FLUORODOPA F-18

本次分享的文章于2026年1月发表在Neuro-Oncology（神经肿瘤学旗舰期刊，IF 13.1，中科院1区），题目为“Reflecting on scientific growth and innovation as the Society for Neuro-Oncology turns 30”，由迈阿密大学 Sylvester 综合癌症中心等国际顶尖机构联合撰写。该综述系统回顾了神经肿瘤学会（SNO）成立30年来的发展历程与学术引领作用，重点梳理了该领域在基础研究、临床转化及诊疗范式上的重大跨越。文章指出，神经肿瘤学已成功从单纯的组织学诊断过渡至“组织-分子整合”的精准分型时代，多组学分子图谱、神经影像学的高维量化以及人工智能驱动的疗效评估，共同重构了胶质瘤及脑转移瘤的诊疗体系。研究强调了外科技术在电生理监测下向精准保护功能的进化，以及靶向治疗与免疫治疗在特定亚群中的突破性进展。此外，针对儿童神经肿瘤的独立诊疗规范、神经遗传肿瘤综合征的靶向干预以及“肿瘤神经科学（Cancer Neuroscience）”视角下对肿瘤微环境的重构，构成了现代神经肿瘤学的前沿版图。文章最后展望了未来方向，呼吁通过创新的临床试验设计、深度多中心协作及对患者生存质量与长期神经功能保护的关注，将科学突破转化为实实在在的临床获益，从而在全球范围内持续推动神经肿瘤诊疗的革新。第一部分：SNO三十载的里程碑——学术交流与创新的全球枢纽 今年是神经肿瘤学会（Society for Neuro-Oncology, SNO）成立30周年。这不仅是一个历史性的时刻，更是回顾学会跨学科视角及其对神经肿瘤学科学创新产生深远影响的契机。1. 学会发展与多元协作的演变 在过去的30年里，SNO已从一个小规模学术组织成长为全球神经肿瘤研究的领航者： 成员结构的变化： 会员人数从1995年的163人跃升至2025年的3000余人，涵盖了超过14个学科领域，并建立了包括学生、国际交流及相关健康专业人员在内的多层次会员体系。 全球学术平台： SNO年会已成为全球规模最大的神经肿瘤学会议（2024年参会人数超过2700人）。通过针对儿童神经肿瘤、中枢神经系统（CNS）转移的专题会议，以及“神经肿瘤学院（Neuro-Oncology Academy）”等创新举措，SNO构建了一个集教育、科研与国际合作为一体的综合生态系统。2. 学术出版矩阵的构建 SNO与欧洲神经肿瘤学会（EANO）及牛津大学出版社深度合作，构建了高影响力的学术出版矩阵，为全球专业人士提供了传播创新与最佳临床实践的权威平台： 旗舰期刊《Neuro-Oncology》：影响因子达13.4，被公认为该领域的最权威期刊。 专业出版矩阵：包括聚焦临床应用的《Neuro-Oncology Practice》（影响因子2.5）和全开放获取的《Neuro-Oncology Advances》（影响因子4.1）。 前沿布局：2025年新推出的《Neuro-Oncology Pediatrics》开放获取期刊，填补了针对儿童及青少年神经肿瘤领域基础、转化及临床研究的空白。3. 综述愿景与核心目标 SNO在过去30年中始终发挥着“避雷针”般的凝聚作用，在促进跨学科协作、导师带教下一代专家以及传播关键知识方面贡献卓著。 本文核心宗旨： 借30周年之际，本文不仅是对学会发展史的回顾，更是旨在梳理过去30年神经肿瘤学领域最重大的科学发现与创新技术。后续内容将详细阐述这些变革性的科研突破，为临床实践与基础研究提供深度参考。第二部分：CNS肿瘤分类的范式转移——从组织形态到分子分型 过去30年，WHO中枢神经系统（CNS）肿瘤分类经历了从单一组织学诊断向“整合组织-分子病理分型”的深刻变革。1. 核心变革：分子整合与分型进化 诊断范式的演变：2007年以前，分类完全依赖组织学；2016年与2021年版本则确立了“组织-分子整合”的诊断与分级标准。 驱动因素：全基因组、全外显子组及转录组测序的大规模应用，使分子特征（遗传学与表观遗传学）成为临床诊断的常规手段。 DNA甲基化技术的崛起：作为一种客观的辅助工具，DNA甲基化分型不仅精细化了已知肿瘤类型，更助力于发现新型肿瘤，成为解决疑难病理诊断的关键利器。2. 重点突破：胶质瘤分类的重构 胶质瘤（尤其是胶质母细胞瘤，GBM）是多组学研究的先行者，其分子发现彻底重写了诊断标准： IDH突变与1p/19q共缺失：这些关键标记物的应用，使成人弥漫性胶质瘤的分类从2007版的7种组织学类型简化整合为2021版的3种组织-分子类型，并剔除了存在诊断争议的“少突星形细胞瘤”。 儿童型弥漫性胶质瘤的分子精细化：组蛋白H3突变的发现具有里程碑意义，将以往归类模糊或误诊的实体（如弥漫性中线胶质瘤或CNS原始神经外胚层肿瘤）重新界定为独特的分子病理类型。同时，低级别儿童胶质瘤的分类也因基因组与表观遗传图谱的明确而得到优化。3. 诊断重塑：肿瘤分类的“合并”与“裂变” 分子特征的整合对其他CNS肿瘤的分类产生了深远影响： 合并（Unified Entities）：具有相同分子特征的组织学实体被整合为单一诊断（如：多层玫瑰花结样胚胎性肿瘤、孤立性纤维性肿瘤）。 裂变（Distinct Types）：对于组织形态重叠的肿瘤，分子差异使其得以识别出全新的肿瘤类型（如：黏液样胶质神经元肿瘤、多结节和空泡状神经元肿瘤）。 精确化（Refinement/Replacement）：部分单纯组织学诊断被修正为更均一的分子整合诊断（如：MN1改变的星形母细胞瘤、FOXR2激活的CNS神经母细胞瘤），或被分子定义的新实体完全替代（原CNS原始神经外胚层肿瘤）。4. 临床意义：迈向精准诊疗 预后预测与精准治疗：分子特征已成为GBM、IDH突变胶质瘤及脑膜瘤的独立分级标准。室管膜瘤、髓母细胞瘤及AT/RT等肿瘤的进一步分子亚群划分，正直接驱动临床决策的个性化。 结论：神经肿瘤学已进入“精准诊断”时代，这为后续的“精准治疗”奠定了基石。SNO在此进程中扮演了核心推动者的角色，持续催化高影响力研究，引领该领域不断前行。第三部分：从可视化到可量化——神经影像学的跨越式发展 过去30年，神经影像学经历了从依赖CT及基础MRI到以分子代谢、AI辅助诊断为特征的范式重构，极大地改变了脑肿瘤的临床实践。1. MRI技术的飞速迭代 硬件升级：3T磁共振已成为神经肿瘤影像的临床金标准，而7T超高场强MRI在专业研究中心的应用，为肿瘤细节提供了前所未有的分辨率与组织对比度。 功能影像的临床转化： 灌注成像：评估肿瘤血供与血管生成情况。 弥散成像：反映细胞密度，并用于描绘手术规划所需的白质传导束。 功能MRI (fMRI)：精确定位功能脑区，辅助手术中的功能保护。 磁共振波谱分析 (MRS) 与超极化C-13成像：实现了非侵入性代谢分析，特别是超极化C-13成像技术，能够实时直观地观测肿瘤代谢活性及治疗应答。2. PET影像的分子化进阶 从FDG到特异性氨基酸示踪剂：尽管部分氨基酸示踪剂（如18F-FET, 11C-methionine, 18F-FDOPA）尚未获得FDA正式审批用于诊断，但它们在肿瘤界定及活性病灶识别上的特异性已优于传统的葡萄糖代谢扫描。 前沿技术拓展：免疫PET探针（针对免疫细胞的分子成像）及“诊疗一体化”试剂（theranostics）的出现，标志着影像学已跨入分子靶向与个性化精准医疗的新阶段。3. 临床研究的标准化与AI变革 影像协议的统一化：2015年由Ellingson等人建立的胶质瘤MRI协议共识，为全球多中心临床试验提供了数据可比性基础，随后该标准化进程扩展至其他原发性与转移性肿瘤。 疗效评估的规范化：2010年RANO标准的建立是神经肿瘤学的里程碑，而近期RANO 2.0的更新进一步优化了疗效评估的准确性，提升了筛选潜力药物的能力。 AI的赋能：人工智能正在取代繁重的人工测量。AI驱动的自动体积分割技术 实现了肿瘤体积的快速、客观且可重复的量化。随着数据共享的增加，AI在影像诊断、预后预测及动态应答评估中的潜力将进一步释放。第四部分：精准外科学——外科神经肿瘤学的范式革新 过去30年，神经肿瘤外科已从单纯的“显微外科切除”转变为以影像、功能监测及生物学特征为基础的综合化精准治疗体系。1. 影像引导与实时导航的协同 术前规划与术中导航：结构MRI、fMRI、弥散张量成像（DTI）及PET代谢成像的深度整合，使医生能详尽绘制出肿瘤与关键功能区及白质纤维束的空间关系。 实时可视化技术：无框架立体定向导航系统与术中MRI、超声技术的结合，实现了肿瘤边界的实时三维定位，大幅提升了肿瘤全切率（Extent of Resection, EOR）。2. 微创技术与功能保护 功能区安全切除：得益于对皮层及皮层下电生理机制的深层理解，术中持续功能监测（包括清醒与非清醒状态）成为常态，确保了在关键功能区实施安全切除。 荧光引导手术：如5-ALA的应用，通过增强术中肿瘤的可视化，显著优化了高级别胶质瘤的切除范围。 微创消融与入路优化：激光间质热疗（LITT）等消融技术使得曾经的“手术禁区”肿瘤获得治疗机会；经颅底微创入路（如内镜下无需开颅的路径）的应用，有效降低了患者的围手术期并发症。3. “生物学告知”的手术理念 (Biology-Informed Surgery) 术中分子诊断：随着术中快速分子检测技术的兴起，术者能够依据肿瘤的实时分子特征动态调整手术策略，或预判对靶向治疗的适用性。 局部区域给药系统：手术不仅是肿瘤切除的载体，更是局部治疗的平台。通过对流增强给药（CED）等技术，直接将生物制剂、溶瘤病毒或化疗药物注入肿瘤区域，成功绕过血脑屏障，直接干预肿瘤微环境。4. 神经外科医师角色的重塑 现代神经外科医师已不再是单纯的“切除者”，而是处于“外科技术、肿瘤生物学与转化医学”交叉点的枢纽，核心目标始终是：提高手术精度、最大限度保存功能、改善患者生存质量。第五部分：电场治疗——开启神经肿瘤“生物物理治疗”新纪元 随着生物电磁学的发展，肿瘤电场治疗（Tumor Treating Fields, TTF）作为一种创新的非侵入性治疗手段，已成为胶质母细胞瘤（GBM）治疗方案中的重要补充。1. 核心机制：物理手段干预细胞分裂 物理原理：TTF通过皮肤贴敷的电极阵列，向脑内肿瘤区域持续输送低强度、中频（通常为200 kHz）的交变电场。 抗肿瘤效能：这些电场能够干扰肿瘤细胞有丝分裂过程中纺锤体的形成和染色体的正常排列，导致有丝分裂停滞、染色体异常分离，最终诱导肿瘤细胞凋亡，且基本不影响正常的脑组织。2. 临床证据：从“辅助”走向“标准” 显著的生存获益：临床研究（如 landmark EF-14 试验）明确证实，在标准替莫唑胺（TMZ）维持治疗的基础上联合应用TTF，可显著延长新诊断GBM患者的中位总生存期（从16.0个月延长至20.9个月）。 临床定位：TTF为GBM患者提供了一种低全身毒性、非侵入性的治疗选择。尽管其需要患者长期佩戴设备（建议每日佩戴时长≥18小时），但其良好的安全性和在难治性肿瘤中的疗效使其在神经肿瘤学界获得了广泛认可。第六部分：从“铅块勾画”到“动态调强”——放射肿瘤学的技术迭代 过去30年，放疗领域经历了由计算能力驱动的彻底变革，其核心主线是从粗放的二维设计向极致的数字三维精准放疗跨越。1. 1995年：艰苦的手工时代 规划局限：依赖2D X线影像，人工将CT或MRI上的肿瘤体积及危及器官信息通过蜡笔手工标注在模拟片上。 剂量塑形：仅能通过黄铜楔形滤板进行有限的剂量分布调整。 遮挡技术：依赖人工铸造的铅合金挡块进行射野塑形，不仅过程繁琐、效率极低，且几乎无法根据病灶变化进行动态再规划。 技术瓶颈：当时的立体定向放射外科（SRS）虽已出现，但多仅限于单一病灶治疗，放疗策略高度受限。2. 2025年：精准调强的数字时代 多模态影像融合：现代放疗系统已实现CT、MRI及PET影像的无缝配准，使得临床医生能在三维空间内精准勾画肿瘤边界。 动态化射野塑形 (IMRT的核心)：多叶光栅（MLC）取代了静态铅块。MLC在治疗过程中可实现实时动态运动，根据患者个体差异精细调制剂量分布，甚至能做到“每日自适应”。 