主要目的：1比较LMTM 16 mg/天组与安慰剂组的ADAS-cog11;2比较LMTM 16 mg/天组与安慰剂组的ADCS-ADL23;3评估LMTM 16 mg/天给药长达52 周的安全性和耐受性。次要目的：4通过MRI测量并使用BSI定量，比较52 周内两个组别全脑萎缩的年发生率敏感性分析（包括评价次要影像学终点以确认无治疗揭盲）参见方案，还将在SAP中进行描述。将进行群体PK分析，以估计每例受试者的PK 暴露量，用于评价暴露量-效应关系；将在单独的群体PK SAP 或主SAP 的特定章节中定义上述内容。其他探索性分析参见方案

开始日期2025-03-04

申办/合作机构

缔脉生物医药科技（上海）有限公司

[+2]

CTIS2023-507661-26-00

/ Not yet recruiting临床1期

A PHASE 1, OPEN-LABEL, RANDOMIZED, THREE-PERIOD, THREE-TREATMENT, BALANCED, SIX-SEQUENCE CROSSOVER STUDY TO DETERMINE THE RELATIVE BIOAVAILABILITY OF DIFFERENT HYDROMETHYLTHIONINE MESYLATE (HMTM) TABLET FORMULATIONS AND STRENGTHS IN HEALTHY ADULT SUBJECTS.

开始日期2024-03-18

申办/合作机构

TauRx Therapeutics Ltd.

NL-OMON51826

/ CompletedN/A

A Phase 1, Randomized, Double-Blind, Placebo- and Positive-Controlled, Parallel-Group Study to Evaluate the Effect of LMTM on the Response to an Oral Tyramine Challenge and to Determine the Multiple-Dose Pharmacokinetics of LMTM. - Tyramine challenge with LMTM

开始日期2022-03-15

申办/合作机构

TauRx Therapeutics Ltd.

100 项与甲磺酸氢甲硫堇相关的临床结果

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100 项与甲磺酸氢甲硫堇相关的转化医学

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100 项与甲磺酸氢甲硫堇相关的专利（医药）

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472

项与甲磺酸氢甲硫堇相关的文献（医药）

2026-06-01·JPAD-Journal of Prevention of Alzheimers Disease

Assessment of clinical and neuroimaging efficacy of treatment targeting tau pathology in mild cognitive impairment and mild to moderate Alzheimer’s disease with hydromethylthionine mesylate using external control data

Article

作者: Bentham, Peter ; Schelter, Bjoern O ; Staff, Roger ; Wischik, Claude M ; MacSweeney, Emer ; Baddeley, Tom ; Stefanacci, Richard ; Muehlemann, Natalia ; Priel, Jan ; Froelich, Lutz ; Harrington, Charles R ; Miller, Sonya ; Evans, Emily ; Hull, Claire ; Sullivan, Tenecia ; Kook, Karin ; Ballard, Clive ; Pringle, Carol ; Sandu, Anca-Larisa ; Shiells, Helen ; Zetterberg, Henrik ; Yu, Jin-Tai ; Gauthier, Serge ; Storey, John M D ; Burns, Alistair ; Choon, Tay Siew ; Nazlee, Nafeesa ; Lo, Serena ; Downie, Diane ; Wilcock, Gordon K ; Asvatourian, Vahe

BACKGROUND:

Hydromethylthionine mesylate (HMTM) targets tau pathology and also has tau-independent symptomatic activity. A traditional randomised placebo-controlled trial (RCT) was precluded by loss of blinding due to urinary colouration and therapeutic activity at the minimum dose required to maintain blinding.

OBJECTIVE:

To evaluate the efficacy of HMTM in participants with mild cognitive impairment (MCI) and mild to moderate dementia due to Alzheimer's disease (AD).

METHODS:

Because a traditional RCT was not feasible without loss of blinding, we compared HMTM 16 mg/day in TRx-237-039 with propensity score matched true placebo controls from the FDA-sponsored Critical Path for AD (CPAD) database with the same inclusion/exclusion criteria (protocol TRx-237-080). We also compared HMTM 16 mg/day with matched natural history controls from the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) and with a meta-analysis of placebo arms from trials in comparable populations in analyses specified prior to the 104-week database lock of TRx-237-039.

PARTICIPANTS:

Propensity score matching yielded 127 pairs (HMTM n = 127; CPAD placebo n = 127) in the CPAD comparison, and 189 pairs in the ADNI comparison. A total of 218 receiving HMTM 16 mg/day were compared with meta-analytic controls (n = 1805-8567).

INTERVENTION:

HMTM 16mg/day MEASUREMENTS: Primary outcomes in TRx-237-080 were change from baseline to 78 weeks in ADAS-Cog₁₃ and whole brain volume (WBV). CDR-Sum of Boxes (CDR-SB) and CDR-Global were analysed at 104 weeks. ADAS-cog₁₁ and WBV were analysed in ADNI comparisons, and ADAS-cog₁₁, ADCS-ADL₂₃, CDR-SB and WBV were analysed in meta-analytic comparisons.

RESULTS:

Compared with matched CPAD placebo, HMTM 16 mg/day produced statistically significant differences in change on ADAS-Cog₁₃ (p < 0.0001) and WBV at 78 (primary; p < 0.0001) and 104 weeks (p < 0.0001), and CDR-SB differed significantly overall (104-weeks; p < 0.001) and in MCI (p = 0.007). The odds of progressing to a more advanced CDR-Global stage were lower with HMTM (overall OR 0.31) and particularly in MCI (OR 0.15) versus CPAD placebo. Clinical and brain atrophy outcomes were similarly statistically significant in comparisons with ADNI case-matched natural history data and in meta-analytic comparisons.

CONCLUSION:

Comparisons of HMTM treatment with CPAD, ADNI, and meta-analytic controls provide evidence consistent with clinical benefit HMTM. It has the potential to offer an accessible oral treatment option which could be delivered with minimal patient/physician burden.

