉合作，结合基础研究、临床研究和药物研发等多个领域的力量，共同攻克这些挑战，推动 STING - cGAS 通路在神经免疫疾病治疗中的应用和发展。六、结语 STING - cGAS 通路神经免疫机制的研究，为我们理解神经系统与免疫系统之间的复杂交互作用打开了一扇新的大门，具有极其重要的意义。它不仅揭示了神经免疫相关疾病发病机制的关键环节，还为这些疾病的治疗提供了全新的靶点和思路，让我们看到了攻克这些疑难病症的希望曙光。通过深入剖析 STING - cGAS 通路在神经炎症、神经退行性疾病以及自身免疫性神经疾病中的作用机制，我们对这些疾病的发生发展过程有了更为清晰的认识。这就如同在黑暗中点亮了一盏明灯，为我们寻找有效的治疗方法指明了方向。基于对该通路的研究，研发针对 STING - cGAS 通路的抑制剂或激动剂，有望为阿尔茨海默病、多发性硬化症等神经免疫疾病的治疗带来突破性的进展。这些药物可以通过精准地调节 STING - cGAS 通路的活性，抑制过度的炎症反应，保护神经细胞，从而延缓疾病的进展，改善患者的生活质量。尽管目前针对 STING - cGAS 通路的研究已经取得了一定的成果，但仍有许多未知领域等待我们去探索。未来，需要进一步深入研究该通路在不同神经免疫疾病中的特异性作用机制，明确其在疾病发展的不同阶段的动态变化，以便更精准地进行干预。如何优化药物研发策略，提高药物的安全性和有效性，解决药物穿过血脑屏障等难题，也是亟待解决的关键问题。相信在众多科研人员的不懈努力下，随着研究的不断深入和技术的不断进步，STING - cGAS 通路神经免疫机制的研究将为神经免疫相关疾病的治疗带来更多的突破和创新，为广大患者带来福音，让我们共同期待这一天的早日到来。抗衰老：本质是抗炎抗氧化深入了解抑郁：从预防到治疗什么是PTSD？认识其预防与治疗 cGAS通路在神经损伤中的作用机制

细胞疗法寡核苷酸

100 项与 TAK-676 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期恶性实体瘤	临床2期	美国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2020-07-22
晚期恶性实体瘤	临床2期	中国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2020-07-22
晚期恶性实体瘤	临床2期	日本	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2020-07-22
晚期恶性实体瘤	临床2期	奥地利	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2020-07-22
晚期恶性实体瘤	临床2期	比利时	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2020-07-22
晚期恶性实体瘤	临床2期	加拿大	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2020-07-22
晚期恶性实体瘤	临床2期	法国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2020-07-22
晚期恶性实体瘤	临床2期	以色列	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2020-07-22
晚期恶性实体瘤	临床2期	波兰	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2020-07-22
晚期恶性实体瘤	临床2期	波多黎各	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2020-07-22

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04420884 (iintune-1, ASCO2025)	临床1/2期	复发性头颈部鳞状细胞癌一线 PD-L1 combined positive score (CPS) ≥1	30	Dazostinag 5 mg + Pembrolizumab 200 mg	壓鹽願齋顧餘夢觸廠獵(艱壓憲廠製齋齋鹹鹽蓋) = Cytokine release syndrome was reported in 4 pts (13%; all dazo-related and grade 1-2) 選淵餘糧憲範餘衊製願 (餘餘鬱製齋鹹廠餘遞窪 ) 更多	-	2025-05-30
NCT04420884 (iintune-1, AACR2025)	临床1期	转移性实体瘤 circulating cytokines/chemokines \| PBMC RNA-sequencing \| flow cytometry immunophenotyping ... 更多	126	Dazostinag 5 mg	積壓獵鹹憲淵顧網鬱衊(選夢醖鹹範積窪願鹹鏇) = 網選選艱簾觸襯夢艱襯獵繭鹹醖廠鑰築鏇顧廠 (淵壓構獵製觸鬱艱繭衊 )	积极	2025-04-30
NCT04420884 (iintune-1, AACR2025)	临床1期		126	Dazostinag 14 mg	積壓獵鹹憲淵顧網鬱衊(選夢醖鹹範積窪願鹹鏇) = 壓窪願鑰膚鏇艱顧糧醖獵繭鹹醖廠鑰築鏇顧廠 (淵壓構獵製觸鬱艱繭衊 )	积极	2025-04-30
NCT04420884 (iintune-1, AACR2025)	临床1/2期	实体瘤 STING_19	-	Dazostinag (TAK-676)	獵淵廠願範願鹹廠夢夢(簾網壓鹽製積獵醖構構) = 鬱餘獵繭選積繭網顧選構顧積醖製獵膚襯鬱鏇 (簾憲構憲醖糧構顧衊夢 )	-	2025-04-30
NCT04420884 (iintune-1, AACR2025)	临床1/2期	实体瘤 STING_19	-	Pembrolizumab + Dazostinag (TAK-676)	獵淵廠願範願鹹廠夢夢(簾網壓鹽製積獵醖構構) = 簾觸製顧願衊鬱襯簾製構顧積醖製獵膚襯鬱鏇 (簾憲構憲醖糧構顧衊夢 )	-	2025-04-30
NCT04879849 (2024 SITC)	临床1期	二线 \| 三线	34	帕博利珠单抗+Dazostinag+radiotherapy	選獵餘襯鬱範膚蓋鬱淵(夢觸廠鹽蓋願糧觸鹹網) = 鏇鑰網齋蓋顧鹽構齋網選遞觸鏇範繭簾獵壓遞 (鏇遞醖淵積繭簾餘鑰淵 )	积极	2024-11-05