安全性与高剂量递送的平衡：调强放疗（IMRT）现已成为标准治疗，在有效保护视神经、脑干、海马体等关键功能区的同时，能够向肿瘤靶区递送比30年前高得多的照射剂量。3. 临床模式的革命性改变 从“全脑”到“精准”：依托IMRT的卓越调控能力，现在可以同时对多个脑转移灶实施立体定向放射外科（SRS），这极大改变了脑转移瘤的治疗格局，使全脑放疗（WBRT）的应用日益减少。 质子治疗的崛起：质子中心的普及为高度共形放疗提供了更多选择，进一步降低了对正常脑组织的照射剂量。 循证决策的深入：随着不同放疗模式临床试验的成熟，放疗策略正逐步从“经验导向”全面转向“循证指南驱动”。第七部分：系统性治疗的精准化——从“一刀切”到“精准靶向” 尽管胶质母细胞瘤（GBM）的预后改善仍面临挑战，但对肿瘤分子驱动机制的深入理解，已促使针对特定亚群的精准药物治疗取得了突破性进展。1. 传统基石治疗的延续与演变 替莫唑胺 (TMZ)：自2005年起，TMZ联合放疗一直是GBM及部分胶质瘤的标准一线治疗。MGMT启动子甲基化状态仍是评估其疗效的关键生物标志物。 PCV方案：在WHO 3级少突胶质瘤中，PCV方案较单纯放疗显著提升了生存率，在临床实践中常与TMZ根据患者耐受性及医生经验互为补充。 贝伐珠单抗 (Bevacizumab)：虽未证实能延长总生存期，但在改善症状、治疗放射性坏死及帮助不适合细胞毒化疗的患者方面，仍具有不可替代的临床价值。2. 精准靶向时代的里程碑 IDH抑制剂的突破：Vorasidenib（IDH1/2抑制剂）通过INDIGO临床试验获得审批，成为治疗WHO 2级IDH突变胶质瘤的划时代药物，标志着IDH抑制剂在脑肿瘤治疗中的常态化。 通路驱动的精准治疗： BRAF/MEK抑制剂：如Dabrafenib/trametinib和Tovorafenib，在携带BRAF突变或融合的成人及儿童低/高级别胶质瘤中表现卓越，尤其是在乳头状颅咽管瘤中实现了极高的客观缓解率（ORR）。 H3 K27M突变治疗：Dordaviprone (ONC201) 获批用于治疗复发性H3 K27M突变型弥漫性中线胶质瘤，为这一曾被视为“不治之症”的瘤种带来了新的希望。3. 未来挑战与战略规划 尽管取得了上述显著进展，但系统性治疗仍需解决以下痛点： 生存瓶颈：GBM患者中位生存期长期徘徊在14-16个月，亟需开发创新机制的治疗手段。 精准亚群识别：需通过临床前研究更精准地筛选出“可获益人群”。 临床试验优化：针对罕见分子亚群的肿瘤，需建立多中心协作机制，并探索创新的临床试验设计（如伞式或篮式试验），以确保罕见病肿瘤药物研发的可行性。第八部分：罕见病精准医疗的范例——神经遗传肿瘤综合征的突破 过去30年，在神经遗传性疾病领域，基于遗传驱动机制的临床前研究与转化研究已转化为实实在在的临床获益，证明了针对罕见病的精准诊疗路径切实可行。1. 核心逻辑：靶向单一驱动基因 对于由生殖系突变（Germline Mutations）引起的遗传性肿瘤综合征，精准医疗展现了极高的成功率： 神经纤维瘤病1型 (NF1)： 机制：NF1基因缺失导致RAS-ERK通路过度激活，引发丛状神经纤维瘤。 治疗：MEK1/MEK2抑制剂（如司美替尼 Selumetenib 和 米达美替尼 Mirdametenib）的应用实现了临床突破，不仅能产生客观的影像学缓解，更能显著改善患者的疼痛症状。 希佩尔-林道综合征 (VHL)： 机制：VHL基因突变导致HIF-2α活性异常升高，引发中枢神经系统血管母细胞瘤。 治疗：HIF-2α抑制剂（Belzutifan）的应用，能够有效缩小肿瘤实性及囊性成分，从而大幅降低了患者对有创性手术干预的依赖。2. SNO在罕见病领域的催化作用 SNO通过构建跨学科协作平台，加速了罕见病研究的转化进程： 搭建学术专区：在年会中设置专门的“神经遗传肿瘤综合征”讨论模块，并举办专项教育日活动，为临床医生与基础研究人员提供了深入交流的空间。 价值驱动：对于此类具有明确遗传学共同特征的罕见病，SNO的这种支持机制极大地提高了临床研究的可行性，为未来攻克更多类似罕见肿瘤综合征积累了可复制的经验。第九部分：脑膜瘤——从单纯外科视角到分子整合与靶向治疗 在过去15年中，脑膜瘤的分子研究取得了跨越式进展，从最初的基因组特征揭示，发展到目前多组学驱动的精准诊疗模式。1. 分子特征与临床表型的强关联 2013年发表的两篇里程碑式文章开启了脑膜瘤分子病理的新纪元，确立了基因改变与临床预后的相关性： 空间分布差异：AKT、PIK3CA及SMO突变多见于颅底脑膜瘤。 恶性与侵袭性标记：BAP1改变提示横纹肌样表型；CDKN2A/B纯合缺失及TERT启动子突变已正式纳入WHO指南，作为定义3级（恶性）脑膜瘤的分子标准。 多组学精细分型：通过基因表达谱和DNA甲基化分析，脑膜瘤已进一步细分为多个分子亚型，为后续的生物标志物驱动的临床试验提供了依据。2. 治疗范式的探索与转化 尽管手术和放疗仍是脑膜瘤的首选基石治疗，但系统性治疗在复发/进展性病例中正展现出重要价值： 靶向治疗试验：基于分子亚型的临床试验正在评估针对性药物在复发脑膜瘤中的疗效。 免疫治疗的机遇与挑战：脑膜瘤具有免疫抑制微环境并表达PD-L1，这为其提供了理论基础，但既往单药临床试验结果尚存在争议，目前正转向免疫检查点抑制剂联合放疗等策略的评估。 核素内照射治疗 (PRRT)：脑膜瘤高表达生长抑素受体2（SSTR2），利用177Lu-DOTATE进行肽受体放射性核素治疗（PRRT），为脑膜瘤提供了创新的放射性介入治疗手段。第十部分：CNS转移瘤——从“全脑放疗依赖”到“全身精准治疗” 过去30年，CNS转移瘤的治疗理念发生了重大转型，系统性治疗（靶向、免疫）已成为抗击颅内转移的关键引擎。1. 治疗景观的革命：全身治疗地位的攀升 范式转变：过去，全脑放疗（WBRT）曾是治疗脑转移瘤的“标准基石”；而今，受益于放疗技术（SRS/SRT）、手术以及高效全身药物的进步，WBRT的应用地位显著下降。 靶向药物的跨越： 肺癌与乳腺癌：针对EGFR、ALK、HER2等靶点的药物在颅内表现出极强的渗透力与抗肿瘤活性（如Tucatinib）。 ADC药物的应用：抗体偶联药物（ADC，如Trastuzumab deruxtecan）凭借精准的毒性荷载递送，在脑转移瘤中显示出巨大的临床潜力。 黑色素瘤：BRAF与MEK抑制剂及免疫检查点抑制剂的应用，使脑转移患者的有效率提升至50%以上，较15年前有了天壤之别。 临床决策优化：对于无症状的脑转移灶，若患者具有高敏感性的全身药物选项，且无需紧急局部处理，“先系统治疗、后局部干预”已成为可行的策略。2. 当前挑战与科学瓶颈 克隆演化与异质性：最新研究证实，脑转移瘤在基因组层面会发生显著的进化，其关键驱动改变可能与原发灶完全不同，这提示我们必须进行针对转移灶的分子评估。 屏障限制：血脑屏障（BBB）与血-肿瘤屏障（BTB）依然是限制药物输送的主要阻碍，未来的研发重心将集中于“开发既能针对转移驱动因素，又能高效穿透屏障”的新药。 耐药性难题：大多数患者最终会出现治疗耐药，这也是目前临床研究中需要迫切突破的关口。3. 神经保护与预后优化 为了减轻治疗带来的远期神经认知损伤，目前的临床策略转向： 精细化局部放疗：更多利用立体定向放射外科（SRS）实现聚焦照射。 保护性辅助手段：如采用海马体回避（Hippocampal-avoidant）技术进行WBRT，以及应用美金刚作为神经保护剂，旨在最大化生存获益的同时维持患者生活质量。第十一部分：儿童神经肿瘤——从“成人诊疗延伸”到“精准生存管理” 过去30年，儿童神经肿瘤学实现了从“单一化模式”到“高度生物学差异化诊疗”的根本性转变，核心目标已从单纯追求“治愈”演进为“生存质量与治愈并重”。1. 分类与诊断的分子革命 诊断整合：儿童肿瘤诊断已完全整合组织病理与分子特征。DNA甲基化谱分析成为常规，2021年WHO分类剔除了以往模糊的“原始神经外胚层肿瘤（PNET）”，新增了22种明确的疾病实体。 液体活检的兴起：通过脑脊液（CSF）检测肿瘤DNA，为临床诊断与动态监测提供了微创、便捷的全新途径。2. 精准医疗的临床落地 髓母细胞瘤的精准分层：髓母细胞瘤现已细分为4个分子亚组。这直接驱动了精准的降阶梯治疗（如针对WNT激活型）与高强度干预（针对MYC扩增/TP53突变等高危亚组）。 靶向药物的“去化疗”趋势：Dabrafenib/Trametinib、Tovorafenib和Vorasidenib等靶向药物已成为儿童低/高级别胶质瘤的标准治疗，不仅改善了疗效，更通过减少化疗暴露，降低了全身毒性。3. 诊疗标准与长期生存质量 RAPNO的标准化：针对儿童特有的影像学评估（RAPNO）规范了全球临床试验标准，特别是在评估低级别胶质瘤（pLGGs）时，重点从对比增强影像转向T2/FLAIR序列评估。 放疗保护：质子治疗凭借其剂量分布的精准可控，成为儿童脑肿瘤的首选放疗模式，极大地降低了对健康脑组织的放射损伤。 AYA（青少年与年轻成人）关注：鉴于儿童型肿瘤在年轻成年群体中同样高发，SNO成立了专项工作组，将临床试验覆盖年龄扩展至39岁，确保了这类患者治疗的连贯性。4. 核心价值观的升华 全生命周期管理：目前的科研与临床重心不仅在于清除肿瘤，更在于对认知缺陷、内分泌失调及器官损伤等长期生存问题的管理。 生物学差异意识：儿童肿瘤已不再被视为成人的“缩小版”，而是基于其独特的基因组学特征，开启了完全独立且精准的个性化诊疗路径。第十二部分：神经肿瘤免疫治疗——在挑战中寻找突破口 免疫治疗在过去15年彻底重塑了全身恶性肿瘤的治疗格局，但在原发性脑肿瘤（如GBM）中，由于复杂的免疫抑制微环境（TME），该领域仍处于艰难的探索期。1. 免疫检查点抑制剂（ICI）的瓶颈与反思 疗效缺失：目前针对原发性脑肿瘤的ICI单药或联合治疗，在大规模临床试验中尚未证实明显的生存获益。 科研重点：当前的学术共识在于深刻揭示胶质瘤特有的耐药机制，并探索如何通过联合手段将“冷肿瘤”转化为对免疫治疗敏感的“热肿瘤”。2. 溶瘤病毒疗法与疫苗：重塑微环境的尝试 溶瘤病毒疗法（Virotherapy）：通过病毒直接裂解肿瘤，释放病毒与肿瘤抗原，进而诱导促炎性微环境的激活并募集免疫细胞。尽管早期临床试验的总体缓解率较低（包括腺病毒、脊髓灰质炎病毒、单纯疱疹病毒等），但作为一种免疫重塑手段，其潜力依然巨大。 疫苗策略：包括多肽疫苗、树突状细胞（DC）疫苗及核酸（DNA/RNA）疫苗。特别是CMV特异性DC疫苗及mRNA疫苗，已在早期研究中观察到了胶质瘤特异性的免疫激活反应，成为具有希望的转化方向。3. 细胞治疗的“深水区”探索（CAR-T） 这是目前最有临床转化前景的领域之一，策略核心在于克服递送限制： 递送优化：采用脑室内（ICV）给药以绕过血脑屏障，增强CAR-T细胞在颅内的浸润。 靶点创新与双特异性： 儿科领域：针对弥漫性中线胶质瘤的GD2与B7H3靶点CAR-T显示出初步疗效信号。 成人领域：针对复发性GBM的IL13rα2、EGFRvIII（分泌T细胞招募抗体）、以及靶向EGFR表位806与IL13rα2的双价CAR-T细胞均展现出初步抗肿瘤活性。 未来展望：这些令人振奋的早期信号急需通过更长期的随访及严谨的随机临床试验（RCT）来验证。第十三部分：物理破障——聚焦超声（FUS）重塑治疗递送体系 聚焦超声技术通过瞬时开启血脑屏障（BBB），为胶质瘤的精准药物递送开辟了全新的物理路径。1. 技术范式：从可行性到临床验证 两大模态：MRI引导下的聚焦超声（MRI-guided FUS）与植入式超声装置。目前已在早期临床研究中证明了其安全性与可行性，且正处于决定性III期临床试验的评估中。 递送效能拓展：除了传统的化疗药物，FUS正被广泛探索用于提升大分子药物的递送效率，包括： 细胞治疗：增强CAR-T细胞的颅内浸润。 纳米载体：改善脂质纳米颗粒、抗体及抗体偶联药物（ADC）的脑内分布。2. 生物工程前沿：智能给药系统 定制化负载：利用生物工程技术设计超声响应性颗粒，在超声震荡区域释放治疗载荷。 远程激活：探索声介导的CAR-T细胞原位激活技术，实现“所到之处、即刻激活”的精准医疗。3. 免疫调节与多重协同 这是FUS技术中最令人振奋的发现：超声不仅是“搬运工”，还是“免疫助推器”。 