Hydromethylthionine mesylate

10月23-24日，第12届BiG IMPACT年会将在上海张江举行。10月24日分论坛三主题一将聚焦CNS 药物，下一站突破。查看详情可点击图片链接。 过去20年，AD药物研发失败率超过99%，被称为“药物黑洞”。 但2026年，事情变了：仑卡奈单抗和多奈单抗开始放量，礼来、罗氏、渤健、赛诺菲集体押注下一代靶点。 AD的“黑洞”，正在被凿开。问题是：谁将接棒Aβ，成为下一个百亿美元机会？ 本文看点： ● Aβ下半场：礼来、罗氏、Acumen、AC Immune ● Tau接棒：HMTM、Bepranemab、Diranersen、Etalanetug ● 新靶点：TREM2、NLRP3、APOE、突触保护、双靶点 ● 对BD和投资的启示   01   Aβ管线竞争进入下半场 Aβ 是目前 AD 领域临床验证最充分的疾病修饰治疗（DMT）靶点，近两年，随着仑卡奈单抗和多奈单抗先后在全球多个市场获批，AD治疗目标从缓解症状进一步转向延缓疾病进展，也为早期患者带来了新的治疗选择。 商业化表现也开始验证AD DMT疗法的市场潜力。仑卡奈单抗已进入快速放量阶段，2025年销售额达到4.54亿元，较上年全年增长超过200%，2026年上半年全球销售额约3.52亿美元；多奈单抗由于上市时间相对较晚，目前仍处于商业化爬坡阶段，2026年上半年销售额约为2.91亿美元。随着这两款产品的成功商业化，长期沉寂的AD药物市场开始被重新激活。 不过，Lecanemab和Donanemab仍面临ARIA及脑出血风险，这在一定程度上限制了适用人群，也增加了治疗前筛查和用药期间监测的负担。因此，给药便利性、长期安全性以及能否在早期患者中持续带来临床获益正成为下一阶段Aβ药物之间竞争的重点。 表1.全球进展至临床II 期及以上阶段的Aβ靶点积极在研管线 数据来源：Insight 数据库 在这一背景下，礼来继续推进多奈单抗的下一代Aβ抗体Remternetug。该药同样靶向焦谷氨酸化Aβ，目前其针对早期症状性阿尔茨海默病的III期。 TRAILRUNNER-ALZ 1研究已经完成。此前早期临床数据显示，Remternetug具有快速降低脑内Aβ斑块的潜力，高剂量组部分患者在约3个月内即可达到Aβ PET阴性水平，目前III期顶线结果尚待公布。 与此同时，罗氏的Trontinemab也已进入III期阶段。与传统Aβ单抗不同，Trontinemab采用罗氏大脑穿梭（brain shuttle）技术，将Aβ靶向抗体与可结合转铁蛋白受体的结构域融合，以提高药物穿越BBB的效率（图1）。I/II期临床研究显示，所有患者均实现Aβ减少，91%的患者达到完全清除，高剂量组平均降幅达到-99 CL。相比之下，多奈单抗和阿杜卡单抗在TRAILBLAZER-ALZ 4试验中治疗6个月后的平均降幅分别为-62 CL和-16 CL，斑块完全清除比例也明显低于Trontinemab。基于前期数据，罗氏于2025年启动TRONTIER 1和TRONTIER 2两项全球III期研究，目前均处于关键性临床验证阶段。 图1 Trontinemab作用机制 除礼来和罗氏外，Aβ赛道也在向更细分的作用机制延伸。 Acumen Pharmaceuticals开发的Sabirnetug（ACU-193）是一款靶向可溶性Aβ寡聚体的人源化单抗，可选择性中和被认为具有较强突触毒性的Aβ形式。I期研究显示，AD患者接受多次ACU-193注射治疗后脑内Aβ斑块沉积显著减少，效果与仑卡奈单抗相当。目前，该产品的II期ALTITUDE-AD研究正在进行中，预计2026年底公布顶线结果。 