作者
中国医师协会中西医结合医师分会心脏康复专业委员会
中国医师协会胸痛专业委员会
中国医疗保健国际交流促进会循证医学分会
北京中西医结合学会心血管内科专业委员会
摘要
冠心病已成为严重危害居民健康的重大公共卫生问题。炎症在冠心病的发生和发展中具有重要作用,高炎症水平显著影响冠心病患者的预后。目前临床医师对炎症在冠心病中的作用和机制认识不足,炎症的评估和治疗欠规范。在此背景下,共识工作组结合循证医学证据和中国专家的临床实践经验,制定了《冠心病的炎症评估和治疗的专家建议》,本文系统阐述了炎症在冠心病中的作用和炎症理论历史演进、冠心病的炎症机制与评估方法以及生活方式干预、中西医药物治疗和中医非药物治疗在内的冠心病抗炎治疗措施,旨在提升临床医师对冠心病炎症评估和治疗的临床能力,进一步改善冠心病患者的预后。
关键词:冠心病;炎症;评估;治疗;建议
冠心病是最常见的心血管疾病之一[1]。目前,我国冠心病的发病率与死亡率呈逐年上升趋势,已成为威胁居民生命健康和造成社会经济负担的重大公共卫生问题[2]。尽管各种新型降脂药物和生活方式干预等二级预防措施已在临床广泛应用,但多项研究显示,即使在低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)等多种危险因素控制达标的情况下,仍有相当比例的患者会发生不良心血管事件[3-6]。这种在标准治疗后依然存在的风险被称为心血管残余风险,而由慢性低度炎症驱动的残余炎症风险是其重要组成部分[7]。炎症在冠心病的各个阶段均发挥重要作用,贯穿于病灶的初始形成到并发症的整个过程[8]。近年来,随着一系列的大型随机对照临床试验结果的公布,证实了在优化降脂治疗的基础上,针对特异性炎症通路的干预可以进一步降低冠心病患者的心血管事件风险[9-11]。尽管抗炎治疗在心血管领域的潜力已逐渐被认可,但在目前的临床诊疗流程中,对于冠心病患者炎症状况的规范化评估以及抗炎治疗的策略,仍缺乏统一的认识。为了进一步促进我国冠心病患者的炎症评估和治疗的规范管理,共识工作组组织相关专家在全面梳理国内外最新研究证据及相关指南的基础上,结合我国临床实际,撰写《冠心病的炎症评估和治疗的专家建议》。本共识工作组成员主要由西医和中医心血管病学领域专家构成,制定流程严格参照《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则(2022版)》[12]执行。工作组系统检索PubMed、Embase、the Cochrane图书馆、中国知网、万方数据库等中英文数据库的相关文献,检索时间从建库至2026年1月。主要检索类型包括临床指南、专家共识、Meta分析、系统性综述、随机对照研究、队列研究、病例对照研究和流行病学调查等。在整合证据后,工作组拟定初稿,并经多轮专家会议讨论与修订完成。
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炎症在冠心病中的作用和炎症理论的历史演进
冠心病最初被认为是一种主要由脂质代谢紊乱驱动的疾病,而大量基础和临床研究表明,动脉粥样硬化的发生和进展与炎症反应密切相关。早在1858年,有学者在尸检中观察到动脉壁存在细胞浸润与增殖等类炎症表现,并提出了“动脉内膜炎”的概念,虽在当时未获广泛认可,但为后续研究留下了线索[13]。1973年,美国病理学家Ross[14]提出了“损伤-反应”学说,首次系统性地阐述了动脉斑块的形成是血管壁对机械或化学损伤的修复过程,并指出这一过程具有与慢性炎症相似的组织学特征。1990年,Ross[15]进一步修正并扩展了该理论,奠定了早期炎症学说的基础。Libby作为动脉粥样硬化炎症学说的开创者,2002年系统阐述了炎症在动脉粥样硬化发病机制中的核心作用[16];2021年进一步巩固和拓展了炎症学说,强调炎症是连接血脂异常等传统危险因素与动脉粥样硬化的关键桥梁,炎症指标能独立预测心血管风险[17];2025年最新提出了髓系细胞在动脉粥样硬化炎症中的关键作用[8]。多年的临床研究表明,在传统风险因素得到良好控制的情况下,炎症是导致不良临床结局的主要驱动因素,并且这一风险独立于LDL-C水平[18-19]。基础研究也深入揭示了炎症细胞、炎症介质及信号通路在斑块形成、破裂及血栓形成中的关键机制,进一步证实了炎症在冠心病病理生理演变中的核心作用[20-21]。近10年的大型随机对照临床试验进一步证实靶向干预心血管疾病炎症可显著降低不良事件风险[9-10]。基于关键证据的不断积累,美国心脏病协会发布了最新的《炎症和心血管疾病的科学声明》[22],相较于2003年发布的《炎症标志物和心血管疾病的科学声明》[23],新声明更加强调慢性低度炎症与冠心病发生及进展的密切联系,炎症和LDL-C在冠心病的发病机制中同等重要。