免疫原性死亡（ICD）：超声波本身产生的空化效应可诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，促进抗原释放。 募集效应：超声处理能显著增加免疫细胞的浸润与招募，与检查点抑制剂（ICI）形成强效协同，为“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”提供了全新的物理手段。 多功能拓展：FUS不仅限于给药，还可用于提升液体活检的灵敏度（通过增加脑脊液中肿瘤DNA的释放量），甚至在与ALA等光敏剂结合后，发挥声动力治疗（Sonodynamic Therapy）的直接杀伤作用。第十四部分：重塑胶质瘤认知——肿瘤微环境与肿瘤神经科学的交汇 过去三十年，神经肿瘤学的范式发生了根本性偏移：我们不仅关注肿瘤细胞本身，更将其视为一个受控于微环境（TME）中非肿瘤成分的复杂系统。胶质瘤的发生、生长与进展，深度依赖于与肿瘤相关单核细胞、T淋巴细胞及神经元之间的“共生关系”。1. 髓系细胞的调控与转化 交互机制：胶质瘤细胞通过分泌信号分子，显著重塑小胶质细胞与巨噬细胞的表型，使其从“监视者”变为“助推者”。 治疗策略：基于此机制，目前已在低级别（LGG）及高级别（HGG）胶质瘤模型中开展了一系列干预研究： CSF1R抑制剂：旨在阻断髓系细胞的募集。 免疫模块阻断：针对TIM-3等检查点蛋白，旨在逆转受损的免疫监视功能。2. T淋巴细胞：微环境中的“关键少数” 尽管T淋巴细胞在大多数胶质瘤中占比不高，但它们依然是免疫调节治疗的核心靶点。目前研究的重点在于如何解除T细胞的耗竭状态，使其重新获得抗肿瘤活性。3. 肿瘤神经科学（Cancer Neuroscience）的新兴版图 这是该领域最具颠覆性的进展：脑肿瘤细胞与神经元之间存在“生产性”交互。 直接与间接交互：胶质瘤细胞不仅可以通过神经递质受体或缝隙连接（Gap Junction）与神经元直接电耦合，还可以通过调节少突胶质前体细胞或T细胞间接影响肿瘤进程。 转化医学实践：基于这些发现，临床已开始尝试“药物重定位（Drug Repurposing）”，例如利用抗癫痫药物（AEDs）抑制脑肿瘤生长，从神经信号传导的角度“静默”胶质瘤。第十五部分：三十而立，笃行致远——神经肿瘤学的总结与未来图景 站在SNO成立30周年的节点上，回顾过去，该领域已从单一学科摸索进化为多模态、跨学科的精准医疗矩阵。然而，面对如胶质母细胞瘤（GBM）等高恶性肿瘤生存率停滞的现状，未来的挑战依然严峻。1. 三十年里程碑：从形态学到多维整合 诊断与分类：分子分型已成为“标准配置”，极大地提升了诊断精度并催生了精准治疗。 治疗手段的多元化： 影像技术：从可视化向定量化、代谢化迈进。 外科与放疗：实现了从“广撒网”向“精准微创”的飞跃。 全身治疗：从单一化疗转向靶向治疗与免疫治疗的多模式协同。 肿瘤神经科学：微环境（TME）的研究揭示了肿瘤细胞与免疫细胞、神经元之间的复杂交互，为治疗提供了全新的“非肿瘤细胞”靶点。2. 未来核心攻关方向（The Road Ahead） 精准亚群细分：需通过分子诊断的持续优化，从异质性极高的患者群体中筛选出真正具有“可干预靶点”的同质化亚群。 试验设计的创新：打破传统模式，通过创新的临床试验设计（如伞式/篮式试验）与多中心深度协作，破解罕见肿瘤亚型临床研究的困局。 以患者为中心的评价指标：治疗不仅要追求生存期的延长，更需将“生活质量、神经认知保护、长期生存与照护者支持”深度嵌入临床试验的终点评价中。 AI与数字医疗：充分利用人工智能与高维影像分析技术，进一步推动诊断客观化与疗效评价智能化。3. 结语 正如综述所言，虽然我们在技术与基础生物学上取得了巨大的突破，但“将科学发现转化为患者临床生存获益”仍是未竟的事业。SNO作为全球协作的枢纽，将继续在推动创新、人才培养及国际多中心合作中发挥不可替代的核心作用。 Reference de la Fuente MI, Brastianos PK, Gampel B, et al. Reflecting on scientific growth and innovation as the Society for Neuro-Oncology turns 30. Neuro Oncol. 2026;28(1):7-18. doi:10.1093/neuonc/noaf255

2026年4月20日 Biomedicines 摘要 弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种罕见但高度侵袭性的中枢神经系统（CNS）肿瘤，可发生于儿童和成人。2016年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类基于整合的组织病理学和分子特征，对这类肿瘤进行了重新定义，最初被命名为“DMG，H3 K27M突变型”。在2021年WHO更新版中，DMG被纳入新定义的儿童型弥漫性高级别胶质瘤类别，命名更改为“DMG，H3 K27改变型”，以涵盖除经典H3 K27M突变之外的其他分子驱动因素。临床上，DMG表现为中线结构内的膨胀性浸润性肿瘤，影像学检查可显示为无强化或强化病灶。诊断主要依据神经影像学，并在获得组织样本时通过免疫组织化学或测序进行分子学确认。由于其侵袭性生物学特性导致快速浸润性生长，弥漫性胶质瘤（DMG）被世界卫生组织（WHO）归类为4级恶性肿瘤。由于其位置深部且位于中线，手术切除通常不可行。放射治疗是治疗的基石，但目前尚无疗效持久的标准化疗方案。近年来，治疗方法的进展带来了一项重大突破：2025年8月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了多达韦隆（ONC201）的上市，使其成为首个用于治疗携带H3 K27M突变的进展期DMG的全身性疗法。其他新型疗法，包括嵌合抗原受体（CAR）T细胞靶向疗法和对流增强递送，也正在积极研究中。本文旨在全面综述DMG，包括其生物学特性的最新研究进展、不断发展的治疗格局，以及如何利用这一新势头对抗这种最棘手的胶质瘤之一。 1. 引言 过去十年，分子谱分析技术的显著进步重塑了我们对弥漫性中线胶质瘤（DMG）的认识。这些肿瘤主要起源于中线结构，包括脑桥、丘脑和脊髓。DMG 以前被称为弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG），这一名称源于其特征性的影像学表现和脑桥位置。随着脑干病变立体定向活检的日益普及，基于组织的分析使得这些肿瘤的分子分型成为可能，并最终发现了 H3 K27M 突变，该突变存在于高达 80% 的 DMG 中。2016 年，世界卫生组织将 DIPG 重新分类为“弥漫性中线胶质瘤，H3 K27M 突变型”，并将 H3 K27M 突变认定为关键的致癌驱动因素。 2021 年 WHO 分类进一步细化了这一实体，将其定义为“H3 K27 改变的弥漫性中枢神经系统肿瘤 (DMG)”，扩大了定义范围，涵盖了其病理过程中可能发生的遗传和表观遗传机制紊乱。无论组织学特征如何，这些肿瘤均被定义为 WHO 4 级肿瘤。涉及 H3 K27 位点的改变具有广泛的分子后果。从宏观层面来看，这些突变会导致 H3 K27 三甲基化 (H3 K27me3) 的整体丢失，从而导致许多基因表达上调，这些基因可能促进致癌表型的形成。虽然 H3 K27 改变的 DMG 最常见于儿童患者，但 H3 K27 改变也发生于成人肿瘤中，并且与 H3 K27 野生型肿瘤相比，其预后更差。H3 K27 改变的 DMG 的治疗仍然具有挑战性。放射治疗 (RT) 一直是主要的治疗手段；然而，其疗效主要局限于缓解症状，因此亟需能够延长患者生存期的有效疗法。本文综述了弥漫性中枢神经系统软骨肉瘤（DMG）的临床和影像学表现、组织学和分子特征，以及近期获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗复发性疾病的多达韦隆（ONC201），并探讨了包括免疫疗法和靶向疗法在内的正在进行的治疗研究。此外，本文还分析了目前仍限制该疾病治疗取得实质性进展的关键挑战。 2. 方法 本综述通过对 PubMed 数据库、Google Scholar 和 ClinicalTrials.gov 进行定向检索，以识别有关弥漫性中线胶质瘤 (DMG) 的相关文献。检索词包括“弥漫性中线胶质瘤”、“DMG”、“DIPG”、“H3 K27M”、“H3 K27 改变”、“分子谱分析”、“分子标志物”、“组织病理学”、“免疫组织化学染色”、“立体定向活检”、“MRI”、“氨基酸 PET”、“放射组学”、“液体活检”、“循环肿瘤 DNA”、“治疗”、“放射疗法”、“化疗”、“靶向治疗”、“免疫疗法”、“对流增强递送”、“血脑屏障”、“肿瘤微环境”、“治疗耐药性”、“治疗挑战”和“临床试验”。在 ClinicalTrials.gov 的搜索中，仅包括被列为“活跃且正在招募”、“通过邀请招募”或“活跃但不招募”的试验。 本综述纳入的研究均与所讨论的关键主题相关，包括诊断评估、影像学进展、分子发病机制、现有治疗策略、研究性治疗、药物递送方法以及H3 K27突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤（DMG）的治疗耐药性。优先考虑具有直接临床意义的临床试验、临床队列研究和转化研究，同时纳入部分提供与治疗研发和耐药性相关的重要机制见解的临床前研究。此外，还通过筛选主要参考文献的参考文献部分查找其他相关研究。 由于本综述旨在提供临床、诊断和治疗方面的叙述性综合，因此没有采用正式的系统评价纳入和排除标准，研究选择优先考虑临床相关性和科学影响。 3. 流行病学 美国2023年中枢脑肿瘤登记处记录显示，根据2016年世界卫生组织（WHO）分类中确立的诊断标准，2016年至2020年期间，普通人群中H3 K27改变的弥漫性中脑胶质瘤（DMG）的年发病率为每百万人0.6例（每十万人0.06例）。诊断时的中位年龄为15岁（四分位间距为7-33岁）。儿童和成人人群的疾病患病率存在明显差异。这些肿瘤主要发生于儿童，每年每百万人中约有10-20例。大约五分之一的儿童胶质瘤被归类为H3 K27改变的弥漫性中脑胶质瘤（DMG），这些肿瘤约占儿童脑肿瘤患者癌症相关死亡病例的15%。相比之下，DMG在成人中较少见，20岁及以上人群的年发病率约为每百万人2.32例。目前尚未发现明显的性别倾向。肿瘤位置也因年龄组而异：儿童DMG最常发生于脑干，而成人肿瘤则更常见于丘脑。尽管研究仍在继续，但预后仍然很差，初次诊断后的中位总生存期 (OS) 约为 10 个月，不到 10% 的患者能达到两年生存期。 4. 临床表现 临床表现因肿瘤位置而异。头痛是最常见的首发症状，通常呈进行性加重，并常伴有梗阻性脑积水，尤其是在脑干和丘脑肿瘤中。颅内压升高（ICP）的相关症状，如恶心和呕吐，也较为常见。累及长束会导致运动和感觉障碍，而延伸至小脑则可导致眩晕、共济失调和协调障碍。脑干肿瘤与多种颅神经病变相关，包括构音障碍、吞咽困难、面瘫和眼外肌运动障碍。在患有丘脑弥漫性巨细胞瘤（DMG）的儿童和成人中，已记录到认知和行为改变，包括易怒、情绪改变、注意力障碍和神经认知功能下降。虽然进展期更为常见，但也有报道称可发生软脑膜播散并扩散至神经轴远端区域。癫痫发作并非常见的首发症状，因为深部结构的病变累及皮质的可能性较小；然而，癫痫发作可被视为梗阻性脑积水继发颅内压增高的并发症。 5. 诊断评估 弥漫性巨细胞瘤（DMG）的诊断主要依赖于神经影像学和组织分子分析。标准评估包括增强和非增强脑部磁共振成像（MRI），通常辅以磁共振波谱（MRS）、灌注显像和正电子发射断层扫描（PET）。如果怀疑脊髓受累，则需进行脊柱MRI检查。腰椎穿刺（LP）可选择性地用于评估软脑膜播散，尤其是在出现可疑症状和体征且无法完全用肿瘤位置解释的情况下。 磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）成像技术的进步使得神经导航技术得以应用，从而降低了术后并发症的发生率并提高了活检的准确性。