Simvastatin

1 JACC: Asia｜南方科技大学顾东风团队：纳豆红曲米补充剂可降低LDL-C，联合辛伐他汀未见额外显著差异 2026年5月28日，南方科技大学医学院顾东风教授团队在《JACC: Asia》上发表题为“Natto and Red Yeast Rice Supplement for Lipid Profile Modulation: A Multicenter, Double-Placebo, Double-Blind, Randomized Controlled Trial”的研究论文。该研究旨在评估纳豆红曲米（NRYR）单独使用及联合辛伐他汀对血脂的调节效果。 研究纳入1,110名参与者，随机分为安慰剂组、NRYR组（1,950 mg/天）、辛伐他汀组（20 mg/天）及联合组（NRYR+辛伐他汀），干预3个月。结果显示，与安慰剂相比，NRYR组低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）绝对降低21.02 mg/dL（相对降幅13.21%），辛伐他汀组降低25.80 mg/dL（17.08%），联合组降低32.74 mg/dL（21.22%），均具有统计学显著差异（均P<0.001）。然而，联合组与辛伐他汀单用组在3个月时的LDL-C降幅差异无统计学意义（仅1个月时联合组显著更优）。四组不良事件发生率相似。 研究结论：单独服用纳豆红曲米可有效降低LDL-C水平；与辛伐他汀联用虽在数值上进一步降低，但未达到统计学显著差异，提示联合获益有限。 原文链接：https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacasi.2026.03.019 2 Circulation Research｜广州中医药大学第一附属医院李静团队揭示“机械-钙信号”驱动心梗后免疫重塑新机制 2026年6月2日，广州中医药大学第一附属医院李静教授团队在《Circulation Research》(IF=16.2)上发表题为“Myeloid Piezo1 drives Cardiac Repair through Orai1–Rac1-Dependent Efferocytosis”的研究论文。该研究揭示机械敏感钙通道Piezo1与Orai1协同调控巨噬细胞清除死亡细胞（胞葬作用）及溶酶体成熟的新机制，为心肌梗死后炎症消退与心脏修复提供了全新治疗视角。 心肌梗死后，巨噬细胞高效清除死亡细胞是启动修复的关键。团队发现，髓系特异性敲除Piezo1的小鼠心梗后心功能反而改善、纤维化减轻，这并非源于炎症强度下降，而是炎症消退加速。单细胞测序显示，Piezo1缺失后巨噬细胞中Orai1通道代偿性上调，介导钙内流，并通过Rac1驱动细胞骨架重排，显著增强胞葬作用和溶酶体成熟，促进巨噬细胞向修复型（Trem2+脂质相关亚群）转化。过表达Orai1可模拟上述效应，证实了Piezo1-Orai1-Rac1信号轴的关键地位。 该研究打破了单独钙通道调控的认知模式，为心梗后免疫重塑提供了新靶点，也为药物研发和中西医结合防治心衰奠定了科学依据。（信源：“论道心血管”微信公众号） 点击查看原文 3 Circulation｜北京协和医院神经科主任朱以诚、副主任医师韩菲联合爱丁堡大学研究发现：腔隙性卒中未必源于血管狭窄 2026年5月，北京协和医院神经科主任朱以诚、副主任医师韩菲联合英国爱丁堡大学Joanna Wardlaw教授团队在国际心血管领域期刊《循环》（Circulation，IF=38.7）上发表题为“Implications of Cranial Arterial Stenosis and Dolichoectasia for Cerebral Small-Vessel Disease Etiopathogenesis: Findings From a Prospective Mild Stroke Cohort”的研究论文。