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冠心病的炎症机制
冠心病是由冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变引起的一类常见心脏病。近年来,关于冠心病炎症机制的研究取得了许多进展,目前认为,炎症是动脉粥样硬化的关键驱动因素,免疫细胞、血管细胞和代谢压力之间的复杂相互作用是斑块形成和进展的基础,最终导致晚期并发症如斑块破裂和血栓形成[24]。
代谢异常如LDL-C升高,尤其是在氧化修饰后,通过激活先天免疫系统,引发炎症级联反应。在动脉壁中,驻留的巨噬细胞通过清道夫受体吞噬氧化LDL-C,形成泡沫细胞,释放促炎细胞因子和趋化因子,促进白细胞招募并加剧斑块的进展。这些细胞的凋亡和坏死有助于形成富含脂质、碎片和胆固醇晶体的坏死核心,进一步增强局部炎症[25]。在先天免疫机制的基础上,适应性免疫在动脉粥样硬化发生中也起着关键作用。CD4+T细胞可浸润斑块并调节局部反应。T辅助细胞1通过释放干扰素-γ促进炎症,激活巨噬细胞和内皮细胞,而调节性T细胞(regulatory T cells,Tregs)则可抵消该反应,维持组织稳态。促动脉粥样硬化反应与保护性Tregs功能之间的失衡是晚期动脉粥样硬化病变的常见特征。B细胞也在动脉粥样硬化起作用,B1细胞针对氧化低密度脂蛋白产生具有保护作用的天然免疫球蛋白IgM,而B2细胞可能通过抗原递呈和细胞因子释放增强炎症[26]。
在分子层面,炎症级联反应的关键介质包括白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素-18(interleukin-18,IL-18)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6),以及核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein3,NLRP3)炎症小体[27]。NLRP3炎症小体是位于细胞质的多蛋白复合体,通过激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-1(cysteine-aspartic acid protease-1,caspase-1)来响应多种细胞压力如胆固醇结晶和氧化应激。caspase-1可将IL-1β前体剪切成具有生物活性的成熟形式。IL-1β作为炎症的上游中心放大器,促进内皮激活、白细胞招募和细胞因子生成。caspase-1还剪切依赖炎症小体的细胞因子IL-18,IL-18作用于先天免疫和适应性免疫的交汇点,通过诱导干扰素-γ促进巨噬细胞活化和T辅助细胞1反应。该通路的一个主要下游靶点是多效性细胞因子IL-6,它能增强全身炎症信号,介导肝脏急性期反应,并促进血管功能障碍和组织重塑。IL-6已成为一种心血管炎症的生物标志物,同时也是心血管炎症的潜在治疗靶点,抑制IL-6与临床获益密切相关。IL-6还能刺激肝脏生成C反应蛋白,这是一种临床广泛使用的系统性炎症生物标志物。
全身性炎症还可以通过释放促炎细胞因子和分子信号,如病原体相关分子模式和损伤相关分子模式,影响冠状动脉斑块的进展和稳定性[28]。这些信号可通过触发NLRP3炎症小体重新激发炎症反应。中性粒细胞通过中性粒细胞外陷阱刺激巨噬细胞并触发NLRP3炎症小体,激活依赖caspase-1的细胞因子IL-1β和IL-18,使其成为具有生物活性的成熟形式。