一项包含38项研究的荟萃分析评估了脑干肿瘤活检的诊断率和安全性，结果显示诊断成功率为96.2%（95% CI：94.5–97.6%）。与此同时，总体并发症发生率为7.8%（95% CI：5.6–10.2%），其中包括永久性并发症（1.7%）和死亡（0.9%）。术后并发症最常见的包括颅神经麻痹、脑积水、脑室内出血和需要长期插管的中枢性呼吸暂停。大多数情况下，这些症状会在术后数周至数月内逐渐改善。总体而言，脑干肿瘤的诊断率和术后并发症发生率与幕上肿瘤相当。随着神经导航技术的不断改进，外科治疗方法已从活检扩展到包括对具有外生性成分的肿瘤进行部分减压。近年来，随着活检的日益普及，组织分析也发现了更多可用于靶向治疗的分子标记物。 免疫组织化学 (IHC) 用于检测 H3 K27M 突变蛋白，所用抗体针对的是 H3.3 或 H3.1 蛋白变体中存在的突变表位，这些变体分别由H3F3A和HIST1H3B基因编码。阳性核染色对典型的 H3 K27M 突变具有高度的敏感性和特异性，尤其是在与肿瘤位置和组织学特征相关时。IHC 还用于评估 H3 K27me3 的整体水平，其降低反映了多梳抑制复合物 2 (PRC2) 活性的受损，这是 H3 K27M 突变的下游表观遗传后果。根据美国国家综合癌症网络指南® (NCCN) 2026，在符合相应组织学参数的中线弥漫性胶质瘤中，免疫组化(IHC)检测H3 K27me3的缺失可诊断为H3 K27改变的弥漫性胶质瘤(DMG)。然而，值得注意的是，IHC并不能涵盖世界卫生组织(WHO) 2021年H3 K27改变型胶质瘤分类中所包含的全部分子改变。建议采用融合检测的二代测序(NGS)或等效分子谱分析方法进行DMG的诊断和治疗。全基因组DNA甲基化谱分析可能有助于填补疑难病例的诊断空白，但其标准化参考范围、结果解读和技术有效性仍需进一步完善，才能作为标准诊断流程。 对于弥漫性巨细胞性肌炎（DMG）患者而言，脑脊液（CSF）或血浆的液体活检分析提供了一种微创的分子谱分析方法，而手术活检和重复组织取样往往受到限制。研究人员利用液滴数字PCR（ddPCR）在儿童DMG患者的脑脊液和血浆中检测到了H3 K27M循环肿瘤DNA（ctDNA），其中脑脊液中的突变等位基因频率（MAF）高于血浆。随后，同一研究团队优化了两种ddPCR平台上液体活检的灵敏度和特异性，并在不同的三重匹配样本类型（肿瘤组织、脑脊液和血浆）中验证了该方法。经过这些优化，他们发现该方法在肿瘤组织和脑脊液中检测H3.3 K27M的灵敏度和特异性均达到100%。与肿瘤组织基因分型的高度一致性支持了脑脊液H3.3 K27M作为肿瘤分子诊断替代指标的可行性，尤其是在组织获取受限的情况下。尽管ddPCR技术取得了这些进展，但仍有一些挑战限制了液体活检在临床实践中的广泛应用。脑脊液采集通常需要腰椎穿刺，而对于儿童患者，腰椎穿刺可能需要全身麻醉，这增加了手术的复杂性和风险。虽然基于血浆的ctDNA采样提供了一种侵入性更小的替代方案，但与脑脊液相比，其次要等位基因频率（MAF）通常较低，从而降低了检测灵敏度。这种差异主要归因于肿瘤来源的DNA通过血脑屏障（BBB）进入体循环的途径有限，以及原发性中枢神经系统肿瘤释放的ctDNA水平本身就较低。脑脊液检测率也因采样部位而异：术中采集约为100%，经Ommaya或分流术进行脑室采集约为93%，腰椎穿刺约为66%。此外，DMG的罕见性限制了用于严格验证这些检测方法的大型患者队列的获取。这种稀缺性阻碍了可重复数据集的生成，而这些数据集对于检测方法的标准化和更广泛应用至关重要，凸显了多中心合作和扩大专业生物样本库的获取途径的重要性。 6. 放射影像特征和高级成像 6.1 标准成像 这些肿瘤绝大多数位于中线结构内，主要发生于脑桥，其次是丘脑和脊髓。少数病例报道发生于非中线部位，主要见于成人患者，包括累及幕上或非典型深部结构的肿瘤。弥漫性中脑巨球蛋白血症（DMG）的影像学表现具有异质性，一些肿瘤表现为膨胀性、非坏死性、无强化病变，而另一些则表现为强化肿块，并伴有不同程度的浸润周围脑实质。在脑干部位，DMG通常占据超过50%的脑桥体积，并且常常包裹基底动脉。与其他缺乏 H3 K27 改变的中线高级别胶质瘤 (HGG) 相比，这些肿瘤往往表现出不太明显的肿瘤周围血管源性水肿和更多变的增强模式。 在T1加权成像上，弥漫性胶质瘤（DMG）通常相对于正常脑实质呈低信号，但在出血、囊肿或治疗相关改变的情况下，可见局灶性高信号。在T2加权和液体衰减反转恢复（FLAIR）序列上，这些肿瘤常呈高信号，反映弥漫性浸润和含水量增加；信号异质性常见，可能对应于肿瘤内囊肿或坏死成分。研究还表明，T2-FLAIR不匹配征（即肿瘤在T2加权序列上呈相对高信号，而在FLAIR序列上呈相对低信号）可用于鉴别H3 K27改变的DMG和野生型中线高级别胶质瘤（HGG）。弥散加权成像（DWI）可提供关于肿瘤细胞密度的辅助信息；弥漫性中线胶质瘤（DMG）通常细胞密度很高，因此可能表现出扩散受限，但并非所有病例都如此。研究还表明，与正常脑组织相比，DMG的表观扩散系数（ADC）值通常较低，这与高细胞密度相符，但其ADC值与其他浸润性中线肿瘤存在重叠，从而限制了特异性。此外，H3.3 K27M突变型肿瘤的ADC值往往低于H3.1 K27M突变型肿瘤。 6.2 高级成像 先进的成像技术可提供额外的生理信息，补充常规MRI序列。灌注加权成像（PWI）能够评估肿瘤的血流特征，例如新生血管形成、血管通透性和血管生成。动态磁敏感对比增强磁共振成像（DSC-MRI）是一种常用的PWI，可评估相对脑血容量（rCBV）和相对脑血流量（rCBF）。这些灌注参数在弥漫性中脑胶质瘤（DMG）的特征分析中显示出潜在的临床意义，并可用于区分H3 K27突变型肿瘤与其他中线高级别胶质瘤（HGG）。在一项回顾性队列研究中，研究人员评估了患有DMG的儿童和成人患者，结果显示H3 K27M突变型肿瘤的标准化rCBV值显著高于H3 K27野生型肿瘤，提示突变组微血管密度增加。该研究还表明，将灌注成像与扩散参数相结合可以提高突变型肿瘤和野生型肿瘤的鉴别能力。在组蛋白亚型中，携带H3.3 K27M突变的肿瘤的rCBV值高于携带H3.1 K27M突变的肿瘤。然而，灌注成像技术并非没有局限性。例如，DSC-MRI对小病灶、靠近大血管的病灶、骨/气界面、手术固定装置附近的病灶、脊柱病灶或颅底附近的病灶的成像效果有限。除了DSC-MRI在结构和解剖学上的这些潜在局限性之外，从概念层面来看，像弥漫性中脑胶质瘤（DMG）这样的脑肿瘤并不一定符合DSC-MRI所依据的原理。DSC-MRI测量的脑血管参数（例如rCBV）是基于所用顺磁性对比剂保留在血管系统内的假设计算得出的。然而，肿瘤往往具有异常高通透性的血管，导致造影剂渗漏至血管外。因此，这种现象最终会影响rCBV估计的有效性。不过，目前已开发出一些事后渗漏校正算法来尝试消除这种偏差，并且这些算法已被广泛应用。此外，DSC-MRI还需要预处理技术来处理诸如层间时间错位、几何畸变、生理噪声和运动伪影等问题。虽然已经开发出一些可靠的技术来减少这些畸变，但各机构间这些校正技术的标准化对于提高DSC-MRI的诊断可靠性至关重要。 磁共振波谱（MRS）可提供无创代谢信息，常用于神经肿瘤学领域。常用的代谢物包括胆碱（Cho）、N-乙酰天冬氨酸（NAA）、肌醇（mI）和肌酸（Cr）。在弥漫性中脑胶质瘤（DMG）中，Cho/NAA 比值升高与肿瘤侵袭性更强和生存率更低相关。相反，mI/NAA 比值升高与生存率提高相关，这可能反映了细胞周转率降低和细胞密度降低。在H3 K27突变的肿瘤中，mI/Cr 比值降低被认为是一种潜在的代谢特征，可用于区分这些肿瘤与其野生型对应物。尽管这些发现具有一定的应用价值，但MRS仍存在诸多重要的局限性，包括仅限于特定脑区、对后颅窝或脊柱内靠近骨性或气性结构的肿瘤成像效果不佳，以及对坏死性或囊性病变的成像效果不佳。磁共振波谱（MRS）通常仅用于其他影像学检查效果不佳的患者。此外，MRS的采集和后续处理需要复杂的技术，导致采集时间较长。目前，不同机构的MRS方案存在显著差异，且后处理步骤的复杂性可能会限制MRS的广泛应用。 另一种利用肿瘤代谢特征的成像方式是PET。18F-氟代脱氧葡萄糖（FDG）是最常用的示踪剂，但由于正常脑组织的高背景摄取，导致难以确定肿瘤边界，因此其在中线区域的应用受到限制。此外，由于缺乏明确的诊断阈值，FDG PET的诊断能力也欠佳。另外，出血、放射线效应和癫痫发作也会增加判读难度。 为了克服这些局限性，氨基酸PET因其能提供更清晰的“肿瘤/背景”对比度而备受关注，这对于DMG（弥漫性中脑胶质瘤）的解剖位置而言至关重要。多种氨基酸示踪剂已在DMG中得到不同程度的研究，其中18F-氟-L-二羟基苯丙氨酸（F-DOPA）在DMG特异性队列中拥有目前最详细的生存率和分子相关性数据。F-DOPA PET在儿童DMG（尤其是位于脑干的DIPG）中显示出相对于正常脑组织的摄取增加，即使在MRI上对比增强极少或无增强的肿瘤中也是如此。使用肿瘤/纹状体（T/S）摄取比值进行定量分析，发现它是识别H3 K27M突变的最可靠参数。在对比分析中，T/S 比值 >1.0 时，曲线下面积 (AUC) 达到 0.94，在预测肿瘤方面优于 ADC 和 Cho/NAA 比值等高级 MRI 参数。T/S 比值高的患者的总生存期 (OS) 也比比值低的患者短。 其他氨基酸示踪剂在较小规模的队列和混合型脑干胶质瘤病例中的评估较为有限。11C-蛋氨酸 (MET) PET 在一组儿童 DIPG 患者中进行了研究，结果显示其在区分这些肿瘤与其他脑干病变方面具有较高的诊断价值。基线 PET 显像高摄取区域也能预测随访影像中肿瘤进展的部位，但未观察到一致的预后关联。O-(2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸 (FET) PET 也被应用于胶质瘤，以改善代谢活跃肿瘤区域的显像，超越标准 MRI 序列。在一项包含两例 DIPG 患者的脑干和脊髓胶质瘤队列研究中，大多数高级别病例均观察到 FET 摄取，并且在某些情况下，当 MRI 对比增强最小或缺失时，FET 还能突出显示肿瘤活性区域。然而，尽管FET PET在胶质瘤中的应用数据不断增长，但尚未获得美国FDA批准。总体而言，这些基于氨基酸的PET技术在FDG PET的基础上提供了额外的信息，但它们也存在一些局限性，例如示踪剂生理摄取的变异性、与解剖MRI相比空间分辨率较低以及结果解读的差异。尤其是在儿童人群中，发育性静脉畸形（DVA）患者的氨基酸示踪剂摄取可能增加。研究表明，DVA在脑肿瘤患儿中的患病率较高，这可能导致氨基酸PET结果出现假阳性。 6.3 检查性影像 最后，放射组学的应用是目前研究的一个重要领域。放射组学是一种利用机器学习算法从医学图像中提取大量定量特征的技术，可用于多种用途。在弥漫性肌纤维瘤（DMG）领域，基于多参数磁共振成像（MRI）的放射组学已被开发用于无创预测H3 K27M突变状态，在一些内部验证队列中，结合来自多个序列的特征和机器学习技术，其AUC值最高可达约0.969。从FLAIR和非增强T1加权成像中提取的放射组学特征在预测DMG患儿队列的无进展生存期（PFS）方面显示出良好的前景。放射组学的一个主要局限性是，由于硬件和图像采集方案的差异，不同中心提取的特征存在显著差异。此外，缺乏外部或多中心验证是影响放射组学模型在独立数据集上应用的主要缺陷。因此，模型的构建应考虑数据的多样性，使其具有普适性，从而在临床决策中发挥实际作用。应着重于实施标准化流程，自动化易受操作者差异影响的步骤，并开展更大规模的多中心研究。此外，整合可解释人工智能（XAI）算法等技术有助于标准化放射组学等复杂数据的解读。传统的人工智能算法功能强大，但对用户而言往往是一个“黑箱”。XAI算法能够深入揭示导致结果的决策过程。在放射组学领域，XAI可以解释哪些影像特征影响了诊断结果，并描述肿瘤的哪些区域对预测结果具有重要意义。这一新增功能极具价值，因为它使临床团队能够验证算法决策过程的有效性，并对结果更有信心。 7. 