Parkinsonian Disorders

引文跨国药企掌握着全球医药行业最强大的网络资源和决策智慧，他们用真金白银投票选择的方向有更大概率是较符合技术进步规律的（当然这既不意味着他们的决策一定正确、也不意味着这些决策能够被有效执行），通过对他们所有核心产品管线进行系统梳理并定期更新，就有助于我们系统性地了解在大药企自己的话语体系里，究竟哪些方向是在做的、有进展的、值得期待的，从而可以对判断到底什么是所谓“主流技术方向”有更全面直观的依据。本篇将为大家梳理礼来、诺和诺德、强生、默沙东、艾伯维五家企业的管线情况。在GLP-1横扫一切的强势驱动下，无论是业绩和市值，还是各自的产品布局，全球大药企都在经历深刻的变局，甚至可以说进行了颠覆性的重排，仅是下面这张摘要图与半年前相比就有不小的差异。- 左右滑动查看更多 -Lilly礼来礼来在2023年一骑绝尘成功登顶全球药企市值之冠，更夸张的是在2024年刚过两个月又从5,000多亿飚到7,000多亿，眼看就要冲着人类有史以来第一个万亿市值药企的壮举而去了。不过，这疯狂的市值还是有大幅预支未来成长之嫌，毕竟过往业绩虽然表现不俗，但也绝不是成倍的爆发式增长，且看未来是“预支”还是“透支”了。当然，礼来的业绩成长本身确实非常震撼，Tirzepatide在第一个完整销售年度豪取53亿美元、其中Q4单季24亿，在这种震古烁今的爬坡速度驱动下，礼来整体收入额一举从2022年的285亿跃升到2023年的341亿，而且仍处在继续向上跃升的过程中，2024年的业绩指引就是收入提升到410亿左右。- 左右滑动查看更多 -管线的攻城略地仍在发力：在万众瞩目的减肥线上，Tirzepatide肥胖适应症终于获批、并公布了MASH二期临床topline数据，Retatrutide和Orforglipron的多个三期临床先后启动；自免线上，Mirikizumab终于获批、并公布了CD三期临床结果，而Lebrikizumab却收到了FDA的CRL；Donanemab上市却意外地再次被推迟；肿瘤线上，Pirtobrutinib获批CLL/SLL适应症，从POINT收购来的核药PNT-2002也加入管线。- 左右滑动查看更多 -NOVO NORDISK诺和诺德诺和诺德在这波GLP-1狂潮中，市值从1,000亿飙升到接近6,000亿，与礼来呈一时瑜亮之势，在公司创立百年之际达到了可以说是从未有过的高度。看诺和诺德这十年以来的业绩成长，也确实配得上市值的提升。Semaglutide的三个品牌合计在2023年带来了近220亿美元销售额，不过近几个季度在GLP-1中的处方量市场份额已经开始走平，Tirzepatide迅速爬坡带来的竞争压力肉眼可见。- 左右滑动查看更多 -产能制约依然是严重瓶颈，特别是从2023年5月之后低剂量的供应出现明显的受限、以至于对国际市场还会实施供应量限制，从2024年1月开始逐渐增加供应能力，比起半年报时候“will remain restricted”的表述来看应该是有所缓解；产能扩建则继续加码，连续三年持续Capex翻倍的计划。- 左右滑动查看更多 -最重要的研发进展当然还属Semaglutide获批用于心血管风险保护、公布慢性肾病和HFpEF等三期临床结果，以及刚刚公布Amycretin一期的惊艳减重数据；其他值得关注的进展包括高草酸尿症RNAi疗法Nedosiran终于获批，Icosema完成三期临床，从中国药企KBP收购高血压资产等；瘦身也在持续，两个罕见病疗法Belcesiran和Eclipse先后消失在管线中。- 左右滑动查看更多 -J&J强生强生虽然业绩持续稳定，但市值近期下滑到4,000亿以下，被礼来与诺和诺德连续超车。强生医药板块的业绩在大药企中还是相当稳健，其中Ustekinumab和Daratumumab两大引擎的驱动力都非常充足，Guselkumab和Macitentan+Selexipag也表现不俗，但Ibrutinib、Infliximab、Abiraterone、Paliperidone等曾经的超重磅品种确实老态渐显。研发方面最突出的依然是在多发性骨髓瘤领域的“遮断性”优势，不过近期高歌猛进似有放缓，主要进展包括：Talquetamab获得欧盟批准；Teclistamab两周一次剂型获批；Daratumumab皮下剂型公布一线可移植MM患者的三期临床数据；Cilta-cel二线MM适应症获得欧盟积极意见；BCMA/CD3/GPRC5D三抗JNJ-5322公布一期临床数据。