2026-03-01·JPAD-Journal of Prevention of Alzheimers Disease

Clinical, imaging and blood biomarker outcomes in a Phase 3 clinical trial of tau aggregation inhibitor hydromethylthionine mesylate in mild cognitive impairment and mild to moderate dementia due to Alzheimer’s disease

Article

作者: Lo, Serena ; Asvatourian, Vahe ; Staff, Roger ; Bentham, Peter ; Hull, Claire ; Sullivan, Tenecia ; Shiells, Helen ; Downie, Diane ; Baddeley, Tom ; Froelich, Lutz ; Wischik, Claude M ; Muehlemann, Natalia ; Priel, Jan ; MacSweeney, Emer ; Ballard, Clive ; Harrington, Charles R ; Schelter, Bjoern O ; Pringle, Carol ; Penny, Lewis K ; Arastoo, Mohammad ; Zetterberg, Henrik ; Burns, Alistair ; Yu, Jin-Tai ; Kook, Karin ; Gauthier, Serge ; Sandu, Anca-Larisa ; Evans, Emily ; Nazlee, Nafeesa ; Stefanacci, Richard ; Miller, Sonya ; Storey, John M D ; Choon, Tay Siew ; Wilcock, Gordon K

BACKGROUND:

Hydromethylthionine mesylate (HMTM) targets tau pathology and has tau-independent symptomatic activity.

OBJECTIVES:

To evaluate the safety and efficacy of HMTM in participants with mild cognitive impairment (MCI) and mild to moderate dementia due to Alzheimer's disease (AD).

SETTING:

82 centres in Canada, European Union, United Kingdom and United States of America.

PARTICIPANTS:

A total of 598 amyloid β-PET positive participants were included; 44% (263) met clinical criteria for MCI due to Alzheimer's disease and 56% (335) were diagnosed with mild to moderate dementia due to AD.

INTERVENTION:

HMTM 16 mg/day and 8 mg/day were compared with methylthioninium chloride (MTC) 4 mg twice weekly, intended as an inactive urinary colourant to preserve blinding with respect to possible urinary discolouration caused by HMTM.

MEASUREMENTS:

HMTM and MTC were compared on cognitive and functional endpoints for the first 52 weeks followed by all receiving HMTM 16 mg/day to 104 weeks in a modified delayed-start trial design. Biomarker outcomes included change in plasma levels of neurofilament light chain (NfL), pTau217 and MRI measures of grey matter atrophy.

RESULTS:

It was not possible to demonstrate significant differences on the co-primary clinical endpoints (ADAS-cog₁₁ and ADCS-ADL₂₃) at 52 weeks due to symptomatic activity in the control arm. In participants with MCI, statistically significant differences in cognitive decline (ADAS-cog₁₃) emerged at 78 weeks (p = 0·0291) and 104 weeks (p = 0·0308) between early- and delayed-start HMTM 16 mg/day in analyses specified prior to the 24-month database lock. Statistically significant cognitive improvement over baseline score was sustained for 78 weeks in the early start MCI group, with no significant cognitive or functional decline to 104 weeks. There was a significant reduction in progression of neurodegeneration measured by NfL change (p = 0·0291) at 52 weeks in the whole population, consistent with significant reductions in progression of grey matter atrophy at 52 and 104 weeks, and a reduction in progression of tau pathology (pTau217, p = 0·0165) in MCI. Headache (1·5%) and diarrhoea (1·2%) were the most frequent adverse effects.

CONCLUSIONS:

Although HMTM 16 mg/day arrested progression of neurodegeneration and reduced grey matter atrophy at 52 weeks, symptomatic activity in the control arm precluded separation of treatment arms at 52 weeks on primary clinical endpoints. In participants with MCI, significant clinical separation was seen only at 78 and 104 weeks. This effect has been confirmed in a further study. HMTM was well tolerated and has the potential to offer an accessible oral treatment option with a benign safety profile which could be delivered with minimal patient/physician burden.

2026-02-01·Current Alzheimer Research

Hypertension is the Main Vascular Risk Factor for Cognitive Impairment, Microvascular Pathology and Brain Atrophy in Alzheimer’s Disease

Article

作者: Schelter, Bjoern ; Shiells, Helen ; Murray, Alison D. ; Tripathi, Shailendra Mohan ; Wischik, Claude M. ; Bentham, Peter ; Waymont, Jennifer ; Staff, Roger

Introduction::

Alzheimer’s Disease (AD) is the commonest pathology underlying dementia, but it frequently coexists with cerebrovascular disease (CVD). Existing literature supports a possible role for vascular risk factors (VRFs), including hypertension, diabetes and dyslipidaemia in AD pathogenesis. This study aims to determine whether VRFs contribute to typical AD pathogenesis or co-morbid CVD in mixed AD.

Methods::

Well-characterised probable AD subjects participating in two large clinical trials of Hydromethylthionine were classified into “typical AD” and “mixed” patterns based on FDG-PET images. VRFs, including hypertension, diabetes and dyslipidaemia, and MRI-derived White Matter Hyperintensities (WMHs) and brain fraction (as a measure of brain atrophy) were analysed to investigate the relationship between VRFs and AD subtypes.

Results::

Of 794 participants, 533 (67.1%) were classified as typical AD and 261 (32.8%) were classified as mixed. Among VRFs, cardiovascular risks were significantly more frequent in typical AD (59%) than in mixed subtype (47%) (p = 0.002).

Discussion::

We found that it was mainly hypertension that differed according to subtypes. Although brain atrophy is the main driver of cognitive impairment in patients with AD subtype, the microvascular pathology in the form of WMHs was significantly higher in patients with hypertension, irrespective of subtype.

Conclusion::

Although hypertension is the main risk factor for cerebrovascular disease, contrary to our expectation, hypertension is common in typical AD than the mixed subtype, and this association is driven by the hitherto unsuspected contribution of microvascular pathology to cognitive impairment in typical AD.