分类和分子特征 历史上，弥漫性中段神经节瘤（DMG）的诊断主要依据肿瘤的位置和影像学表现。直到21世纪初，由于这些肿瘤位置较深，手术活检和切除通常伴有较高的并发症风险。因此，活检通常不被采用，尤其是在活检结果并未改变治疗方案的情况下。直到立体定向技术的进步降低了并发症的风险，组织样本才更容易获取，从而帮助我们更好地了解这些肿瘤。 随着我们对弥漫性胶质瘤（DMG）生物学的深入了解，传统的组织学分类已不足以将其明确定义为一个独立的实体。分子标志物在确定临床进展以及潜在治疗靶点方面提供了关键的预测和预后价值（图1）。因此，2016年世界卫生组织（WHO）分类首次将分子特征纳入脑肿瘤的定义。2016年WHO分类将弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）重新定义为“DMG，H3 K27M突变型”，并将H3 K27M突变作为关键的定义特征。H3 K27M突变涉及H3组蛋白基因，导致赖氨酸被甲硫氨酸取代。约80%的DMG在H3.3（H3F3A）或H3.1（HIST1H3B）基因中存在这种突变，最终影响转录活性。 图1.弥漫性中线胶质瘤的分子基础和WHO分类。 H3 K27M突变以复杂的方式影响许多参与肿瘤发生的基因的表达，其机制仍在研究中。在野生型中，H3第27位赖氨酸残基可被PRC2乙酰化（H3 K27ac）以增强转录活性，或被PRC2三甲基化（H3 K27me3）以抑制转录。K27M突变蛋白作为显性负性抑制剂发挥作用；它与PRC2复合物结合并将其隔离，导致基因组中抑制性H3 K27me3标记的整体丢失。 2016年的分类恰当地将H3 K27M突变确定为DMG的关键特征，但后续研究发现了其他途径，这些途径通过H3 K27me3的丢失来模拟这种表型。近期研究表明，增强子Zeste同源物抑制蛋白（EZHIP）的功能获得性突变可直接抑制PRC2。PRC2活性的抑制导致H3 K27me3的形成减少。由于两条途径中均存在H3低甲基化，因此由此产生的表型与典型的H3 K27M突变相似。表皮生长因子受体（EGFR）突变，特别是20号外显子扩增，也表现出免疫组织化学特征，包括H3 K27me3丢失、野生型H3 K27M和EZHIP阳性。因此，EGFR突变被认为是另一种H3 K27改变的DMG亚型。由于2016年WHO分类未能涵盖DMG基因型和表型突变的多样性，更新后的2021年WHO分类将“H3 K27M突变型”DMG重新定义为“H3 K27改变型”DMG。这使得EZHIP过表达和EGFR改变等其他改变也能纳入DMG的定义。 除了H3 K27突变这一关键特征外，2021年WHO分类还认可了其他一些常见的共存分子改变，这些改变可能影响肿瘤生物学特性，并赋予肿瘤更恶性/更独特的临床表型。这些改变包括肿瘤蛋白53 ( TP53 )、激活素A受体1型 ( ACVR1 ) 和血小板衍生生长因子受体α ( PDGFRA )，它们被认为对H3 K27突变型弥漫性胶质瘤(DMG)的风险分层具有临床意义。TP53缺失常与H3.3 ( H3F3A )变异相关，并与更高的组织学分级和放射抗性相关。ACVR1编码一种参与骨骼生长发育调控的蛋白质，常与H3.1 ( HIST1H3B )变异共分离，并在部分DMG中发现，这些DMG通常发生于年轻患者。PDGFRA是一种编码受体激酶的基因，它是一种强效的致癌驱动因子；其扩增是重要的预后标志物，通常与 DMG 患者的总生存期 (OS) 缩短相关。除TP53外，其他常见抑癌基因的突变，包括 X 连锁 α 地中海贫血/智力低下综合征 ( ATRX ) 和神经纤维蛋白 1 ( NF1 )，在少数 DMG 患者中可见。ATRX缺失更常与H3.3 ( H3F3A ) 变异和常见的TP53共突变相关。NF1失活导致丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路激活。这两种情况在患有丘脑和脊髓 DMG 的青少年和成年患者中均较为常见。 蛋白磷酸酶Mg2+ /Mn2+依赖性1D ( PPM1D )的截短突变或截短蛋白 (PPM1Dtr) 的过表达，由于PPM1D在p53信号通路中发挥抑制作用，会产生类似于TP53缺失的表型。PPM1D的截短形式表现出更高的蛋白稳定性，导致H3 K27改变的DMG细胞中细胞周期调控失调和克隆增殖增强。虽然单独的PPM1D突变不足以启动肿瘤发生，但它们与常见的H3 K27改变（特别是涉及H3.3 ( H3F3A ) 变体的改变）以及PDGFRA同时出现，可导致细胞周期失调、细胞凋亡抑制和DNA损伤修复缺陷，从而可能导致疾病进展和对放疗的耐药性增强。 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路在弥漫性胶质瘤（DMG）中可能出现异常。该通路内的突变，特别是磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α（PIK3CA）和磷脂酰肌醇3-激酶调节亚基1（PIK3R1）的突变，可增强肿瘤代谢和转移潜能，从而导致肿瘤侵袭性增强。尽管此类突变已在多种胶质瘤亚型中被报道，但它们在H3 K27改变的DMG中的共存率尚不完全清楚。鉴于目前已有针对PI3K的靶向疗法用于治疗其他癌症（例如乳腺癌），阐明这种关系尤为重要。 主要组织相容性复合体I类链相关A（MICA）是一种细胞表面配体，在T细胞活化中起着关键作用。具体而言，在DIPG中，MICA表达的改变可能在逃避T细胞识别和活化方面发挥作用，这可能对CAR T细胞疗法的疗效具有重要意义。 髓系细胞白血病 1 ( MCL1 ) 基因的扩增也被认为是 DMG 的潜在治疗靶点。MCL1编码细胞存活和凋亡的关键调节因子，其过表达会促进对程序性细胞死亡的抵抗，从而导致不良的临床结果。 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/B ( CDKN2A/B ) 常与PDGFRA扩增同时出现，并且是其他胶质瘤中公认的不良预后标志物；然而，在弥漫性胶质瘤（DMG）中，CDKN2A/B 的表达较为罕见，其在H3K27突变型肿瘤中的预后意义仍有待进一步明确。同样，细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 ( CDK4/6 ) 的扩增在H3K27突变型DMG中也不常见。然而，值得注意的是，CDK4/6通路失调是DMG中常见的继发性事件，最常见的是CDK4/6-细胞周期蛋白D-视网膜母细胞瘤(RB)轴的破坏，而非CDK激酶的直接激活。在正常细胞中，细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物磷酸化RB1，促进G1期向S期细胞周期的转换；而由CDKN2A（p16INK4A ）编码的肿瘤抑制因子则通过抑制CDK4/6活性来阻断这一过程。在某些DMG病例中，这一调控“检查点”被移除，导致RB1持续磷酸化和细胞周期不受控制地进行。这一通路失调在DMG的治疗中引起了人们的关注。 近期研究也表明，成纤维细胞生长因子受体1 ( FGFR1 ) 基因的激活点突变具有重要意义。这些改变的特征是MAPK通路激活，常见于成人丘脑背侧弥漫性神经节瘤(DMG)。FGFR1突变型DMG的临床预后通常较好。 异柠檬酸脱氢酶 ( IDH ) 突变在 H3 K27 改变的肿瘤中并不常见，其存在应引起对弥漫性胶质瘤的怀疑；然而，有少数报道的病例同时存在H3.3 ( H3F3A ) 和IDH突变，这些病例往往发生在老年患者中，并提示预后较好。 将这些不同的标志物与组织学和放射学特征结合起来，可以更精确地将 DMG 定义为一个独特的临床病理实体，从而影响临床实践并塑造治疗研究目标。 8. 组织病理学 H3 K27 突变的弥漫性中脑胶质瘤（DMG）具有广泛的形态学特征，这有时会掩盖其侵袭性的临床表现，尤其是在儿童肿瘤中。根据 WHO 2021 分类，诊断主要依据相关的分子改变，因为无论组织学表现如何，这些肿瘤均被归为 WHO 4 级。不出所料，形态学和分子标志物之间存在相关性，H3 K27M 与更高级别的形态学特征相关。DMG 通常呈弥漫性浸润，肿瘤细胞散布于神经成分之间，通常没有清晰的肿瘤-脑界面。细胞学上，肿瘤细胞具有星形胶质细胞特征，但偶尔也可能出现少突胶质细胞样细胞。它们的特征是细胞密度高、核异型性和有丝分裂活性增强。它们通常还表现出血管周围假菊形团样结构和高级别显微镜特征，包括活跃的有丝分裂、微血管增生和/或局灶性坏死。免疫组化（IHC）在诊断中起着核心作用。当存在经典突变时，肿瘤细胞弥漫性表达H3 K27M突变蛋白，同时伴有H3 K27me3的整体丢失，反映了PRC2介导的甲基化被破坏。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的表达通常保留，支持神经胶质谱系，而少突胶质细胞转录因子2（OLIG2）的表达则存在差异。IHC上的其他标记物，包括ATRX丢失和p53过表达，也存在差异性，反映了ATRX和TP53基因的潜在遗传改变。 9. 治疗 由于目前尚无全球统一的治疗方案，H3 K27 突变型深部中线胶质瘤 (DMG) 的治疗极具挑战性。由于肿瘤位于中线深处，通常难以进行手术减瘤和最大程度切除。尽管分子特征分析和治疗研发取得了进展，但 H3 K27 突变型 DMG 患者的总体预后仍然较差。这凸显了临床上对更有效、更持久的治疗方法的迫切需求。 对症治疗的重点是使用皮质类固醇或贝伐单抗来减轻肿瘤周围血管源性水肿，同时进行脑脊液分流以治疗梗阻性脑积水。 以下章节将回顾H3 K27突变型弥漫性中枢神经系统疾病（DMG）的标准治疗方案和正在研究的疗法。表1总结了现有数据，包括关键疗效指标和部分治疗方法的局限性；表2概述了正在进行的众多临床试验，这些试验旨在探索新的治疗方法。 表 1. DMG 的现有疗法和研究性疗法概述。 表 2. 正在招募 DMG 或 DIPG 患者的临床试验。 10. 当前治疗格局 10.1. 放射治疗（RT） 局部分割放射治疗不仅是目前公认的标准治疗方案，也是唯一被证实能持续为H3 K27突变型弥漫性中脑胶质瘤（DMG）带来临床获益的疗法。光子技术，例如调强放射治疗（IMRT）和质子束治疗（PBT），是目前最常用的治疗方式。常规方案的总剂量为54-60戈瑞（Gy），分次照射，每日1.8-2.0 Gy，疗程约6周。临床靶区（CTV）通常定义为T2/FLAIR异常病灶加上1-2厘米的边缘，以排除微小浸润，同时考虑到脑干位置的限制。 多项研究已证实，H3 K27 突变型弥漫性中枢神经系统肿瘤（DMG）患者接受放疗（RT）后，肿瘤体积缩小，且生存获益显著。一项近期研究报告称，11 例患者中有 7 例在接受调强放疗（IMRT）3 个月后，T2-FLAIR 肿瘤体积缩小超过 50%。尽管大多数关于新诊断的 H3 K27 突变型 DMG 患者接受放疗的生存数据来自回顾性分析，但这些研究一致表明，与未接受放疗或仅接受化疗的患者相比，接受任何形式的放疗均可显著提高生存率。尽管放疗疗效显著，但对于 H3 K27 突变型 DMG 这种侵袭性强、病理异质性高的肿瘤而言，放疗并非持久有效的治疗方法。在同一项研究中，11 例患者中有 9 例最终出现疾病复发，且常伴有软脑膜和室管膜下播散。此外，DMG固有的遗传和表观遗传异常会导致细胞周期检查点和DNA损伤修复通路失调，而这些通路对于调节放疗造成的损伤至关重要，从而促进放射抗性。DMG的这种生物学特性在临床上表现为放疗后无进展生存期（PFS）相对较短，约为7-10个月。 尽管放疗的生物学效应在不同年龄组中总体一致，但儿童和成人患者的放疗技术和长期考量却有所不同。这些放疗方式之间的比较数据较为复杂；一项大规模回顾性分析比较了接受质子束治疗（PBT）和调强放疗（IMRT）治疗的胶质瘤患者的预后，结果表明接受PBT治疗的患者的中位生存期和5年总生存期均有所改善。相反，一项来自日本的回顾性研究纳入了新诊断的弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）患儿，结果发现PBT与历史队列相比并未带来更优的生存结果。