作者: Sullivan, Pamela ; Wylie, Andrew A. ; Gannon, Hugh ; Schlabach, Michael ; Krall, Elsa ; Nayak, Sumeet ; Sinkevicius, Kerstin ; Ganapathy, Suthakar ; Chipumuro, Edmond ; Gokhale, Prafulla C. ; Tobin, Erica ; Brenneman, Jehrod ; Shenker, Sol ; Stegmeier, Frank ; Hixon, Jeff ; Grasberger, Paula ; Griffith, Jim ; McGuire, Michael ; Liu, Joyce F. ; Liu, Hanlan ; Matulonis, Ursula A. ; Olaharski, Andrew ; Murray, Morgan ; Cadzow, Louise ; Wilt, Jeremy ; Dodson, Anne E. ; Ali, Janid A. ; Sangurdekar, Dipen ; Mishina, Yuji

Abstract:

Defects in DNA repair pathways play a pivotal role in tumor evolution and resistance to therapy. At the same time, they create vulnerabilities that render tumors dependent on the remaining DNA repair processes. This phenomenon is exemplified by the clinical activity of PARP inhibitors in tumors with homologous recombination (HR) repair defects, such as tumors with inactivating mutations in BRCA1 or BRCA2. However, the development of resistance to PARP inhibitors in BRCA-mutant tumors represents a high unmet clinical need. In this study, we identified deubiquitinase ubiquitin-specific peptidase-1 (USP1) as a critical dependency in tumors with BRCA mutations or other forms of HR deficiency and developed KSQ-4279, the first potent and selective USP1 inhibitor to enter clinical testing. The combination of KSQ-4279 with a PARP inhibitor was well tolerated and induced durable tumor regression across several patient-derived PARP-resistant models. These findings indicate that USP1 inhibitors represent a promising therapeutic strategy for overcoming PARP inhibitor resistance in patients with BRCA-mutant/HR-deficient tumors and support continued testing in clinical trials.Significance: KSQ-4279 is a potent and selective inhibitor of USP1 that induces regression of PARP inhibitor–resistant tumors when dosed in combination with PARP inhibitors, addressing an unmet clinical need for BRCA-mutant tumors.

2024-09-12·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Structural and Biochemical Insights into the Mechanism of Action of the Clinical USP1 Inhibitor, KSQ-4279

Article

作者: Arkinson, Connor ; Walden, Helen ; Gundogdu, Mehmet ; Rennie, Martin Luke ; Liness, Steven ; Frame, Sheelagh

DNA damage triggers cell signaling cascades that mediate repair. This signaling is frequently dysregulated in cancers. The proteins that mediate this signaling are potential targets for therapeutic intervention. Ubiquitin-specific protease 1 (USP1) is one such target, with small-molecule inhibitors already in clinical trials. Here, we use biochemical assays and cryo-electron microscopy (cryo-EM) to study the clinical USP1 inhibitor, KSQ-4279 (RO7623066), and compare this to the well-established tool compound, ML323. We find that KSQ-4279 binds to the same cryptic site of USP1 as ML323 but disrupts the protein structure in subtly different ways. Inhibitor binding drives a substantial increase in thermal stability of USP1, which may be mediated through the inhibitors filling a hydrophobic tunnel-like pocket in USP1. Our results contribute to the understanding of the mechanism of action of USP1 inhibitors at the molecular level.

2024-09-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Design, synthesis, and biological evaluation of pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one derivatives as potent USP1 inhibitors

Article

作者: Ba, Ruixian ; Xiong, Bing ; Zhang, Junjie ; Xu, Jiahao ; Miao, Ze-Hong ; Liu, Tongchao ; Song, Shan-Shan ; Liu, Ben-Jin ; Li, Hongrui ; Wang, Dun ; He, Jin-Xue ; Huan, Xia-Juan