项与甲磺酸氢甲硫堇相关的新闻（医药）

2026-06-09

·搜狐新闻

阿尔茨海默症小鼠造模技术解析：百环生物助力神经退行性疾病研究与药物开发

一、阿尔茨海默症小鼠造模：痴呆研究的核心临床前平台阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease, AD）是最常见的神经退行性疾病，全球患者超过5500万，随着人口老龄化加剧，这一数字预计到2050年将突破1.5亿。AD的核心病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的细胞外老年斑、Tau蛋白过度磷酸化形成的细胞内神经原纤维缠结、突触丢失及神经元死亡，最终导致进行性认知功能衰退。目前临床可用的胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀）和NMDA受体拮抗剂（美金刚）仅能短暂缓解症状，无法阻止疾病进展，开发能够延缓或逆转AD病理进程的疾病修饰治疗药物（DMTs）已成为全球神经科学领域最紧迫的挑战之一。在这一背景下，阿尔茨海默症小鼠造模凭借其神经系统的高度保守性、基因编辑技术的成熟性以及病理进程的可控性，成为AD机制研究、药物筛选及治疗策略评估不可或缺的黄金标准临床前工具。通过转基因过表达、基因敲入、化学诱导或衰老加速等手段，研究者可在小鼠中成功复制出从Aβ沉积到认知障碍的完整病理谱系，为阿尔茨海默症小鼠造模的广泛应用奠定了坚实基础。二、为什么选择小鼠构建阿尔茨海默症模型？1. 神经系统与AD病理的高度保守性小鼠大脑在解剖结构、神经元类型、突触可塑性、神经递质系统及Aβ代谢通路方面与人类高度同源。在阿尔茨海默症小鼠造模中，Aβ沉积、Tau病理、神经炎症、突触丢失及认知障碍等核心病理特征，与临床AD患者的病理改变高度一致。特别是小鼠的APP（淀粉样前体蛋白）、PSEN1（早老素1）及MAPT（Tau蛋白）基因序列与人类具有高度同源性，使得转基因模型能够精准模拟家族性AD的遗传机制。2. 基因编辑技术精准可控小鼠拥有最成熟的基因编辑技术体系，包括转基因、基因敲除、基因敲入及条件性基因修饰。在阿尔茨海默症小鼠造模中，可精确控制致病基因的表达水平、时空特异性及突变类型，构建从单基因到多基因、从单病理到复合病理的系列模型，满足不同研究目的的需求。3. 认知行为评价技术成熟现代阿尔茨海默症小鼠造模评价已整合Morris水迷宫、新物体识别、恐惧条件化、Y迷宫、T迷宫及社交行为等多种认知测试，能够系统评估空间记忆、识别记忆、联合记忆及工作记忆等认知域，与人类AD的认知损害特征高度对应。4. 成本与伦理优势相比非人灵长类动物，小鼠饲养成本低、繁殖快、样本量充足，且符合3R原则。在阿尔茨海默症小鼠造模中，单批次实验可完成多组药物或干预措施的平行比较，兼顾科学严谨性与研发经济性。三、阿尔茨海默症小鼠造模的核心技术方法1. 转基因淀粉样蛋白模型转基因淀粉样蛋白模型是阿尔茨海默症小鼠造模中应用最广泛的类型，通过过表达人源突变APP或PSEN1基因，驱动Aβ过度产生和沉积：APP/PS1双转基因模型：将携带瑞典突变（K670N/M671L）的人源APP基因与携带ΔE9缺失突变的PSEN1基因共同转入小鼠，3-4月龄开始出现Aβ沉积，6-8月龄形成明显老年斑，伴胶质细胞活化及轻度认知障碍。该模型是研究Aβ病理及评估Aβ清除策略（如抗Aβ抗体）的经典阿尔茨海默症小鼠造模；5xFAD模型：携带5个家族性AD突变（APP瑞典、佛罗里达I716V、伦敦V717I；PSEN1 M146L、L286V），Aβ沉积更早（2月龄）、更密集，认知障碍进展更快，适用于快速药物筛选；APPswe/PS1dE9模型：与APP/PS1类似，但转基因整合位点不同，Aβ沉积和认知表型稳定，是评估Aβ疫苗及免疫治疗的常用模型；Tg2576模型：仅过表达APP瑞典突变，Aβ沉积较晚（9-12月龄），但病理进程更接近散发性AD的自然进展。2. Tau病理模型Tau病理是AD的另一核心特征，与认知衰退密切相关：P301S Tau转基因模型：过表达携带P301S突变的人源Tau基因，形成神经原纤维缠结、轴突变性及运动障碍，适用于研究Tau病理传播及Tau靶向治疗；rTg4510模型：可诱导性表达P301L突变Tau，通过Doxycycline调控Tau表达，可研究Tau病理的可逆性；3xTg-AD模型：同时携带APP瑞典、Tau P301L及PS1 M146V突变，同时呈现Aβ沉积、Tau病理及突触功能障碍，是研究Aβ-Tau交互作用的复合阿尔茨海默症小鼠造模。3. Aβ寡聚体注射模型Aβ寡聚体被认为是AD最主要的神经毒性形式：Aβ1-42寡聚体海马注射模型：将人工合成的Aβ1-42寡聚体立体定位注射于海马CA1区或侧脑室，快速诱导局部Aβ沉积、突触丢失及记忆障碍。