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关注并星标CPHI制药在线   7月12日，Ardelyx/复星医药递交的「盐酸替纳帕诺片」进口申请获CDE受理，据悉申报的适应症为：正在接受血液透析治疗的慢性肾脏病（CKD）成人患者的高磷血症。       替纳帕诺（Tenapanor）是一款口服肠道钠/氢交换体3（NHE3）抑制剂，通过抑制肠道上皮细胞顶端表面的NHE3，减少小肠和结肠对钠的吸收，导致进入肠腔的水分分泌增加，从而加快肠道蠕动并使粪便更加柔软疏松，使便秘型肠易激综合征(IBS-C)患者排便增加、腹痛减轻。2019年9月，该药被FDA批准用于治疗便秘型肠易激综合征(IBS-C)，商品名为Ibsrela。       NHE3是一种表达在小肠和结肠肠道上皮细胞顶端表面的逆向转运蛋白，通过交换质子（H+）吸收钠（Na+），主要负责膳食钠的吸收。Tenapanor通过抑制NHE3可以减少胃肠道从食物中摄取的钠离子量，从而增加胃肠道细胞中质子的浓度。而增加的质子（H+）选择性地收紧细胞之间的连接，导致上皮细胞连接的构象变化，降低了特定于磷酸盐的透过性，导致通过细胞旁途径（paracellular pathway，膳食磷酸盐吸收的主要途径）的磷酸盐吸收减少，从而降低血清磷水平。       多项在美国和日本开展的2、3期临床研究表明：Tenapanor可显著降低血液透析患者升高的血磷水平。遗憾的是，目前Tenapanor还未被FDA批准用于治疗接受透析的对磷酸盐结合剂治疗反应不足或不耐受的成年慢性肾病（CKD）患者的高磷血症。       2021年6月，FDA发出完整回复函（CRL），表示Tenapanor可有效降低患者的血清磷水平，但降幅小且临床意义不明确，要求Ardelyx进行额外的临床试验以证明Tenapanor对降低血清磷水平或CKD导致的高磷血症有效。       不过，Ardelyx没有接受FDA关于开展额外临床试验的要求，并提出了上诉。2022年11月，FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）以9比4的投票结果，支持批准Tenapanor作为单药协助进行透析治疗的成人慢性肾病（CKD）患者控制血磷含量。       虽然投票结果是好的，但FDA依然认为Tenapanor疗效较弱，其平均降幅为0.7mg/dL，而已上市药物的降幅为1.5-2.2mg/dL。而且，Tenapanor会导致长时间严重腹泻（中重度腹泻平均持续43天）。尽管如此，FDA还是在一个月后通过了Ardelyx的上诉，随后FDA与Ardelyx召开会议讨论了重新提交Tenapanor的NDA的途径。2023年4月，Ardelyx宣布已重新向FDA提交Tenapanor治疗高磷血症的NDA。       Tenapanor由Ardelyx研发。2012年10月,Ardelyx与阿斯利康签署协议,授予阿斯利康在全球开发Tenapanor，但2015年6月该协议终止，Ardelyx收回Tenapanor的所有权。2017年12月,复星医药与Ardelyx签订协议,获得Tenapanor在中国大陆、中国香港及中国澳门特别行政区域内的独家临床开发和商业化等许可。       2023年6月，复星医药在第68届日本透析医学会年上口头汇报了Tenapanor中国3期临床研究TEN C-03-002的结果。而且，TEN C-03-002研究结果还入选2023年血液净化论坛壁报交流。       TEN C-03-002是一项在中国开展的评估Tenapanor治疗ESRD血液透析患者高磷血症有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期临床研究。       结果显示：Tenapanor组对比安慰剂组的血磷水平较基线变化的最小二乘均值差异为-1.17mg/dL（95% CI: -1.694, -0.654, p<0.001），两组分别有44.59%和10.14%的患者达到了血磷水平<5.5mg/dL的目标。