其他值得关注的进展包括：2019年从Taris收购来的新型膀胱内药物输送系统TAR-200/201分别公布了二期和一期数据；FcRn单抗Nipocalimab公布二期RA数据并获得FDA突破性认证；FGFR抑制剂Erdafitinib获得FDA完全批准并公布三期临床THOR2研究结果。管线新陈代谢正在进行，从收购Ambrx获得ARX-517/788等ADC资产，而RPGR AAV从管线中被拿掉。- 左右滑动查看更多 -MSD默沙东默沙东近期收入端依然表现稳健，K药仍在增长并稳住了药王地位（虽然刚上位没多久），HPV疫苗也增速不减，这两大定海神针填上了Molnupiravir急速缩水以及Sitagliptin专利悬崖带来的缺口，市值还是逼近3,000亿。研发进展中依然一大半都还是围绕K药的各种扩适应症和联用方案，近期主要进展包括：围手术期NSCLC的三期OS结果；获批1L HER2阴性胃癌和胆管癌等适应症；与mRNA-4157合作启动NSCLC辅助治疗的三期临床。其他重点值得关注的包括：与第一三共达成重大合作获得多个ADC管线，其中U3-1402已提交上市申请；HIF2α抑制剂Belzutifan获批2L RCC适应症；TIGIT单抗Vibostolimab公布与K药联用的NSCLC二期数据；肺炎疫苗V116和PAH药物Sotatercept提交上市申请；从科伦引进的TROP2 ADC、BTK C481S抑制剂Nemtabrutinib、CYP11A1抑制剂和LSD1抑制剂MK-5684Bomedemstat等启动三期临床。此外，收购Harpoon获得的DLL3/CD3/Albumin三抗加入管线，而P2X3慢性咳嗽药物Gefapixant则再次收到CRL。- 左右滑动查看更多 -Abbvie艾伯维2023年以来，Adalimumab和Ibrutinib两大超重磅受竞争者的挤压销售额开始出现大幅下滑，所幸Risankizuma、Upadacitinib、Venetoclax、Cariprazine几个新生代贡献一定的增量，整体业绩才算没有太崩坏，因此市值基本上还是稳定在2,500亿上下。眼看着业绩支撑轴在发生更迭，艾伯维将Risankizumab和Upadacitinib的峰值预期提高到170亿和100亿以上，试图再造一个Adalimumab时代的免疫帝国。- 左右滑动查看更多 -管线方面同样是在经历重心的迁移：免疫线逐渐收缩到围绕现有重磅的适应症扩展，近期包括Risankizumab公布与Ustekinumab在CD适应症的头对头三期临床结果、Upadacitinib公布白癜风二期临床结果，此外IL-1α/β双抗Lutikizumab公布化脓性汗腺炎二期临床结果，另有SCF248、IL-2、GLP-2等新机制加入管线；肿瘤线进展包括收购Immunogen并获得多个ADC资产，CD20×CD3双抗Epcoritamab获得欧盟批准并向FDA提交末线FL的上市申请，Teliso-V公布NSCLC二期临床数据，同时补充了大批新项目进入管线；神经/精神线进展较多，帕金森复方药物ABBV-951提交上市申请，偏头痛药物Atogepant和Ubrogepant分别提交预防适应症的上市申请和公布前兆适应症的三期临床数据，此外通过87亿巨额收购Cerevel补充多个AD/PD管线。- 左右滑动查看更多 -数据声明本文选取截至2023年12月31日市值超过1,000亿美元的制药企业，共11家。已上市产品包括收入贡献较大的（年销售额10亿美元以上）、尚在增长或稳定期的（获批10年以上的基本不考虑）和仍在积极开发阶段的（正在进行重要适应症扩展的临床试验）；临床在研管线以年报季报的研发进度更新章节、研发日及重要会议展示材料和公司日常信息披露等取并集，故可以理解为公司自己认为当前优先级较高的管线，而并不覆盖全体管线。主要梳理信息包括近几个季度的市值和收入利润变化（多主业公司只取制药板块）、半年内最重要的审批进展和临床数据发布、以及未来近期的重要里程碑。\ | /★联 系 我 们投稿 | 发稿 | 媒体合作▶ sylvia.hua@generalbiologic.com数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写点击 阅读原文 订阅全球行业新闻