另一条路径是主动免疫。AC Immune与Takeda联合开发的ACI-24.060是一款Aβ疫苗，可诱导针对寡聚体及焦谷氨酸化Aβ的抗体反应，并有望降低ARIA风险。其ABATE 1/2期研究正在AD及唐氏综合征人群中推进，重点评估安全性和免疫原性，相关结果预计于今年公布。 当前下一代Aβ疗法已经从“清除Aβ”本身转向如何降低ARIA风险、改善给药体验，并让更多早期患者真正从治疗中获益。   02   Tau接棒，第二战场升温 尽管Aβ长期以来一直是AD治疗的核心靶点，但现有抗Aβ疗法对认知衰退的延缓幅度仍较有限，推动研究进一步聚焦Tau。正常情况下，Tau蛋白负责维持神经元微管结构稳定，而在AD患者脑内，Tau发生异常过度磷酸化并从微管脱离，随后错误折叠、聚集，最终形成神经原纤维缠结（NFTs），导致突触损伤和神经元功能障碍。越来越多证据表明，Tau不仅是疾病进展的重要标志物，也是驱动神经退行和认知下降的关键因素，因此Tau已成为继Aβ之后最重要的DMT靶点之一。 在Tau靶向药物中（表2），TauRx Pharmaceuticals研发的甲磺酸氢甲硫堇（HMTM，TRx0237）是全球首个进入晚期临床的口服Tau聚集抑制剂，已进入III期阶段。HMTM是一款口服蛋白聚集抑制剂，旨在抑制Tau等异常蛋白的错误折叠、聚集及纤维缠结形成。不过，其随机对照研究尚未形成无争议的临床获益证据，当前监管及商业化前景仍存在较大不确定性。 表2.全球进展至临床II 期及以上阶段的Tau靶点积极在研管线 数据来源：Insight 数据库 Bepranemab（UCB0107，贝瑞奈单抗）是优时比开发的一款靶向Tau蛋白的单抗，主要通过阻断病理性Tau在神经元之间的传播发挥作用。其II期TOGETHER研究在总体人群中未达到CDR-SB主要终点，但在Tau负荷较低的早期AD患者中观察到相对一致的认知获益和Tau-PET改善信号，提示早期、低Tau人群可能是更适合的目标患者。基于这些结果，优时比仍在继续推进该项目，并计划于2027年上半年启动新的II期信号确认研究，进一步验证其在低Tau早期AD患者中的临床疗效。 Biogen推进的Diranersen（BIIB080）则是一款靶向Tau的反义寡核苷酸（ASO），通过结合MAPT mRNA并抑制Tau蛋白合成，从源头降低细胞内外Tau水平。用于早期AD治疗。今年 5 月，Diranersen 刚刚完成了 II CELIA临床研究，该研究共入组 416 名早期症状性 AD 的参与者。结果显示，所有治疗剂量组均观测到 Tau 蛋白显著减少，并且呈现认知下降速度减缓的趋势。研究虽然未达到预设主要疗效终点，但渤健仍充满信心，明确表示将继续推进 III 期临床试验（图2）。 图2.DiranersenII CELIA临床研究未达到预设主要疗效终点 卫材的Etalanetug（E2814）则一款靶向Tau微管结合区（MTBR）的单抗，通过靶向微管结合区域（MTBR），清除已经生成的 tau 蛋白。Etalanetug 联合仑卡奈单抗的 II 期试验结果显示，这款药物能够快速、持续地降低与 tau 缠结形成密切相关的 MTBR-tau。当前Etalanetug正在开展DIAN-TU Tau NexGen II/III期研究以及针对散发性早期AD的II期Study 202，两项研究均探索其与抗Aβ药物lecanemab联合治疗的潜力；2025年9月，该药获得FDA快速通道资格。 总体来看，Tau病理与神经退行及认知下降的相关性强于Aβ，但目前尚无靶向Tau的药物获批，HMTM、AADvac1及多款抗Tau单抗也尚未确立明确、可重复的临床获益。