尽管存在这些生存数据，但放疗方式的选择通常受多种因素影响，包括患者年龄、肿瘤与重要结构的邻近程度以及质子治疗中心的可用性。PBT具有明显的剂量学优势，因为它消除了与光子相关的“出射剂量”，从而避免了对周围健康脑组织的辐射损伤。这对于儿科患者来说尤其重要，因为他们面临更高的长期认知障碍、内分泌功能障碍和继发性恶性肿瘤的风险。 为了在保持疗效的同时减轻治疗负担，研究人员还探索了其他分次放疗方案。在一项纳入 253 例 DIPG 儿童患者的随机非劣效性试验中，研究人员比较了两种低分割放疗方案（13 次 39 Gy 和 15 次 45 Gy）与常规分割放疗方案（30 次 54 Gy）。各治疗组的中位总生存期相似（分别为 9.8 个月、8.2 个月和 8.7 个月）。各治疗组的急性毒性和延迟毒性发生率也相当，这表明缩短疗程可能减轻部分患者的治疗负担。 疾病进展时可考虑进行再次放疗（reRT）作为一种潜在的姑息治疗选择。多项回顾性研究和一项 II 期试验表明，局部 reRT 可为部分进展性 DMG 患者提供暂时的神经功能改善和适度的生存期延长；然而，获益持续时间通常有限，并且必须权衡累积放射毒性的风险。 10.2. 化疗 烷化剂，例如替莫唑胺和洛莫司汀，可与放疗同时使用，也可作为辅助治疗用于成人和儿童患者。NCCN成人高级别胶质瘤（HGG）指南指出，对于甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子未甲基化的H3突变型HGG，治疗方案可包括同步和辅助替莫唑胺治疗，但这属于2B类推荐。在儿童患者中，对于非桥脑肿瘤，替莫唑胺或洛莫司汀与放疗同时使用或作为辅助治疗属于2A类推荐；而对于桥脑肿瘤（弥漫性内生性脑桥胶质瘤，DIPG），建议参与临床试验或单独接受放疗。然而，支持在成人和儿童非桥脑弥漫性胶质瘤（DMG）患者中使用烷化剂的证据主要来源于回顾性研究和病例系列，而非前瞻性随机试验。在儿童桥脑DMG患者中，与历史对照组相比，临床试验和一项低分割放疗联合或不联合替莫唑胺的开放标签随机对照试验均未显示替莫唑胺联合放疗可带来生存获益。由于这些肿瘤几乎普遍未发生MGMT启动子甲基化，且受到血脑屏障的良好保护，因此它们缺乏其他高级别胶质瘤（HGG）中常见的对传统烷化剂的化疗敏感性。 历史上，铂类药物或拓扑异构酶抑制剂化疗方案曾被用于治疗包括弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）在内的儿童高级别胶质瘤（HGG）。然而，许多评估其在儿童人群中疗效的研究是在H3 K27M突变常规检测成为标准做法之前进行的。因此，将这些早期研究的生存结果转化到目前分子诊断明确的儿童HGG时代具有挑战性。总体而言，传统细胞毒性化疗尚未在弥漫性胶质瘤（DMG）患者中显示出持续的生存获益。 10.3. 多达维普龙/ONC201 2025年8月，FDA加速批准多达维普隆（ONC201，Modeyso ™）作为首个也是目前唯一用于治疗携带H3 K27M突变的进展性弥漫性中枢神经系统肿瘤（DMG）的全身性治疗药物。获批后，多达维普隆被纳入NCCN指南的2A类推荐。多达维普隆是一种首创的、可穿透血脑屏障的口服伊匹立酮类药物，最初于20世纪70年代获得专利，是一种肿瘤坏死因子（TNF）相关凋亡诱导配体（TRAIL）。然而，其对H3 K27M突变细胞的特异性疗效主要由更上游的机制驱动，它既是多巴胺受体D2（DRD2）的选择性高亲和力拮抗剂，又同时是线粒体蛋白酶酪蛋白水解酶P（ClpP）的变构激动剂。 DRD2是一种G蛋白偶联受体，在包括胶质母细胞瘤（GBM）和弥漫性胶质瘤（DMG）在内的多种癌症中经常过表达。研究表明，DRD2的拮抗作用能够抑制“促生存”蛋白激酶B（Akt）和MAPK信号通路。ClpP的过度激活会破坏线粒体氧化磷酸化，并触发整合应激反应（ISR），最终导致肿瘤细胞死亡。 一项针对未经分子筛选的胶质母细胞瘤（GBM）患者的临床试验中，对多达韦隆（dordaviropone）的应答者进行鉴定，结果显示H3 K27M突变肿瘤中存在独特的敏感性信号。后续数据证实了这一信号。最近，在2024年，一项整合了五项不同研究（四项临床试验和一项扩大用药方案）的汇总分析发表。虽然这种汇总方法能够评估更大规模的罕见病队列，但由于纳入了多种研究设计和一项扩大用药方案，也可能导致患者选择和治疗方案方面存在潜在的异质性。该研究共评估了374例患者，其中50例符合预先设定的纳入标准。值得注意的是，由于难以评估脑桥和脊髓肿瘤以及软脑膜播散患者的疗效，因此这些患者不符合纳入标准。这些排除标准导致研究人群更具选择性，并可能限制研究结果对更广泛的弥漫性巨细胞性神经病（DMG）患者人群的普遍适用性，尤其考虑到桥脑肿瘤病例占相当大的比例。此外，如果患者H3 27KM状态为阴性或未知，如果患者无进展或可测量的疾病，或者如果患者在入组前90天内接受过放疗，则也被排除在外。所有患者均在放疗后出现疾病进展，且大多数患者此前接受过化疗。除4例患者外，大多数患者为18至40岁的成年人，且Karnofsky/Lansky体能状态评分（KPS/LPS）至少为60分。值得注意的是，成年患者占多数，因为DMG更常见于儿童人群，这可能会进一步影响这些研究结果在不同年龄组中的适用性。 根据神经肿瘤学反应评估-高级别胶质瘤（RANO-HGG）标准，主要终点总缓解率（ORR）为20%，包括1例完全缓解和9例部分缓解。疾病控制率（DCR）为40%。中位缓解持续时间（DOR）为11.2个月。6个月无进展生存期（PFS）为35.1%，中位总生存期（OS）为13.7个月。糖皮质激素缓解率为46.7%，KPS/LPS缓解率为20.6%。60%的患者出现治疗相关不良事件（TRAE），其中最常见的不良反应为疲乏（34%）、恶心（18%）和淋巴细胞减少症（14%）。20%的患者出现3级TRAE毒性。未发生4级毒性或死亡。1例患者（2%）出现剂量减少/治疗中断。尽管这些结果显示出临床活性和良好的耐受性，但20%的客观缓解率（ORR）表明大多数患者未能达到客观的影像学缓解。DMG影像学反应的解读也较为复杂，因为放疗后治疗相关的变化可能会干扰影像学评估。此外，这些数据来源于非随机研究，临床获益的最终确认将取决于前瞻性随机试验，例如正在进行的ACTION试验（表1），这是一项国际安慰剂对照的3期研究，旨在评估新诊断的H3 K27改变型DMG患儿和成人患者在完成初始放疗后的OS和PFS。 11. 研究性疗法 11.1. 咪唑吡酮 ONC206 是一种第二代咪吡啶酮类药物，旨在提高此类药物的治疗上限。虽然它与前代药物一样具有 DRD2 拮抗作用和 ClpP 激动作用，但 ONC206 的化学结构进行了修饰，引入了二氟苄基取代基，使其与 ClpP 蛋白酶的结合亲和力提高了十倍。这种效力的增强导致其在 H3 K27M 突变细胞中产生更强的 ISR 效应，并且在临床前研究中已证实其能够降低体外培养的患者来源的 DMG 原代细胞的增殖和活力。目前有两项正在招募患者的 I 期临床试验，旨在评估 ONC206 作为单药疗法或与放疗联合治疗新诊断或复发性 DMG 患者的疗效和最佳剂量（表1）。 ONC212是另一种第二代咪吡啶酮类药物，与多达维普隆和ONC206相比，它除了与多达维普隆和ONC206一样通过ClpP介导的干扰发挥作用外，还具有独特的药理靶点，是一种强效的GPR132受体激动剂。ONC212已在多种癌症类型中进行研究，包括胰腺癌、黑色素瘤和血液系统恶性肿瘤，并显示出抗癌作用。尽管ONC212尚未在中枢神经系统肿瘤中进行正式评估，但鉴于其高效性和H3 K27突变细胞的共同代谢依赖性，值得在弥漫性中枢神经系统肿瘤（DMG）的背景下对其进行进一步研究。 11.2 免疫疗法 H3 K27 改变的弥漫性胶质瘤 (DMG) 独特的肿瘤微环境是重要的治疗靶点。这种“免疫冷”状态的特征是肿瘤浸润淋巴细胞和促炎分子相对缺乏，历史上限制了传统免疫疗法的疗效。一项纳入 2321 例胶质瘤（包括 DMG）患者的单臂荟萃分析，比较了抗程序性死亡受体 1 (PD-1) 和抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 疗法，结果发现免疫检查点抑制剂并未改善总生存期 (OS) 或无进展生存期 (PFS)。此外，汇总的客观缓解率仅为 10%。另一项单中心回顾性研究比较了接受单纯再放疗 (reRT) 或联合使用纳武利尤单抗 (nivolumab) PD-1 抑制剂治疗的复发性弥漫性内生性脑桥胶质瘤 (DIPG) 儿童的 PFS 和 OS，结果显示联合治疗方案的 OS 改善不显著。为了克服这一障碍，研究评估了嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法绕过内源性免疫抑制的应用。CAR T细胞经过基因工程改造，具有特定的抗原识别域，该域与肿瘤细胞表面结合后，会触发细胞内级联反应，最终导致T细胞活化、促炎细胞因子释放，并最终破坏肿瘤。一项发表于2024年的重要研究评估了靶向二唾液酸神经节苷脂2（GD2）抗原的CAR T细胞，GD2抗原在这些肿瘤上高表达。在11例经活检证实脑干或脊髓存在H3 K27M突变肿瘤的患者（年龄4-30岁）中，9例患者在接受静脉（IV）和随后的脑室内（ICV）给药后，获得了临床获益、影像学获益或两者兼有。其中1例患者在入组后30个月以上仍保持持续完全缓解。所有11例患者均在静脉注射CAR-T细胞后出现细胞因子释放综合征（CRS），且静脉注射剂量越高，剂量限制性毒性的发生率越高。接受后续脑室内（ICV）CAR-T细胞治疗的患者未出现剂量限制性毒性。尽管脑室内输注后未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），但所有患者均出现短暂性肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN）。TIAN与ICANS不同，ICANS与全身免疫激活相关，而TIAN是局部肿瘤周围炎症，可导致与肿瘤解剖位置相关的神经系统症状。尽管该研究的队列规模较小，未纳入丘脑受累病例，且受不良事件的限制，但它为通过细胞工程缩小肿瘤提供了强有力的概念验证。 此外，一项正在积极招募受试者的新型 I 期研究涉及世界上首个四靶点 CAR-T 细胞。这些细胞经过基因工程改造，可表达同时结合 B7-H3 (CD276)、EGFR806、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 和白细胞介素-13 受体 α2 (IL-13 zetakine) 的受体，并通过直接脑室内给药，以最大限度地提高局部暴露，同时最大限度地降低全身毒性。 除了细胞疗法外，肽疫苗在激活免疫系统对抗H3 K27M新抗原方面的应用也已被研究。一项研究纳入了8名既往接受过放疗和化疗的进展期成年患者。8名患者中有5名在接受抗PD-1治疗的同时接受了长链H3 K27M肽疫苗治疗，1名患者同时接受了烷化剂化疗；在仅接受疫苗治疗的2名患者中，1名患者获得了持续超过2.5年的完全缓解。尽管这些个体疗效令人鼓舞，但仍需要更大规模的前瞻性队列研究来评估该疫苗（理想情况下应作为单药疗法）的疗效，以明确基于肽的治疗方法在H3 K27突变肿瘤中的具体生存获益。 11.3 靶向治疗 11.3.1. 表观遗传疗法 组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂因其能够对抗 H3 K27 修饰肿瘤特有的全局表观遗传紊乱，被认为是弥漫性胶质瘤 (DMG) 治疗中的高优先级药物。H3 K27me3 的缺失会导致 H3 K27 乙酰化的代偿性增加，从而“劫持”转录组向致癌状态转变。HDAC 抑制剂（例如帕比司他）通过阻断负责去除乙酰基的酶发挥作用，从而试图“重置”这些异常的表达模式。帕比司他已在临床前研究中证实了其疗效，在患者来源的异种移植模型和基因工程模型中均显示出抑制肿瘤生长和延长生存期的作用。