该模型操作简便、周期短（2-4周），是评估Aβ毒性机制及急性干预策略的常用阿尔茨海默症小鼠造模；Aβ1-40/1-42纤维注射模型：注射预聚集的Aβ纤维，诱导更持久的病理改变，适用于研究Aβ种子效应及病理传播。4. 化学与衰老诱导模型D-半乳糖联合AlCl₃模型：长期皮下注射D-半乳糖（诱导氧化应激和糖基化）联合AlCl₃灌胃（诱导神经毒性），构建散发性AD样模型，伴认知障碍、Aβ样沉积及Tau过度磷酸化；链脲佐菌素（STZ）脑内注射模型：脑内注射STZ破坏胰岛素信号，诱导脑胰岛素抵抗、Aβ沉积及认知障碍，模拟3型糖尿病（脑型糖尿病）假说；自然衰老模型：利用18-24月龄老年C57BL/6小鼠，其自然出现认知衰退、突触丢失及轻度Aβ沉积，适用于研究年龄相关认知障碍；SAMP8快速衰老小鼠：自发性衰老模型，8月龄即出现明显认知障碍、Aβ沉积及氧化应激，造模周期短。5. 基因编辑与复合模型APP敲入模型：将人源APP突变基因敲入小鼠APP基因座，避免转基因过表达的随机整合和拷贝数效应，更精准模拟家族性AD；APOE4敲入模型：APOE4是散发性AD最强遗传风险因子，APOE4敲入小鼠可研究脂质代谢与Aβ清除的交互作用；TREM2突变模型：TREM2是小胶质细胞表面受体，其突变增加AD风险，适用于研究神经免疫机制。四、阿尔茨海默症小鼠造模的评价指标体系1. 认知行为学评估Morris水迷宫：评估空间参考记忆和学习能力，记录逃避潜伏期、平台穿越次数、目标象限停留时间；新物体识别实验（NOR）：评估识别记忆，计算辨别指数（DI）=（探索新物体时间-探索熟悉物体时间）/总探索时间；恐惧条件化：评估联合记忆，包括情境恐惧（海马依赖）和线索恐惧（杏仁核依赖）；Y迷宫/T迷宫：评估工作记忆和自发交替行为；** Barnes迷宫**：评估空间记忆，与水迷宫互补，避免游泳应激；社交行为测试：评估社交记忆和社交新颖性偏好。2. Aβ病理与沉积免疫组化/免疫荧光：6E10、4G8、82E1等抗Aβ抗体标记老年斑，定量斑块数量、面积及分布（皮层、海马、丘脑）；Thioflavin S/T染色：标记致密核心老年斑；Aβ ELISA：脑组织匀浆中可溶性Aβ40、Aβ42及不溶性Aβ水平；Aβ寡聚体检测：特异性寡聚体抗体（如A11、OC）Western blot或ELISA。3. Tau病理与神经退变AT8免疫组化：检测Ser202/Thr205磷酸化Tau；PHF-1免疫组化：检测Ser396/404磷酸化Tau；Gallyas银染：标记神经原纤维缠结；Tau ELISA：总Tau及磷酸化Tau水平；神经元标志物：NeuN免疫组化定量存活神经元数量；突触标志物：Synaptophysin、PSD-95、MAP2免疫组化/Western blot。4. 神经炎症与胶质细胞活化Iba1免疫组化：标记活化的小胶质细胞，定量细胞数量及形态变化；GFAP免疫组化：标记活化的星形胶质细胞；CD68/ED1：标记吞噬性小胶质细胞/巨噬细胞；炎症因子：IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β、CCL2、CX3CL1 ELISA或qPCR；补体系统：C1q、C3、C3aR检测。5. 突触功能与神经可塑性长时程增强（LTP）：海马脑片电生理记录，评估突触可塑性；长时程抑制（LTD）：评估突触抑制机制；微型兴奋性突触后电流（mEPSC）：评估突触传递功能；脑电图（EEG）：记录自发放电及癫痫样活动。6. 分子机制与多组学分析通过转录组测序、蛋白质组学、代谢组学及单细胞测序，在阿尔茨海默症小鼠造模中解析：APP加工通路（BACE1、PSEN1、Nicastrin、APH-1、PEN-2）；Aβ清除机制（IDE、Neprilysin、MMP9、LRP1、RAGE）；Tau磷酸化激酶（GSK-3β、CDK5、ERK2、JNK）及磷酸酶（PP2A）；自噬-溶酶体通路（LC3、p62、LAMP1、TFEB）；线粒体功能障碍（Drp1、Mfn2、PGC-1α、ATP产量）；表观遗传调控（DNA甲基化、组蛋白乙酰化、miRNA）。五、阿尔茨海默症小鼠造模的主要应用领域1. 抗Aβ疾病修饰药物研发在阿尔茨海默症小鼠造模中，可系统评估以下候选药物的抗Aβ效力：BACE1抑制剂：如Verubecestat、Lanabecestat（减少Aβ生成）；γ-分泌酶抑制剂/调节剂：如Semagacestat、Avagacestat（调节APP切割）；抗Aβ单克隆抗体：如Aducanumab、Lecanemab、Donanemab（促进Aβ清除）；Aβ聚集抑制剂：如Tramiprosate、ALZ-801（阻止寡聚体形成）；Aβ疫苗：如AN1792、CAD106（主动免疫诱导Aβ抗体）。通过量化Aβ沉积减少、认知改善及神经炎症减轻，在早期研发阶段即完成药效学评价。