现阶段Tau治疗整体仍处于“靶点参与已得到验证、临床获益尚待确立”的阶段，部分低Tau或特定亚组中的积极信号仍需前瞻性研究确认。未来突破可能取决于致病Tau的精准识别、细胞内靶点递送、患者病理分层，以及Aβ/Tau联合治疗策略的进一步验证。   03   新靶点涌现，多机制时代开启 免疫系统尤其是小胶质细胞、星形胶质细胞、外周免疫细胞、血管/淋巴系统及炎症介质广泛参与AD的发生、进展及神经退行过程。越来越多研究提示，神经炎症可能是推动疾病扩散和进展的重要机制，也因此成为AD新型治疗的重要方向。 其中，TREM2是小胶质细胞表面的重要受体。遗传学研究表明，TREM2功能异常与AD风险增加密切相关，因此，增强TREM2信号、改善小胶质细胞功能被认为具有较高的治疗潜力（表3）。 赛诺菲的VG-3927（SAR448851）是一款口服、脑渗透性小分子TREM2非降解型分子胶，可通过激活TREM2受体，调节小胶质细胞功能并增强其神经保护作用，与直接清除Aβ或Tau的治疗策略形成差异。I期研究显示其安全性良好，并实现明确的TREM2靶点参与；今年7月，赛诺菲已启动针对早期AD患者的II期研究，进一步评估其对相关生物标志物、疗效及安全性的影响。 除TREM2外，NLRP3也是当前神经炎症领域较为活跃的靶点之一（表3）。AC Immune今年启动了脑穿透型NLRP3抑制剂ACI-19764的I期临床研究。该药为口服小分子，主要评估安全性、药代动力学、脑脊液暴露以及IL-1β抑制等靶点参与指标，首批临床数据预计于2026年下半年公布。 表3.靶向 TREM2、NLRP3 、APOE及Aβ|Tau 双靶点的代表性在研品种 数据来源：Insight 数据库 遗传风险靶点同样成为新的研发方向（表3）。载脂蛋白E（ApoE）是中枢神经系统脂质转运的重要调控因子，也是AD最重要的遗传风险因素之一。其中，APOE4可呈基因剂量依赖性增加AD发病风险并提前发病年龄，而APOE2则具有一定保护作用。 基于这一遗传学基础，多家公司正探索APOE靶向治疗。代表性企业LEXEO Therapeutics已布局LX1001、LX1020和LX1021等基因治疗项目，其中LX1001通过递送APOE2基因，拟用于APOE4纯合子早期AD患者，以期降低疾病风险并延缓病程，目前已进入I/II期临床开发。 除干预病理蛋白和炎症通路外，突触保护也成为重要探索方向。突触功能障碍和突触丢失被认为是AD认知下降的重要病理基础，因此，维持突触结构与功能完整性具有直接的治疗意义。 目前相关策略主要包括两类，一是促进突触再生，如Spinogenix旗下在研的Tazbentetol，通过诱导神经元形成新的谷氨酸能突触，尝试恢复受损的神经网络连接。 另一种策略是减少突触毒性损伤，如Cognition Therapeutics的Zervimesine，通过作用于σ-2受体，降低Aβ等毒性寡聚体与突触受体的结合，从而保护突触功能。目前，两款药物均已在临床研究中显示一定积极信号，但仍需更大规模、设计更严格的试验进一步验证。 与此同时，多靶点协同干预也开始进入临床阶段。Aβ与Tau病理可能协同推动AD神经退行性变，因此，同时干预两条通路正成为潜在治疗策略，相关双靶点项目已推进至II期（表3）。 BeyondBio的BEY2153是一款口服小分子，旨在同时抑制Aβ和Tau聚集，临床前研究显示，其具备BBB穿透能力，并可在AD细胞及动物模型中改善认知表现、减少神经元损伤。此外，双靶疫苗AV-1959R+1980R及小分子s-603也已进入I期临床开发。 