▎药明康德内容团队编辑  作为最常见的神经退行性疾病，阿尔茨海默病会严重损伤记忆、思考能力，最终可能导致死亡。阿尔茨海默病的一个典型症状是β淀粉样蛋白斑块，β淀粉样蛋白在大脑中堆积，导致的神经缠结与大脑萎缩以及认知能力下降密切相关。2023年，FDA完全批准的近20年来首款阿尔茨海默病新药lecanemab，正是通过抗体与β淀粉样蛋白特异性结合而起到治疗效果，成功改变阿尔茨海默病进程。现在，来自圣路易斯华盛顿大学的研究团队在一篇《科学-转化医学》论文中，展示了一种清除毒性蛋白斑块的新策略：通过抗体恢复神经系统免疫细胞的蛋白清理能力，直接动员自身的小胶质细胞来减少淀粉样蛋白沉积。在小鼠实验中，这款全新的免疫疗法能够成功减少毒性斑块，并减轻阿尔茨海默病样小鼠的行为异常，因此成为一款极具前景的潜在疗法。小胶质细胞是中枢神经系统中最重要的一类免疫细胞，正常情况下，它们会围绕着淀粉样蛋白斑块形成一道屏障，控制有害蛋白的扩散，并且还可以吞噬、破坏这些蛋白斑块。但在阿尔茨海默病中，小胶质细胞清理斑块的能力明显减弱了，而这一差异可能与ApoE蛋白有关。作为淀粉样蛋白斑块的组成部分，ApoE蛋白能够与斑块周围小胶质细胞上的白细胞免疫球蛋白样受体LILRB4结合，抑制小胶质细胞的活性。研究团队在检查阿尔茨海默病患者的脑组织切片时发现，患者的小胶质细胞表面有大量LILRB4受体；使用表达人类LILRB4受体的转基因小鼠模型，研究团队进一步证实了这一发现，并且证实LILRB4抑制了小胶质细胞清除β淀粉样蛋白斑块的能力。▲在阿尔茨海默病大脑中，β淀粉样蛋白斑块周围的ApoE蛋白（白色）与LILRB4受体（红色）结合（图片来源：参考资料[1]）上述发现也为治疗指出了潜在的路线。研究团队设计了针对人类LILRB4的单抗，并且对大脑中有β淀粉样蛋白斑块的小鼠模型进行了治疗，发现该抗体阻止了ApoE与LILRB4的结合，增强了小胶质细胞的活性。这些被激活的小胶质细胞，也有效减少了小鼠大脑中的斑块。▲与对照组相比，抗体治疗有效减少了阿尔茨海默病小鼠大脑中的淀粉样蛋白斑块（蓝色）（图片来源：参考资料[1]）全新抗体的使用也在行为测试中造成行为变化，减轻了小鼠的冒险行为。阿尔茨海默病患者往往会缺乏对过去经历的记忆，因此可能会做出冒险行为，例如更容易受骗。而用于清除蛋白斑块的抗体治疗，则显示出了改变行为的潜力。值得注意的是，直接靶向淀粉样斑块的药物可能会引起潜在的严重副作用。在阿尔茨海默病患者中，β淀粉样蛋白堆积在大脑动脉壁以及脑组织的其他部位。如果清除的是脑血管中的斑块，则可能会引起肿胀和出血，这种副作用被称为淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）。这项研究中使用的小鼠在血管上缺乏淀粉样斑块，因此研究人员尚无法评估这种副作用是否存在。目前，他们正在一种脑动脉上长有斑块的小鼠模型中检验这种风险。图片来源：123RF“Lecanemab作为首个能够改变疾病进程的治疗性抗体，证实了β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病进展中的重要性，”论文作者David Holtzman教授说，“它为开发其他免疫疗法提供了新的机遇，这些疗法使用不同的方法来清除大脑中的有害蛋白。”研究团队指出，由于有毒的蛋白斑块不仅与阿尔茨海默病有关，还是帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病等多种神经退行性疾病的特征，因此这种免疫疗法可能会对更广泛的神经退行性疾病治疗产生深远影响。目前，研究团队也在探索其他潜在的免疫疗法，以清除可能促进其他疾病的有害蛋白。参考资料：[1] Jinchao Hou et al, Antibody-mediated targeting of human microglial leukocyte Ig-like receptor B4 attenuates amyloid pathology in a mouse model, Science Translational Medicine (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adj9052[2] Immunotherapy for Alzheimer’s disease shows promise in mouse study. Retrieved Apr. 4, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1039990本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