炎症是驱动斑块不稳定的关键因素。持续的炎症反应破坏斑块结构,导致斑块易损性增加。特别是薄纤维帽粥样斑块,其特征为巨大脂质坏死核心及伴有大量巨噬细胞、T淋巴细胞浸润的纤维帽,极易发生破裂。基质金属蛋白酶等酶类通过降解细胞外基质,进一步削弱纤维帽的稳定性。一旦纤维帽破裂,坏死核心内致栓物质暴露于血液中,诱发血栓形成和血管闭塞,最终导致急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)的发生[29]。随着腔内影像学和炎症机制的不断探索,近年一些专家提出了ACS的4种机制,一是经典的斑块破裂伴有系统炎症,血高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)升高;二是斑块破裂没有大量的炎症细胞聚集,无血hs-CRP升高;三是斑块侵蚀,一般表现为非ST段抬高型心肌梗死,血栓多为血小板聚集;四是痉挛和微血管病变[30-31]。四种机制的阐述为介入治疗和包括抗炎治疗在内的药物治疗的策略提供了依据和支持。
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冠心病的炎症评估指标
3.1 血清学标志物
3.1.1 hs-CRPhs-CRP是一种高灵敏度炎症标志物,能反映机体系统性炎症状态[32]。在心血管风险分层的阈值设定上,现有临床证据支持在传统危险因素评估的基础上,hs-CRP<1.0mg/L提示心血管低风险,1.0~3.0mg/L提示中度风险,而>3.0mg/L则提示高风险。临床常规检测hs-CRP>3.0mg/L可用于识别一级预防中炎症风险增高的个体,而hs-CRP>10.0mg/L时,提示可能存在短暂感染或其他急性期反应,建议在2~3周内复查,并取2次检测中的较低值用于风险评估[23,33]。
hs-CRP能够有效的评估残余炎症风险。在冠心病的一级预防中,筛查hs-CRP具有重要意义。一项纳入448653名无动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)病史人群的研究显示,与hs-CRP<1.0mg/L者相比,hs-CRP>3.0mg/L者的主要不良心血管事件(majoradverse cardiovascular events,MACE)增加了34%,心血管死亡和全因死亡的风险分别增加了61%和54%[34]。此外,多项队列研究证实,联合测定hs-CRP、LDL-C和脂蛋白(a)可独立且显著地预测未来20~30年的MACE风险[35-36]。在冠心病的二级预防中,hs-CRP能够有效识别复发MACE的高危个体。观察性研究显示,在确诊ASCVD的84399例人群中,约60%存在全身性炎症状态,且hs-CRP水平与医疗资源的使用率和MACE发生率呈正相关[37]。一项汇总了3项高质量随机对照试验的分析表明,对于已接受他汀类药物治疗的ASCVD患者或高危人群,hs-CRP在预测未来MACE和死亡风险方面,比LDL-C更具预测价值[38]。因此,建议在冠心病的一级和二级预防中常规筛查胆固醇的同时联合筛查hs-CRP。
3.1.2 IL-6IL-6是一种关键的促炎细胞因子,位于炎症信号级联反应的上游,是诱导肝脏合成CRP的关键刺激因子[39]。现有临床证据表明,IL-6水平升高与ASCVD患者未来MACE风险增加独立相关[40-42]。尽管IL-6在评估冠心病炎症中的应用程度尚未达到hs-CRP的水平,但其在靶向抗炎治疗方面的价值正日益受到重视[43]。
3.1.3 其他血清学标志物脂蛋白相关磷脂酶A2、髓过氧化物酶、血清淀粉样蛋白A、纤维蛋白原等标志物在部分研究中显示出对冠心病MACE具有一定的预测价值,但考虑到检测标准化程度、特异性及成本效益比等因素,目前的循证医学证据尚不支持将其作为常规手段广泛应用于临床风险评估。
推荐意见1:建议将hs-CRP作为评估机体慢性炎症状况及心血管危险分层的重要生物标志物。在排除感染及其他急性期反应的前提下,常规检测hs-CRP>3.0mg/L可用于在健康人群识别炎症风险增高的个体。推荐意见2:建议在冠心病的一级和二级预防中常规联合筛查胆固醇和hs-CRP。推荐意见3:在冠心病炎症相关血清学标志物中,除hs-CRP外,目前暂不建议将其他炎症生物标志物作为常规手段应用于临床风险评估。