从研发趋势看，AD药物开发正由以Aβ、Tau等经典病理蛋白为核心的单一机制，逐步拓展至神经炎症、遗传风险、突触保护及多靶点协同干预等多元路径，治疗范式正在向多靶点、多机制并行探索的新阶段演进。   写在最后   AD这个“药物黑洞”已经被Aβ凿开了第一道口子。随着 Tau、神经炎症、APOE、突触保护及多靶点策略同步推进，AD 药物研发正从单一路径迈向多机制并行的新时代。 10月23-24日，第12届BiG IMPACT年会将在上海张江举行。其中10月24日分论坛三“CNS药物，下一站突破”，将邀请纽欧申医药创始人申华琼、T2 Pharma Consulting创始人Evangelos Tzanis、复旦华山医院教授虞培敏等，专门讨论CNS全球临床、抗癫痫药物研发、中国Biotech在CNS赛道的机遇与挑战。 报名入口 ▼ 参考资料 [1]https://medically.roche.com/content/dam/pdmahub/restricted/neurology/ctad-2024/CTAD-2024-presentation-kulic-latest-interim-results-from-brainshuttle-ad-study.pdf [2]https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/topline-results-phase-2-celia-study-diranersen-biib080-first [3]https://media-us.eisai.com/2026-07-13-Eisai-Presents-Latest-Findings-Showed-Etalanetug-Reduced-Alzheimers-Disease-Tau-Tangle-Specific-Plasma-Biomarker-MTBR-tau243-at-Alzheimers-Association-International-Conference-R-AAIC-R-2026 [4]https://db.dxy.cn/v5/home [5]各企业官微、官网，各种公开资料等 共建Biomedical创新生态圈！ 加入BiG会员

指南专辑 #指南共识（1000份） ＃指南共识2 精彩内容 一位50岁出头的中学教师，原本温和寡言，近一年却像变了一个人。课堂上当众讲粗俗笑话，在超市顺手拿走商品不结账，对妻子的哭泣无动于衷，却每天雷打不动地吃下整整一桶冰淇淋。家属带他辗转精神科、心理科，诊断从“抑郁症”改到“双相情感障碍”，药吃了大半年，人却越来越不对劲。 直到头颅磁共振结果出来——额叶和颞叶明显萎缩。 额颞叶痴呆，这个名字对大多数人陌生，却是早发型痴呆中仅次于阿尔茨海默病的第二大病因。2026年9月，中国微循环学会神经变性病分会发布了新版《额颞叶痴呆临床诊治指南》，下面与大家分享主要内容: 一、定义 额颞叶痴呆（FTD） 是一组以额颞叶变性（FTLD） 为病理基础的神经退行性疾病。FTLD是病理基础，FTD是其行为、语言和认知方面的临床表现。 主要临床亚型包括： 🅐 行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD） 🅑语义变异型原发性进行性失语（svPPA） 🅒非流利变异型原发性进行性失语（nfvPPA） 注：logopenic变异型PPA（lvPPA）临床与病理更倾向AD，不纳入FTD范畴。 二、临床表现 1. bvFTD 最常见亚型，约占50%~70%。