然而，关于其能否穿透血脑屏障的数据尚不一致。一项研究表明，帕比司他可在小鼠模型的脑干中达到治疗浓度，而另一项在非人灵长类动物模型中的研究则报告其脑脊液渗透性较低，表明其在高等动物中的血脑屏障通透性有限。这些相互矛盾的结果可能反映了不同物种在血脑屏障生理和药物外排转运体活性方面的差异。为了克服中枢神经系统渗透性差的潜在问题，并降低全身性副作用的高风险（这些副作用限制了其全部治疗潜力），研究人员对帕比司他的水溶性制剂MTX110的对流增强递送（CED）进行了研究。通过将药物直接递送到肿瘤间质空间，该方法在两项I期临床试验中展现出可控的安全性，中位总生存期（OS）为26.1个月，较历史基准有了显著改善。此外，第二代HDAC抑制剂已被证明具有更优的药代动力学特性；其中包括奎西诺他（quisinostat），它是一种强效的羟肟酸类抑制剂，具有很高的脑渗透性，并且已被证明能在DMG模型中诱导显著的组蛋白过度乙酰化。同样，罗米地辛（romidepsin）也显示出高效性，并在体内提供了持久的肿瘤控制作用。 11.3.2. 细胞周期通路抑制 CDK4/6通路失调（最常见的是CDK4/6-细胞周期蛋白D-RB轴的破坏）是H3 K27突变型弥漫性中枢神经系统肉芽肿（DMG）中常见的继发性事件，因此一直是治疗靶点。然而，尽管具有充分的生物学理论依据，但使用第一代抑制剂（如ribociclib）的临床疗效并不理想。一项ribociclib治疗儿童DMG的I/II期研究受限于样本量小和临床反应差，部分患者甚至出现坏死肿瘤体积增大作为治疗效应。中枢神经系统穿透性差和耐药性快速发展可能是造成这一结果的原因。Abemaciclib具有优异的中枢神经系统穿透性，目前正在一项针对儿童和青少年DMG患者的I期临床试验中进行评估。本研究采用术后长达 48 小时的连续微透析取样，以提供关于靶点结合和中线间质空间内药物浓度的确切人体数据（表1）。目前正在进行的临床试验也在评估 CDK4/6 抑制剂与多达韦隆的协同组合（表1）。 11.3.3. FGFR通路抑制 如前所述，FGFR1激活点突变在成人丘脑肿瘤中尤为常见，并可激活MAPK通路，使其成为精准抑制的理想靶点。口服FGFR1-3抑制剂Infigratinib在一项纳入26例FGFR改变复发性胶质瘤成人患者的II期临床试验中显示出疗效。在所有入组患者中，4例患者的疾病控制持续时间超过一年。这4例有效患者中，3例携带FGFR1或FGFR3激活点突变；1例携带FGFR3-酸性卷曲螺旋蛋白3 ( TACC3 )融合基因。FIGHT-207试验是一项II期研究，旨在评估另一种口服FGFR1-3抑制剂pemigatinib在晚期实体瘤患者中的疗效。该研究纳入了 107 例患者，其中 13 例患有不可切除的中枢神经系统肿瘤，包括胶质母细胞瘤 (GBM)。在该中枢神经系统队列中，5 例患者的靶病灶大小较基线有所缩小，3 例患者根据 RANO-HGG 标准达到客观缓解，3 例患者病情稳定。 11.3.4. PDGFRA抑制 PDGFRA基因的改变，包括激活突变和扩增，常见于部分患者，尤其是在儿童患者中。这些改变通过激活下游PI3K和MAPK通路促进肿瘤增殖和存活。在临床前弥漫性胶质瘤（DMG）模型中，已探索使用选择性抑制剂（如达沙替尼）靶向PDGFRA，结果显示可减少肿瘤增殖并部分消退，但并未转化为明显的临床获益。近期临床前研究和一项小型临床试验（n=8）表明，高选择性、可穿透血脑屏障的PDGFRA抑制剂阿伐普利尼对PDGFRA改变的胶质瘤模型具有活性，且该研究中有3例患者病情得到缓解。需要开展更大规模的阿伐普利尼研究，以证实其临床活性并进一步评估其安全性。 11.3.5. EZH2抑制 tazemetostat 是一种口服选择性 EZH2 抑制剂，于 2020 年获得 FDA 批准用于治疗上皮样肉瘤，但其临床前数据仍存在争议。2017 年发表的一项研究表明，小分子 EZH2 抑制剂通过破坏 PRC2 复合物的残余活性，抑制了携带 H3 K27M 突变的 DIPG 小鼠模型中的肿瘤细胞生长。然而，2022 年的后续研究表明，在某些弥漫性胶质瘤 (DMG) 中，EZH2 可能具有反常的抑癌作用，因为其催化活性的进一步丧失会加速表观遗传不稳定性，在这种情况下，tazemetostat 的疗效可能无法转化为临床疗效。 11.3.6. XPO1抑制剂 塞利尼索是一种具有高度中枢神经系统穿透性的选择性XPO1抑制剂，已在复发性胶质母细胞瘤（GBM）中显示出抗肿瘤活性。目前，塞利尼索已获FDA批准用于治疗难治性多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤，其在儿童神经肿瘤学中的疗效近期在一项针对复发/难治性实体瘤和中枢神经系统肿瘤的I期临床试验中进行了研究。尽管该研究中仅有一例H3 K27突变型弥漫性胶质母细胞瘤（DMG）患者，但该患者是接受9个疗程塞利尼索治疗后病情稳定的8例患者之一。目前，塞利尼索正在与放疗联合用于治疗DMG患者（表1）。 11.3.7. 其他 针对血管内皮生长因子受体 2 ( VEGFR2 ) 和EGFR 的通路抑制剂曾被研究作为治疗儿童 DMG（特别是脑干中的 DMG）的潜在疗法，但尽管之前接受过 RT，临床结果并未得到显著改善。 11.4. 增强型中枢神经系统递送方法 11.4.1. 对流增强输送（CED） 保护中线的生理屏障，特别是血脑屏障（BBB）和肿瘤内高间质液压力，可能导致全身治疗无效。为了克服这些屏障，将持续性药物能量输送（CED）与新型药物相结合已成为弥漫性巨噬细胞（DMG）治疗领域的研究热点。CED利用持续的低压梯度将治疗药物直接输送到肿瘤间质空间。它依赖于整体流动（对流）而非简单的扩散，后者通常受药物分子量和浓度梯度的限制。这种压力驱动机制使得药物（包括高分子量药物）能够分布在相对较大的体积内，在病灶部位达到治疗浓度，同时最大限度地减少全身暴露。2018年一项重要的I期临床试验评估了CED在脑干中的可行性和安全性。本研究纳入了既往接受过放疗的3至21岁脑干弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）患者。研究人员通过立体定向植入的输注导管，将一种放射性标记抗体[ 124 I]-8H9（可与DIPG高表达的表面抗原B7-H3结合）递送至肿瘤中心区域。研究结果显示，局部药物浓度高，且未出现剂量限制性毒性（DLT）。同一研究团队近期发表了另一项I期临床试验的结果，该试验评估了[24 I]放射性药物（124  I-omburtamab）在人体中的首次应用，该药物既可作为治疗药物，又可作为影像引导示踪剂，通过PET扫描实时追踪药物分布。该试验确定了最大耐受剂量。鉴于单次输注治疗药物会迅速从组织间隙清除，其疗效受限，因此，采用间歇性长期给药方式维持治疗药物浓度的慢性持续性药物输注（CED）是另一个正在积极研究的领域。如近期发表的临床试验所示，使用上述MTX110（水性帕比司他），通过植入式输注端口连接留置导管，慢性CED是可行的。 11.4.2. 聚焦超声（FUS） 聚焦超声（FUS）是一种非侵入性方法，有望解决弥漫性中脑巨细胞瘤（DMG）中血脑屏障（BBB）带来的挑战。FUS 结合低频声辐射和静脉注射的微泡，诱导微泡节律性收缩，从而短暂地局部破坏紧密连接并打开 BBB。这种局部开放有助于将全身性药物输送到脑干和丘脑，否则由于药物的分子量或极性，这些部位可能难以给药。一项近期开展的前瞻性单臂可行性临床试验纳入了既往接受过放疗（RT）和抗癌全身治疗的、临床或影像学表现为 DMG 进展的儿科患者。这些患者接受了多次神经导航引导的 FUS 治疗，并通过对比增强磁共振成像（MRI）证实了 BBB 的开放。随后，患者接受了帕比司他（panobinostat）治疗。总体而言，FUS 治疗耐受性良好，无需镇静或侵入性手术，所有入组患者均实现了 BBB 的确认开放。目前正在进行一项临床试验，评估 FUS 与口服依托泊苷的协同作用，以最大限度地提高治疗效果（表 1）。 11.4.3. 脑室内给药 在 CAR T 细胞疗法试验中，通过 Ommaya 储库进行 ICV 给药已越来越多地被采用，以绕过血管屏障，并在软脑膜间隙和中线结构中实现更均匀的分布，同时减少全身细胞因子负荷。 11.4.4. 鼻内给药 鼻内给药正在DMG患者中进行评估，旨在利用嗅觉和三叉神经通路绕过血脑屏障。这些颅神经提供了一条从鼻上皮到脑干的直接解剖通道，使治疗药物有可能避免经体循环和首过代谢。该方法目前在DMG患者中的研究仍处于非常早期的阶段。 12. 治疗研发中的挑战和局限性 尽管治疗研究不断深入，但由于转化生物学、药物递送、临床前模型和临床试验设计等诸多相互关联的挑战，H3 K27 突变型弥漫性大斑块（DMG）的临床进展仍然有限。这些障碍导致临床试验中治疗失败率居高不下，即使临床前数据令人鼓舞。 12.1. 药物递送和转化障碍 临床前疗效未能转化为有意义的体内活性是DMG治疗研发的核心挑战。这种脱节部分反映了肿瘤内药物暴露不足，以及临床前系统在可靠预测患者治疗反应方面的能力有限。 血脑屏障（BBB）渗透不足是造成这种差距的关键因素。在小鼠模型中，EZH2抑制剂的脑渗透性已被证实受到严重限制。同样，一项评估HDAC抑制剂帕比司他疗效的临床前研究表明，尽管在由H3 K27M表达驱动的脑干胶质瘤基因工程小鼠模型（GEMM）中，药物浓度高于正常大脑皮层组织，但这种升高很可能是由于GEMM中BBB的破坏所致，而非如DMG患者中预期的那样，药物能够有效穿过完整的BBB递送。 CED 为克服血脑屏障 (BBB) 穿透难题提供了一种很有前景的解决方案。为了支持这一方法，一项研究评估了在人弥漫性内生性脑桥胶质瘤 (DIPG) 异种移植模型中，EZH2 抑制剂的递送与腹腔注射和 CED 给药的比较。该研究表明，全身给药后，脑干肿瘤中 EZH2 抑制剂的浓度仅为血清浓度的 3.74%，表明只有极少量的药物能够穿透 BBB。相比之下，与全身给药的小鼠相比，CED 显著抑制了肿瘤生长，并显著延长了 DIPG 异种移植小鼠的生存期。 转化医学面临的挑战不仅限于药物递送。对于HDAC和EZH2抑制剂而言，尽管其临床前活性令人鼓舞，但其生物学效应可能受环境影响，从而限制临床疗效。研究表明，HDAC抑制剂会反常地激活转录程序，增强肿瘤适应性和促进侵袭性。此外，如前所述，EZH2可能具有肿瘤抑制功能，抑制EZH2可能导致反常的肿瘤发生。 联合药物疗法或许是克服这些局限性的一种策略。多项临床前研究采用组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合蛋白酶体抑制剂、转录因子抑制剂以及基于伊匹立酮的联合疗法（例如，多达韦普隆联合他泽司他），已显示出令人鼓舞的结果，包括抑制肿瘤生长、导致代谢紊乱以及激活整合应激反应。目前正在进行评估联合疗法的临床试验，例如NCT04943848和NCT05009992（表2）。 12.2. 临床前模型的局限性 临床前模型本身无法准确重现弥漫性胶质瘤（DMG）在解剖位置、表观遗传改变和肿瘤微环境方面的异质性。传统的体外系统，包括已建立的细胞系和二维培养，通常无法捕捉体内复杂的空间组织和肿瘤微环境相互作用。然而，人们正在努力进一步改进临床前模型，以更恰当地代表人类的DMG。患者来源的异种移植（PDX）和基因工程小鼠模型（GEMM）已被开发出来，以更好地重现关键的分子改变，例如H3 K27M突变和共存的基因改变，但这些模型仍然无法完全重现患者中观察到的肿瘤异质性的全部谱系。其他模型，例如源自啮齿动物或转基因小鼠的脑切片，可以更准确地保留肿瘤组织的细胞结构，从而将胶质瘤干细胞导入其中。脑类器官，即源自患者或经基因工程改造的三维脑肿瘤模型，能够更好地模拟体内环境，因为它保留了弥漫性微血管瘤（DMG）固有的遗传和分子异质性。这些先进的模型为研究肿瘤生物学和治疗反应相互作用提供了契机，使研究系统更接近人类疾病的实际情况。 12.3 临床试验设计挑战 临床试验设计是推进治疗研发的另一大限制因素。在分子分型时代之前，临床试验在不知不觉中将如今已知的H3 K27突变型弥漫性胶质瘤（DMG）患者纳入了异质性“高级别胶质瘤”（HGG）队列。