3.2 影像学标志物无创影像学技术的进步,使其对血管壁及周围炎症状态进行可视化与评估成为可能。目前评估心血管炎症风险的影像学手段主要包括:冠状动脉计算机断层扫描血管成像(coronary computed tomography angiography,CCTA)、正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography,PET)和心脏磁共振成像(cardiac magnetic resonance,CMR)[44-45]。
冠状动脉血管周围脂肪衰减指数(fat attenuation index,FAI)是基于CCTA技术衍生的新型炎症评估指标,该指标通过校正并分析冠状动脉周围脂肪组织的计算机断层扫描(CT)衰减值,从而间接量化脂肪组织的炎症程度和代谢状态[46]。研究显示,FAI值升高与冠状动脉粥样硬化斑块脂质成分的进展独立相关[47]。在ACS患者的罪犯病变处FAI值显著升高[48-49]。队列研究进一步表明,FAI值升高与MACE密切相关,可显著预测全因死亡率及心原性死亡率[50-51]。在抗炎治疗疗效评价方面,FAI的应用价值目前尚无定论。部分小规模的临床研究提示,抗炎治疗后冠状动脉FAI显著降低[52-53],而在LoDoCo2试验的亚组分析中,接受低剂量秋水仙碱治疗的受试者组与安慰剂组相比,其冠状动脉FAI值并未表现出显著差异[54],关于FAI能否作为冠心病抗炎治疗后个体炎症状态的动态监测指标,仍需更多高质量研究进一步验证[55]。FAI作为冠心病炎症评估的标志物展现出良好的应用前景,但在实际临床应用中,CCTA的衰减测量仍易受到管电压、重建算法等技术因素以及患者体重指数、解剖位置等生物学因素的影响[46],检测标准化的建立是未来推广的关键。
PET是评估动脉粥样硬化斑块病变活动性的高灵敏度影像学技术,能够有效检测与斑块破裂密切相关的炎症反应[56]。目前应用最广泛的示踪剂为18F-氟脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)。多项研究显示,在无心血管病史的个体中,颈动脉和主动脉的18F-FDG摄取增高是MACE的独立预测因子[57-58]。但由于18F-FDG缺乏细胞特异性,且冠状动脉粥样斑块的摄取常受心肌生理性高摄取的干扰,限制了其在冠状动脉成像中的应用[59]。尽管部分针对冠心病炎症的新型示踪剂展现出良好的应用前景,但其临床价值尚待进一步研究验证[60]。对于其他的影像技术,CMR虽可全面评估心脏结构与功能,但在冠心病的炎症反应评估方面,目前仍缺乏充足的临床证据。
推荐意见4:CCTA、PET和CMR等无创影像学技术为冠心病炎症评估提供了新的视角,但在缺乏统一的检测标准及明确的临床获益证据之前,不推荐在临床实践中常规开展。
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冠心病的炎症治疗策略
4.1 生活方式的干预
4.1.1 营养与饮食管理健康的生活方式可以显著减轻机体的炎症负担,降低MACE发生的风险[22]。在营养与饮食管理方面,膳食模式与冠心病的发病及预后密切相关[61]。其中,地中海饮食作为抗炎膳食模式的典型代表,其特点为以植物性食物为主(全谷物、蔬菜、水果、豆类、坚果等),以橄榄油为主要脂肪来源,适量摄入富含二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的鱼类,并限制红肉和加工肉制品、精制碳水化合物及含糖饮料摄入[62]。PREDIMED研究证实,与传统低脂饮食相比,富含特级初榨橄榄油或坚果的地中海饮食模式可使无心血管疾病史的高危人群5年内MACE的相对发生风险降低约30%[63]。对于已确诊冠心病的患者,CORDIOPREV研究进一步表明,地中海饮食在降低MACE风险方面优于传统低脂饮食,7年内MACE相对风险降幅约为26%[64]。目前美国心脏病协会《心血管疾病一级预防指南(2019)》[65]、《慢性冠状动脉综合征管理指南(2023)》[66]和欧洲心脏病学会《心血管疾病临床实践预防指南(2021)》[67],均建议采用地中海饮食的模式降低心血管疾病发生的风险。