核心特征为早期（3年内）出现以下5项行为特征中的至少3项，加1项认知特征： 行为特征： 🅐脱抑制行为（不恰当社交行为、冲动鲁莽等） 🅑淡漠或主动性下降 🅒失去同理心 🅓刻板、强迫性或仪式化行为 🅔口欲亢进和饮食变化（暴饮暴食、嗜甜、异食癖等） 认知特征： u执行功能障碍，记忆和视空间功能相对保留 其中淡漠（84%）和行为脱抑制（76%）最常见。幻觉、妄想等精神症状相对少见。早期遗忘和空间定向障碍不是排除依据。 2. svPPA 核心特征（两者必须同时满足）： 🅐对证命名障碍 🅑单词理解障碍 其他特征至少满足3项：语义知识障碍、表层失读或失写、复述能力保留、言语生成能力保留。 影像学：左侧为主的前颞叶萎缩，典型“刀切征”。 3. nfvPPA 核心特征至少满足1项： 🅐语言生成中🅑言语费力、发音错误和失真（言语失用） 其他特征至少满足2项：语法理解障碍、单词理解能力保留、语义知识保留。 影像学：左侧后额叶-岛叶区域异常。 4. 合并运动症状 🅐FTD-ALS：合并肌萎缩侧索硬化，约12.50%的FTD伴ALS表现🅑FTD-P：合并帕金森综合征🅒FTD-PSP：合并进行性核上性麻痹🅓FTD-CBS：合并皮质基底节综合征 三、检查方法 1. 神经心理学量表 2. 神经影像学 🅐MRI：基础检查，揭示各亚型特征性脑萎缩🅑bvFTD：不对称额颞叶及前扣带回萎缩🅒svPPA：左侧颞极萎缩，“刀切征”🅓nfvPPA：左侧后额叶和岛叶萎缩🅔FDG-PET：疾病早期葡萄糖代谢减低较结构萎缩更敏感🅕Aβ-PET：鉴别FTD与AD，检测淀粉样蛋白沉积🅖Tau-PET：MAPT突变患者可阳性 🅗DAT-PET：评估黑质-纹状体多巴胺能通路🅘DTI、fMRI、ASL：科研探索阶段，暂不推荐常规诊断 3. 体液生物标志物 🅐NfL（神经丝轻链）：神经退行性变辅助参考指标，但特异性低🅑脑脊液Aβ42及p-tau：异常提示AD病理，用于鉴别🅒血浆p-tau217/p-tau181：区分AD与FTD表现优秀 基因相关：   GRN：血浆/CSF PGRN水平显著降低，诊断准确度接近100%   · C9orf72：poly-GP可作为动态监测标志   · MAPT：p-tau181/t-tau比值降低 · SAA（种子扩增实验）：新兴技术，可检测TDP-43、tau种子活性 · 其他：YKL-40、GFAP升高，反映神经炎症，但缺乏特异性 4. 遗传学检测 推荐项目：全外显子测序（条件允许可全基因组测序）+ C9orf72六核苷酸重复扩增检测。 已发现17个致病基因，常见：C9orf72、MAPT、GRN。中国人群特点：MAPT和GRN更常见，TBK1、OPTN、CHCHD10等检出率高于西方人群；C9orf72最新检出率达5.24%。 四、诊断 诊断流程 确认核心病程特点：中老年期隐匿起病，逐渐进展 根据临床表现分型：   · 行为症状为主型 → 可能的bvFTD   · 认知症状为主型 → svPPA或nfvPPA 头颅MRI或PET/SPECT评估额颞叶或优势侧脑区萎缩/低代谢 → “很可能” 结合基因检测或病理结果 → 确定诊断 合并运动症状者进一步分型：FTD-P、FTD-PSP、FTD-ALS、FTD-CBS 各亚型诊断标准要点 bvFTD：2011年国际bvFTD标准联盟标准 svPPA/nfvPPA：2011年原发性进行性失语国际诊断标准 病理分型 FTLD按异常沉积蛋白类型分3类： FTLD-tau：MAPT突变相关 FTLD-TDP：GRN、C9orf72、VCP、TARDBP相关· FTLD-FUS：多见于散发性FTD 临床-病理关联：svPPA多提示FTLD-TDP，nfvPPA多提示FTLD-tau，bvFTD可与所有类型相关。 