“抗炎饮食”的说法正在流行，以往人们较为陌生的“抗炎饮食”“促炎饮食”成了热门词汇。那么，炎症对健康危害有多大？真的有吃了会促进炎症反应的食物吗？真正的抗炎饮食又该怎么吃？慢性炎症对健康危害有多大？这里说的“炎症”和我们平时说的“发炎”并不是一回事，平时说的发炎多为受伤以后的细菌感染导致的；而这里说的“炎症”是指体内的炎症环境，是人体内可能存在的慢性炎症，与人体C-反应蛋白和白介素的变化相关。身体慢性低度炎症，一般不容易察觉到，已有研究发现，其与亚健康、癌症、糖尿病、心脑血管疾病、阿尔茨海默病等都存在一定相关性。①1. 疲劳乏力、亚健康重庆大学附属肿瘤医院老年肿瘤科主任、营养科主任余慧青2023年在医院公众号刊文中表示，如果你平时有疲劳、乏力、状态差、亚健康状况，可能和身体慢性炎症有关。①2. 诱发癌症2023年发布的《抗炎饮食预防肿瘤的专家共识》表示，身体慢性低度炎症状态是诱发肿瘤的机制之一。②持续性的慢性炎症会对身体造成伤害，促进癌症的发生。比如：吸烟-气管炎-肺癌、胃炎-胃癌、慢性溃疡性结肠炎-结肠癌、肝炎-肝癌等。③3. 增加帕金森、心脏病风险特别是对于老年人，炎性衰老过程中的促炎反应还会增加阿尔茨海默病、帕金森病、动脉粥样硬化、心脏病、肌肉衰减等风险。如果本身就已经患有慢性疾病，慢性炎症的影响会更加不利。④“抗炎食物”和“促炎食物”清单请收好！中山大学孙逸仙纪念医院临床营养科林秀红曾在大众健康杂志刊文中表示，日常的生活习惯和饮食模式，都能在某种程度上影响慢性炎症的发展。在均衡营养的基础上，可以多选择具有“抗炎”效应的食物，认识和避免食用“促炎”食物。⑤【多吃丨“抗炎食物”清单】浙江省宁波市第一医院内分泌科主任励丽和营养科营养师刘佳宁曾在大众健康刊文中推荐了10种抗炎食物。⑥1. 三文鱼三文鱼含有抗炎成分欧米伽-3脂肪酸，对预防多种疾病都有帮助。可以每周吃两次鱼类。如果你不喜欢鱼，可以尝试高质量的鱼类相关食品。2. 海带这种含高纤维的褐色藻类可以帮助对抗炎症，而且有抗肿瘤和抗氧化的功效。海带、裙带菜和海藻都是很好的食物。3. 特级初榨橄榄油作为地中海地区的长寿秘诀，这种食用油提供了健康的脂肪量，可以对抗炎症、降低患哮喘和关节炎的风险，还可以保护心脑血管。4. 十字花科蔬菜青花菜、甘蓝小包菜、羽衣甘蓝和花椰菜都含抗氧化剂，可以使机体免受有害化合物的损伤。5. 蓝莓蓝莓不但可以减少炎症，而且可以防止大脑老化，预防癌症以及老年痴呆。6. 姜黄这种香料含一种天然的抗炎化合物——姜黄素，咖喱中也有这种成分。7. 姜姜对健康有很多益处，其中就有对抗炎症和控制血糖的作用。喝姜茶对任何一种饮食都是很好的补充品。8. 大蒜尽管在研究中的表现不稳定，但大蒜的确可以帮助对抗炎症、调节血糖和控制感染。9. 绿茶这种茶类含有抗炎的类黄酮成分，甚至还可以减少患某些癌症的风险。10. 红薯含有丰富的复合碳水化合物、纤维、β-胡萝卜素、锰和维生素B6、维生素C。红薯可以帮助体内的炎症康复。【少吃丨“促炎食物”清单】中国营养学会会员、注册营养师薛庆鑫2022年在科学辟谣刊文中表示，按照膳食炎症指数评分方法来看，以下食物都属于促炎食物。⑦1. 过量红肉红肉，包括常吃的猪牛羊肉，摄入过多的红肉会促进身体炎症反应的发生，还会增加患2型糖尿病、结直肠癌以及肥胖的风险。2. 加工肉类肉类食品在加工生产过程中会产生包括N-亚硝基化合物、多环芳烃类和杂环胺类在内的大量有害物质，过量食用会提高人体的氧化应激水平，产生炎症反应，比如烟熏肉、烤肉、火腿、香肠、培根等。3. 高碳食物摄入过多高碳水化合物的食物会刺激炎症分子的表达，比如精细的主食以及含糖较高的食物。4. 高盐食物食盐摄入过高不仅是高血压的危险因素，还会刺激炎症反应，对靶器官造成损害，比如烹调盐放得过多、常吃盐渍肉、咸菜。5. 反式脂肪酸经常摄入含有反式脂肪酸的食物也会促进炎症的发生，比如含有起酥油的面包、含有植脂末的奶茶、含有代可可脂的巧克力、含有人造奶油的蛋糕等。转自健康时报