4.1.2 运动规律的运动训练不仅能改善胰岛素抵抗、高血压、血脂异常和肥胖等传统心血管疾病危险因素,还能降低慢性炎症水平,进而降低心血管疾病的发病风险与全因死亡率[68-69]。建议所有健康成年人每周至少进行150min的中等强度有氧运动,或75min的高强度有氧运动,亦可选择两者的等效组合。对于确诊冠心病的患者,建议在完成医学风险评估后,依据个体化原则制定并实施运动方案[70]。
4.1.3 其他体重管理对于控制炎症同样具有重要作用。肥胖,尤其是腹型肥胖,被视为一种慢性低度炎症状态。内脏脂肪组织不仅是能量储存库,更是活跃的内分泌器官,可促进全身性及血管性炎症反应,在动脉粥样硬化的发生与发展进程中发挥关键作用[71]。对于肥胖人群,减轻体重可有效降低全身炎症水平[72]。此外,吸烟能够升高个体的炎症水平[73],而戒烟已被证实能显著减轻炎症反应[74-75]。
推荐意见5:在一级预防中,对于高炎症风险的个体,建议尽早启动生活方式干预。推荐意见6:建议采用地中海饮食:以全谷物、水果、蔬菜、豆类、坚果、橄榄油和富含二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸鱼类为主。推荐意见7:限制红肉及加工肉制品、精制碳水化合物及含糖饮料摄入。推荐意见8:推荐所有健康成年人每周至少进行150min中等强度或75min高强度有氧运动。对于冠心病的患者,建议在完成医学风险评估后,依据个体化原则制定运动方案并开展规律运动。推荐意见9:建议维持健康体重和戒烟等方式降低炎症反应。
4.2 西医药物治疗
4.2.1 汀类药物羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,即他汀类药物除了具有降脂作用外,还能通过多种机制发挥抗炎作用,是冠心病治疗的基础药物[76-77]。JUPITER研究表明,对于LDL-C水平正常但hs-CRP≥2mg/L的健康人群,瑞舒伐他汀治疗除了可减低LDL-C和hs-CRP的水平,同时可使MACE发生风险显著降低约44%[78]。针对冠心病患者的REAL-CAD研究同样显示,与低剂量组相比,高强度匹伐他汀治疗能更大幅度地降低血脂和炎症水平,并进一步减少MACE的发生[79]。此外,PROVE-ITTIMI22与REVERSAL研究均显示,强化阿托伐他汀治疗能更显著地降低hs-CRP水平,带来更多临床获益[80-81]。考虑到我国人群对高强度他汀类药物的耐受性低于欧美人群[82],且多项研究及Meta分析显示他汀联合胆固醇吸收抑制剂(如依折麦布)可产生协同抗炎效应,进一步降低hs-CRP水平[83-85]。因此,对于已接受中等强度他汀类药物治疗的个体,如果hs-CRP水平持续>2mg/L,可考虑联合胆固醇吸收抑制剂治疗。目前尚缺乏前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂具有直接抗炎作用的循证医学证据[86-88]。
4.2.2 贝派地酸贝派地酸是一种三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶抑制剂,通过阻断胆固醇生物合成的上游途径降低LDL-C[89]。CLEAR Outcomes研究证实,在对他汀类药物不耐受的ASCVD或高危人群中,贝派地酸能显著降低MACE发生风险,且治疗6个月后中位hs-CRP水平较基线显著下降21.6%,降低幅度与LDL-C相当[90]。此外,在已接受最大耐受剂量他汀治疗的人群中,贝派地酸单药或其与依折麦布的固定复方制剂均能使hs-CRP水平降幅约30%[91]。目前,贝派地酸已被国外部分指南建议用于无法接受他汀类药物治疗以达到LDL-C目标值的患者[92],但该药尚未在我国获批上市。