USP1 has emerged as a novel and potential target for drug discovery in single therapeutic agents or combination with chemotherapy and molecular targeted therapy. In this study, based on the disclosed structure of ML323 and KSQ-4279, we designed and synthesized a series of pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one derivatives as potent USP1 inhibitors by cyclization strategy and the systematic structure-activity relationship exploration was conducted. The representative compounds 1k, 1m and 2d displayed excellent USP1/UAF inhibition and exhibited strong antiproliferation effect in NCI-H1299 cells. Further flow cytometry analysis revealed that they could arrest breast cancer cells MDA-MB-436 in the S phase. Inhibition mechanism study of compound 1m indicated these derivatives acted as reversible and noncompetitive USP1 inhibitors. Of note, the combination of compound 1m with PARP inhibitor olaparib generated enhanced cell killing in olaparib-resistant MDA-MB-436/OP cells, and compound 1m exhibited excellent oral pharmacokinetic properties in mice. Overall, our efforts may provide a reliable basis for the development of novel USP1 inhibitor as a single therapeutic agent and in combination with PARP inhibitors.

项与 KSQ-4279 相关的新闻（医药）

2024-11-08

·凯莱英药闻

本周国内新药里程碑汇总：辉瑞PARP抑制剂获批，艾伯维CD3/CD20双抗申报上市

欢迎关注凯莱英药闻（收集周期：11.4-11.8，国内部分为首次申请临床、首次申请上市、首次批准上市的创新药）国内创新药IND汇总 1、安进：注射用替妥木单抗作用机制：IGF-1R单抗适应症：甲状腺相关性眼病 11月5日，安进的注射用替妥木单抗的临床试验申请获CDE受理。替妥木单抗（teprotumumab，Tepezza）是一种胰岛素样生长因子-1 受体（IGF1R）抑制剂，是美国食品和药物管理局首次批准用于治疗甲状腺眼病（TED）的药物。该药物可阻断IGF-1 等相关配体或激动型抗体介导的IGF-1R 信号通路激活，减少下游炎症因子的表达，减轻炎症反应，并可抑制OFs 分化为脂肪细胞或肌成纤维细胞，进而减轻TED 患者的疾病活动度，改善突眼、复视、眼部充血水肿等症状和体征。试验表明，接受Tepezza 治疗的患者与接受安慰剂的患者相比，眼球突出度从基线减少了2.41 毫米，而安慰剂组仅减少了0.92 毫米。接受Tepezza 治疗的患者中，有62%的患者在眼球突出度上获得了临床上显著的改善（≥2 毫米），而接受安慰剂的患者中仅有25%的患者获得了改善。 2、海思科：HSK39004吸入粉雾剂作用机制：—— 适应症：慢性阻塞性肺炎 11月5日，海思科的HSK39004吸入粉雾剂的临床试验申请获CDE受理。HSK39004是公司自主研发的全新的具有独立知识产权的靶向小分子抑制剂，临床前研究结果显示，HSK39004在离体气管环和体内疾病模型中表现出显著的气道舒张和抗炎作用，且安全性良好，是一款极具开发潜力的小分子阻塞性肺病治疗药物。 