在年龄（<45 岁、≥45~＜65 岁、≥65 岁）、性别和基线血磷水平（<7.5mg/dL或≥7.5mg/dL）的亚组分析中，Tenapanor组较基线血磷水平的降低都优于安慰剂组。       安全性方面，接受Tenapanor和安慰剂治疗的患者中分别有51.9%和41.1%报告了治疗期间出现的不良事件（TEAEs），严重程度多为轻中度。基于上述研究结果，复星医药在国内递交了Tenapanor用于控制正在接受血液透析治疗的慢性肾脏病(CKD)成人患者高磷血症的上市申请。       关于高磷血症及其治疗进展       高磷血症是慢性肾脏病(CKD)透析患者常见且不容忽视的并发症之一，会导致机体并发心血管钙化、继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨病等一系列疾病。此外，血磷升高与CKD快速进展、抵抗性高血压、全因死亡风险增高密切相关。研究显示，中国血液透析和腹膜透析患者高磷血症的患病率分别为57.4%和47.4%。       目前降磷药物主要分两类，即磷结合剂和磷吸收抑制剂。磷结合剂通过在肠道结合食物中的磷，经粪便排出体外，从而减少人体对磷的吸收，起到降低血磷的作用。       磷结合剂可分为含铝磷结合剂（如氢氧化铝）、含钙磷结合剂（如碳酸钙、醋酸钙）、非含钙磷结合剂（如司维拉姆、碳酸镧、考来替兰）以及含铁磷结合剂（如蔗糖氢氧化氧铁、柠檬酸铁），其中含铝磷结合剂长期使用可诱发神经毒 性、贫血、骨病等，现已淘汰。含钙磷结合剂因价廉、有效受到了广泛应用，但长期服用有导致体内钙浓度升高、增加血管钙化、抑制PTH的风险。非铝非钙磷结合剂是新一代磷结合剂，不含铝和钙元素，是高磷血症患者的新选择。       非含钙磷结合剂中的司维拉姆是一种阳离子聚合物，携带多个氨基，可在小肠内质子化而带正电荷，通过离子交换和氢键与小肠中的磷酸根结合，然后从肠道排出。碳酸镧是一种含金属镧的磷结合剂，在胃肠道，三价镧离子与磷酸盐结合形成不溶性、不可吸收的磷酸镧复合物，最后通过粪便排出，故能有效降低肠道磷酸盐吸收。考来替兰是一种阴离子树脂，可有效促进胆汁酸与肠道中磷酸盐结合，最后随着胆汁酸排泄而降低磷酸盐的吸收。       含铁磷结合剂中的蔗糖氢氧化氧铁于2013年被FDA批准用于控制透析患者的血清磷水平。蔗糖氢氧化氧铁的活性成分多核铁（Ⅲ）-氢氧化物为不溶性成分，不会被吸收或代谢，其能通过羟基和/或相关水分子的配体交换与胃肠道中的膳食磷酸盐结合，然后通过粪便排出，减少肠道磷吸收而降低血清磷。       今年2月，泰格医药蔗糖羟基氧化铁咀嚼片在国内获批上市，用于治疗12岁及以上CKD 4-5期（定义为肾小球滤过率<30 mL/min/1.73 m2）或接受透析的CKD儿科患者的高磷血症。柠檬酸铁是一种含铁磷结合剂，用于CKD患者不仅可有效控制血清磷水平，还能改善铁相关血液参数（如血清转铁蛋白饱和度、铁蛋白和血红蛋白水平）。       磷吸收抑制剂获批较少，Tenapanor虽然在临床试验中表现出降低CKD患者血磷水平的能力，但还未获批。       除了上述药物，目前全球还有多款在研治疗高磷血症的新药，如礼邦医药的AP301、济民可信的JMKX003002。其中AP301 是礼邦医药自主研制开发的一款新型含铁磷酸盐结合剂，在肠道内高效结合食物中摄入的磷酸盐促进磷从肠道排出而减少磷的吸收，从而降低患者血磷，改善慢性肾功能衰竭患者的长期临床结局，被开发用于治疗慢性肾功能衰竭患者的高磷血症。今年3月，礼邦医药的AP301在国内获批3期临床。       JMKX003002是最新一代的降磷剂，口服顺应好，相比竞品具有体外持久活性高，有望能够持久降血磷，改善肾病患者的生存质量。2023年4月，该药在国内获批临床，用于治疗终末期肾病透析患者的高磷血症。智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~