4.2.3 秋水仙碱秋水仙碱既往主要用于治疗痛风等疾病[93],其抗炎作用主要是通过抑制β-微管蛋白聚合,阻碍微管形成,进而抑制NLRP3炎症小体活性,最终减少IL-1β的释放并阻断炎症级联反应[94]。多项大规模临床试验显示,在标准治疗基础上长期应用低剂量秋水仙碱,可显著降低心肌梗死后和慢性冠状动脉综合征患者MACE的发生风险[10-11]。一项纳入30659例确诊冠心病或脑卒中患者的Meta分析进一步证实,秋水仙碱治疗可使心血管死亡、心肌梗死或脑卒中的复合终点事件发生率降低12%[95]。美国食品药品监督管理局已批准低剂量秋水仙碱用于降低冠心病和具有多种心血管危险因素患者的心血管事件风险。国内外多部指南均推荐将低剂量秋水仙碱(0.5mg/d)纳入慢性冠状动脉综合征患者二级预防的重要抗炎治疗策略[66,96-97],但秋水仙碱在ACS急性期的获益尚存争议。最新发表的CLEARSYNERGY研究纳入了7062例急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患者,结果显示,介入治疗术后72h内启用秋水仙碱未显著改善主要临床终点事件[98]。提示秋水仙碱的抗炎获益可能受治疗时机和不同人群等因素影响,相关证据仍需进一步的验证。低剂量秋水仙碱总体耐受性较好,常见不良反应以胃肠道症状为主。需注意秋水仙碱治疗安全窗相对狭窄,当与细胞色素P4503A4(CYP3A4)抑制剂或磷酸化糖蛋白抑制剂合用时,易发生相互作用,导致血药浓度蓄积并增加毒性风险。且该风险在肝肾功能不全患者中尤为突出,临床治疗需慎用[94,99-100]。建议伴有肝肾功能损害的患者在使用期间严密监测相关指标,对于估算肾小球滤过率<30ml/(min・1.73m²)的患者,应避免使用[66,101]。
4.2.4 靶向白介素信号通路的生物制剂IL-1作为炎症级联反应上游的关键促炎细胞因子,是冠心病抗炎治疗的重要靶点[102]。卡那单抗(Canakinumab)通过特异性结合并阻断IL-1β信号通路,从而发挥抗炎作用。CANTOS研究显示,对既往有心肌梗死病史且hs-CRP≥2mg/L的患者,每3个月皮下注射150mg的卡那单抗,可显著降低MACE发生率,且该获益独立于LDL-C水平[9]。而鉴于其可能增加致死性感染风险等安全问题,目前卡那单抗尚未获批用于冠心病的抗炎治疗。其它IL-1通路阻断剂如Anakinra和Goflikicept虽在小规模随机试验中显示出良好的抗炎效果[103-104],但受限于样本量等因素,其改善临床预后的获益尚不明确。安全警示:卡那单抗目前在国内未上市,仅限于科研用途。
IL-6是IL-1下游的重要促炎因子,靶向该通路的代表性药物包括托珠单抗(Tocilizumab)和泽韦奇单抗(Ziltivekimab)。现有研究表明,AMI早期应用托珠单抗可降低炎症水平[105],但其应用可导致患者LDL-C水平升高[83-84],且长期心血管结局的获益尚缺乏充分证据。RESCUEII期临床试验表明,对于具有高动脉粥样硬化风险且hs-CRP≥2mg/L的慢性肾脏病患者,泽韦奇单抗能显著降低hs-CRP及其他炎症生物标志物水平[43]。关于泽韦奇单抗的大型随机对照研究目前正在慢性肾脏病、透析、射血分数保留的心力衰竭以及AMI等人群中开展,相关结局证据有待进一步公布与验证。因此,IL-6抑制剂目前在冠心病抗炎治疗处于探索阶段,循证医学证据不充分。
4.2.5 其他潜在的抗炎药物钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors,SGLT2i,如达格列净、恩格列净和卡格列净),目前已被各大指南推荐为2型糖尿病、心力衰竭和慢性肾脏病的一线用药[106-108]。机制研究提示,SGLT2i可通过抑制核因子-κB信号通路、下调NLRP3炎症小体活性以及减少炎症因子的分泌等多种途径发挥抗炎作用[109-110]。建议冠心病合并2型糖尿病患者,尤其针对合并心力衰竭的患者,不论其糖化血红蛋白是否达标,在排除估算肾小球滤过率<20ml/(min・1.73m²)等禁忌证后,应考虑使用SGLT2i[96]。
胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists,GLP-1RA,如司美格鲁肽、利拉鲁肽和度拉糖肽)是一类兼具降糖、减重及心血管保护作用的药物[111]。在合并2型糖尿病的ASCVD或其高危患者中,REWIND、SUSTAIN-6与LEADER等心血管结局试验已证实,GLP-1RA可显著降低MACE发生风险[112-114]。值得关注的是,SELECT研究进一步表明,在超重或肥胖、不伴糖尿病但有心血管疾病病史的患者中,司美格鲁肽同样能够显著降低MACE发生率,并伴随hs-CRP水平下降[115]。此外,针对合并肥胖的射血分数保留的心力衰竭患者,SUMMIT与STEP-HFpEF研究也显示,GLP-1RA类药物同样可有效降低CRP水平[116-117]。基于上述证据,GLP-1RA具有减轻炎症的作用,并可能为合并代谢异常且心血管风险较高的患者提供额外获益。在启用GLP-1RA前需排除相关禁忌证,妊娠或哺乳期患者、伴有甲状腺髓样癌及2型多发性内分泌腺瘤综合征病史或家族史的患者,应禁用CLP-1RA[118]。既往有胰腺炎病史者应慎用,若用药期间怀疑或发生胰腺炎,应立即停药[119]。此外,需密切监测胆囊及胆道疾病等潜在风险[120]。
推荐意见10:在一级预防中,如果hs-CRP水平持续升高,无论LDL-C水平如何,均建议启用他汀类药物治疗以降低炎症反应。推荐意见11:在二级预防中,对于已接受中等强度他汀类药物治疗的个体,如果hs-CRP水平持续>2mg/L,可考虑联合应用胆固醇吸收抑制剂。推荐意见12:低剂量秋水仙碱(0.5mg/d)可作为慢性冠状动脉综合征患者二级预防的补充治疗。推荐意见13:对于急性缺血发作期的患者,目前证据暂不支持使用秋水仙碱。临床应用中应避免用于严重肝肾功能不全患者。推荐意见14:对于冠心病合并2型糖尿病患者,若无禁忌证,推荐应用GLP-1RA或SGLT2i。对于合并心力衰竭者,优先选用SGLT2i;对于合并超重或肥胖者,优先选用GLP-1RA。上述药物不仅能降低MACE风险,还具有潜在抗炎作用。
4.3 中医治疗
4.3.1 中医对冠心病炎症的认识中医认为冠心病炎症状态的发生发展与“痰”、“瘀”、“毒”[121]等病理因素密切相关,三者相互搏结、相互转化,构成该病的核心病机。冠心病炎症状态属本虚标实之证,“本虚”不仅在于脾气亏虚,亦常兼有心肾阴虚;“标实”则是在气虚推动无力、阴虚内热灼津的共同作用下,痰、瘀、毒胶结形成的复杂病理过程。中医药治疗强调标本兼治,以益气养阴固其本,以祛痰、化瘀、清热、解毒治其标,在调节免疫、改善内皮功能、抑制炎症反应、稳定斑块等方面体现出多靶点、整体调控的治疗优势。
4.3.2 辨证分型与治疗建议以下辨证分型主要参考《稳定性冠心病中西医结合康复治疗专家共识》[122]、《冠心病稳定型心绞痛中医诊疗指南》[123]、《不稳定型心绞痛中医诊疗专家共识》[124]、《冠状动脉微血管病中西医结合诊疗指南》[125]、《冠状动脉血运重建术后心绞痛中西医结合诊疗指南》[126]、《经皮冠状动脉介入术后中西医结合心脏康复专家共识》[127]等国内权威指南与共识,并结合近年临床研究证据制定。
4.3.2.1 血瘀痰凝证辨证要点:心胸刺痛或闷痛,形体肥胖,痰多气短,舌质紫暗或有瘀斑、苔腻,脉滑或涩。常伴血脂异常、炎症指标升高。治法:活血化瘀,祛痰通络。推荐方药:血府逐瘀汤合瓜蒌薤白半夏汤加减。推荐中成药:丹蒌片[128]、血脂康胶囊[129]。若兼有气阴两虚证,则推荐心通口服液[130]。
4.3.2.2 气阴两虚证辨证要点:心悸气短,胸闷隐痛,乏力口干,盗汗或自汗,舌红少苔或有裂纹,脉细数或弱。常见于病程较长、合并糖尿病或介入治疗术后患者。治法:益气养阴,通络止痛。推荐方药:生脉散合炙甘草汤加减。推荐中成药:通脉养心丸[131]。
4.3.2.3 气虚血瘀证辨证要点:胸痛胸闷,劳则加重,气短乏力,舌淡紫或有瘀点,脉沉涩。常见于稳定性心绞痛患者。治法:益气活血,通络止痛。推荐方药:保元汤合桃红四物汤加减。推荐中成药:通心络胶囊[132]、麝香通心滴丸[133]、复方丹参滴丸[134]、冠心丹参滴丸联合穿心莲片[135]。