五、鉴别诊断 需重点鉴别的疾病： 约50%的bvFTD患者在确诊前曾被误诊为精神障碍，平均延迟5~6年。 六、治疗 目前尚无FDA批准的特异性药物，治疗以对症、非药物干预和疾病修饰探索为主。 非药物治疗（首选基础治疗） 🅐行为管理（bvFTD）：培养兴趣爱好、鼓励运动、简化社交环境 🅑语言训练（PPA）：单词检索训练、脚本练习· 家庭支持及多学科协作 对症药物治疗   症状 药物精神行为症状 SSRIs（帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林）； 非典型抗精神病药（喹硫平、奥氮平、阿立哌唑、布瑞哌唑）帕金森综合征 左旋多巴语言功能 美金刚淡漠 鼻内催产素（研究中，尚未临床应用）  所有药物需严格权衡临床获益与潜在风险。     疾病修饰治疗（在研） gGRN基因：latozinemab（AL001）获FDA突破性疗法认定； PR006基因疗法 C9orf72基因：ASO药物WVE-004（临床试验中） MAPT基因/Tau病理：ASO药物BIIB080；AADvac1抗Tau疫苗（nfvPPA I试验）；LMTM等  神经调控（探索性辅助治疗）🅐TMS：高频刺激背外侧前额叶可改善PPA语言、情绪及认知· tDCS/tACS：成本低，改善认知及行为症状 🅑PBM（光生物调节）：穿透深度优于TMS/TES，可作用于眶额叶等深部脑区     家庭支持及多学科协作 心理支持、护理指导、社会资源链接；神经科、精神科、康复科、心理科及护理等多学科紧密协作。 额颞叶痴呆，为什么总误诊为精神病或者抑郁病？下面分享几点思考: 一、从“西方经验”到“中国数据” 长久以来，FTD的临床认知几乎全部来自欧洲裔人群队列。高加索人群中，C9orf72基因的动态突变是FTD最常见的遗传病因，大型队列中可达6%到80%。中国医生拿着这些数据去看自己的病人，总觉得哪里不对——C9orf72突变在中国FTD患者中极为罕见，早期多项研究甚至未检出任何携带者。 转折来自国内FTD队列的积累。宣武医院武力勇教授团队联合天津环湖医院等中心的最新研究显示，在261例中国FTD患者中，MAPT基因突变占6.5%，TBK1占2.7%，OPTN占2.3%，而C9orf72仅占0.8%。更值得注意的是，TBK1和OPTN的突变频率显著高于西方报道，且携带者的临床表现高度异质——有的以行为异常n起病，有的表现为语言障碍，还有的合并了运动神经元病的体征。 这意味着什么？如果完全照搬欧美指南的基因检测策略，中国FTD患者中相当一部分遗传病因会被漏掉。新指南明确建议：对于早发性、有痴呆家族史或表现为叠加综合征的FTD患者，应尽早开展全外显子测序，检测范围需覆盖TBK1、OPTN等中国人群高频基因，而非仅盯着C9orf72。 这不是学术上的锦上添花，而是直接影响诊断效率的临床决策。 二、误诊代价： 五年，33% FTD最残酷的地方在于，它的早期表现太像“精神问题”了。 行为变异型FTD是最常见的亚型，约占全部病例的一半。患者最早出现的不是记忆衰退，而是脱抑制、淡漠、失去同理心和刻板行为。有人变得粗鲁冒犯，有人对家人完全冷漠，有人每天重复做同一件毫无意义的事。2025年的数据显示，约33%的bvFTD患者在确诊前被误诊为原发性精神障碍。 这个数字比十年前已经好多了。更早的研究中，约50%的bvFTD患者曾被误诊为精神疾病，从症状出现到正确诊断的平均延迟时间长达5到6年。 五年，对于一种中位生存期只有6到11年的疾病来说，五年意味着什么，不需要多解释。 鉴别bvFTD与抑郁症、双相障碍甚至精神分裂症，关键在于神经影像学证据。