3、药物牧场：DF-003胶囊作用机制：ALPK1激酶抑制剂适应症：ROSAH综合征 11月6日，药物牧场的DF-003胶囊的临床试验申请获CDE受理。DF-003 是药物牧场基于自身靶点发现平台IDInVivo+和药物化学人工智能平台Medchem5开发的一款ALPK1激酶抑制剂，具有口服、强效、高选择性的特点。ROSAH是一种罕见的常染色体显性遗传性自身炎症性疾病，由 ALPK1 的遗传功能高活突变引起，最常见的症状是视力进行性下降，通常在 20 岁之前开始，眼科检查通常显示视盘抬高、葡萄膜炎和视网膜神经变性。该药物能够抑制ALPK1及其突变体的活性，这些变异体的高活突变是导致ROSAH综合征的主要原因。在临床前小鼠疾病模型中，DF-003展示出显著的治疗效果。 4、诺宇医药：18F-NYM005注射液作用机制：18F标记的PET药物适应症：肾癌核药 11月7日，诺宇医药的18F-NYM005注射液的临床试验申请获CDE受理。18F-NYM005采用18F标记，拟用于转移性肾透明细胞癌（ccRCC）的诊断。肾透明细胞癌是肾细胞癌中最为常见、恶性度较高的肿瘤，在我国的发病率呈逐年增长趋势。ccRCC患者实施手术治疗后仍有概率出现远处转移，早期诊断、准确分级和分期对制订有针对性的临床治疗方案有重要作用。诺宇医药成立于于2021年7月，立足核药诊疗一体化，面向肾癌、前列腺癌、胰腺癌等泌尿和消化道肿瘤重大未满足临床需求，围绕全新靶点和成熟靶点两个维度进行战略布局，自主构建核药软硬件研发平台并拥有全球知识产权，旨在建立全球顶尖的创新核药筛选和研发体系。 5、亚虹医药：ASN-3186胶囊作用机制：USP1抑制剂适应症：肿瘤 11月8日，亚虹医药的ASN-3186胶囊的临床试验申请获CDE受理。ASN-3186是一种新型、有效、选择性的USP1抑制剂，其酶活分析IC50值为个位数纳摩尔，并且对其他家族成员的选择性>1000倍。在BRCA1m三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系MDA-MB-436中，ASN-3186的抗增殖活性IC50<30nM。在MDA-MB-436 CDX小鼠模型中，ASN-3186体内的剂量依赖性单药抑制活性，其效力高于KSQ4279。此外，与PARPi抑制剂Olaparib联用时，高剂量组的肿瘤几乎完全消退。与吉西他滨联用，也观察到了合成致死活性。国内创新药NDA汇总 1、梯瓦：氘丁苯那嗪缓释片作用机制：VMAT2抑制剂适应症：亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍 11月5日，梯瓦的氘丁苯那嗪缓释片的新药上市申请（NDA）获CDE受理。氘丁苯那嗪是一款基于多巴胶受体超敏假说的囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）抑制剂，也是FDA 和NMPA 首次批准的氘代产品；与丁苯那嗪相比，氘代丁苯那嗪代谢速度较慢，且其疗效和安全性较丁苯那嗪有所提高。2017 年4 月，氘代丁苯那嗪获得美国FDA批准用于治疗亨廷顿病（HD）有关的舞蹈病；同年8 月，FDA 批准氘代丁苯那嗪用于治疗成人迟发性运动障碍（TD）。2020 年5 月，NMPA 正式批准氘代丁苯那嗪片用于治疗与亨廷顿病（HD）有关的舞蹈病及成人迟发性运动障碍（TD）。与氘丁苯那嗪片相比，氘丁苯那嗪缓释片将给药频次从每日两次降低到每日一次，可明显提高患者和护理者的依从性，并减少给药后的血药浓度波动。 2、艾伯维：艾可瑞妥单抗注射用浓溶液/注射液作用机制：靶向CD3/CD20双抗适应症：淋巴瘤近日，艾伯维的艾可瑞妥单抗注射用浓溶液/注射液的上市申请获CDE受理。艾可瑞妥单抗（epcoritamab）是一款在研IgG1-双特异性抗体，采用Duobody双抗技术平台构建，在两条重链的CH3分别引入K409R和F405L突变，体外通过Fab exchange形成双特异性抗体，通过募集T细胞杀伤CD20阳性肿瘤细胞。2023年，FDA已加速批准Epkinly（epcoritamab）上市，用于治疗复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），这是首款获FDA批准治疗DLBCL患者的双特异性抗体疗法。1/2期临床试验显示，在DLBCL患者中的总缓解率(ORR)达82%，完全缓解率(CR)为60%，包括67%的患者达到微小残留病(MRD)阴性。