2. Tau靶向治疗研究Tau聚集抑制剂（如亚甲蓝衍生物LMTX）、抗Tau抗体（如Semorinemab、Zagotenemab）及Tau去磷酸化策略，可在阿尔茨海默症小鼠造模中评估其对Tau病理传播、神经元保护及认知功能的改善作用。3. 神经炎症与免疫调节小胶质细胞调节剂（TREM2激动剂、CSF1R抑制剂）、补体抑制剂及NLRP3炎症小体抑制剂，可在阿尔茨海默症小鼠造模中评估其对神经炎症的调控及认知保护效果。4. 中药复方与天然产物现代化石杉碱甲（Huperzine A）、银杏叶提取物（EGb761）、人参皂苷、姜黄素、白藜芦醇、丹参酮及复方（如黄连解毒汤、当归芍药散）等，可通过阿尔茨海默症小鼠造模现代化验证其抑制Aβ聚集、抗Tau磷酸化、抗炎抗氧化及改善认知的生物学效应。5. 功能性食品与营养干预Omega-3脂肪酸（DHA/EPA）、维生素E、维生素D、叶酸、维生素B12、益生菌及地中海饮食模式等，可在阿尔茨海默症小鼠造模中评估其通过"肠-脑轴"改善认知的系统性效应。六、百环生物：阿尔茨海默症小鼠造模的专业服务平台在神经退行性疾病临床前研究领域，百环生物建立了完善的技术服务体系，为制药企业、科研院所、生物技术公司及健康产品企业提供从模型构建到数据交付的一站式阿尔茨海默症小鼠造模解决方案。标准化AD模型平台百环生物已成功建立多种成熟的阿尔茨海默症小鼠造模体系，包括：APP/PS1双转基因模型（经典Aβ病理模型，3-4月龄Aβ沉积，6-8月龄认知障碍）5xFAD快速进展模型（早发Aβ沉积，2月龄病理，适用于快速筛选）3xTg-AD复合病理模型（Aβ+Tau双病理，研究病理交互）P301S Tau转基因模型（纯Tau病理，研究缠结机制）Aβ1-42寡聚体海马注射模型（急性Aβ毒性，2-4周认知障碍）D-半乳糖/AlCl₃散发性AD模型（非转基因，模拟氧化应激）SAMP8快速衰老模型（8月龄认知障碍，造模周期短）APP敲入精准模型（内源性启动子，避免过表达 artifacts）所有模型均经过严格的病理表型验证与阳性药物对照测试（如多奈哌齐、美金刚、Aducanumab类似物），确保Aβ沉积、Tau病理、神经炎症及认知障碍指标的稳定性与可重复性。多维度评价技术体系百环生物配备先进的神经行为学与分子病理平台，可在阿尔茨海默症小鼠造模中完成：Morris水迷宫、新物体识别、恐惧条件化、Y迷宫、Barnes迷宫认知测试；脑组织Aβ免疫组化（6E10、4G8）及老年斑定量分析；Thioflavin S致密核心斑块染色；Aβ40/Aβ42 ELISA及寡聚体Western blot；AT8/PHF-1 Tau磷酸化免疫组化及神经原纤维缠结定量；NeuN神经元存活计数及Synaptophysin/PSD-95突触标志物检测；Iba1/CD68小胶质细胞活化及GFAP星形胶质细胞活化分析；血清/脑组织炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）ELISA；海马脑片LTP电生理记录；转录组学/蛋白质组学/代谢组学/单细胞测序机制研究支持。药物筛选与机制研究服务百环生物支持基于阿尔茨海默症小鼠造模的抗Aβ药物、Tau靶向药物、神经炎症调节剂、干细胞治疗、基因治疗、中药复方、天然产物及功能性食品的系统评价、量效关系分析、联合用药优化及作用机制探索。专业团队协助客户设计合理的基因型选择、给药时机（预防性/治疗性）及评价终点，并提供符合NMPA/FDA申报要求的完整数据包。严格的质量与合规管理百环生物遵循实验动物伦理规范与数据完整性管理原则，所有阿尔茨海默症小鼠造模实验均设置野生型同窝对照、模型对照及阳性药对照，认知测试由经过专业培训的人员在标准化环境中盲法执行，电生理记录由专业技术人员操作，原始数据、视频记录、电生理数据及统计分析报告完整归档，确保研究结果的科学可信度与可追溯性。全流程项目支持从项目咨询、AD模型选择、实验方案设计、阿尔茨海默症小鼠造模构建、认知监测、病理评价到最终报告撰写，百环生物提供全流程技术支持与项目管理服务，助力客户高效推进AD疾病修饰药物研发、神经保护机制研究及认知健康产品开发。七、结语阿尔茨海默症小鼠造模以其神经系统的高度保守性、病理进程的可控性及基因编辑的精准性，正在成为神经退行性疾病研究与抗痴呆药物开发领域不可或缺的技术工具。无论是解析Aβ寡聚体的神经毒性机制，还是加速新型抗Aβ免疫疗法从实验室到临床的转化，选择一家技术扎实、体系完善的实验服务平台都是确保研究质量与研发效率的关键。百环生物深耕神经退行性疾病临床前研究领域，以标准化的阿尔茨海默症小鼠造模平台、多维度的评价技术体系与严谨的质量管理，为每一位合作伙伴提供高质量的临床前研究服务，共同推动阿尔茨海默症等神经退行性疾病的精准防治与创新疗法开发。返回搜狐，查看更多