新指南推荐将Aβ-PET纳入疑似FTD的鉴别诊断流程，用于检测脑内是否存在淀粉样蛋白沉积——阳性提示阿尔茨海默病病理，而非FTD。额叶变异型AD在临床表现和萎缩模式上可以与bvFTD高度相似，此时Aβ-PET的鉴别价值尤为突出。DAT-PET则用于评估黑质-纹状体多巴胺能通路，辅助区分FTD伴帕金森综合征与帕金森病痴呆。 另一个值得关注的变化是评估工具。传统临床痴呆评定量表以记忆为核心维度，对FTD患者不够敏感——bvFTD患者早期记忆可能完全保留，但行为和语言已经严重受损。新指南引入的CDR plus NACC FTLD在原有基础上增加了行为/人格和语言两个领域，2023年GENFI进一步纳入了精神症状与运动症状模块。一个患者可能在记忆领域评分为0，但行为领域评分为2，总体评分因此从“正常”变为“异常”。这个改动看起来技术性很强，但它直接决定了轻度患者能不能被识别出来。 三、生物标志物 FTD的生物标志物领域，目前处于一个尴尬的中间态：有了一些有前景的指标，但几乎没有一个是“一锤定音”的。 神经丝轻链蛋白是目前最受关注的指标之一。FTD患者血液和脑脊液中的NfL水平显著升高，且能预测遗传性FTD前驱期向症状期的转化。但它的致命缺陷是缺乏特异性——肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、甚至艾滋病相关认知障碍中，NfL水平更高。它像是一个灵敏的火灾报警器，能告诉你“出事了”，但说不清是哪里着火、烧的是什么。 新指南对NfL的定位很务实：作为神经退行性变的辅助参考指标，阳性结果必须结合临床和其他检查综合判断。不夸大，不回避。 更有意思的是种子扩增实验（SAA）的引入。这项技术的原理是检测错误折叠蛋白的“播种活性”——就像朊病毒病诊断中使用的RT-QuIC技术一样，通过体外扩增来捕获微量的病理蛋白聚集体。在FTLD-TDP患者的嗅黏膜中，RT-QuIC检测TDP-43的敏感性为82.4%，特异性86.7%，但样本量仅17例，证据强度有限。皮肤tau-SAA的灵敏度为75%到80%，特异度95%到100%。 这些数字放在诊断试验的语境里，不算惊艳，但方向是对的。FTD的病理诊断长期依赖尸检，如果SAA技术能在脑脊液、皮肤甚至嗅黏膜中可靠地检测到TDP-43或tau的种子活性，活体病理分型就从“不可能”变成了“可能”。新指南将其列为前瞻性引入的新技术，措辞谨慎但态度开放。 四、治疗 翻遍整份指南的治疗部分，最诚实的一句话是：目前尚无经FDA批准用于治疗FTD的特异性药物。 但这不意味着临床医生只能束手旁观。现有的治疗策略可以概括为“症状导向的拼图”——用SSRIs改善淡漠和抑郁，用非典型抗精神病药控制脱抑制和冲动，用左旋多巴缓解帕金森症状，用美金刚尝试改善语言功能。每一种选择都是权衡利弊后的个体化决策，没有标准答案。 非药物干预被放到了优先位置。新指南明确建议将行为管理和语言康复作为基础治疗。bvFTD患者可以通过结构化的日常活动、减少感官刺激、简化社交场景来减轻行为症状；PPA患者则可以从单词检索训练和脚本练习中获益。这些干预不“高级”，但它们是安全的，而且有证据支持。 神经调控技术是近年来的研究热点。重复经颅磁刺激靶向背外侧前额叶，在PPA患者中显示出改善语言和情绪的潜力。经颅直流电刺激成本更低、操作更简便，低强度直流电刺激左右背外侧前额叶可提高皮层兴奋性和脑血流。光生物调节利用近红外光穿透颅骨，理论上能作用于眶额叶等深部脑区——而这恰恰是TMS和tDCS的盲区。 这些技术离“常规治疗”还有距离，但至少提供了一个方向：在药物研发屡屡受挫的FTD领域，非药物手段可能是短期内最现实的突破口。 