此外，在数据分析时（即中位随访14.8个月时），超过一半产生缓解的患者仍然持续缓解，中位缓解持续时间(DoR)尚未达成。试验中FL队列常见的治疗伴发不良事件（≥20%)包括注射部位反应、细胞因子释放综合征(CRS)、COVID-19、疲劳、上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛、皮疹、腹泻、发烧、咳嗽和头痛。国内创新药上市获批 1、辉瑞：甲苯磺酸他拉唑帕利胶囊作用机制：PARP抑制剂适应症：肿瘤 11月5日，辉瑞的甲苯磺酸他拉唑帕利胶囊的上市申请获NMPA批准。他拉唑帕利（talazoparib）是一种聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂，可以阻断PARP酶活性，并在DNA损伤部位捕获PARP，从而减少癌细胞生长，诱导癌细胞死亡。该药物于2018年获得FDA批准用于治疗患有有害或疑似有害生殖系乳腺癌易感基因（BRCA）突变（gBRCAm）人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌的成人患者。除此以外，该药物还在开发用于移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），及其他与靶向疗法联合用于各种实体肿瘤。根据一项他拉唑帕利与恩扎卢胺联合治疗DNA损伤修复（DDR）基因突变转mCSPC男性患者的国际多中心（含中国）3期随机研究显示，在携带DDR缺陷的mCSPC受试者中，在延长经研究者评估的rPFS方面，他拉唑帕利和恩扎卢胺联合治疗优于安慰剂和恩扎卢胺联合治疗。 2、安进：阿伐可泮胶囊作用机制：C5aR拮抗剂适应症：ANCA相关性血管炎 11月5日，安进的阿伐可泮胶囊的上市申请获NMPA批准，推测用于抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）。阿伐可泮（Avacopan）是种新型口服小分子药物，通过阻断中性粒细胞表面补体过敏性毒素C5a受体（C5aR1）来选择性阻断其作用。这种与C5aR1的相互作用被证明是抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）发病机制的核心，促进中性粒细胞的化学吸引和激活，最终导致内皮细胞损伤和炎症。该药物于2021年10月获美国FDA批准上市，是近十年首款获批的ANCA相关性血管炎新药，同时也是FDA批准的首款口服补体C5a受体抑制剂。2024年7月，安进与CSL Vifor公司达成协议，获得阿伐可泮在亚洲和拉丁美洲地区的商业化权益，其中包括中国内地市场。 3期ADVOCATE临床试验显示，与安慰剂（C3HI评分升高）相比，Avacopan显现出较好的疗效，患者肾活检结果得到了改善（C3HI评分有所降低），然而其P值并未＜0.01；慢性疾病评分（0~10分）也显现出类似结果，两组在基线时评分差距不大（4.7 Vs. 4.2），而Avacopan组仅进展了0.8分，对照组则为1.6分；在次要终点方面，不论患者基线时eGFR是否＜60ml/min/1.73㎡，Avacopan组的平均eGFR值高于对照组，并呈上升趋势，然而P值依然未＜0.01；此外，Avacopan也改善了UPCR水平。在安全性方面，Avacopan和安慰剂组的不良事件发生率基本相等，两组严重不良事件的发生率均为11%，并且没有不良事件与药物相关。 3、亚虹医药：灌注用盐酸氨酮戊酸己酯作用机制：—— 适应症：膀胱癌显影剂 11月5日，亚虹医药的灌注用盐酸氨酮戊酸己酯的上市申请获NMPA批准，与蓝光膀胱镜联用作为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的伴随诊断显影剂。氨酮戊酸己酯（APL-1706）是目前全球唯一获批的辅助膀胱癌诊断和管理的显影剂类药物，2021年1月，亚虹医药从Photocure公司引进了APL-1706在中国大陆及台湾地区的独家注册及商业化权利。2023年10月，公司在国际泌尿外科学会年会（SIU）上以口头报告形式首次发布Ⅲ期临床试验数据，临床结果入选Late-Breaking Abstract（LBA）。该研究证实了在中国患者中，APL-1706联合蓝光膀胱镜（BLC）在膀胱癌检测方面优于白光膀胱镜 (WLC)，尤其是原位癌（CIS）的检出，并且其耐受性良好。全球新药III期临床汇总感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