该研究揭示，脑小血管病相关的腔隙性卒中并非主要由大血管狭窄引起，而与大血管的迂曲扩张密切相关，为重新认识脑小血管病的发病机制提供了新证据。 腔隙性卒中约占全部缺血性卒中的四分之一，是导致残疾、认知下降及复发性卒中的重要原因。研究团队基于长期随访队列分析发现，大动脉粥样硬化性狭窄既不是腔隙性卒中的主要病因，也无法预测脑小血管病相关脑损伤的进展。相反，存在大动脉迂曲扩张的患者更容易发生腔隙性卒中，脑小血管病负担更重，脑损伤进展更快，无症状新发脑梗死风险更高。值得注意的是，即使接受标准二级预防（抗血小板联合他汀治疗），仍有超过四分之一的患者在1年内出现无症状新发脑梗死。 该研究解释了传统二级预防对部分腔隙性卒中患者疗效有限的原因，提示未来应更多关注小血管本身损伤的靶向治疗。目前北京协和医院正牵头开展相关III期临床试验，有望为脑小血管病精准治疗提供新证据。（信源：“协和医生说”微信公众号） 点击查看原文 4 Circulation｜以色列团队研究显示减少内脏脂肪而非减轻体重，是心血管代谢持久获益的关键 2026年6月2日，一项以色列团队发表在《Circulation》上题为“Lifestyle-Induced Visceral Fat Loss as a Key Target for Durable Cardiometabolic Health: MRI-Assessed 5- and 10-Year Follow-Up After 2 Clinical Trials”的研究显示，对于腹型肥胖或血脂异常患者，18个月生活方式干预后获得的内脏脂肪减少效果在10年随访中仍有部分保留，且与持久的心血管代谢改善独立相关，而体重的完全反弹并未抵消这些获益。 研究纳入381名有磁共振成像数据的受试者，中位随访5-10年。结果显示，尽管体重完全反弹，但干预期间减少的腰围和内脏脂肪组织仍有部分维持。内脏脂肪每减少10%，未来2型糖尿病发生风险降低28%（HR=0.72），同时高密度脂蛋白胆固醇升高、甘油三酯降低。相比之下，肝内脂肪和胰内脂肪的减少则完全或过度反弹。校正体重变化后，内脏脂肪减少仍与胰岛素抵抗代谢评分、代谢综合征严重度评分的改善显著相关。 该研究强调，临床应超越单纯体重管理，将减少内脏脂肪作为长期心血管代谢健康的核心靶点，这对糖尿病预防具有重要临床意义。（信源：“中国循环杂志”微信公众号） 点击查看原文 5 Arterioscler Thromb Vasc Biol.｜哈尔滨医科大学大庆分校朱大岭团队发现肺动脉高压血管平滑肌细胞增殖的新机制 2026年5月28日，哈尔滨医科大学大庆分校朱大岭教授团队在《Arterioscler Thromb Vasc Biol.》上发表题为“I-tRF-Asp Promotes Vascular Remodeling in Hypoxic Pulmonary Hypertension Via hnRNPU Phase Separation, Which Affects TCF7L2 Alternative Splicing”的研究论文。该研究揭示了一种名为i-tRF-Asp的tRNA来源小RNA，在缺氧条件下通过与RNA结合蛋白hnRNPU相互作用，调控其液-液相分离及可变剪接功能，促进肺动脉平滑肌细胞异常增殖和肺血管重构，为肺动脉高压的治疗提供了新靶点。 肺动脉高压以肺血管进行性重构和右心衰竭为特征，其中平滑肌细胞异常增殖是核心病理环节。