这可能导致研究的疗法对那些如今被认为是生物学上独立实体的肿瘤具有不同的分子生物学和遗传驱动因素，因此疗效不佳。在当前的分子分型时代，DMG的罕见性以及该疾病通常较短的总生存期（OS）使得开展具有足够统计效能的随机对照试验变得极具挑战性。此外，由于儿童患者的发病率较高，且预后历来比成人患者差，DMG研究中儿科数据占据主导地位，因此迫切需要针对儿童人群开发新的治疗方法。研究还表明，患有 DMG 的成年人的肿瘤生物学与儿童人群不同，这种差异限制了儿科数据直接转化和推广到成人 DMG 的适用性。 针对特定年龄段的治疗策略以及多机构临床试验网络可以应对入组挑战并促进治疗药物的研发。创新的临床试验设计也有助于克服小样本量带来的限制。适应性试验设计允许预先计划的调整，例如扩大试验组、因疗效不佳而提前终止试验或根据中期分析调整剂量，从而提高试验效率并减少得出有意义结论所需的患者数量。同样，基于共同分子改变而非肿瘤位置入组的篮式试验可能为研究多种肿瘤类型（包括H3 K27改变的弥漫性胶质瘤）的靶向治疗提供机会。在统一的试验基础设施内同时评估多种治疗药物的平台试验也可以进一步加速药物研发，因为这样可以快速终止无效治疗，同时扩大或增加有前景的治疗方案以进行进一步评估。平台试验也经常包含适应性设计特征。例如，目前正在弥漫性胶质瘤中开展此类试验，例如NCT05009992（表2）。鉴于 DMG 的罕见性，治疗研发的持续进展可能取决于全球合作和协调的国际努力，这些努力能够汇集患者群体并协调各机构的试验方案。 12.4. 肿瘤内在耐药机制 癌症治疗耐药性可大致分为内在耐药和获得性耐药。内在耐药是指肿瘤本身固有的特征限制了治疗效果，而获得性耐药则是由于在治疗压力下发生的进化或适应过程而产生的。在弥漫性胶质瘤（DMG）中，内在耐药性主要由表观遗传失调对各种下游信号通路、肿瘤异质性和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的广泛影响所驱动。 12.4.1. 表观遗传失调 如第7 节所述，H3 K27 改变的突变会导致广泛的表观遗传重编程，从而影响多个下游通路。 这些表观遗传改变会影响DNA修复机制的表达。例如，乳腺癌1基因（BRCA1）等转录因子的抑制可显著降低同源重组修复（HRR）基因的表达，从而损害双链DNA断裂的修复。同时，组蛋白H3的乙酰化在碱基切除修复（BER）活性中发挥着调控作用。在差异甲基化基因突变（DMG）中，该位点的甲基化水平降低会导致H3 K27乙酰化水平相应升高。这种乙酰化和甲基化之间的失衡最终导致BER表达降低。由于DNA修复机制受损，H3 K27改变的DMG更容易积累基因突变，从而促进肿瘤进展。 表观遗传失调也会促进细胞周期不受控制地进行。H3 K27me3 通过压缩染色质来抑制基因表达，而 H3 K27ac 则使染色质结构松弛，从而促进基因表达。不出所料，低甲基化和乙酰化具有不同的下游效应。抑制 H3 K27me3 可通过沉默RB1、CDKN2A和CDKN4/6等基因，有效地移除 G1/S 期关键的细胞周期检查点。此外，它还通过激活生长因子受体（包括EGFR ）中伴随的功能获得性突变来抑制细胞凋亡并促进细胞生长。这些生长因子可以激活下游效应分子，例如 PI3K/Akt/mTOR 通路，从而促进肿瘤生长。 H3 K27ac 可导致某些信号通路的激活，包括PDGFR和MYC信号通路，而这两者均能促进肿瘤的生长和扩散。这些信号通路的激活可形成正反馈环路，因为乙酰化位点可保持染色质开放，从而允许启动子和增强子转录因子持续结合。SWI/SNF 染色质重塑复合物可进一步拮抗 PRC2 的功能，同时增加 H3 K27ac 的水平并降低 H3 K27me3 的水平，从而强化这种表观遗传状态。 12.4.2. 肿瘤异质性 DMG表现出肿瘤内异质性，不同的亚克隆群体对治疗的敏感性各不相同。尽管这种异质性的程度尚未完全明确，鉴于目前对DMG特异性亚克隆结构的研究有限，某些亚群体似乎本身就对治疗更具耐药性。 一项研究发现了一类醛脱氢酶阳性（ALDH+）肿瘤细胞亚群。这些ALDH+细胞表现出MYC、DNA损伤修复基因、早期2因子（E2F）靶基因、糖酵解相关基因以及mTOR通路组分的转录增强，从而增强了放疗（RT）诱导的损伤修复。在缺氧肿瘤区域可能出现其他耐药亚群。缺氧还可以诱导部分肿瘤细胞表达缺氧诱导因子（HIFs）。HIFs激活一些酶，这些酶支持肿瘤在低氧应激下存活。由于有效的放疗依赖于充足的氧合作用来产生氧化损伤，因此缺氧肿瘤对放疗的反应较差。 其他适应性机制涉及通过小型细胞外囊泡（sEVs）进行的细胞内通讯，肿瘤细胞亚群可以产生这种囊泡。例如，在接受放疗（RT）后，sEVs 可以释放，其中包含蛋白质、微RNA（miRNAs）以及与糖酵解、氧化磷酸化和DNA修复相关的代谢物。周围细胞摄取这些囊泡可能增强线粒体代谢，并导致治疗耐药性。 12.4.3. 免疫抑制性肿瘤微环境 “冷”肿瘤微环境的特征是免疫细胞浸润极少、促炎细胞因子表达低以及肿瘤突变负荷（TMB）低。这些特征共同导致了对许多标准疗法的耐药性。 近期单细胞和空间转录组学分析表明，少突胶质细胞前体细胞（OPC）是弥漫性胶质瘤（DMG）的主要起源细胞。在H3 K27突变存在的情况下，这些OPC样肿瘤细胞会继续增殖，但其进一步的胶质细胞分化会停止。这种分化阻滞会通过分泌转化生长因子-β（TGF-β）等免疫抑制细胞因子来抑制先天性和适应性免疫反应。TGF-β可促进周围髓系细胞的免疫抑制信号传导，并减少促炎细胞因子的产生。 胶质瘤相关髓系细胞（GAM）是肿瘤微环境中数量最多的非恶性细胞群，主要由小胶质细胞和单核细胞来源的巨噬细胞组成。这些GAM细胞无法有效募集或激活T细胞，从而限制了抗肿瘤免疫反应。因此，肿瘤微环境缺乏T细胞。由于肿瘤内不存在T细胞，靶向PD-1、PD-L1或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）（这些抗原存在于T细胞上）的免疫检查点抑制剂在弥漫性胶质瘤（DMG）中无效。地塞米松也会抑制DMG中CTLA-4的表达，加剧免疫治疗耐药性。 此外，尽管H3 K27突变会导致基因转录的多个下游效应，但DMG产生的用于免疫识别的新抗原相对较少。这种低TMB进一步降低了免疫原性，并促进了免疫逃逸。 12.5. 治疗耐药性的分子机制 弥漫性胶质瘤（DMG）存在多种分子改变，这些改变赋予其对化疗、靶向治疗和放疗的耐药性。如前所述，DMG中MGMT启动子甲基化并不常见。未甲基化的MGMT可导致DNA修复酶的表达，该酶可去除鸟嘌呤碱基上的烷基，从而逆转替莫唑胺等烷化剂造成的DNA损伤。因此，替莫唑胺对这些肿瘤的疗效甚微。携带TP53突变的DMG可能进一步增强对替莫唑胺的耐药性。在胶质母细胞瘤中，突变型p53具有功能获得性活性，可上调MGMT的表达。敲除突变型TP53可显著降低MGMT水平，并使替莫唑胺敏感性提高五倍，这表明TP53突变的DMG可能对烷化剂化疗具有特别强的耐药性。针对DNA损伤，p53缺陷细胞的克隆形成存活率约为90%，而p53正常细胞的克隆形成存活率约为50%。化疗耐药性与p53缺陷细胞中DNA修复加速相关。 PDGFRA和EGFR的突变也会导致化疗耐药。PDGFRA扩增通过激活 PI3K 和 MAPK 信号通路以及下游致癌程序（包括N-MYC、性别决定区 Y 盒 2 ( SOX2 )、核因子 κB (NF-κB) 和信号转导及转录激活因子 3 ( STAT3 )）驱动肿瘤的侵袭性行为。即使使用新一代PDGFRA酪氨酸激酶抑制剂阿伐普利尼治疗，PDGFRA突变的 DMG 仍可通过代谢重编程产生耐药性。肿瘤细胞通过上调过氧化物酶体增殖激活受体α（PPAR-α）和甾醇调节元件结合蛋白-1（SREBP1/2），转而进行脂肪酸代谢和氧化磷酸化，从而在治疗中存活下来。 EGFRvIII是胶质瘤中常见的EGFR突变体，因此也存在于部分弥漫性胶质瘤（DMG）中。该突变体无需配体结合即可激活，并持续处于激活状态，对包括PI3K、MAPK和STAT3通路以及原癌基因酪氨酸蛋白激酶（Src）家族激酶在内的多个信号通路产生下游效应。由于EGFR突变肿瘤能够进行分子重编程，因此针对EGFR的靶向治疗对胶质瘤的疗效甚微。例如，EGFR抑制可触发快速的适应性反应。通过阻断EGFRvIII，肿瘤细胞可以适应并激活一条替代通路，即上调TNF。 TNF可激活c-Jun N端激酶（JNK）、Axl受体酪氨酸激酶（Axl）和细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路，从而促进原发性耐药并克服EGFR抑制。此外，当EGFRvIII被阻断时，肿瘤细胞可上调磷脂酰肌醇3-激酶p110δ亚型（PI3Kp110δ），从而介导对厄洛替尼等EGFR抑制剂的敏感性。抗EGFR治疗后，受损的胶质瘤细胞可分泌TGF-β，激活YAP核转位和SNAI2表达，进而驱动间质细胞向不依赖于EGFR信号通路的状态转变。EGFR扩增和磷酸酶和张力蛋白同源物 ( PTEN ) 缺失还可以增强 DNA 修复机制并激活 RAS 依赖的 PI3K/Akt 和 MAPK 信号传导，进一步导致对化疗和放疗的耐药性。 13. 治疗监测和反应评估 随着新疗法的探索，监测治疗反应的新方法也随之出现。虽然监测性磁共振成像（MRI）可以无创地显示放射学上的治疗反应，但有时难以区分是近期放疗或免疫疗法引起的放射学假性进展、治疗期间的真正进展，还是假性反应（例如，患者接受贝伐珠单抗治疗可能导致放射学假性反应）。此外，标准反应（RANO-HGG）标准并非专门针对弥漫性胶质瘤（DMG）设计，存在局限性，尤其是在CAR-T细胞疗法和靶向疗法时代，这些疗法虽然改变了肿瘤生物学特性，但不会立即引起体积变化；或者，CAR-T细胞疗法和其他免疫疗法由于其引起的炎症反应，也可能模拟肿瘤进展。MET PET、FET、F-DOPA和18F-氟西克洛韦PET等先进影像技术正越来越多地用于区分肿瘤进展和假性进展，尤其是在常规MRI结果不明确的情况下。目前正在进行一项临床研究，评估18F-氟西克洛韦 PET 在患有 HGG（包括 DMG）的儿童中的应用，以区分疾病进展与治疗后变化（研究 ID：NCT05553041）。 血浆或脑脊液中的循环肿瘤DNA (ctDNA) 不仅可以作为诊断工具，还可以作为纵向疾病监测的重要客观辅助指标。放疗后血浆ctDNA水平下降，而随后MRI显示的肿瘤进展与ctDNA水平升高相关，表明ctDNA可作为一种微创工具用于连续疗效评估。在对接受多达韦普隆治疗的患者进行综合分析时，也观察到了这种分子监测方法，该分析采用了连续脑脊液采集。研究表明，部分患者的ctDNA水平升高先于影像学肿瘤进展，而ctDNA水平随时间推移下降的患者无进展生存期(PFS)更长，这表明ctDNA监测有助于预后评估。目前，有多项正在进行的临床试验，包括CAR-T细胞疗法研究和多达韦普隆联合疗法试验，正在评估液体活检生物标志物在治疗反应和疗效评估中的应用。 14. 结论 在表征H3 K27突变型弥漫性中枢神经系统肿瘤（DMG）的分子和表观遗传结构方面已取得显著进展，但将这些见解转化为持久的临床生存仍然是一项挑战。2025年8月，FDA批准多达韦隆（ONC201）用于治疗携带H3 K27M突变的进展型DMG，这是一个重要的里程碑；然而，其临床应用受到客观缓解率（ORR）约为20%的限制，凸显了相当一部分患者仍然缺乏有效的治疗选择。正如表2中总结的各种临床试验所反映的那样，该领域正在积极探索细胞免疫疗法、疫苗、靶向治疗与放射治疗的联合疗法以及新型局部区域给药方法，以克服本文概述的关键障碍。此外，改进疗效评估方法，包括整合先进的神经影像学和循环肿瘤DNA（ctDNA）技术，对于识别有效患者和优化未来的试验设计至关重要。最终，尽管多达维普隆的获批提供了一个期待已久的系统性基准，但 H3 K27 改变的 DMG 的治疗取得实质性进展将取决于通过协调的、国际性的、多机构的努力，有效地将生物学见解转化为持久的治疗益处。 微信号：maple31415926 点击“转发”吧