申请上市临床申请上市批准临床2期

2024-09-24

·米内网

【瞩目】海思科1类新药来袭！抢攻1400亿市场

精彩内容 9月23日晚间，海思科公告称，公司1类新药HSK21542注射液新适应症提交NDA获受理，用于治疗成人维持性血液透析患者的慢性肾脏疾病相关的中度至重度瘙痒；此外，1类新药HSK46575片提交IND获受理，拟用于治疗前列腺癌。米内网数据显示，2023年中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）抗肿瘤化药销售额超过1400亿元。据海思科公告，HSK46575片是公司自主研发的一种口服、强效和高选择性的小分子抑制剂，拟用于前列腺癌的治疗。临床前研究结果表明，HSK46575靶点明确、对转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)疗效确切、安全性好，是一款极具开发潜力的小分子药物。米内网数据显示，近年来中国三大终端六大市场抗肿瘤化药（含生物药）销售额均达千亿规模，2023年超过1400亿元，同比增长约5%。从治疗小类看，抗体药物以超40%的市场份额稳居首位，蛋白激酶抑制剂以约28%的市场份额紧接其后。近年来中国三大终端六大市场抗肿瘤化药（含生物药）销售情况（单位：万元）来源：米内网格局数据库在抗肿瘤领域，目前海思科有7款化药1类新药处于申请临床及以上阶段，其中处于I/II期临床的HSK39775片是一款USP1抑制剂，目前全球暂无同靶点药物获批，在研新药主要有海思科的HSK39775（I/II期）、先声药业的SIM0501（I期）、KSQ/罗氏的KSQ-4279（I期）等。处于I期临床的HSK40118片、HSK29116散均为PROTAC药物，分别靶向EGFR、BTK两大热门靶点。经过多年探索，目前海思科的PROTAC平台已布局了多个项目，集中在抗肿瘤领域，包括乳腺癌、实体瘤、前列腺癌、EGFR突变肿瘤等适应症。海思科在研的抗肿瘤化药1类新药来源：米内网综合数据库海思科以“创新”为内核，近年来持续加大研发投入与力度，2024上半年公司研发投入3.47亿元，其中研发费用2.15亿元，较上年同期增长2.48%。在持续的高强度研发投入下，海思科创新成果步入兑现期。今年以来，公司有苯磺酸克利加巴林胶囊、考格列汀片2款1类新药首次获批上市；HSK39775片、HSK42360片、HSK39004吸入混悬液、HSK44459片等8款1类新药获批临床（含非首次获批）。资料来源：米内网数据库、公司公告等注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至9月24日，如有疏漏，欢迎指正！本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 ●温馨提示● 因为微信公众号修改了推送规则，最近很多读者反映没有及时看到推文。把米内网设为“星标”，就能每天与我们不见不散啦，具体操作如下：【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

蛋白降解靶向嵌合体临床申请临床1期

2024-05-24

·医药魔方

Tango终止开发USP1抑制剂

5月23日，Tango Therapeutics宣布终止开发其泛素羧基末端水解酶1（USP1）抑制剂TNG348。目前，Tango正在开展TNG348单药或联合奥拉帕利治疗BRCA1/2突变型或其它同源重组缺陷（HRD）突变型实体瘤的I/II期临床试验。Tango表示，决定终止开发TNG348是因为在这项I/II期研究中有患者在接受单药治疗8周以上后出现3/4级肝功能异常。目前尚无患者接受TNG348+奥拉帕尼治疗。考虑到该药物的安全性问题，Tango认为终止开发是正确的决定。Tango总裁兼首席执行官Barbara Weber医学博士说：“患者安全始终是我们的首要任务，根据TNG348剂量递增研究的新数据，由于患者出现了肝毒性，我们决定不再推进其开发工作。虽然很难过，但从现有数据来看，我们相信终止开发是一个正确的决定。我们将把资金集中在现有的其它投资组合上，特别是PRMT5项目。我们仍然致力于并有信心在今年下半年提供TNG908和TNG462的全面临床数据更新。”目前，全球仅5款临床在研USP1抑制剂，包括HSK39775（海思科）、TNG348、KSQ-4279（KSQ/罗氏）、SIM0501（先声药业）和ISM3091（英矽智能/Exelixis），其中TNG348是第3款进入临床阶段的USP1抑制剂。Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

引进/卖出临床1期

100 项与 KSQ-4279 相关的药物交易

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