研究团队发现，在缺氧诱导的肺动脉高压模型中，i-tRF-Asp显著上调。机制上，i-tRF-Asp与hnRNPU蛋白直接结合，影响其相分离特性，进而改变hnRNPU对下游基因Tcf7l2的可变剪接调控，促进包含第4号外显子的促增殖型转录本生成，激活细胞增殖程序。体内实验显示，抑制i-tRF-Asp可减轻肺血管重构和肺动脉压力升高。 该研究首次将tRNA来源小RNA与RNA结合蛋白相分离及可变剪接调控联系起来，揭示了“ERN1/i-tRF-Asp/hnRNPU/Tcf7l2”信号轴在肺动脉高压中的关键作用，为抗血管重构治疗提供了全新思路。（信源：“肺动脉高压研究进展”微信公众号） 点击查看原文 6 南昌大学第一附属医院党委委员、副院长李正荣当选江西省医学会外科学分会第九届委员会主任委员 近日，江西省医学会外科学分会第九届委员会换届选举大会在昌召开，来自全省各大医院的外科学专家、学科带头人齐聚一堂，共同见证新一届委员会的诞生。 南昌大学第一附属医院党委委员、副院长、普外科学科带头人李正荣教授当选江西省医学会外科学分会第九届委员会主任委员，南昌大学第一附属医院普外科勒世联当选江西省医学会外科学分会第九届委员会副主任委员、常务委员。（信源：“南昌市第一医院官微”微信公众号） 点击查看原文 行业要闻 学术专栏  扫码查看更多内容 END 声明：本站旨在分享医学专业信息，仅供医疗卫生行业专业人士阅读参考，不针对普通大众。文内信息版权属于持有人，所有信息仅供学术参考，不构成任何医疗决策和诊疗依据，如遇健康问题请前往正规医院就诊。本站发布内容和观点不代表本站立场，如有侵权，请联系我们删除。欢迎转载，转载请注明转载来源。 点击 “阅读原文 进入“2026会议列表”

RAS原癌基因编码一类小GTP酶，可在无活性的GDP结合态与活化的GTP结合态之间循环切换。结合GTP的活化型RAS是关键信号枢纽，能够结合下游效应分子，将受体酪氨酸激酶接收的胞外信号向下传导，激活PI3K/AKT/mTOR、Raf/MAPK等多条级联信号通路，最终促进细胞增殖、侵袭转移，介导肿瘤细胞免疫逃逸。RAS基因热点突变会大幅削弱自身水解GTP的催化能力，造成RAS蛋白持续异常活化。在KRAS、NRAS、HRAS三种主要亚型中，KRAS突变最为高发，可见于90%的胰腺癌、50%的结直肠癌以及30%的肺腺癌病例。以往研究普遍认为，RAS锚定细胞膜是胞外信号转导、RAS通路激活的必要条件。RAS蛋白需要经历多步翻译后修饰：首先在蛋白C端CXXA基序位点发生法尼酰化修饰，该修饰产生结合位点，协助蛋白锚定至内质网膜；随后被RCE1内切蛋白酶识别，RCE1在XXA位点剪切RAS肽链，再由异戊烯半胱氨酸羧甲基转移酶对法尼酰化半胱氨酸进行甲基酯化修饰，完成RAS的细胞膜锚定全过程。 尽管既往观点认为RAS依托细胞膜启动信号传导，但活细胞荧光成像结果显示，标记荧光的RAS蛋白可在高尔基体、胞内体、细胞质等多个亚细胞结构间穿梭转运。目前学界对于RAS在各亚细胞区域的分布调控、转运交换机制仍缺乏完整认知；即便KRAS转运的整体框架已被搭建，但KRAS各类修饰加工步骤间的互作调控细节尚不明确。例如，法尼酰化修饰会为KRAS引入疏水结构，机体通过何种机制保证细胞质中尚未锚定内质网的法尼酰化KRAS维持蛋白稳定性？法尼酰化修饰后的KRAS是以单体形式，还是借助其他组装形态扩散至内质网？上述科学问题仍有待深入探究，助力完善癌症基础理论、推进KRAS靶向药物的临床转化。 从药物研发层面来看，RAS蛋白对GTP亲和力高，且缺少适合小分子药物结合的口袋结构，长期被视作“不可成药靶点”。领域知名学者Kevan M. Shokat率先证实，可利用共价型小分子化合物选择性抑制KRAS G12C突变体。