2026-05-30

·认知与神经电生理

氢甲基硫堇甲磺酸盐（HMTM）治疗阿尔茨海默病Ⅲ期临床研究

最近有患者开始咨询HMTM的用药情况，今天分享一下该药物的最新三期临床试验结果。核心作者：Claude M Wischik、Richard Stefanacci、Peter Bentham、Henrik Zetterberg、Yu Jin-Tai（郁金泰）等发表期刊：《The Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease》（JPAD，2026，Q1，IF=7.8）研发药企介绍：本研究试验药物HMTM由新加坡TauRx Therapeutics（卓睿药业）独家研发，企业2002年正式成立，核心研发与运营基地设于英国阿伯丁，长期深耕tau蛋白聚集机制相关神经退行性疾病诊疗技术研发。论文核心信息本研究核心药物为氢甲基硫堇甲磺酸盐（HMTM），是一款口服tau聚集抑制剂，主要适用于AD-MCI以及轻中度AD患者。本次开展的是改良延迟启动Ⅲ期临床试验，整体试验周期为104周，包含52周双盲试验阶段与52周开放试验阶段，试验共纳入598例Aβ-PET阳性患者，其中44%为AD-MCI患者，56%为轻中度AD痴呆患者。试验设置两种HMTM给药剂量，分别为每日16mg、每日8mg，同时设置对照组，采用每周2次4mg的MTC给药方案，该对照组仅用于维持试验盲法，并非传统意义上的安慰剂对照（因 HMTM 会使尿液变色，无法用真安慰剂；采用极低剂量 MTC 维持盲法）。研究方法本次研究为加拿大、英国、欧盟、美国82家中心联合开展的多中心临床试验，整体分为两个试验阶段，前52周为双盲对照阶段，受试者按照4:1:4的比例随机分为HMTM 16mg/日组、HMTM 8mg/日组与MTC对照组，双盲阶段结束后进入为期52周的开放试验阶段，所有受试者统一更换为每日16mg的HMTM治疗方案。本次试验入组标准为：年龄＜90岁；Aβ-PET阳性；MMSE 16-27分；CDR 0.5-2；禁止使用胆碱酯酶抑制剂和美金刚。试验预设的主要临床终点为治疗52周时的ADAS-Cog₁₁、ADCS-ADL₂₃评分变化，次要研究终点与生物标志物终点包含治疗104周的认知功能、日常功能变化，全脑容积、灰质萎缩的MRI影像学改变，以及血浆NfL、pTau217、pTau181等核心病理标志物的水平变化。受限于HMTM药物特性，用药后会出现尿液变色的情况，无法设置传统安慰剂，因此试验采用极低剂量MTC维持盲法严谨性，同时研究后期通过与既往临床试验的安慰剂数据进行荟萃对照分析，进一步佐证试验结果的真实性。研究结果1.主要终点失败在试验预设的52周主要临床终点评估中，HMTM 16mg/日治疗组与MTC对照组的ADAS-Cog₁₁（P=0.56）、ADCS-ADL₂₃（P=0.74）评分无显著统计学差异，主要终点未达到试验预期，经研究分析，核心原因是作为对照的极低剂量MTC意外产生了临床症状改善效应，干扰了组间疗效差异的对比结果。 2.MCI亚组获得阳性结果在MCI亚组的长期疗效观察中，研究呈现出明确的阳性结果，持续接受每日16mg HMTM治疗的早期干预患者，在78周、104周的认知功能表现显著优于前52周使用MTC、后续切换HMTM治疗的延迟启动组，其中78周ADAS-Cog₁₃评分差值为−3.32（p=0.0291），104周评分差值为−3.83（p=0.0308）。早期持续用药的MCI患者，认知功能可维持78周持续改善，且治疗104周未出现明显的认知与功能衰退；而延迟启动治疗的患者，即便在52周后更换为标准剂量HMTM治疗，认知损伤也无法逆转追平早期治疗组，104周时认知功能显著低于基线水平。 3.核心生物标志物阳性结果本次试验的核心生物标志物结果均呈现稳定阳性，且不受对照组药效干扰。在神经退变指标上，HMTM 16mg/日组治疗52周的血浆NfL水平大幅下降，神经退变进程近乎停滞，组间差异具有统计学意义（p=0.0291）；在tau病理指标上，MCI亚组持续治疗104周后，血浆pTau217水平显著降低，tau病理进展得到有效遏制（p=0.0165）；在影像学指标上，HMTM治疗可显著减少海马、颞叶、扣带回等tau病理易感脑区的灰质萎缩，且52周、104周两个时间节点均验证了该保护效果。 4.安全性从安全性层面来看，HMTM整体耐受性良好，试验受试者完成率达79%，不良反应发生率极低且症状轻微，最常见的不良反应头痛（1.5%）、腹泻（1.2%）、贫血（0.6%）、嗜睡（0.9%）。试验全程未出现ARIA淀粉样蛋白相关影像学异常、5-羟色胺毒性、酪胺反应等严重安全问题，长期用药安全性表现优异。5.主要终点失败原因分析为解释52周主要终点的阴性结果，研究团队开展了事后荟萃对照验证，结果显示本次试验的MTC对照组患者认知衰退速度，显著慢于既往同类临床试验的真实安慰剂对照组，证实极低剂量MTC并非完全无药理活性，存在一定的症状改善效果，这也是本次短期主要终点无法区分组间疗效的关键原因。讨论从药物作用机制来看，HMTM具备双重治疗价值，一方面可抑制tau蛋白聚集、阻断神经原纤维缠结形成，实现修饰疾病进程的治本作用，另一方面能够提升海马体乙酰胆碱水平、保护线粒体功能，快速改善患者认知相关临床症状，是目前全球为数不多进入晚期临床试验的口服tau靶向治疗药物，与主流抗Aβ单抗类药物的作用机制形成互补。本次试验52周主要临床终点未达阳性，并非HMTM药物本身无效，而是试验设计存在客观局限性，因无法使用传统安慰剂，选用的低剂量MTC对照组产生了非预期的治疗效应，缩小了组间疗效差距，导致短期临床指标无法体现药物优势，该结果属于试验设计干扰，不代表药物无临床价值。试验明确体现出AD疾病不同阶段的干预差异，MCI作为AD的极早期阶段，tau病理是驱动认知衰退的核心因素，此时启动HMTM早期持续干预，能够有效阻断tau病理进展、保护神经元功能，锁定患者认知水平，阻止疾病持续恶化；而一旦错过早期窗口期，神经损伤形成后，即便后续启动规范治疗，也难以逆转已发生的脑组织与认知损伤，充分印证了AD早筛早治的核心诊疗理念。本次多项生物标志物结果高度统一、相互印证，且不受对照组药效干扰，NfL神经退变指标、pTau217 tau病理指标、脑灰质萎缩影像学指标的持续阳性改变，从分子、影像多个维度证实，HMTM能够真实延缓甚至阻断AD的疾病进展，具备明确的疾病修饰作用，并非单纯的对症缓解药物。相较于目前临床主流的静脉输注抗Aβ单抗药物，HMTM为口服给药方式，用药便捷、无需频繁就医监测、治疗成本更低、患者依从性更高，临床可及性优势显著，尤其适合AD早期MCI人群的大范围、长期规范化干预，具备广阔的临床转化与普及前景。国际专家对 HMTM 的临床态度在国际神经领域，学界对HMTM的态度呈现明显分化。以Wischik、Gauthier、Zetterberg等药物研发及核心合作专家为代表的支持群体，充分认可本次试验MCI亚组的稳健阳性结果，同时肯定了药物统一的生物标志物获益与优异的长期安全性，认为HMTM是首款实现临床突破的口服tau疾病修饰药物，打破了AD靶向治疗依赖静脉给药的局限，强调MCI阶段早期持续用药可实现明确临床获益。而多数独立学术专家以及FDA、EMA审评机构则保持审慎质疑态度，认为本次试验缺乏传统安慰剂对照，核心短期主要终点未达标，阳性结果仅来源于亚组分析与外部荟萃对照，证据层级与说服力有限，叠加该药物既往Ⅲ期临床试验存在多次结果波动的情况，目前暂不支持HMTM应用于临床常规治疗，仍需严格的安慰剂对照试验进一步验证疗效。总结 HMTM用于AD早期MCI阶段的持续干预，能够有效稳定患者认知功能，减缓神经退变、tau病理进展与脑灰质萎缩，具备明确的疾病修饰作用，安全性优异；受限于试验对照组意外起效的客观因素，药物52周短期主要临床终点未达阳性，目前全球学界整体保持谨慎乐观态度，暂不推荐常规临床使用，仍需开展严谨的安慰剂对照Ⅲ期临床试验进一步确证其临床疗效与应用价值。内容来源: Wischik C M, Stefanacci R, Bentham P, et al. Clinical, imaging and blood biomarker outcomes in a Phase 3 clinical trial of tau aggregation inhibitor hydromethylthionine mesylate in mild cognitive impairment and mild to moderate dementia due to Alzheimer’s disease[J]. The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease, 2026, 13(3): 100480.