4.3.2.4 热毒血瘀证辨证要点:胸痛灼热,烦躁口干,便秘尿黄,舌红绛、苔黄腻,脉滑数。常见于ACS、炎症指标显著升高者。治法:清热解毒,活血通络。推荐方药:冠心Ⅱ号方加黄连。热毒炽盛者可合用四妙勇安汤;气虚血瘀、瘀毒化热者,可采用陈可冀院士经验方清心解瘀方加减[136]。解毒活血方(虎杖和山楂)可以减少不稳定型心绞痛的发作频率并缓解症状,其机制可能与调节促炎因子和抗炎因子之间的平衡有关[137]。
4.3.2.5 心血瘀阻证辨证要点:胸痛以固定性疼痛为特点,症见面色紫暗,肢体麻木,口唇紫暗或暗红。舌质暗红或紫暗,舌体有瘀点瘀斑,舌下静脉紫暗,脉涩或结代。治法:活血化瘀,通络止痛。推荐方药:冠心Ⅱ号方[138]为主方加减。推荐中成药:血府逐瘀胶囊、地奥心血康胶囊、血塞通软胶囊[123-124]。
4.3.3 中医非药物治疗中医非药物疗法可作为冠心病炎症协同防治的重要手段,在临床规范治疗基础上合理应用可改善患者预后。
针刺治疗:对于慢性稳定型心绞痛患者,在规范药物治疗基础上,可选用以内关穴为核心,配伍心俞、厥阴俞、至阳等背俞穴或督脉穴的针刺或者经皮穴位电刺激[139-142]。对于ACS患者,建议针刺或经皮穴位电刺激内关和(或)足三里。对于介入治疗围术期患者,建议针刺或者经皮穴位电刺激内关穴和郄门穴[143-147]。
传统功法:研究证实传统功法具有炎症调控作用,为期12周的规范八段锦[148-149]或太极拳[150]锻炼,可改善冠心病患者预后,并有助于调节相关炎症反应。
穴位贴敷与热熨疗法:穴位贴敷(包括中药复方贴敷)及热熨疗法对冠心病炎症具有明确调控作用[151-153]。穴位贴敷建议多穴配伍,疗程以4~8周为宜。对于炎症指标显著升高的患者,不推荐单独使用,应强调与规范药物治疗相结合。
5
当前问题和未来展望
炎症已成为冠心病治疗中LDL-C之后的重要干预靶点,冠心病的炎症机制、炎症评估和抗炎治疗的临床循证医学证据积累是今后重要的研究方向。首先,临床医师对冠心病炎症风险的认知尚需进一步深化,在规范应用hs-CRP进行炎症风险评估的基础上,未来应积极探寻敏感度和特异度更高、且更具临床可行性的炎症相关生物标志物和影像学标志物,以提升炎症评估的精准性。其次,冠心病特别是AMI的炎症机制尚未完全清楚,AMI的不同类型和不同阶段,炎症机制不尽相同,亟待阐明。抗炎药物的有效性和安全性,以及抗炎药物的适用人群、启动抗炎治疗的时机、抗炎治疗的时间窗和时长,尚缺乏充分循证医学证据,尤其在一级预防领域,相关证据亟待完善。此外,现有大型临床研究多基于国外人群数据,未来亟需开展针对中国冠心病患者的前瞻性、多中心、大样本随机对照研究,以确立符合中国人群特征的炎症诊疗路径。同时,应高度重视并充分发挥中西医结合在冠心病炎症治疗中的独特优势,以进一步改善冠心病患者的预后。
专家组成员(按姓氏汉语拼音排序):陈 茂(四川大学华西临床医学院)高永红(北京航天总医院)李 军(中国中医科学院广安门医院)李 勇(江苏省人民医院)刘 斌(吉林大学第二医院)刘德平(北京医院)刘国友(首都医科大学宣武医院)刘奕呈(中国中医科学院西苑医院)龙 云(湖南中医药大学第一附属医院)邵正斌(安徽中医药大学第一附属医院)王 乐(河北医科大学第一医院)王 铭(重庆市中医院)王培利(中国中医科学院西苑医院)王 涛(首都医科大学宣武医院)王 震(山东中医药大学附属医院/山东省中医院)吴永健(中国医学科学院阜外医院)夏经钢(首都医科大学宣武医院)杨文钢(上海交通大学医学院附属仁济医院)俞梦越(中国医学科学院阜外医院)张大武(中国中医科学院西苑医院)张 豪(中国医学科学院阜外医院)张 蛟(北京电力医院)张 毅(上海市第十人民医院)赵 昕(大连医科大学附属第二医院)郑 博(北京大学第一医院)
执笔人:王 涛(首都医科大学宣武医院)刘国友(首都医科大学宣武医院)张 豪(中国医学科学院阜外医院)刘奕呈(中国中医科学院西苑医院)
利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突
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来源:中国循环杂志
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