目前美国FDA已批准AMG 510、MRTX849等KRAS G12C靶向抑制剂（G12Ci）用于非小细胞肺癌临床治疗，但这类药物疗效存在明显短板：AMG 510治疗后患者中位无进展生存期仅6.8个月，MRTX849客观缓解率仅有45%，且起效患者极易后续产生耐药。现有研究提示，KRAS继发突变或通路下游关键分子异常复燃是耐药发生的重要诱因，这也凸显了深入解析RAS调控机制的现实意义，可为开发联用方案、提升G12C抑制剂药效提供理论支撑。 生物大分子可通过液-液相分离形成无膜包裹的功能性凝聚体，相分离学说现已成为解析生命活动的重要理论工具，为信号通路研究、抗肿瘤新药研发开辟新思路。本研究证实，KRAS能够依靠液-液相分离在细胞质内形成蛋白凝聚体，该现象与晚期结直肠癌、不良预后密切相关；KRAS凝聚体的形成受精密调控，法尼酰化修饰是其核心驱动因素。经药物筛选发现，他汀类药物可通过阻断法尼酰化修饰抑制凝聚体生成，既能遏制结肠肿瘤增殖，还能提升G12C抑制剂的抗肿瘤效果。 2026年5月27日，哈尔滨工业大学生命科学和医学学部胡颖团队（王星文副研究员和博士生张艺为论文共同第一作者）在《Cell》杂志发表了题为“Farnesylation-driven KRAS phase separation promotes colon tumor growth”的研究。该研究阐明KRAS依靠液-液相分离形成胞质凝聚体的全新分子机制，明确法尼酰化是启动KRAS相分离的关键条件，解析了KRAS凝聚体在调控蛋白修饰加工、膜转运、肿瘤增殖中的生理功能，并筛选出他汀类药物作为潜在的KRAS靶向联用候选药物。 研究团队首先采用免疫组化技术，检测86对结肠癌病灶及配对癌旁正常组织内的KRAS表达量。结果显示，结肠癌组织KRAS总蛋白表达量较癌旁组织小幅上调，表达差异倍数为1.27（P＜0.01）；但KRAS总表达水平与肿瘤分期、病理分级、远处转移无相关性，无法用于预判结直肠癌患者预后。研究进一步分析KRAS亚细胞定位后发现：结肠癌组织中大量KRAS滞留于细胞质，并以聚集态存在；肿瘤组织内凝聚体阳性细胞占比、单位面积KRAS凝聚体总面积均显著高于配对正常组织，且凝聚体富集程度与肿瘤晚期、高级别病理分型、肿瘤转移呈正相关。基于Cox比例风险回归多因素分析，KRAS凝聚体高表达是结肠癌患者全因死亡的独立危险因素，其预后评估效能和肿瘤分期、分级、转移指标持平，多指标联合分析可小幅优化预后判断准确率。此外，突变型KRAS肿瘤的KRAS凝聚体水平较野生型肿瘤高出约1.2倍，但差异无统计学意义。研究同时在KRAS突变高发的非小细胞肺癌、胰腺癌样本中检出KRAS胞质凝聚体富集，提示KRAS凝聚体在人体内真实形成，并参与介导KRAS驱动的致癌信号通路。 基于KRAS凝聚体与结直肠癌的临床关联，研究团队继续表征凝聚体理化特征：在内源KRAS表达的LoVo、HeLa细胞中可观测到胞质点状聚集信号，三种独立来源的KRAS特异性抗体均可检出该结构，敲除KRAS后聚集信号完全消失；荧光显微成像在全部受试结肠癌细胞株中均检出KRAS点状凝聚物。Triton X-100裂解实验证实，KRAS蛋白主要富集于大分子凝聚组分；荧光漂白恢复实验（FRAP）显示，漂白后的KRAS凝聚体荧光可快速复原；5% 1,6-己二醇能够破坏疏水作用介导的相分离，用药后细胞内KRAS凝聚体完全消失。 研究人员进一步开展体外无细胞体系实验，验证KRAS自发形成凝聚体的固有属性：PEG-8000环境下，重组KRAS、GFP标记KRAS蛋白可使溶液出现浑浊，单独GFP蛋白溶液始终澄清；纯化的裸KRAS蛋白与GFP-KRAS均可单独形成凝聚体，排除荧光标签对凝聚体形成的干扰。SDS、蛋白酶K可降解破坏凝聚体，凝聚体生成量随KRAS蛋白浓度升高而增多，同时受环境氯化钠浓度调控。