2026-05-25

·有驾

新药观潮④｜药物研发靶点全面覆盖，AI与生物技术加速迭代：中国创新药如何破内卷、强技术？

过去十年，中国医药创新取得了举世瞩目的成就：研发投入持续高速增长、创新成果迎来爆发、资本市场蓬勃发展…… 然而繁荣之下，挑战并存。当前中国医药创新仍面临从“高速增长”向“高质量发展”升级的核心课题。依托于中康产业研究院权威编撰的《中国创新药蓝皮书（2025）》（全文近20万字）而推出的「新药观潮」系列专栏，将为您带来第④期数据洞察与产业拆解。本期看点如下：🔹当靶点布局从肿瘤“红海”延伸至神经、自免等广阔领域，中国创新药如何在“全面覆盖”中化解同质化难题？🔹与此同时，AI与生物技术如何重塑研发范式，为中国创新药的高质量发展注入核心“硬核”动力？中国创新药研发在靶点覆盖上日益全面，2015—2024年共涉及754个靶点，占全球在研靶点总数的40%以上。肿瘤治疗仍是核心领域，但代谢、自免、神经等赛道也涌现出重磅突破。与此同时，热门靶点同质化竞争严峻，倒逼企业走向差异化创新。而AI与前沿生物技术正以前所未有的速度重塑研发范式，成为驱动行业高质量发展的新引擎。一、药物研发靶点全面覆盖，创新突破与同质化并存在Top20热门靶点中，18个靶点的国产在研数量占全球超50%，其中CLDN18.2、GPRC5D占比超80%。CD19、BCMA、PD-1/PD-L1、HER2位列前五。PD-1/PD-L1已有17个药物获批，但研发高峰已过，竞争趋缓；HER2热度持续上升。靶点选择呈现“成熟靶点优化”与“新兴靶点突破”并行之势。图1：2015-2024 年中国创新药的Top20靶点分布及上市药物数量 01、肿瘤治疗相关靶点 2024年获批的42个1类新药中，肿瘤治疗领域占21个（50%），主要靶点包括ROS1、PD-1/PD-L1、ALK、EGFR、KRAS、BCMA等。图2：2024年度上市1类新药肿瘤治疗领域各靶点新药数量 ROS1：非小细胞肺癌驱动基因之一。2024年国产首个ROS1抑制剂安奈克替尼获批，他雷替尼紧随其后，后者颅内ORR高达87.5%，中位PFS达45.6个月，具备Best-in-Class潜力。第三代抑制剂JYP0322已进入III期，对G2032R耐药突变ORR达85.7%。研发趋势聚焦攻克耐药、增强中枢神经穿透力。 PD-1/PD-L1：全球市场规模达525亿美元，默沙东K药以295亿美元领跑。国内已有23款产品上市，国产信迪利单抗、替雷利珠单抗等占据七成以上患者份额。替雷利珠单抗2024年销售额6.21亿美元，海外占比45%。差异化方向包括：开发双抗（如康方依沃西单抗，全球首个PD-1/VEGF双抗）、组合抗体（齐鲁艾帕洛利托沃瑞利单抗，全球首个PD-1/CTLA-4组合抗体）等。 KRAS：曾被视为“不可成药”，现已有5款G12C抑制剂上市，其中国内3款（氟泽雷塞、格索雷塞、戈来雷塞）。泛KRAS抑制剂RMC-6236获FDA突破性疗法认定，有望覆盖G12D、G12V等突变。VS-7375针对G12D，在胰腺癌中ORR达52%、DCR达100%。趋势：联合疗法、破解耐药、个体化分型。 JAK1：戈利昔替尼（迪哲医药）2024年获批用于复发/难治外周T细胞淋巴瘤，填补十年空白。JAK1抑制剂正朝高选择性、联合免疫检查点抑制剂方向发展。 02、内分泌与代谢性疾病相关靶点 2024年获批新药中数量第二（7个），聚焦DPP-4、PCSK9、SGLT2。全球内分泌代谢药物市场2031年有望达2000亿美元。 DPP-4：海思科考格列汀为全球首款双周超长效DPP-4抑制剂，开启双周制剂时代。北京大学团队发现菌源DPP-4抑制剂Daurisoline-d4，实现从“靶向人体”到“靶向菌群”的范式转变。 GLP-1：司美格鲁肽2025年Q1登顶全球“药王”，替尔泊肽紧随其后。国产偏向性激动剂埃诺格鲁肽（先为达）减少70%-90% β-arrestin募集，疗效持续性强，且每周一次口服剂型在研。多靶点（GIP/GLP-1/GCG）、精细化信号调控、口服长效化、新适应症拓展（如MASH）成为趋势。 03、自身免疫疾病相关靶点 2024年获批3个自免新药：2个IL-17A（赛立奇单抗、夫那奇珠单抗）用于银屑病，1个IL-4Rα（司普奇拜单抗）用于特应性皮炎。国产IL-17A打破外资垄断，IL-4Rα全球仅度普利尤单抗和司普奇拜单抗获批，后者上市半年销售1.69亿元。多个国产IL-4Rα已进III期，未来竞争激烈。趋势：新适应症拓展、长效给药、多靶点联合。 04、神经系统疾病相关靶点阿尔茨海默病（AD）是最大亮点。2024年仑卡奈单抗和多奈单抗（均靶向Aβ）在中国获批，首次证实清除Aβ可显著延缓认知衰退，打破AD药物“研发死亡谷”魔咒。此外，Tau蛋白靶向药物（如甲磺酸氢甲硫堇）已在英国提交上市申请。非药物治疗方面，脑机接口、穿戴式物理场设备等创新器械进展显著，为AD及帕金森、癫痫等疾病提供新选择。二、AI与生物技术重塑研发范式为创新药发展注入“硬核”动力 01、AI在创新药研发中的应用 AI正重构药物研发全链条。传统模式需10-15年、耗资26亿美元；AI驱动可将周期缩短至1.5-3年，成本降至0.002-6亿美元，早期发现阶段缩短70%-90%，临床试验成功率提高近一倍。图3：基于人工智能的药物研发流程 AI赋能药物发现： AI能大幅提高药物发现的效率，AlphaFold 3将研发周期缩短40%-60%；英矽智能Pharma.AI平台18个月内完成特发性肺纤维化药物Rentosertib的靶点发现与分子设计，成本仅为传统1/10。另一方面，AI通过机器学习模型建立智能化研发平台，可以预测化合物的性质，对其进行优化，提高药物的有效性和安全性。 AI赋能临床试验： AI能大幅提高临床试验效率。通过患者分层、合成对照组等设计，可减少对照患者招募。例如MDNA55治疗胶质母细胞瘤的III期试验首次采用混合外部对照组，大幅降低成本。 02、生物技术突破驱动创新药发展基因编辑与细胞治疗：基因编辑与细胞治疗技术获得突破，商业化应用迈入进行时。CRISPR疗法Casgevy在欧美获批，实现“一次治疗、终身治愈”。国内科济药业Claudin18.2 CAR-T在胃癌中ORR达57.1%，实现实体瘤突破；锐正基因ART001是国内首个非病毒载体体内基因编辑药物，脱靶风险近乎为零；源品生物人羊膜干细胞药物获批IND，填补国内空白。异种移植与器官工程：该技术得到突破，正迈向临床应用。美国基因编辑猪肾、猪心移植取得进展；国内云南农大开发10基因修饰猪供体；华中科大猪肾-猕猴存活184天；空军军医大学完成全球首例基因编辑猪肝原位移植；清华长庚实现猪肝肾联合移植。异种移植正向临床应用迈进。 mRNA技术：从疫苗拓展至治疗。艾美疫苗利用大模型优化mRNA疫苗序列；中科大王育才团队开发mRNA“反向疫苗”，通过诱导免疫耐受治疗类风湿性关节炎等自身免疫病。总结中国创新药靶点布局已形成“肿瘤主导、多领域并进”的格局，但热门靶点同质化竞争严重，倒逼企业向差异化（BIC、FIC）和新兴靶点（CLDN18.2、GPRC5D等）突破。与此同时，AI与基因编辑、细胞治疗、异种移植、mRNA等颠覆性技术正从底层重塑研发范式，大幅提升效率与成功率。未来，能否在源头创新和技术平台上持续领跑，将决定中国创新药能否真正实现从“跟随”到“引领”的质变。 🔹「新药观潮」下期预告：肿瘤作为全球主要死亡原因之一，始终是创新药研发的核心战场。未来，联合疗法、耐药机制突破、早筛早诊等，将成为下一站竞逐的关键。敬请期待下期解读。中康开思是中康科技（http://02361.HK）旗下聚焦医药大健康行业的市场数据查询系统。我们基于数据科学，构建覆盖全品类、多渠道的健康产业信息情报体系，为企业提供从产品到销售的多维度、多场景数据洞察，助力企业快速把握市场变化，连接数据与决策。通过打造【市场数据】与【基础数据】两大权威数据库，全面覆盖全品类、多渠道的海量市场销售数据，以及药品研发&企业概况等关键基础数据。提供20+筛选标签（品类/属性/处方性质/省份区域/时间等等）。想要了解更多行业情报信息或申请系统免费试用，欢迎关注中康开思CHIS（公众号：中康开思CHIS）进行咨询。