真正让人看到希望的，是疾病修饰治疗。GRN基因突变导致颗粒蛋白前体不足，进而引发小胶质细胞炎症激活和TDP-43沉积。单抗药物latozinemab（AL001）通过阻断sortilin介导的PGRN降解，提高血浆和脑脊液中的PGRN水平，已于2024年获得FDA突破性疗法认定。基因疗法PR006的早期数据显示，接受治疗的患者脑脊液PGRN水平均升高，但血液中的升高只是暂时的，长期安全性和疗效仍需随访验证。 C9orf72相关的FTD则有反义寡核苷酸WVE-004在临床试验中，旨在减少异常转录本同时保留正常蛋白表达。MAPT及tau病理方向的ASO药物BIIB080、抗tau疫苗AADvac1都在推进中。 这些试验的规模都不大，结果也远未到“改变实践”的程度。但对于携带明确致病突变的家族性FTD患者来说，参与临床试验是目前唯一可能延缓疾病进展的路径。新指南对此的态度很明确：积极推进基因检测，符合条件的患者应积极参与疾病修饰治疗的临床试验。 中国FTD 流行病学数据一直是中国FTD领域的软肋。新指南坦承：中国尚缺乏全国性流行病学数据。 但一些未公开发表的数据透露了有趣的信号。天津环湖医院对216例FTD患者的随访显示，平均死亡年龄为71.3±10.3岁，中位生存时间13年，首次就诊后的中位生存时间10年。对比国际数据——FTD整体中位生存期6到11年，bvFTD约8.2到8.7年——中国患者的生存时间似乎更长。 这个差异可能来自多个因素：诊断延迟导致“发病时间”被高估、随访人群的选择偏倚、合并症谱的差异、或者确实存在种族相关的疾病进展差异。目前没有任何一个解释能被证实或排除。 指南对此的处理方式是审慎的：国际数据可作为初步参考，但在向患者和家属告知预后时，应明确说明这些数据主要源于西方人群。不把西方数据当作“标准答案”强加于中国患者，也不把未发表的本土数据当作确凿证据来宣传，这种克制在临床指南中并不多见。 对于临床医生，最实用的信息或许是：当一个中年患者出现难以解释的人格改变、行为异常或语言障碍时，头颅MRI不应该被遗忘。额叶和颞叶的萎缩，尤其是非对称性的萎缩，是FTD最直观的线索。如果MRI阴性但临床高度怀疑，FDG-PET可能捕捉到MRI看不见的代谢减低。而在诊断不确定时，Aβ-PET能帮助区分FTD与额叶变异型AD。 以上内容仅供参考，不作为医疗建议和依据。 参考文献 1. 中国微循环学会神经变性病分会额颞叶痴呆及相关疾病学组. 额颞叶痴呆临床诊治指南(2026版). 中华老年医学杂志, 2026, 45(9): 1390-1417.   声明:本平台旨在分享更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导、诊疗建议和法律依据。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，请权利人与我们联系，我们将尽快处理。 本期话题： 妈妈控制欲太强，怎么办？ 和孩子好好说话，没那么复杂，也没那么难 1.情感成熟的人，究竟是什么样的？ 2.厌学休学孩子社交回避的原因及疗愈之路 3.“最好的婆媳关系，是‘客气’” 4.你什么样，孩子就什么样：最高级的教育，从来不说大道理 5.越努力越迷茫？心理学视角下的三大破局思维，助你找回内心的锚 6.废掉一个孩子，就让他写作业写到深夜 家庭教育公众号点击下面名片进入心悦苑 老年临床医学公众号后台回复下载该指南，更多指南资料群里同步发放。 专辑公众号 ☞老年临床医学 #重症医学 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