FRAP与凝聚体融合实验证实，多数KRAS凝聚体具备动态可逆的液态特征，佐证KRAS本身具备液-液相分离能力。 蛋白液-液相分离常由固有无序序列介导，IUPred、VSL2两种生物信息学预测工具均提示：人源KRAS蛋白C端165–188位氨基酸构成的高可变区（HVR）属于高度无序序列。敲除HVR序列后，GFP标记KRAS丧失凝聚能力；反之将HVR序列单独融合GFP，即可诱导GFP发生相分离形成凝聚体，FRAP检测显示HVR形成的凝聚体荧光恢复迅速，证明HVR序列是KRAS发生胞内相分离的必需片段。后续定点突变实验发现，HVR区域C185S单点突变可在细胞水平与体外体系中彻底阻断KRAS相分离，而C185位点正是KRAS发生法尼酰化的关键修饰位点。据此推测，驱动KRAS相分离的核心是C185位点的法尼酰化修饰，而非HVR无序序列本身。 研究分别采用tipifarnib、FTI-277两类法尼基转移酶抑制剂阻断蛋白法尼酰化，KRAS相分离现象随之消失；经法尼基抑制剂处理后，KRAS蛋白本身表达无变化，但无法组装形成凝聚体。KRAS ΔC185AAX突变体不能发生法尼酰化及后续修饰加工，同样无法形成凝聚体；而采用ICMT抑制剂UCM-1336、cysmethynil或敲除RCE1蛋白酶阻断甲基酯化修饰，既不影响KRAS法尼酰化效率，也不会干扰凝聚体生成，说明唯有C185位点法尼酰化修饰主导KRAS相分离，HVR后续修饰、KRAS整体加工流程均无直接作用。将CVIM基序替换为其他疏水脂质修饰序列，仍可顺利诱导KRAS凝聚，进一步证实法尼酰化修饰带来的强疏水性是KRAS相分离的驱动力。 随后研究探究KRAS凝聚体在蛋白修饰加工、胞内转运、信号活化中的生理功能：表皮生长因子（EGF）处理细胞5分钟即可触发MAPK通路快速活化，表现为pERK蛋白水平上升，全程KRAS法尼酰化修饰状态保持稳定；EGF处理10分钟、15分钟分别出现KRAS内质网富集、细胞膜富集，并依次在15分钟、30分钟达到峰值。时间梯度监测显示，EGF刺激5分钟后KRAS凝聚体数量开始上调，15分钟达峰值，细胞免疫染色结果同样印证EGF可促进KRAS凝聚体生成；反之，MAPK通路抑制剂能够减少KRAS凝聚体形成。使用1,6-己二醇解离KRAS凝聚体后，EGF诱导的KRAS内质网富集效应被抵消，同时MAPK通路活性下降、细胞膜KRAS丰度降低，提示凝聚体能够协助KRAS胞内转运。 研究通过流式分选获取GFP标记KRAS凝聚体组分，联合液相色谱-质谱（LC-MS）分析蛋白组成，发现EGF刺激后凝聚体内差异富集蛋白多与内质网膜相关，RCE1蛋白为富集排名首位的关键分子；免疫共沉淀证实，EGF处理呈时间依赖性促进KRAS与RCE1结合，伴随pERK升高、通路活化，而游离态非凝聚KRAS与RCE1结合能力弱，且结合水平不受EGF调控。超分辨结构光照明显微镜观测可见RCE1与KRAS共定位形成凝聚体；敲低KRAS可抑制EGF诱导的RCE1聚集，RCE1单独孵育无法在体外形成凝聚体；野生型RCE1可与KRAS共凝聚，KRAS结合缺陷型RCE1无此效应。以上结果说明，KRAS凝聚体能够招募富集RCE1至内质网，加速KRAS修饰成熟与细胞膜转运进程。 鉴于KRAS凝聚体对RAS信号通路的关键调控作用，研究团队筛选包含747种FDA获批上市药物的小分子药库，筛选目标为能够破坏KRAS液-液相分离的化合物。最终筛选确定，瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀等他汀类药物可完全抑制KRAS相分离，且抑制效果呈药物浓度依赖性。