100 项与甲磺酸氢甲硫堇相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
阿尔茨海默病引起的痴呆症	申请上市	英国	TauRx Pharmaceuticals Ltd.	2024-07-01
轻度认知障碍	申请上市	英国	TauRx Pharmaceuticals Ltd.	2024-07-01
额颞痴呆	临床3期	美国	TauRx Therapeutics Ltd.	2013-05-01
额颞痴呆	临床3期	澳大利亚	TauRx Therapeutics Ltd.	2013-05-01
额颞痴呆	临床3期	加拿大	TauRx Therapeutics Ltd.	2013-05-01
额颞痴呆	临床3期	克罗地亚	TauRx Therapeutics Ltd.	2013-05-01
额颞痴呆	临床3期	德国	TauRx Therapeutics Ltd.	2013-05-01
额颞痴呆	临床3期	意大利	TauRx Therapeutics Ltd.	2013-05-01
额颞痴呆	临床3期	荷兰	TauRx Therapeutics Ltd.	2013-05-01
额颞痴呆	临床3期	波兰	TauRx Therapeutics Ltd.	2013-05-01

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临床结果

适应症

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评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03446001 (LUCIDITY, CTgov)	临床3期	阿尔茨海默症	598	Control (Control)	築廠餘淵鑰顧網鹽餘齋(鬱鏇夢築齋鹹積衊壓鏇) = 鏇繭簾簾願觸鏇選淵齋鹽積蓋獵網鏇艱餘製餘 (網顧齋鑰糧網鏇鹽積積, 觸壓鬱淵壓選壓夢糧膚 ~ 繭簾糧衊壓襯淵糧蓋夢) 更多	-	2025-09-04
				TRx0237 16 mg/day (TRx0237 16 mg/Day)	築廠餘淵鑰顧網鹽餘齋(鬱鏇夢築齋鹹積衊壓鏇) = 範衊廠衊艱積顧觸鹽齋鹽積蓋獵網鏇艱餘製餘 (網顧齋鑰糧網鏇鹽積積, 顧膚範蓋鹹醖壓鑰繭築 ~ 觸鏇鹹獵鑰鹽淵獵廠範) 更多
NCT03446001 (LUCIDITY, BusinessWire) 人工标引	临床3期	阿尔茨海默症	3,000	HMTM 16 mg/dayHMTM 16 mg/day	蓋遞淵蓋築遞憲襯願構(齋鏇衊廠繭簾顧觸鑰構) = Within this subgroup, progression of symptoms to the dementia stage of the disease was significantly less than in the control group. 壓築壓糧積繭糧鑰鹹獵 (鬱築夢簾艱憲淵憲壓醖 ) 更多	积极	2024-03-07
				control
NCT03446001 (LUCIDITY, PRNewswire) 人工标引	临床3期	阿尔茨海默症	598	HMTM	構鏇鹹糧壓壓窪遞憲憲(顧憲遞範憲艱顧糧繭簾) = The safety profile is good and consistent with previous HMTM studies 鑰蓋蓋鑰憲壓衊廠鹹遞 (蓋觸蓋窪醖築窪壓簾壓 )	积极	2022-06-01
NCT02245568 (CTgov)	临床3期	阿尔茨海默症 \| 额颞痴呆	913	LM	醖齋鑰遞構廠膚顧淵繭 = 廠蓋製艱糧顧築範糧醖齋夢簾淵築壓齋齋製窪 (鬱積糧製窪鬱衊壓醖鬱, 膚繭糧糧膚鑰願網膚膚 ~ 艱艱範積獵範簾顧廠遞) 更多	-	2020-06-02
NCT01626391 (CTgov)	临床2期	阿尔茨海默症	9	TRx0237 (TRx0237)	鹽鬱醖繭簾壓築齋糧範 = 壓構齋築鬱糧醖範襯顧積壓淵齋窪壓壓壓簾鏇 (選壓淵醖鬱衊鏇觸願淵, 構範齋鹽範艱鬱齋鑰鹹 ~ 壓鹽鹹範構廠觸積範選) 更多	-	2014-07-11
				Placebo (Placebo)	鹽鬱醖繭簾壓築齋糧範 = 繭選餘淵鏇鏇遞衊壓餘積壓淵齋窪壓壓壓簾鏇 (選壓淵醖鬱衊鏇觸願淵, 餘齋鏇餘廠淵範艱製齋 ~ 廠鬱鏇鏇齋構獵夢襯簾) 更多