他汀类药物的作用靶点是甲羟戊酸通路限速酶HMG-CoA还原酶，该酶负责催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸，下游产物香叶基香叶基焦磷酸是蛋白法尼酰化的原料。因此，他汀通过阻断甲羟戊酸通路、下调法尼基供体合成，抑制KRAS法尼酰化，进而阻碍凝聚体生成、阻断KRAS细胞膜锚定。向匹伐他汀处理的培养基中额外添加甲羟戊酸、香叶基香叶基焦磷酸，可恢复KRAS法尼酰化水平，逆转凝聚体生成抑制现象；而作用靶点与甲羟戊酸通路无关的喷司他汀、西立斯汀，无法影响KRAS相分离。匹伐他汀可显著拮抗EGF诱发的KRAS凝聚与膜定位，以上结果明确，匹伐他汀等特定他汀类药物依靠抑制法尼酰化阻断KRAS相分离。 依托MTT比色、结晶紫染色体外细胞实验与荷瘤小鼠体内异种移植模型，研究解析KRAS相分离对肿瘤增殖的调控作用：CRISPR-Cas9敲除KRAS可显著抑制结肠肿瘤生长，蛋白免疫印迹验证敲除效率。在KRAS敲除细胞中分别回补等量FLAG标签野生型KRAS、缺失HVR的ΔHVR KRAS、膜靶向改造型Lyn-KRAS ΔHVR，结果显示野生型KRAS、Lyn-KRAS ΔHVR可逆转KRAS敲除带来的肿瘤生长抑制、pERK下调、增殖标志物Ki-67降低等表型，ΔHVR KRAS无补救效果，同时凝聚体生成水平同步恢复。 研究在KRAS敲除HCT116细胞、异种移植瘤、APCmin/+小鼠结肠类器官中分别转入KRAS G12C突变体、C185S法尼酰化缺陷型KRAS G12C突变体，再次证实法尼酰化与凝聚体形成是KRAS驱动肿瘤增殖的必要条件。研究另行构建DnaJB1融合KRAS G12C突变体，该突变体法尼酰化修饰不受影响，但相分离能力受损；细胞、异种移植、类器官多模型验证表明，DnaJB1插入破坏凝聚体后，KRAS G12C介导的肿瘤生长被显著抑制，同步伴随MAPK通路活性回落。 动物体内给药实验显示，匹伐他汀可抑制肿瘤生长，饲料中补充甲羟戊酸与香叶基香叶基焦磷酸能大幅削弱该药抑瘤效果；回补Lyn-KRAS ΔHVR（膜定位、无凝聚依赖）可完全抵消匹伐他汀对肿瘤增殖、pERK表达、Ki-67阳性率及凝聚体形成的抑制作用；各组受试小鼠体重无明显差异。综合数据证明，KRAS凝聚体形成与细胞膜定位是KRAS驱动结肠肿瘤生长的核心环节，匹伐他汀通过干扰上述两个过程发挥抗肿瘤活性。 KRAS G12C抑制剂临床耐药多由RAS通路异常复燃引发，研究进一步探究凝聚体水平是否影响肿瘤细胞对G12Ci的药物敏感性：构建KRAS G12C突变结肠癌患者来源异种移植瘤（PDX），采用临床获批药物AMG 510反复给药诱导获得性耐药。AMG 510可显著抑制亲本敏感型移植瘤增殖，但对耐药移植瘤无抑瘤效果，各组小鼠体重无异常波动；给药后敏感瘤体内pERK表达显著下调，耐药瘤体通路活性不受药物影响；敏感与耐药肿瘤总KRAS蛋白表达无统计学差异，排除蛋白总量干扰。免疫荧光结果提示，AMG 510能够下调敏感瘤的KRAS凝聚体丰度，但无法改变耐药瘤体内凝聚体水平，耐药PDX组织凝聚体呈小幅升高趋势，但无统计学差异。 利用慢病毒递送KRAS靶向shRNA，无论敏感还是耐药移植瘤均可出现生长受限，只是耐药肿瘤中药物抑瘤效果有所减弱，说明KRAS持续表达是两类肿瘤增殖的必需条件。随后开展单药、联合给药动物实验：匹伐他汀单药即可降低敏感、耐药移植瘤的瘤体体积与重量，联用AMG 510可进一步提升抑瘤效果，在敏感与耐药模型中均能强化通路抑制、下调胞质凝聚体水平。C185S突变直接灭活KRAS功能，突变细胞对AMG 510彻底失敏；DnaJB1破坏凝聚结构后，肿瘤细胞对AMG 510敏感性显著提升。此外，匹伐他汀与泛RAS抑制剂RMC-6236在多癌种模型中展现显著协同抗肿瘤作用，印证靶向KRAS凝聚体是提升G12C抑制剂药效的可行策略。 本研究首次在人结肠癌组织中证实内源KRAS能够形成胞质凝聚体，凝聚体富集程度（而非总蛋白表达量）和肿瘤进展至晚期密切相关。C185位点法尼酰化依靠疏水效应启动KRAS液-液相分离；生长因子刺激可快速上调凝聚体水平，凝聚体通过富集RCE1蛋白至内质网，加速KRAS翻译后修饰与细胞膜转运；经药物筛选确定，部分FDA获批他汀类药物可阻断KRAS法尼酰化、抑制凝聚体形成，单药抑瘤同时能够协同增效G12C靶向抑制剂。 现有文献报道，异常生物大分子凝聚普遍参与多种恶性肿瘤的发生、侵袭与耐药进程，部分凝聚复合物参与细胞质RAS信号调控，但既往研究中RAS凝聚多依靠结合蛋白、上游调控因子组装而成。本研究创新之处在于，无论人体肿瘤组织还是体外纯蛋白体系，KRAS均可自主发生相分离形成凝聚体，证明KRAS自带液-液相分离的内在属性；同时阐明全新相分离调控模式：由C185位点法尼酰化修饰带来的疏水性直接驱动凝聚生成，HVR序列仅需保留单点修饰位点即可，打破过往无序序列主导相分离的固有认知。 过往KRAS相关研究大多聚焦膜结合型蛋白的信号功能，已知KRAS与细胞膜结合呈动态可逆特征：KRAS在细胞质内快速完成法尼酰化修饰是后续膜定位的前提，但仍存在两项关键科学问题悬而未决：其一，法尼酰化修饰后的疏水KRAS如何在细胞质环境中保持稳定？既往假说认为PDE6δ（类似RhoGDI家族分子）作为分子伴侣结合法尼酰化修饰蛋白，借助Rab11囊泡转运KRAS，也有观点提出法尼基转移酶可结合产物、滞留待修饰蛋白。本研究提出全新解释：KRAS依靠组装成无膜凝聚体，实现法尼酰化蛋白在胞质内的稳定留存。其二，法尼基化KRAS靶向转运至内质网膜的分子路径尚不明确，本研究证实KRAS凝聚体是生长因子刺激下KRAS高效转运至内质网的关键载体，但凝聚体靶向内质网的具体迁移机制仍有待深挖。 在临床转化层面，他汀类药物临床适应症为降脂，现有研究证实该类药物可通过抑制甲羟戊酸通路阻碍KRAS法尼酰化；并非全部他汀均可抑制KRAS相分离，只有能够下调法尼基前体合成的品种具备该活性，由此排除胆固醇代谢直接调控KRAS凝聚的可能性。既往临床试验中他汀单药抗实体瘤疗效有限，但联合化疗可增效，与本研究结论契合：靶向抑制KRAS相分离是他汀协同G12Ci抗结直肠癌的核心机制。现阶段他汀用于肿瘤辅助治疗的临床研究结论存在争议，根源在于不同品种他汀对法尼酰化的抑制能力存在差异，后续需要开展前瞻性大样本临床试验加以验证。此前已有文献报道，法尼基转移酶抑制剂联用可提升结肠癌G12Ci药效，本研究从相分离角度阐明该联用方案的内在原理。另外，DnaJB1改造可在不改变法尼酰化修饰的前提下破坏KRAS凝聚、抑制肿瘤增殖，提示开发靶向凝聚体的特异性小分子，能够规避他汀、法尼基转移酶抑制剂带来的脱靶副作用，是未来KRAS靶向新药的重要研发方向。 研究局限性与后续研究方向：1. 本研究证实抑制KRAS凝聚可提升AMG 510药效，耐药PDX样本凝聚体存在上升趋势，但尚未系统性阐明KRAS凝聚在耐药持久性肿瘤细胞中的分布，凝聚体与原发/获得性耐药的因果关系仍需大样本临床队列验证；2. 目前仅依托小样本临床标本证实凝聚体的预后价值，需扩充多中心、包含不同远处转移分型、多分子亚型的大样本队列，进一步验证其临床预后评判价值；3. KRAS凝聚体内还存在多种未知调控组分，有待后续质谱与生化实验逐一鉴定。 参考资料： https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.002 科研前沿 长按二维码 识别关注 点击右上分享到:QQ空间朋友圈 点击查看资料，免费关注